JP5148874B2 - アシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、合成及び使用の方法 - Google Patents
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Description
本明細書の開示は、一般に、(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-ブタン酸とその類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、その医薬組成物、(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-ブタン酸とその類似体のプロドラッグを製造する方法、及び(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-ブタン酸とその類似体のプロドラッグを使用する方法、及びいろいろな疾病又は障害を治療するためのその医薬組成物、に関する。本明細書の開示は、また、経口投与に適する及び持続放出剤形を用いる経口投与に適するそのようなプロドラッグに関する。
(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-ブタン酸(バクロフェン)、(1)、はガンマ−アミノ酪酸(すなわち、GABA)の類似体であって、GABABレセプターを選択的に活性化して、ニューロンの過分極を生ずる。GABABレセプターは、一次感覚繊維が終わる脊髄のlaminae I-IVにある。このG-蛋白質結合レセプターはK+選択的イオン・チャンネルによる伝導を活性化し、いくつかのニューロンにおけるCa2+チャンネルによって媒介される電流を減少させることができる。バクロフェンは、興奮性神経伝達物質の放出に対してシナプス前抑制効果を有し、シナプス後でも運動ニュウロンの発火を減少させるように作用する(Bowery et al., Prog. Neurobiol. 1995, 46, 423-462,を参照のこと)。
4-アミノ-3-(2-クロロフェニル)ブタン酸;
4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ブタン酸;
4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸;
4-アミノ-3-(4-クロロフェニル) -3-ヒドロキシフェニルブタン酸;
4-アミノ-3-(チエン-2-イル)ブタン酸;
4-アミノ-3-(5−クロロチエン-2-イル)ブタン酸;
4-アミノ-3-(5−ブロモチエン-2-イル)ブタン酸;
4-アミノ-3-(5−メチルチエン-2-イル)ブタン酸;
4-アミノ-3-(2−イミダゾリル)ブタン酸;
4-グアニジノ-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸;
(3-アミノプロピル)亜ホスホン酸;
(4-アミノブチ-2-イル)亜ホスホン酸;
(3-アミノ-2-メチルプロピル)亜ホスホン酸;
(3-アミノブチル)亜ホスホン酸;
(3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)プロピル)亜ホスホン酸;
(3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル)亜ホスホン酸;
(3-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)プロピル)亜ホスホン酸;
(3-アミノ-2-フェニルプロピル)亜ホスホン酸;
(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)亜ホスホン酸;
(E)-(3-アミノプロペン-1-イル)亜ホスホン酸;
(3-アミノ-2-シクロヘキシルプロピル)亜ホスホン酸;
(3-アミノ-2-ベンジルプロピル)亜ホスホン酸;
[3-アミノ-2-(4-メチルフェニル)プロピル]亜ホスホン酸;
[3-アミノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]亜ホスホン酸;
[3-アミノ-2-(4-メトキシフェニル)プロピル]亜ホスホン酸;
[3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル]亜ホスホン酸;
(3-アミノプロピル)メチルホスフィン酸;
(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)メチルホスフィン酸;
(3-アミノプロピル)(ジフルオロメチル)ホスフィン酸;
(4-アミノブチ-2-イル)メチルホスフィン酸;
(3-アミノ-1-ヒドロキシプロピル)メチルホスフィン酸;
(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル) (ジフルオロメチル)ホスフィン酸;
(E)-(3-アミノプロペン-1-イル)メチルホスフィン酸;
(3-アミノ-2-オキソ-プロピル)メチルホスフィン酸;
(3-アミノプロピル)ヒドロキシメチルホスフィン酸;
(3-アミノペンチ-3-イル)メチルホスフィン酸;
(4-アミノ-1,1,1-トリフルオロブチ-2-イル)メチルホスフィン酸;
3-アミノプロピルスルフィン酸;
(3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)プロピル)スルフィン酸;
(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)スルフィン酸;
(2S)- (3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)スルフィン酸;
(2R)- (3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)スルフィン酸;
(3-アミノ-2-フルオロプロピル)スルフィン酸;
(2S)-(3-アミノ-2-フルオロプロピル)スルフィン酸;
(2R)-(3-アミノ-2-フルオロプロピル)スルフィン酸;及び
(3-アミノ-2-オキソプロピル)スルフィン酸。
これらのニーズ及びその他のニーズは、本明細書におけるバクロフェン及びバクロフェン類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、バクロフェン及びバクロフェン類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグを製造する方法、及びバクロフェン及びバクロフェン類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグを使用する方法、及び/又はいろいろな医学的疾病を治療するためのその医薬組成物、の開示によって満たされる。
R1は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される;
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する;
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリル、から成る群から選択される;そして、
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。
Xは、フルオロ、ブロモ、又はヨードである;そして、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、上で定義されたようなものである。
第四の様態では、化学式(I)の化合物を合成する方法であって、化学式(XVIII)の化合物を酸化剤と接触させる工程を含む方法が提供される、すなわち、
第五の様態では、化学式(I)の化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物、及び医薬的に受容される希釈剤、キャリア、賦形剤、又はアジュバントなどのビヒクル、を含む医薬組成物が提供される。希釈剤、キャリア、賦形剤、及びアジュバントの選択は、いろいろな因子のうちでも、特に所望の投与方法に依存する。
患者にその剤形を嚥下させることによって患者の腸管腔にその剤形を導入する工程;
前記嚥下後プロモイエティーからバクロフェン又はバクロフェン類似体を引き裂いて患者の血漿中に治療的な濃度のバクロフェン又はバクロフェン類似体を生ずる工程を含む。
4.1.定義
第一の様態では、次の化学式(I)の化合物、すなわち、
R1は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される;
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環、を形成する;
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリル、から成る群から選択される;及び
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリール、から成る群から選択される。
R1、R2、R3、及びR4は上で定義されたようなものである。
R1、R2、R3、及びR4は上で定義されたようなものである。
化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルからなる群から選択される。化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物の別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、である。化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。
Xは、フルオロ、クロロ又はヨードである;
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する;
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、及びトリアルキルシリルから成る群から選択される;そして
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。
ここで:
X、R2、R3、及びR4は、上ですでに定義されたようなものである。
ここで:
X、R2、R3、及びR4は、上ですでに定義されたようなものである。
本明細書で開示される化合物は、スキーム1-10で説明される合成方法によって得られる。開示された化合物の好ましい合成ルートは、プロモイエティーをバクロフェン又はバクロフェン類似体に付着させることであることが当業者には理解されるであろう。バクロフェン及びバクロフェン類似体の合成のためにいろいろな方法がこの分野で記載されている(例えば、Keberle et al. 米国特許第3,471,548号; Keberle et al. 米国特許第3,634,428号; Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev. 1988, 8, 27-56; Berthelot et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 743-746; Berthelot et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2557-2560; Debaert et al., 欧州特許EP 063969 B1)。R-バクロフェンの調製方法もこの分野で記載されている(例えば、Witczuk et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1980, 32, 187-196; Chenevert et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4249-4250; Herdeis et al., Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1213-1221; Hubmann et al., ドイツ特許出願 DE 4224342 A1; Yoshifuji et al., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1302-1306; Widerbanck et al., 米国特許第6,051,734号; Thakur et al., Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 581-586)。バクロフェンのその他のプロドラッグ(又は関連した)誘導体もこの分野で記載されている(例えば、Kaplan et al., 米国特許第4,094,992号; Mazaki et al., Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 01319466 A2; Castagnoli et al., 国際特許番号 WO 98/22110; Guillon et al., Pharm. Pharmacol. Commun. 1999, 5, 243-247; Leisen et al., Pharm. Res. 2003, 20, 772-778; Mills, 米国特許第5,773,592号; Mills, 米国特許出願2003/0228644号)。本明細書に記載されている化合物の合成に用いることができる一般合成方法はこの分野で使用できる(例えば、Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996; Larock “Comprehensive Organic Transformation”, VCH Publishers, 1989; and Paquette, “Encyclopedia of Reagents for organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1995)。
治療的に有効な量の化学式(I)、(V)、又は(VI)のバクロフェン又はバクロフェン類似体プロドラッグ化合物を、好ましくは精製された形で、患者への適切な投与のための形態とするために適当な量の医薬的に受容されるビヒクルと合わせて含む医薬組成物が本明細書で提供される。適当な医薬的ビヒクルとしては、賦形剤、例えばスターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリコール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノール、などがある。本発明の組成物には、望む場合、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はpH緩衝剤を含めることができる。さらに、補助的な、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤を用いることができる。
本発明の化合物は、経口投与されたときに化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物の持続的放出に適合したいくつかの異なる剤形で用いることができる。
いくつかの実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物が痙性に関連した強直、不随意運動及び/又は痛みに苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。このように治療される痙性の根底にある病因としては、いろいろな原因、例えば脳性麻痺、多発性硬化症、卒中、及び頭や脊椎の外傷など、があり得る。別の実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物が胃−食道逆流性疾患に苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。さらに別の実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物が咳で苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。さらに別の実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物が薬物嗜癖で苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。コカインやアンフェタミンなどの興奮剤、又はモルヒネやヘロインなどの麻薬への嗜癖は、一つ以上の化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物の投与によって効果的に治療できる。さらに別の実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式(I)、(V)又は(VI)の化合物が、アルコール乱用又は嗜癖、及びニコチン乱用又は嗜癖、に苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。上記実施形態のいくつかで、持続放出型経口剤形が患者に投与される。
バクロフェン及びバクロフェン類似体プロドラッグは、痙性、胃−食道逆流性疾患、嘔吐、咳、アルコール、ニコチン、又は他の薬物の嗜癖などの疾患又は疾病を治療又は予防するために投与される。
以下の実施例は、本明細書で開示された化合物及び組成物の調製、及び本明細書で開示された化合物及び組成物を使用するための分析を詳しく説明する。材料と方法の両方にいろいろな変更が可能であることは当業者には明らかであろう。
Cbz = カルボベンジルオキシ
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP = 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Fmoc = 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
g = グラム
h = 時間
HPLC = 高圧液体クロマトグラフィー
L = リットル
LC/MS = 液体クロマトグラフィー/質量分析
M = モル
min = 分
mL = ミリリットル
mmol = ミリモル
THF = テトラヒドロフラン
TFA = トリフルオロ酢酸
TLC = 薄層クロマトグラフィー
TMS = トリメチルシリル
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル
v/v = 体積対体積
(R)-バクロフェン塩酸塩(2.34 g, 9.35 mmol)とNaOH(0.97 g, 24.34 mmol)をジオキサンと水(1:1)の混合物中に含む攪拌された溶液に、ジオキサン(10 mL)中のジ-tert-ブチル・ジカルボネート(2.65 g, 12.16 mmol)の溶液が加えられた。得られた溶液は周囲温度で40分間攪拌された。次に反応混合物は回転蒸発器で濃縮してジオキサンの大部分が除去され、残渣をエーテルで抽出して過剰なジ-tert-ブチル・ジカルボネートが除去され、水性相を飽和クエン酸溶液でpH〜3に酸性化して白色固体を沈澱させた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥器で真空によって乾燥させ、表題の化合物(5)が白色のふわふわした粉末として得られた(2.4 g, 82%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40 (s, 9H), 2.56 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.27 (d, 2H).
DMF中の化合物(5)(1.41 g, 4.49 mmol)と臭化ベンジル(0.769 g, 4.49 mmol)の攪拌された溶液にCs2CO3(1.46 g, 4.49 mmol)が周囲温度で加えられた。得られた懸濁液は3 h攪拌され、反応の進行がTLC 及び/又はLC/MSでモニターされた。反応混合物は、氷水に注がれ、酢酸エチルで抽出され、有機相の全体が水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空で濃縮されて表題の化合物(6)が白色固体として得られた(1.69 g, 94%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.07-7.35 (m, 9H).
化合物(6)(1.69 g, 4.19 mmol)がジオキサン中HClの4N溶液に溶解され、得られた反応混合物は室温で40分間攪拌された。反応混合物はエーテルで希釈され、生じた沈澱を濾過して取り出し、エーテルとヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて表題の化合物(7)を得た(1.39 g, 98%)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.72 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H). MS (ESI) m/z 304.19 (M+H)+.
0℃でのCH2Cl2(20 mL)中のカルボニル(7)(500 mg, 147 mmol)の攪拌された懸濁液にN-メチルモルホリン(0.404 mL, 3.67 mmol)が加えられた。得られた混合物は0℃で溶液が透明になるまで攪拌された。次にCH2Cl2(1 mL)中の1-クロロメチルクロロホルム(199 mg, 1.544 mmol)が加えられ、反応混合物は0℃で攪拌され、TLCでモニターされた。40分後、反応物はCH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液と食塩水で洗浄去れ、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去して表題のカルボニルが得られた(8)(430 mg, 74%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.64 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.66 (AB q, 2H), 7.07-7.30 (m, 9H).
CHCl3(2 mL)中のAg2CO3(417 mg, 1.514 mmol)と酢酸(0.170 mL, 3.028 mmol)の懸濁液に、CHCl3(1 mL)中の化合物(8)(300 mg, 0.757 mmol)の溶液が加えられた。得られた懸濁液は室温で24時間攪拌された。反応混合物は次にCH2Cl2で希釈され、セライトのパッドで濾過され、濾過されたものは10%水性NaHCO3溶液と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中15%-30%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物(9)が得られた(280 mg, 88%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.05 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.99 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.08-7.28 (m, 9H).
エタノール(20 mL)中の化合物(9)(80 mg, 0.190 mmol)の溶液が、50 mL丸底フラスコ内で水素ガス(バルーン)の雰囲気の下で炭素上10% Pd(8 mg)と共に攪拌された。反応は30分で完了と判断された(LC/MSによるモニタ環)。混合物はセライトのパッドによって濾過され、溶媒は真空で除去されて粗生成物が得られ、それを分取用/MSで精製してプロトン化酸形態の生成物を得た(46 mg, 73%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.04 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 328.13 (M-H)-.
実施例5の手順に従い、酢酸を安息香酸で置き換えて、化合物(11)が収率72%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.98 (br. s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.12-7.28 (m, 7H), 7.56 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 8.03 (d, 2H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(11)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率69%で得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 5.89 (AB q, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.50 (t,2H), 7.63 (t, 1H), 8.00 (d, 2H). MS (ESI) m/z 390.15 (M-H)-.
実施例5の手順に従い、酢酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて、化合物(13)が収率38%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.20-1.42 (m, 3H), 2.29 (m,1H), 2.61 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.12 (br. s, 1H), 5.64 (m, 2H), 7.06-7.28 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(13)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率40%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.20-1.40 (m, 5H), 1.63-1.93 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 5.02 (br. m, 1H), 5.69 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.28 (d,2H). MS (ESI) m/z 396.18 (M-H)-.
実施例5の手順に従い、酢酸をn-酪酸で置き換えて、化合物(15)が得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.93 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.91 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.65 (m, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(15)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率40%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.94 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 5.00 (br. m, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.11-7.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 356.19 (M-H)-.
実施例5の手順に従い、酢酸をイソ酪酸で置き換えて、化合物(17)が収率22%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.15 (m, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, J=1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.83 (br. s, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(17)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率80%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.16 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.03 (br. t, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 356.15 (M-H)-.
実施例5の手順に従い、酢酸をピバル酸で置き換えて、化合物(19)が収率36%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.17 (s, 9H), 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.84 (br. t, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(19)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率75%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.19 (s, 9H), 2.60 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.01 (br. t, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 370.22 (M-H)-.
0℃でのCH2Cl2(50 mL)中の化合物(7)(900 mg, 2.64 mmol)の攪拌された懸濁液に、N-メチルモルフォリン(0.97 mL, 8.82 mmol)が加えられた。得られた混合物は、透明な溶液が得られるまで0℃で攪拌された。次に、CH2Cl2(1 mL)中の1-クロロ-2-メチルプロピル-クロロフォルメート(474 mg, 2.77 mmol)が加えられ、溶液は0℃で3 h攪拌された(TLCモニタ環)。反応混合物はCH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去して表題の化合物(21)がジアステレオマーのペアとして得られた(932 mg, 80%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.07-7.30 (m, 9H).
CH2Cl2(0.5 mL)中の化合物(21)(246 mg, 0.561 mmol)の攪拌された溶液に酢酸(0.32 mL, 5.61 mmol)とN-メチルモルフォリン(0.31 mL, 2.8 mmol)が加えられた。得られた混合物は室温で48 h攪拌された。次に、反応物はCH2Cl2で希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、クエン酸溶液及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はヘキサン中10%-20%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物(22)がジアステレオマーのペアとして得られた(120 mg, 46%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.92 (m, 6H), 2.10 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 4.68 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.02-7.33 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(22)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.70 (br. s, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 370.20 (M-H)-.
イソ酪酸(0.5 mL, 5.39 mmol)中の化合物(21)(50 mg, 0.114 mmol)の溶液にN-メチルモルフォリン(0.57 mmol)が加えられた。50℃で一晩攪拌した後、反応混合物はCH2Cl2で希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、表題の化合物(22)がジアステレオマーのペアとして得られた(40 mg, 72%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.91 (m, 6H), 1.17 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.07-7.29 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(24)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして50%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 6H), 1.16 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 2.51-2.74 (m, 3H), 3.33 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.18 (M-H)-.
実施例20の手順に従い、イソ酪酸をn-酪酸で置き換えて、表題の化合物(26)がジアステレオマーのペアとして得られた(90 mg, 80%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.06-7.28 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(26)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして75%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.25-3.59 (m, 3H), 4.72 (br. d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.24 (M-H)-.
実施例17の手順に従い、1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートを1-クロロエチル・クロロフォルメートで置き換えて、表題の化合物(28)がジアステレオマーのペアとして67%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.71 (d, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 6.48 (q, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 7H).
CH2Cl2(5 mL)中の化合物(28)(183 mg, 0.446 mmol)の攪拌された溶液に酢酸(0.26 mL, 4.46 mmol)とN-メチルモルフォリン(0.25 mL, 2.23 mmol)が加えられ、得られた反応混合物は室温で48 h攪拌された。混合物はCH2Cl2で希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、クエン酸溶液及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はヘキサン中10%-20%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物(29)がジアステレオマーのペアとして得られた(110 mg, 57%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.41 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 7H).
4-[(1-アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム(30)
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(29)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして57%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.42 (m, 3H), 2.02 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 342.24 (M-H)-.
実施例25の手順に従い、酢酸をn-酪酸で置き換えて、表題の化合物(31)がジアステレオマーのペアとして得られた(109 mg, 68%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.94 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.15-7.28 (m, 7H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(31)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして75%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.94 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.27 (M-H)-.
0℃におけるCH2Cl2中のR-バクロフェン塩酸塩(500 mg, 1.47 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.9 mL, 6.4 mmol)とCH2Cl2(3.23 mL, 3.23 mmol)中のクロロトリメチルシランの1 N溶液が加えられた。得られた反応混合物は0℃で10分間攪拌され、CH2Cl2中の1-イソブタノイルオキシエチル-p-ニトロフェニル・カルボネート(577 mg, 1.94 mmol, Gallop et al., 米国特許出願第2003/0176398号に記載されているように調製されたもの)が加えられた。反応混合物は室温で3 h攪拌され(LC/MSでモニター)、CH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、最初はp-ニトロフェノールを除去するためにCH2Cl2で溶出し、次にヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して精製されてプロトン化酸の形の生成物がジアステレオマーのペアとして得られた(400 mg, 73%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.13 (m, 6H), 1.40 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.89 (br. s, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.11 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.15 (M-H)-.
4-{[(1S)-イソブタノイルオキシエトキシ]カルボニルアミノ}-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸(35)の合成
0℃におけるCH2Cl2(10 mL)中の(4S)-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-ノン(200 mg, 1.67 mmol)に、p-ニトロフェニル・クロロフォルメート(336 mg, 1.67 mmol)、ピリジン(0.135 mL, 1.67 mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン(61 mg, 0.5 mmol)が加えられた。得られた混合物は0℃で1 h攪拌され、一晩放置して室温まで暖められた。次に、反応混合物は、0℃におけるCH2Cl2中のR-バクロフェン塩酸塩(500 mg, 1.47 mmol)、クロロトリメチルシラン(2.94 mmol)、及びトリエチルアミン(5.99 mmol)の懸濁液に加えられた。反応混合物は室温で5 h攪拌され、CH2Cl2で希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、希クエン酸溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過して溶媒を真空中で除去した後、粗生成物を分取用/MSによって精製して化合物(35)が得られた(230 mg, 44%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.06 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 5.13 (q, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 354.10 (M-H)-.
4-{[(1S)-イソブタノイルオキシエトキシ]カルボニルアミノ}-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート(34)の合成
0℃におけるCH2Cl2(5 mL)中の化合物(35)(179 mg, 0.503 mmol)の溶液に、NaHCO3(42 mg, 0.503 mmol)とm-クロロ過安息香酸(174 mg, 1.00 mmol)が加えられた。得られた懸濁液は24 hで0℃から室温まで攪拌され、次に追加分量のm-クロロ過安息香酸(174 mg, 1.00 mmol)が反応物に加えられた。混合物は室温でさらに24 h攪拌を続け、次にCH2Cl2で希釈され、セライトのパッドを通して濾過され、濾過されたものは水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過し、真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を分取用/MSによって精製して生成物がプロトン化酸の形で単一ジアステレオマーとして得られた(24 mg, 14%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.15 (d, 6H), 1.40 (d, 3H), 2.51 (hept, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.15 (M-H)-.
THF(5 mL)中の化合物(28)(500 mg, 1.22 mmol)の攪拌された溶液に、ピバル酸(1.24 g, 12.1 mmol)とN-メチルモルフォリン(0.7 mL, 6.05 mmol)が加えられ、得られた反応混合物が50℃で48 h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中5%-10%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物(35)がジアステレオマーのペアとして得られた(252 mg, 44%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.40 (q, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.82 (br. t, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.29-7.07 (m, 9H).
4-[(1-ピバロイルエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム(36)
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(35)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして76%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.16 (s, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.40 (d, 3H), 2.59 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (dd,1H), 4.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 384.18 (M-H)-.
THF(5 mL)中の化合物(28)(500 mg, 1.22 mmol)の攪拌された溶液に、シクロヘキサンカルボン酸(1.56 g, 12.14 mmol)とN-メチルモルフォリン(0.7 mL, 6.05 mmol)が加えられ、得られた反応混合物が45℃で48 h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中5%-10%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物(37)がジアステレオマーのペアとして得られた(348 mg, 57%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.22 (m, 3H), 1.39 (m, 5H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.90 (br. m, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.07-7.28 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(37)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして38%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.24 (m, 3H), 1.40 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.79 (br. d, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). MS (ESI) m/z 410.21 (M-H)-.
化合物(37)の合成手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸を安息香酸で置き換えて、表題の化合物(39)がジアステレオマーのペアとして69%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.54 (q, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 4.97 (s, 2H), 7.01 (q, 1H), 7,27-7.05 (m, 10H), 7.39 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.98 (m, 2H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(39)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして74%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.56 (t, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 7.01 (q, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (dd, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.02 (t, 2H). MS (ESI) m/z 404.17 (M-H)-.
THF(5 mL)中の化合物(21)(0.634 g, 1.45 mmol)の攪拌された溶液に、安息香酸(1.76 g, 14.5 mmol)とN-メチルモルフォリン(0.73 g, 7.23 mmol)が加えられ、得られた反応混合物が50℃で48 h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中5%-10%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物(41)がジアステレオマーのペアとして得られた(0.59 g, 45%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.02 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.98 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.01 (t, 2H).
実施例6の手順に従い、化合物(9)を化合物(41)で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして59%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.02 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (t, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.00 (m, 6H). MS (ESI) m/z 432.25 (M-H)-.
0℃におけるCH2Cl2中のエタンチオール(1.23 mL, 16.7 mmol)とトリエチルアミン(2.93 mL, 21.1 mmol)の攪拌された溶液に、1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメート(3.0 g, 17.5 mmol)が加えられた。得られた混合物は0℃で10分間攪拌され、次に反応混合物はCH2Cl2で希釈され、希HClと食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で濃縮した後、粗O-(1-クロロイソブトキシ)S-エチル・チオカルボネート(44)が得られ、それ以上精製せずに次の工程で直接用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.05 (t, 6H), 1.35 (t, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.90 (q, 2H), 6.33 (d, 1H).
(44)(936 mg, 4.76 mmol)、ピバル酸(2.43 g, 23.8 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.40 g, 23.8 mmol)の混合物が75℃で四日間攪拌され、反応は1H NMRによって完了が判定された。反応混合物は室温まで冷却され、水とエーテルに分配され、エーテル相は水、NaHCO3、及び食塩水によって順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。回転蒸発の後、粗O-(1-ピバロイルオキシイソブトキシ)-S-エチル・チオカルボネートが定量的な収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.96 (d, 6H), 1.21 (d, 9H), 1.30 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 6.65 (d, 1H).
0℃におけるCH2Cl2中の(45)(4.76 mmol)の溶液が塩化スルフリル(1.1 mmol)によってN2の下で10分間処理され、反応混合物は真空中で乾燥まで濃縮されて、粗クロロフォルメート(46)が定量的な収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.00 (d, 6H), 1.20 (d, 9H), 2.143 (m, 1H), 6.54 (d, 1H).
(47)
0℃におけるCH2Cl2中のN-ヒドロキシスクシンイミド(1.2 eq.)とピリジン(2.4 eq.)の溶液にCH2Cl2中の上記クロロフォルメート(46)の等モル溶液が加えられた。得られた反応混合物は0℃で1 h攪拌され、水、希HClと食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒が除去されて、粗N-ヒドロキシスクシンイミジル・カルボネート(47)が定量的収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。
水中のR-バクロフェン(1 g, 4.69 mmol)とNaHCO3(394 mg, 4.69 mmol)の攪拌された溶液にアセトニトリル中の(47)(4.69 mmol)の溶液が加えられた。得られた反応混合物は室温で1 h攪拌された後、10% HClでpH 5まで酸性化され、酢酸エチルで抽出され、食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒が除去されて、粗生成物が得られ、それが分取用/MSによって精製されて146 mgの生成物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.88 (m, 6H), 1.15 (d, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). MS (ESI) m/z 412.30 (M-H)-.
実施例39と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をプロピオン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.90 (m, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 384.10 (M-H)-.
実施例39と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、生成物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.91 (m, 6H), 1.53-1.98 (m, 9H), 2.56-2.74 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.10 (q, 2H), 7.24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 424.11 (M-H)-.
実施例39と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、生成物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.89 (m, 6H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H)、3.29 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.24 (dd, 2H). MS (ESI) m/z 438.14 (M-H)-.
DMF中の化合物(8)(230 mg, 0.528 mmol)とセシウム2,2-ジエトキシプロピオネート(233 mg, 0.792 mmol)の懸濁液が40℃で1 h攪拌され、その後室温に冷却された。反応混合物は氷水と酢酸エチルの間で分配され、有機相は食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、それをヘキサン中20%酢酸エチルの混合物で溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物(52)が得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.18-1.27 (m, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.33-3.58 (m, 7H), 4.99 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.08-7.29 (m, 9H).
実施例6の手順に従い、化合物(6)を化合物(52)表題の化合物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.20 (t, 6H), 2.59 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 3.31-3.61 (m, 7H), 5.15 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 430.14 (M-H)-.
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をp-アニス酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ2.60 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.96 (d, 2H). MS (ESI) m/z 420.11 (M-H)-.
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をニコチン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.55 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.09 (s, 1H). MS (ESI) m/z 393.11 (M+H)+.
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸を2-フロ酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をチオフェン-2-カルボン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をフェニル酢酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をイソ吉草酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸を吉草酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をケイ皮酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
実施例39と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をジヒドロケイ皮酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
0℃における無水エーテル(30 mL)中のトリホスゲン(4.94 g, 16.6 mmol)とn-ブチルアルデヒド(3.0 g, 41.6 mmol)の溶液にピリジン(0.67 mL)が一滴ずつ加えられた。得られた懸濁液は0℃で30分間攪拌された。反応混合物はセライトのパッドで濾過され、上澄みが回転蒸発器で濃縮されて表題のクロロフォルメートが得られ(4.38 g, 62%)、それ以上精製されずに次の工程で用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.95 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 6.30 (t, 1H).
0℃におけるCH2Cl2中のエタンチオール(1.8 mL, 24.3 mmol)とトリエチルアミン(4.3 mL, 30.7 mmol)の溶液にCH2Cl2中のクロロフォルメート(65)(4.38 g, 25.6 mmol)が加えられた。得られた反応混合物は0℃で10分間攪拌された後、水、希HCl、及び食塩水で順次洗浄された。有機相が無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で濃縮されて粗O-(1-クロロブトキシ)S-エチル・チオカルボネート(66)が得られ(3.99 g)、それ以上精製されずに次の工程で用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.96 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 6.47 (t, 1H).
(66)(1.33 g, 6.76 mmol)とシクロペンタンカルボン酸(1.30 g, 10.1 mmol)の混合物が75℃で5日間攪拌された。次に反応物は室温に冷却され、水とエーテルの間で分配された。エーテル層は、食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過した後、回転蒸発によって溶媒を除去して表題のチオカルボネート(67)が得られた(1.62 g, 86%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.95 (t, 3H), 1.20-1.85 (m, 15H), 2.68 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 6.84 (t, 1H).
0℃におけるCH2Cl2中の(67)(1.83 g, 6.34 mmol)の溶液がN2の下で塩化スルフリル(0.62 mL, 7.61 mmol)によって10分間処理された後、反応混合物が真空中で乾燥まで濃縮されて、粗(1-シクロペンタンカルボニルオキシブトキシ)クロロフォルメートが定量的収率で得られた。クロロフォルメートはCH2Cl2に溶解され、0℃におけるCH2Cl2中のN-ヒドロキシスクシンイミド(1.09 g, 9.51 mmol)とピリジン(1.28 mL, 15.8 mmol)の混合物に加えられた。反応混合物は、0℃で1 h攪拌され、水、希HCl、及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒を除去して、表題のN-ヒドロキシスクシンイミド・カルボネート(68)が定量的収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。
室温におけるR-バクロフェン(644 mg, 3.02 mmol)とNaHCO3(323 mg, 3.848 mmol)の水溶液にアセトニトリル中の(68)(900 mg, 2.749 mmol)の溶液が加えられた。得られた反応混合物はその温度で1 h攪拌され、次に10% HClでpH 4まで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有機相の全体は食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過し真空中で溶媒を除去して粗生成物が得られ、それを分取用LC/MSで精製して表題化合物の酸形態がジアステレオマーのペアとして得られた(636 mg, 75%)。
実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて表題の化合物(69)がジアステレオマーのペアとして得られた(596 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.94 (m, 3H), 1.33 (m, 7H), 1.61-1.83 (m, 7H), 2.41 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 7.21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462.76 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をヘキサン酸で置き換えて表題の化合物(70)がジアステレオマーのペアとして得られた(894 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.92 (m, 6H), 1.31 (m, 6H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 7.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 450.76 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸を安息香酸で置き換えて表題の化合物(71)がジアステレオマーのペアとして得られた(100 mg)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.71 (m, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.32 (br. m, 1H), 6.80 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 7.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 456.10 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物(72)がジアステレオマーのペアとして得られた(70 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.92 (m, 3H), 1.14 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.48-2.72 (m, 3H), 3.25-3.52 (m, 3H), 4.73 (br. m, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). MS (ESI) m/z 422.14 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をn-酪酸で置き換えて表題の化合物(73)がジアステレオマーのペアとして得られた(122 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.85 (m, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.05-3.23 (2H), 3.35 (m, 1H), 5.40 (br. s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z 422.14 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸を酢酸で置き換えて表題の化合物(74)がジアステレオマーのペアとして得られた(600 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.92 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.99 (2s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.60 (q, 1H), 7.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394.20 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物(75)がジアステレオマーのペアとして得られた(405 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.93 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 6.60 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 408.11 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをプロピオン・アルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えてて表題の化合物(76)がジアステレオマーのペアとして得られた(700 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.87 (m, 3H), 1.23-1.39 (m, 5H), 1.62-1.86 (m, 7H), 2.1-2.54 (m, 3H), 3.29 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448.20 (M+Na)+.
実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物(77)がジアステレオマーのペアとして得られた(140 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.86-0.92 (m, 3H), 1.06-1.13 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 2.36-2.55 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 408.11 (M+Na)+.
実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をn-酪酸で置き換えて表題の化合物(78)がジアステレオマーのペアとして得られた(1.09 g)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.91 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.56 (q, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 408.73 (M+Na)+.
実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物(79)がジアステレオマーのペアとして得られた(100 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.88 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.52 (q, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 394.08 (M+Na)+.
実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をピバル酸で置き換えて表題の化合物(80)がジアステレオマーのペアとして得られた(420 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.90 (m, 3H), 1.10 (s, 4.5H), 1.70 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.50 (dt, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 422.07 (M+Na)+.
実施例63と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸を安息香酸で置き換えて表題の化合物(81)がジアステレオマーのペアとして得られた(129 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.98 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z 442.07 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸を酢酸で置き換えて表題の化合物(82)がジアステレオマーのペアとして得られた(759 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.94-1.28 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.98 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.39 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.40 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 434.73 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物(83)がジアステレオマーのペアとして得られた(310 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.96-1.30 (m, 7H), 1.58-1.80 (m, 6H), 2.24-2.42 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.42 (q, 1H), 7.21 (s, 4H). MS (ESI) m/z 448.10 (M+Na)+.
実施例55と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物(84)がジアステレオマーのペアとして得られた(800 mg)。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.96-1.28 (m, 10H), 1.58-1.79 (m, 6H), 2.36-2.54 (m, 3H), 3.30 (m, 3H), 7.21 (s, 4H). MS (ESI) m/z 462.21 (M+Na)+.
[(1S)-ブタノイルブトキシ]-(4-ニトロフェニル)-カルボネート(87)の合成
0℃におけるCH2Cl2(50 mL)中の(5S)-5-ヒドロキシオクタン-4-ノン(1.10 g, 7.63 mmol)の溶液に、p-ニトロフェニル・クロロフォルメート(1.90 g, 9.14 mmol)、ピリジン(0.98 mL, 12.1 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(186 mg, 1.52 mmol)が加えられた。得られた混合物は、0℃ で1 h、その後室温で一晩攪拌された。反応混合物はCH2Cl2で希釈され、水、希HCl、及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過及び真空中での溶媒の除去によって、粗カルボネートが得られ、それをヘキサン中5%エーテルで溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して化合物(87)が得られた(1.45 g, 65%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.94 (t, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.51 (hex, 2H), 1.66 (hex, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 5.03 (AB q, 1H), 7.03 (d, 2H), 8.26 (d, 2H).
4-{[(1S)-ブタノイルブトキシ]カルボニルアミノ}-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸
(88)の合成
0℃におけるCH2Cl2(50 mL)中のR-バクロフェン(1.0 g, 4.69 mmol)の攪拌された懸濁液にトリエチルアミン(2.4 mL, 18.76 mmol)とTMSCl(1.19 mL, 9.38 mmol)が加えられた。得られた反応混合物は0℃で15分間攪拌された。次に、この懸濁液にCH2Cl2(5 mL)中の化合物(87)(4.7 mmol)の溶液が加えられ、得られた反応混合物は室温で5 h攪拌された。混合物はCH2Cl2で希釈され、氷温の希HClと食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒が真空中で除去されて粗生成物が得られ、それが最初は純CH2Cl2で、次にCH2Cl2中20%酢酸エチルで溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製されてカルバメート化合物(88)が得られた(1.20 g, 67%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.90 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.3.25-3.50 (m, 3H), 4.90 (AB q, 1H), 5.06 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
4-{[(1S)-ブタノイルオキシブトキシ]カルボニルアミノ}-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸(89)
0℃におけるCH2Cl2(30 mL)中の尿素-過酸化水素(1.43 g, 15.2 mmol)の攪拌された懸濁液にCH2Cl2(5 mL)中のカルバメート(88)(417 mg, 1,09 mmol)が加えられ、続いて無水トリフルオロ酢酸(1.06 mL, 7.60 mmol)が加えられた。得られた反応混合物は0℃で攪拌され、5 h後に反応が停止された。反応混合物は水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥されて粗生成物が得られ、それが分取用LC/MSによって精製され表題の化合物(89)が(キラルLC/MSで判定して)単一ジアステレオマーとして得られた(189 mg, 43.5%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.78 (br, m, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物(86)が得られた。
実施例73の手順に従い、(5S)-5-ヒドロキシオクタン-4-ノンを(3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-4-ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた(158 mg, 23%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.91 (m, 9H), 1.63 (hept, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
実施例73の手順に従い、(5S)-5-ヒドロキシオクタン-4-ノンを(4S)-4-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-3-ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた(20 mg, 7%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.93 (t, 3H), 1.16 (m, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
実施例73の手順に従い、(5S)-5-ヒドロキシオクタン-4-ノンを(4S)-2,5-ジメチル-4-ヒドロキシヘキサン-3-ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた(8.0 mg, 2%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.89 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
機械的攪拌器、温度プローブ、及び添加用漏斗を備えたジャケット付き10 L反応器でジクロロメタン(1500 mL)中の1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメート(1026 g, 6.0 mol)とテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(20 g, 60 mmol)の溶液が10℃に冷却された。この反応混合物にナトリウム・メチルチオラートの15%水溶液(3 L, 6.4 mol)がゆっくりと4 hにわたって加えられた。反応はわずかに発熱的であり、添加する間、内部温度は10から20℃の間に保たれた。水性相が分離され、有機相は食塩水(2 x 2 L)及び水(2 L)で洗浄された。有機層は無水Na2SO4上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて表題の化合物(94)(1050 g, 5.76 mol, 96%)が無色の液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.1 (dd, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 6.35 (d, 1H).
20 Lの丸底フラスコにイソ酪酸(1300 mL, 14 mol)と25%テトラメチル水酸化アンモニウム(5 L, 14 mol)が加えられた。水を減圧下で除去し、トルエン(2 x 2 L)と共沸させて生成物(95)を琥珀色の液体として残し、それをそれ以上精製せずに用いた。
機械的攪拌器とテフロン(登録商標)・コーティングされた熱電対を備えた3 L丸底フラスコに(95)(1672 g, 9 mol)、イソ酪酸(264 g, 1.5 mol)、及び(94)(1050 g, 5.76 mol)が加えられた。反応混合物は80℃に12 h加熱され、反応の進行を1H NMRによってモニターした。反応混合物は20℃に冷却され、EtOAc(1 L)で希釈され、水(2 x 1 L)、飽和NaHCO3(1 x 2 L)、及び水(1 L)で洗浄された。有機層が分離され、減圧下で濃縮されて生成物(93)(905 g, 3.9 mol, 65%)が無色の液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 6.7 (d, 1H).
(1R)-1-[(3S,4S)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシピロリジニル]-オキシカルボニルオキシ]-2-メチルプロピル-2-メチルプロパノエート(96)の合成
無水酢酸(300 mL)中の2,3-ジベンゾイル-D-酒石酸(100 g, 279 mmol)の懸濁液が85℃で2 h攪拌され、反応混合物は室温まで放置冷却された。結晶生成物は濾過によって集められ、エーテルとヘキサンの混合物(1:1)で洗浄され、真空中で乾燥されて表題の化合物(97)が得られた(80 g, 84%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.99 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 8.07 (m, 4H).
0℃におけるアセトニトリルと水の混合物(8:1, 400 mL)中の(97)(60 g, 176 mmol)の懸濁液にヒドロキシルアミンの50%水溶液(13.0 mL, 211 mmol)が加えられた。得られた懸濁液は一晩室温で攪拌されて透明な溶液が得られた。アセトニトリルの大部分は回転蒸発によって除去され、残渣は酢酸エチルと水の間で分配された。有機相は水と食塩水によって順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空中で濃縮されて中間物質、2,3-ジベンゾイルオキシD酒石酸モノヒドロキサメート、が得られた。この化合物はトルエンに懸濁されて還流で2 h加熱された後、室温まで冷却されて結晶固体が形成された。生成物は濾過によって集められ、エーテルとヘキサンの混合物(1:1)で洗浄され、真空下で乾燥されて表題の化合物(98)が得られた(58 g, 93%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.06 (s, 2H), 7.50 (t, 4H), 7.65 (dt, 2H), 8.06 (m, 4H). MS (ESI) m/z 354.00 (M-H)-.
0℃におけるジクロロメタン中の化合物(98)(35 g, 98.6 mmol)とチオカルボネート(93)(34.6 g, 148 mmol)の攪拌された溶液に酢酸中の過酢酸(300 mmol)の32%溶液が一滴ずつ2 hにわたって加えられた。過酢酸を加えている間、反応の温度は35℃よりも低く保たれた。添加が完了した後、反応混合物は一晩室温で攪拌された。得られた白色の沈澱は濾過され、水、及びエーテルとヘキサンの混合物(1:2)で順次洗浄され、真空下で乾燥されて表題の粗化合物が得られた。この生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合物(1:1)から一度結晶化して表題の化合物(96)が得られた(13.7 g, 25%)。生成物のジアステレオマー純度は、キラル・カラムを用いたHPLCによって98% d.e.と決定された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.06 (d, 6H), 1.22 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.64 (hept. 1H), 6.01 (br. s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 8.07 (m, 4H).
室温におけるTHFと水の混合物(10:1)(220 mL)中の(96)(11.7 g, 21.7 mmol)の攪拌された懸濁液にR-バクロフェン(4.78 g, 22.5 mmol)が加えられた。得られた反応混合物は懸濁液が透明な溶液になるまで(約2 h)攪拌され、その後真空中で濃縮されて溶媒の大部分が除去された。残渣はエーテルと水の間で分配され、エーテル層は水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過及び真空中での濃縮の後、粗生成物が得られ、ヘキサン中の10-20%アセトンの勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製された。アセトン/ヘキサン混合物からの結晶化によって表題の化合物(99)が得られた(8.22 g, 収率95%)。精製物のジアステレオマー純度は、キラル・カラムを用いるHPLCによって99.9%であると決定された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.95 (d, 6H), 1.17 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (hept. 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.40 (m, 3H), 4.73 (br. t, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 398.50 (M-H)-.
カルボン酸(99)は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え15分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物(100)が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.93 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.37-2.54 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.23 (s, 4H). MS (ESI) m/z 398.57 (M-Na)-.
機械的攪拌器とテフロン(登録商標)・コーティングされた熱電対を備えた5 Lの3-ネック丸底フラスコに(-)-2,3-ジベンゾイル-L-酒石酸(1000 g, 2.70 mol)、続いて無水酢酸(2 L)が加えられた。懸濁液は85℃に2 h攪拌され加熱されて、その間に出発物質がゆっくりと溶解した。その少し後に、生成物は反応混合物の中で結晶化し始め、懸濁液は25℃に冷却された。生成物は濾過によって集められ、ヘキサン中10%アセトンで洗浄され(2 x 1 L)、真空オーブンの中で50℃で一晩乾燥されて表題の化合物(102)が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.0 (s, 2H), 7.45 (app. t, 2H), 8.05 (d, 4H).
機械的攪拌器とテフロン(登録商標)・コーティングされた温度プローブを備えた5 Lの3-ネック丸底フラスコに(102)(2.79 mol)、続いてアセトニトリル(2 L)が加えられた。懸濁液は氷浴で4℃に冷却され、続いて50%ヒドロキシルアミン(180 mL, 2.93 mmol)が1 hにわたって加えられた。添加の間に出発物質がゆっくりと溶解し、反応混合物は20℃に暖められ、1 h攪拌された。反応混合物は真空中で濃縮され、EtOAc(1 L)で希釈され、1 N HCl (2 x 1 L)で洗浄された。有機相が分離され、真空中で濃縮されて粘っこい赤色のシロップが得られた。次に、シロップはトルエン(2.5 L)中で2時間100℃で加熱され、水が共沸除去された。シロップは漸次溶解し生成物が結晶化した。室温に冷却された後に、固体が濾過によって集められ、ヘキサン中10%アセトンで洗浄され(2 x 1 L)、真空オーブンの中で乾燥されて表題の化合物(103)が白色固体として得られた(862 g, 2.43 mol, 87%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.85 (s, 2H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app. t, 2H), 8.05 (m, 4H).
機械的攪拌器、テフロン(登録商標)・コーティングされた温度プローブ、及び添加漏斗を備えた3 Lの3-ネック丸底フラスコに(93)(234 g, 1 mol)、(103)(330 g, 0.95 mol)及び1,2-ジクロロエタン(2200 mL)が装填された。反応混合物は窒素雰囲気において氷水中で15℃に冷却された。攪拌された反応混合物に希酢酸中の過酢酸の39%溶液(500 mL, 2.94 mol)が、2 hにわたって、温度を15から22℃の間に保ちながら加えられた。この温度はさらに12 h保たれ、その間に白色の沈澱が形成された。反応混合物はさらに3-4℃に冷却され、生成物が濾過によって集められ、ヘキサン(2 x 1 L)で洗浄された。生成物は真空中で乾燥されて表題の化合物(101)が得られた(128 g, 0.24 mol, 25%)。生成物のジアステレオマー純度はキラル・カラムを用いたHPLCによって>99% d.e.であると決定された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 6.0 (br. s, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app. t, 2H), 8.05 (m, 4H).
機械的攪拌器、テフロン(登録商標)・コーティングされた温度プローブ、及び窒素導入口を備えた3 Lの3-ネック丸底フラスコに(101)(75 g, 139 mmol)、R-バクロフェン(31.2 g, 146 mmol)、THF(1000 mL)、及び水(100 mL)が加えられた。懸濁液は窒素雰囲気において18-20℃で4 h攪拌された。反応物は30分で均一になった。THFが真空中で除去され、反応混合物はメチルtert-ブチル・エーテル(250 mL)で希釈され、1 N HCl(1 x 500 mL)及び水(2 x 200 mL)で洗浄された。有機相は分離され、真空中で濃縮されて白色固体が残された。この固体をフラッシュ・クロマトグラフィー(800 gシリカゲル;ヘキサン中20%アセトンによって溶出)によって精製して生成物が白色固体として得られた(50 g, 125 mmol, 収率90%)。アセトン/ヘキサン混合物又は酢酸エチル/ヘプタン混合物のいずれかから結晶化させて表題の化合物(104)が白色固体として得られた(50 g, 125 mmol, 収率90%)。生成物のジアステレオマー純度はキラル・カラムを用いたHPLCによって>99% d.e.であると決定された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.89 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
カルボン酸(101)は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え15分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去された。アセトン/ヘキサン、酢酸エチル/ヘプタン、THF/ヘプタン、又は1,2-ジメトキシエタン/ヘキサンのいずれかの混合物からの結晶化によって表題の化合物(92)が白色の結晶固体として得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.90 (d, 6H), 1.14 (d, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 398.08 (M-Na)-.
プロドラッグの安定性が、当業者に公知の方法に従っていろいろな組織試料を用いて一つ以上のin vitroシステムで評価された。pHが2.0, 7.4, 及び8.0の水性緩衝液におけるプロドラッグの化学的安定性も測定された。組織は商業的な源(例えば、Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR, 又はGenTest Corporation, Woburn, MA)から入手した。このin vitro研究で用いた実験条件は下の表1に記載されている。各試料はテスト化合物と共に37℃で1時間インキュベートされた。少量(50μL)が0, 30, 及び60分に取り出され、アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸によって反応が停止された。その後サンプルは遠心分離されLC/MS/MSによって分析された(方法の詳細については下の実施例86を参照のこと)。特定の酵素(例えば、ペプチダーゼ、等)に関するプロドラッグの安定性も精製された酵素と共にインキュベートすることによりin vitroで評価された:
バクロフェン及びバクロフェン類似体のプロドラッグの内皮細胞透過性は、当業者に周知の標準的方法を用いてin vitroで評価することができる(例えば、Stewart, et al., Pharm. Res., 1995, 12, 693,を参照のこと)。例えば、細胞透過性は、培養された分極単層細胞(例えば、Caco-2細胞)を通過するプロドラッグの流束を調べることによって評価することができる。連続培養から得られたCaco-2細胞(継代数28未満)が、Transwellポリカーボネート・フィルターに高密度で植えられた。細胞は、実験の日まで、DMEM / 10%ウシ胎児血清+0.1 mM非必須アミノ酸+2 mM L-Gln、5% CO2 / 95% O2、37℃、で維持された。透過性研究は、流出ポンプ阻害剤(250μM MK-571, 250μM Verapamil, 1 mM Ofloxacin)の存在下で、頂端側のpH 6.5(1 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 150 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM NaH2PO4, 5 mM グルコースを含む50 mM MES バッファー中)、基底側のpH 7.4(10 mM HEPESを含むHanks平衡塩溶液中)で行われた。インサートはバッファーを含む12又は24ウエル・プレートに入れられ37℃で30分間インキュベートされた。プロドラッグ(200μM)が頂端側又は基底側コンパートメント(ドナー)に加えられ、反対側コンパートメント(レシーバー)におけるプロドラッグ及び/又は放出された親ドラッグの濃度がLC/MS/MSを用いて1時間にわたって間隔をおいて決定された。見かけの透過性(Papp)の値は次の式を用いて計算された:
ここで、Vrはレシーバー・コンパートメントの体積、単位mL、であり;dC/dtはプロドラッグ及び親ドラッグの全流束(μM/s)であり、レシーバー・コンパートメントにおける濃度vs.時間のプロットの傾きから決定され;C0はプロドラッグの初期濃度、単位μM、であり;Aは膜の表面積、単位cm2、である。好ましくは、顕著な細胞通過透過性を有するプロドラッグは、≧1 x 10-6 cm/sというPappの値、さらに好ましくは≧1 x 10-5 cm/sというPappの値、さらに好ましくは≧5 x 10-5 cm/sというPappの値、を示す。バクロフェン・プロドラッグについて得られた典型的なPappの値を次の表に示す:
薬を6-24時間にわたってゆっくりと放出する持続放出経口剤形は、一般に投薬の大きな比率を結腸内で放出する。すなわち、このような剤形で用いるのに適当な薬は結腸での良い吸収を示すことが好ましい。この実験は、バクロフェン・プロドラッグが持続放出経口剤形で使用する場合のバクロフェン・プロドラッグの適性を評価するために行われた。
ラットを商業的に入手し、上行結腸と頚静脈にカニューレを留置した。ラットは実験の時点で意識を有していた。すべてのラットは、一晩、そして投薬後4時間まで断食された。R-バクロフェン又はバクロフェン・プロドラッグ(10)、(12)、(23)、(25)、(27)、(32)、(33)、(40)、(51)、(92)、(100)、及び(104)が溶液(水又はPEG 400中)として直接結腸にカニューレを通して、体重1 kgあたり10 mgバクロフェン当量と等価な用量で投与された。頸静脈へのカニューレから間隔をおいて8 時間にわたって血液サンプル(0.5 mL)が採取され、直ちにメタノールを加えてプロドラッグがそれ以上変換されないように反応を停止させた。血液サンプルは、以下で述べるように分析された。
1.ラット血液がいろいろな時点で集められ、100μLの血液が300μLのメタノールを含むエッペンドルフ・チューブに加えられ、直ちに渦で攪拌して混合させた。
2.内部標準として、20μLのp-クロロフェニルアラニンが加えられた。
3.各チューブに300μLのメタノール、続いて20μLのp-クロロフェニルアラニンが加えられた。90μLのブランクのラット血液が各チューブに加えられて混合された。10μLのバクロフェン標準溶液(0.04, 0.2, 1, 5, 25, 100 μg/mL)が加えられて最終的な校正標準(0.004, 0.02, 0.1, 0.5, 2.5, 10 μg/mL)が構成された。
4.サンプルは渦で攪拌され、14,000 rpmで10分間遠心分離された。
5.上澄みがLC/MS/MS分析のために採取された。
Shidmadzu 10ADVpバイナリー・ポンプとCTC HTS-PALオートサンプラーを備えたAPI 2000 LC/MS/MSスペクトロメーターが分析に用いられた。Phenomenex hydro-RP 4.6 x 50 mmカラムが分析のさいに用いられた。移動相は、10%ギ酸を含む水(A)と10%ギ酸を含むアセトニトリル(B)であった。勾配条件は次の通りであった:10% Bが0.5分間、次に2.5分で95% Bへ、その後95% Bで1.5分間保たれた。移動相は、2分間10% Bに戻された。TurboIonSpray源がAPI 2000で用いられた。分析は正イオン・方法で行われ、m/z 214/151のMRM遷移がバクロフェンの分析において用いられた(MRM遷移は、(10)ではm/z 330/240, (12)ではm/z 392/240,(23)ではm/z 372/240,(25)ではm/z 400/240,(27)ではm/z 400/240,(32)ではm/z 372/240,(33)ではm/z 372/240, (40)ではm/z 406/240,(51)ではm/z 454/61,(92)ではm/z 400/240,(100)ではm/z 400/240,(104)ではm/z 400/240,が用いられた)。10μLのサンプルが注入された。ピークはAnalyst 1.2定量ソフトウエアを用いて積分された。プロドラッグ(12)、(23)、(25)、(27)、(32)、(33)、(40)、(51)、(92)、(100)、及び(104)を結腸に投与した後、R-バクロフェンの最大血漿濃度(Cmax)、並びにバクロフェン血漿濃度vs.時間カーブの下の面積(AUC)、はR-バクロフェン自体の結腸投与から生ずる値に比べて有意に(2倍超)大きかった。このデータは、これらの化合物がバクロフェン類似体の吸収の増強及び/又は効果的な持続放出に適した組成物として製剤することができ、それによってこれらのバクロフェン類似体が全身から急速に排出されるために必要になる投薬頻度を最小にできることを実証している。
R-バクロフェン塩酸塩が4匹の雄Cynomolgus モンキーに伏在静脈への静脈内ボーラスインジェクションによって水溶液として1.2 mg/kgという量で投与された。すべてのモンキーから間隔をおいて24時間にわたって血液サンプルが採取された。血液は直ちに処理されて4℃で血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLC/MS/MSを用いてR-バクロフェンについて分析された。平均のR-バクロフェン曝露はAUCinf=3.6 h.μg/mLである。
R-バクロフェン塩酸塩及びR-バクロフェン・プロドラッグ(5 mg バクロフェン-eq./kg)が、4匹の雄Cynomolgus モンキーの群に、0.5%メチル・セルロース/0.1% Tween-80中の水性溶液又は懸濁液として、留置カニューレを介して直接に結腸にボーラス・インジェクションで投与された。結腸への送達のために、フレキシブルなフレンチ・カテーテルが各モンキーの直腸に挿入され、X腺透視によって近位の結腸へ(約16インチ)延伸された。投薬の間、モンキーはTerazol/ケタミンの投与によって少し鎮静化された。処理の間には少なくとも5〜7日の休薬期間がおかれた。投薬後、血液サンプルが24時間にわたって間隔をおいて採取され、直ちに急冷され処理されて4℃で血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLC/MS/MS分析を用いてR-バクロフェン及び無傷のプロドラッグについて分析された。プロドラッグ(12)、(22)、(25)、(40)及び(51)の結腸投与の後、バクロフェンの最大血漿濃度(Cmax)、並びにバクロフェン血漿濃度vs.時間カーブの下の面積(AUC)、はR-バクロフェン自体の結腸投与から生ずる値に比べて有意に(2倍超)大きかったし、(92)、(100)及び(104)の結腸投与はR-バクロフェン自体の結腸投与から生ずる値の10倍を超えるR-バクロフェン曝露を生じた。このデータは、これらの化合物がバクロフェン類似体の吸収の増強及び/又は効果的な持続放出に適した組成物として製剤することができ、それによってこれらのバクロフェン類似体が全身から急速に排出されるために必要になる投薬頻度を最小にできることを実証している。
4匹の雄cynomolgusモンキーの群に、R-バクロフェン・プロドラッグ(92)及び(104)(5 mgバクロフェンeq./kg)が、それぞれ0.5%メチル・セルロース/0.1% Tween-80中の水性溶液又は懸濁液として経口栄養によって投与された。投薬後、血液サンプルが24時間にわたって間隔をおいて採取され、直ちに急冷され処理されて4℃で血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLC/MS/MS分析を用いてR-バクロフェン及び無傷のプロドラッグについて分析された。二つのプロドラッグ、(92)及び(104)、のR-バクロフェンとしての生物学的使用率は80%よりも大きいと決定された。
Claims (8)
- 4-{[(1S)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]カルボニルアミノ}-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸及び医薬的に許容されるその塩から選択される、化合物。
- 4-{[(1S)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]カルボニルアミノ}-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸:及び
4-{[(1S)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]カルボニルアミノ}-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸ナトリウム、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 4-{[(1S)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]カルボニルアミノ}-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸である、請求項2に記載の化合物。
- 強直、不随意運動、及び/又は痙性に関連した痛み;胃−食道逆流性疾患;咳;嘔吐;アルコール乱用若しくは嗜癖;ニコチン乱用若しくは嗜癖;又は薬物乱用若しくは嗜癖を治療又は予防するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- 経口持続放出投与のために処方される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 強直、不随意運動、及び/又は痙性に関連した痛み;胃−食道逆流性疾患;嘔吐;咳;薬物乱用若しくは嗜癖;アルコール乱用若しくは嗜癖;又はニコチン乱用若しくは嗜癖を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記式中、Xがクロロである、請求項7に記載の化合物。
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