BRPI0413756B1 - Composition, methods for treating or avoiding spasicity or a symptom of spasicity, gastro-esophageal reflux disease, drug addiction, vicious or abuse of alcohol, or vicious in or ability of nicotine, and tosse or emems in a patient and, pharmaceutical composition - Google Patents

Description

COMPOSTO, MÉTODOS PARA TRATAR OU EVITAR ESPASTICIDADE OU UM SINTOMA DE ESPASTICIDADE, DOENÇA DE REFLUXO GASTRO-ESOFÁGICO, VÍCIO EM DROGA, VÍCIO EM OU ABUSO DE ÁLCOOL, OU VÍCIO EM OU ABUSO DE NICOTINA, E TOSSE OU ÊMESE EM UM PACIENTE, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

[0001] Este pedido reivindica o beneficio sob 35 U.S.C. § 119 (e) do Pedido Provisório 60/496.938, depositado em 20 de agosto de 2003 e Pedido Provisório U.S. No. de Série ______ depositado em 13 de agosto de 2004, intitulado "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Carbamate Prodrugs", que são aqui incorporados por referência em sua totalidade. 1. Campo Técnico [0002] As descrições aqui referem-se genericamente a pró-medicamentos de carbamato de aciloxialquila de ácido (+)-4-amino-3-(4-clorofenil)butanóico e seus análogos, suas composições farmacêuticas, métodos de produzir pró-medicamentos de ácido (±)-4-amino-3-(4-clorofenil)butanóico e seus análogos e métodos de utilizar produtos de ácido (+)-4-amino-3-(4-clorofenil)butanóico e seus análogos e suas composições farmacêuticas, para tratar várias doenças ou distúrbios. As descrições aqui também referem-se a tais pró-medicamentos adequados para administração oral e para administração oral empregando formas de dosagem de liberação sustentada. 2. Fundamentos da Invenção [0003] O ácido (+)-4-amino-3-(4-clorofenil)butanóico (baclofeno) é um análogo do ácido gama-aminobutirico (isto é, GABA), que seletivamente ativa os receptores GABAb, resultando em hiperpolarização neuronal. Os receptores GABAb são localizados nas lâminas I-IV do cordão espinhal, onde as fibras sensoriais primárias terminam. Estes receptores copulados a proteína-G ativam a condutância pelos canais de íon seletivo-K* e podem reduzir as correntes mediadas pelos canais Ca2+ em certos neurônios. 0 baclofeno tem um efeito inibitõrio pré-sináptico sobre a liberação de neurotransmissores excitativos e também atua pós-sinapticamente para diminuir o disparo dos neurônio motor (vide Bowery, Trends Pharmacol. Sei. 1989/ 10, 401-407;

Misgeld e outros, Progr. Neurobiol. 1996, 46, 423-462).

Baclofeno [0004] Existem muitos exemplos de compostos tendo afinidade agonística ou parcialmente agonística para os receptores GABAb e incluem certos amino ácidos, ácidos aminofosfônicos, ácidos aminofosfínicos, ácidos aminofosfonosos e ácidos aminossulfínicos, tais como, por exemplo, Ácido 4-amino-3-(2-clorofenil)butanóico; Ácido 4-amino-3-(4-fluorofenil)butanóico; Ácido 4-amino-3-hidroxibutanóico; Ácido 4-amino-3-(4-clorofenil)-3- hidroxifenilbutanóico; Ácido 4-amino-3“{tien-2-il)butanóico; Ácido 4-amino-3-(5-clorotien-2-il)butanóico; Ácido 4-amino-3-(5-bromotien-2-il)butanóico; Ácido 4-amino-3-(5-metiltien-2-il)butanóico; Ácido 4-amino-3-(2-imidazolil)butanóico; Ácido 4-guanidino-3-(4-clorofenil)butanóico; Ácido (3-aminopropil)fosfonoso; Ácido (4-aminobut-2-il)fosfonoso; Ácido (3-amino-2-metilpropil)fosfonoso; Ácido (3-aminobutil)fosfonoso; Ácido (3-amino-2-(4-clorofenilOpropil)fosfonoso; Ácido (3-amino-2-(4-clorofenil)-2- hidroxipropil)fosfonoso; Ácido (3-amino-2-(4-fluorofenil)propil)fosfonoso; Ácido (3-amino-2-fenilpropil)fosfonoso; Ácido (3-amino-2-idroxipropil)fosfonoso; Ácido (E)-(3-aminopropen-l-il)fosfonoso; Ácido (3-amino-2-ciclo-hexilpropil)fosfonoso; Ácido (3-amino-2-benzilpropil)fosfonoso; Ácido [3-amino-2-(4-metilfenil)propil]fosfonoso; Ácido [3-amino-2-(4- trifluorometilfenil)propil]fosfonoso; Ácido [3-amino-2-(4-metoxifenil)propil]fosfonoso; Ácido [3-amino-2-(4-clorofenil)-2- hidroxipropil]fosfonoso; Ácido (3-aminopropil)metilfosfínico; Ácido (3-amino-2-hidroxipropil)metilfosfínico; Ácido (3-aminopropil)(difluorometil)fosfínico; Ácido (4-aminobut-2-il)metilfosfínico; Ácido (3-amino-l-hidroxipropil)metilfosfínico; Ácido (3-amino-2- hidroxipropil)(difluorometil)fosfínico; Ácido (E)-(3-aminopropen-l-il)metilfosfínico; Ácido (3-amino-2-oxo-propil)metil fosfínico; Ácido (3-aminopropil)hidroximetilfosfínico; Ácido (5-aminopent-3-il)metilfosfínico; Ácido (4-amino-l,1,l-trifluorobut-2-il)metilfosfínico; Ácido 3-aminopropilsulfinico; Ácido (3-amino-2-(4-clorofenil)propil)sulfínico; Ácido (3-amino-2-idroxipropil)sulfínico; Ácido (2S)-(3-amino-2-hidroxipropil)sulfínico; Ácido (2R)-(3-amino-2-hidroxipropil)sulfínico; Ácido (3-amino-2-fluoropropil)sulfínico; Ácido (2S)-(3-amino-2-fluoropropil)sulfínico; Ácido (2R)-(3-amino-2-fluoropropil)sulfínico; e Ácido (3-amino2-oxopropil)sulfínico.

[0005] Um efeito farmacológico principal do baclofeno em mamíferos é a redução do tônus muscular e o medicamento ser freqüência usado no tratamento da espasticidade. A espasticidade é associada com a avariado trato corticoespinhal e é uma complicação comum de doença neurológica. As doenças e condições em que a espasticidade pode ser um sintoma proeminente incluem paralisia cerebral, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lesões da cabeça e do cordão espinhal, lesão cerebral traumática, anoxia e doenças neurodegenerativas. Os pacientes com espasticidade reclamam de rigidez, espasmo involuntário e dor. Estes espasmos doloridos podem ser espontâneos ou acionados por um pequeno estímulo sensorial, tal como tocar o paciente.

[0006] O baclofeno é útil no controle da doença de refluxo gastro-esofágico (van Herwaarden e outros, Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16, 1655-1662; Ciccaglione e outros, Gut 2003, 52, 464-470; Andrews e outros, Patente U.S. No. 6.117.908; Fara e outros, Pedido internacional No. WO 02/096404); na promoção da abstinência ao álcool em alcoólicos (Gessa e outros, Publicação Internacional No. WO 01/26628); na promoção da cessação de fumar (Gessa et al., Pedido internacional No. WO 01/08675); na redução do risco de vicio dos agentes narcóticos (Robson e outros, Patente U.S. No. 4.126.684); no tratamento da êmese (Bountra e outros, Patente U.S. No. 5.719.185) e como um antitussigeno para o tratamento da tosse (Kreutner e outros, Patente U.S. No. 5.006.560).

[0007] O baclofeno pode ser administrado oralmente ou por suprimento intratecal através de uma bomba programável cirurgicamente implantada. O medicamento é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal e tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 3-4 horas. O Baclofeno é parcialmente metabolizado no fígado, porém é grandemente excretado pelos rins imutado. A curta meia-vida do baclofeno necessita freqüente administração com os regimes de dosagem oral típicos, variando de cerca de 10 a cerca de 80 mg de três a quatro doses diárias divididas. As concentrações do baclofeno no plasma de cerca de 80 a cerca de 400 ng/ml resultam destas doses terapeuticamente eficazes em pacientes (Katz, Am. J. Phys. Med. Rehabil. 1988, 2, 108-116; Krach, J. Child Neurol. 2001, 16, 31-36) . Quando o baclofeno é dado oralmente, a sedação é um efeito colateral, particularmente em doses elevadas. A deterioração da função cognitiva, confusão, perda de memória, vertigem, fraqueza, ataxia e hipotensão ortostática são outros efeitos colaterais do baclofeno comumente encontrados.

[0008] A administração intratecal é com freqüência recomendada para pacientes que acham os efeitos adversos do baclofeno oral intolerável. O uso intratecal do baclofeno permite o tratamento eficaz da espasticidade com doses menores do que 1/1002 daquelas oralmente necessárias, uma vez que a administração diretamente dentro do espaço subaracnóide espinhal permite imediato acesso para os sítios do receptor GABAb do corno dorsal do cordão espinhal. A implantação cirúrgica de uma bomba é, entretanto, inconveniente e uma variedade de complicações mecânicas e médicas pode surgir {p. ex., deslocamento, enroscamento ou bloqueio do cateter, falha da bomba, sepsia e trombose de veia profunda). A descontinuação aguda da terapia de baclofeno (p. ex., em casos de falha mecânica) pode causar sérios sintomas de retirada, tais como alucinações, confusão, agitação e ataques (Sampathkumar e outros, Anesth. Analg. 1998, 87, 562-563).

[0009] Embora o produto baclofeno clinicamente prescrito (Lioresal™) seja disponível somente como um racemato, a atividade agonista do receptor GABAb reside inteiramente em um enantiômero, R-(-)-baclofeno (2) (também denominado L-baclofeno).

[0010] O outro isômero, S-baclofeno, realmente antagoniza a ação de R-baclofeno nos receptores GABAb e sua atividade antinociceptiva no cordão espinhal de rato ÇTerrence e outros, Pharmacology 1983, 27, 85-95; Sawynok e outros, Pharmacology 1985, 31, 248-259). 0 R-baclofeno oralmente administrado é informado como sendo de cerca de 5-vezes mais potente do que o baclofeno racêmico oralmente administrado, com um regime de R-baclofeno de 2 mg t.i.d sendo equivalente ao baclofeno racêmico a 10 mg t.i.d (Fromm e outros, Neurology 1987, 37, 1725-1728). Além disso, o perfil do efeito colateral, em seguida à administração do R-baclofeno, mostrou ser significativamente reduzido em relação à dose igualmente eficaz do baclofeno racêmico.

[0011] 0 baclofeno racêmico, um amino ácido zuiteriônico, não tem as características físico-químicas necessárias para efetiva permeabilidade passiva através das membranas celulares. A passagem do medicamento através do trato gastrintestinal e da barreira cerebral sangüínea (BBB) é mediada principalmente pelos processos de transporte ativo, em vez de por difusão passiva. Por conseguinte, o baclofeno é um substrato para os mecanismos do transporte ativo compartilhados pelos α-amino ácidos neutros como leucina, e β-amino ácidos como β-alaína e taurina (van Bree e outros, Pharm. Res. 1988, 5, 369 - 371; Cercos-Fortea e outros, Biopharm. Drug. Disp. 1995, 16, 563-577; Deguchi e outros, Pharm. Res. 1995, 12, 1838-1844; Moll-Navarro e outros, J. Pharm. Sei. 1996, 85, 1248 - 1254). O transporte através da BBB é estereosseletivo, com absorção preferencial do enantiômero-R ativo (2) sendo informada (van Bree e outros, Pharm. Res., 1991, 8, 259 - 262) . Além disso, os transportadores de ânion orgânico, localizados nas células endoteliais capilares da barreira cerebral sangüínea, estiveram implicados no efluxo do baclofeno do cérebro (Deguchi e outros, supra; Ohtsuki e outros, J. Neurochem. 2002, 83, 57-66). 3-(p-clorofenil)pirrolidina tem sido descrita como um pró-medicamento de baclofeno penetrável-CNS (Wall e outros, J. Medo. Chem. 1989, 32, 1340-1348). Os pró-medicamentos de outros análogos de GABA são descritos em Bryans e outros, Publicação Internacional No. WO 01/90052;

Bryans e outros, EP1178034; Cundy e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2002/0151529; Gallop e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2003/0176398; Gallop e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2003/0171303; Gallop e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2004/0006132; e Raillard e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2004/0014940.

[0012] As formulações de dosagem oral de liberação sustentada são uma solução convencional para o problema de rápida depuração sistêmica de medicamento, como é bem sabido na arte (vide, p. ex., "Remington's Pharmaceutical Sciences", Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19a. Edição, 1995). Os sistemas de suprimento osmóticos são também métodos reconhecidos para suprimento sustentado de medicamento (vide, p. ex., Verma e outros, Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26, 695-708) . Aplicação bem sucedida destas tecnologias depende do medicamento de interesse ter um nível eficaz de absorção pelo intestino grosso (também referido aqui como cólon), em que a forma de dosagem gasta uma maior parte de seu tempo durante sua passagem trato gastrintestinal abaixo. O baclofeno é pobremente absorvido em seguida à administração dentro do cólon de modelos animais (Merino e outros, Biopharm. Drug. Disp. 1989, 10, 279-297), presumivelmente, uma vez que as proteínas transportadoras, mediando a absorção do baclofeno na região superior do intestino delgado, não são expressas no intestino grosso. O desenvolvimento de uma formulação de liberação controlada oral para o baclofeno deve consideravelmente melhorar a conveniência, eficácia e o perfil do efeito colateral da terapia de baclofeno. Entretanto, a rápida passagem das formas de dosagem convencionais através da região absortiva proximal do intestino delgado tem até agora evitado a aplicação bem sucedida de tecnologias de liberação sustentada para este medicamento. Numerosas tecnologias de suprimento exploratórias, que se baseiam na mucoadesão ou retenção gástrica, foram sugeridas obter o suprimento sustentado do baclofeno (Sinnreich, Patente U.S. No. 4.996.058; Khanna, Patente U.S. No. 5.091.184; Fara e outros, supra; Dudhara e outros, Publicação Internacional No. WO 03/011255), embora até hoje nenhuma destas pareça serem capazes de obter níveis sangüíneos sustentados do baclofeno em indivíduos humanos.

[0013] Assim, há uma significativa necessidade de novos pró-medicamentos de baclofeno e análogos do baclofeno, que são bem absorvidos no intestino grosso/cólon e, em conseqüência, adequados para formulações de liberação sustentada oral, assim melhorando a conveniência, eficácia e perfil de efeito colateral da terapia do baclofeno. 3. Sumário [0014] Estas e outras necessidades são satisfeitas pela descrição aqui dos pró-medicamentos de carbamato de aciloxialquila de baclofeno e análogos de baclofeno, composições farmacêuticas de pró-medicamentos de carbamato de aciloxialquila de baclofeno e análogos de baclofeno, métodos de produzir pró-medicamentos de carbamato de aciloxialquila de baclofeno e análogos de baclofeno e métodos de utilizar os pró-medicamentos de carbamato de aciloxialquila de baclofeno e análogos de baclofeno e/ou suas composições farmacêuticas para tratar vários distúrbios médicos.

[0015] Em um primeiro aspecto, um composto de Fórmula (I) é provido ou seus saís, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: 10016] R1 é selecionado do grupo consistindo de acila, acila substituída, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, ari1alquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e hetroarilalquíla substituída;

[0017] R2 e R3 sâo independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arialquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída ou, opcionalmente, R2 e R3, juntos com o átomo de carbono a que são ligados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída;

[0018] R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila. substituída, arilalquila, arilalquila substituída, arildialquílsilila, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, hetroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarílalquila substituída ou trialquilsilila; e [0019] R5 é selecionado do grupo consistindo de arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída.

[0020] Em um segundo aspecto, um composto de Fórmula (II) é provido, em que: [0021] X é fluoro, cloro, bromo ou iodo; e [0022] R2, R3, R4 e R5 São como definidos acima.

[0023] Em um terceiro aspecto, um método de sintetizar um composto de Fórmula (I) é provido, compreendendo: contatando um composto de Fórmula (II), um composto de Fórmula (III) e pelo· menos um equivalente de um sal metálico ou uma base orgânica ou uma combinação deles, em que: [0024] X é fluoro, cloro, bromo ou iodo; e [0025] R1, Rf, R3, R4 e R-' são como definidos acima.

[0026] Em um quarto aspecto, é fornecido um método de sintetizar um composto de Fórmula (I), compreendendo contatar um composto de Fórmula (XVIII) com um oxidante, em que: e R1, R?, R3, R4 e R5 são como definidos acima.

[0027] Em um quinto aspecto, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e um veiculo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente, portador, excipiente ou adjuvante. A escolha do diluente, portador, excipiente e adjuvante dependerá, entre outros fatores, do desejado modo de administração.

[0028] Em um sexto aspecto, é fornecida uma forma de dosagem oral de liberação sustentada, compreendendo um pró-medicamento de baclofeno ou um pró-medicamento análogo de baclofeno de Fórmula (I), a forma de dosagem sendo adaptada para ser engolida por um paciente a fim de introduzir a forma de dosagem dentro do lúmen intestinal do paciente, a forma de dosagem sendo· ainda adaptada para liberar o pró-medicamento de baclofeno ou um pró-medicamento análogo do baclofeno de Fórmula (1) gradualmente dentro do lúmen intestinal do paciente, durante um período de horas após dita deglutição, dito baclofeno causando liberação gradual ou o análogo do baclofeno ser clivado da pró-porçâo após dita deglutição e provendo uma concentração terapêutica do baclofeno ou do análogo do baclofeno no plasma do paciente.

[0029] Em um sétimo aspecto, é provido um método de administrar oralmente um pró-medicamento de baclofeno ou um pró-medicamento análogo do baclofeno de Fórmula (I), dito método compreendendo: [0030] colocar um composto de Fórmula (I) em uma forma de dosagem oral de liberação sustentada;

[0031] introduzir a forma de dosagem dentro do lúmen intestinal de um paciente fazendo com que o paciente engula a forma de dosagem;

[0032] liberação do pró-medicamento gradualmente da forma de dosagem deglutida para dentro do lúmen intestinal do paciente, durante um período de horas; e [0033] permitir que o baclofeno ou o análogo do baclofeno seja clivado da pró-porção após dita deglutição, para prover uma concentração terapêutica do baclofeno ou análogo do baclofeno no plasma do paciente.

[0034] Em um oitavo aspecto, são providos métodos para tratar ou evitar rigidez, movimentos involuntários e dor associados com espasticidade. São também providos métodos para tratar ou evitar doença de refluxo gastro-esofágico, abuso ou vício de álcool, abuso ou vício de nicotina, abuso ou vício de narcóticos, êmese e tosse. Os métodos geralmente envolvem a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e/ou uma sua composição farmacêutica. 4. Descrição Detalhada 4.1 Definições [0035] "1-Acilóxi-Alquil Carbamato" refere-se a um derivado de N-l-acilóxi-alcoxicarbonila de baclofeno ou um análogo de baclofeno, como abrangido pelos compostos de Fórmula (I), (V) e (VI) aqui descritos.

[0036] "Alquila" sozinha ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente, saturado, insaturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclica, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano, alqueno ou alquina promissor. Grupos alquila típicos incluem mas não são limitados a metila; etilas tais como etanila, etenila, etinila; propilas tais como propan-l-ila, propan-2-ila, ciclopropan-l-ila, prop-l-en-l-ila, prop-l-en-2-ila, prop-2-en-l-ila (alila), cicloprop-l-en-l-ila; cicloprop-2-en-l-ila, prop-l-in-l-ila, prop-2-in-l-ila etc.; butilas tais como butan-l-ila, butan2-ila, 2-metil-propan-l-ila, 2-metil-propan-l-ila, ciclobutan-l-ila, but-l-en-l-ila, but-l-en-1-ila, 2-metil-prop-l-en-l-ila, but-2-en-l-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-l-ila, buta-1,3-dien-2-ila, ciclobut-1-en-l-ila, ciclobut-l-en-3-ila, ciclobutan-1,3-dien-l-ila, but-l-in-l-ila, but-l-in-3-ila, but-3-in-l-ila etc.; e similares.

[0037] O termo "alquila" é especificamente destinado a incluir grupos tendo qualquer grau ou nível de saturação, isto é, grupos tendo exclusivamente ligações carbono-carbono simples, grupos tendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais triplas ligações carbono-carbono e grupos tendo misturas de simples, duplas e triplas ligações carbono-carbono. Onde um nível específico de saturação for pretendido, as expressões "alcanila", "alquenila" e "alquinila" são usadas. Preferivelmente, um grupo alquila compreende de 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 10 átomos de carbono, muitíssimo preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono.

[0038] "Alcanila" sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquila saturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclica, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano precursor. Grupos alcanila típicos incluem mas não são limitados a metanila; etanila, propanilas tais como propan-l-ila, propan-2-ila (isopropila), ciclopropan-l-ila etc.; butanilas tais como butan-l-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metil-propan-2-ila (isobutila), 2-metil-propan-2-ila (t-butila), ciclobutan-l-ila etc.; e similares.

[0039] "Alquenila" sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquila insaturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclica, tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano precursor. O grupo pode ser na conformação cis ou trans em torno das dupla(s) ligação(ões). Grupos alquenila típicos incluem mas não são limitados a etenila; propenilas tais como prop-l-en-l-ila, prop-l-en-2-ila, prop-2-en-l-ila (alila), prop-2-en-2-ila, cicloprop-2-en-l-ila; cicloprop-2-en-l-ila; butenilas tais como but-l-en-l-ila, but-l-en-2-ila, 2-metil-prop-l-en-l-ila, but-2-en-l-ila, but-2-en-l-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-l-ila, buta-1,3-dien-2-ila, ciclobut-l-en-l-ila, ciclobut-l-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-l-ila etc.; e similares.

[0040] "Alquinila" sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquila insaturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclica, tendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de uma alquina precursora. Grupos alquinila típicos incluem mas não são limitados a etinila; propinilas tais como prop-l-in-1-ila, prop-2-in-ila etc.; butinilas tais como but-l-in-l-ila, but-l-in-3-ila, but-3-in-l-ila etc.; e similares.

[0041] "Acila" sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -C(0)R3°, em que R30 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila como definido aqui. Exemplos representativos incluem mas não são limitados a formila, acetila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo-hexilmetilcarbonila, benzoila, benzilcarbonila e similares.

[0042] "Alcóxi" sozinho ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -OR31, em que R31 representa um grupo alquila ou cicloalquila como aqui definido. Exemplos representativos incluem mas não são limitados a metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclo-hexilóxi e similares.

[0043] "Alcoxicarbonila" sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -C(0)0R31+, em que R31 representa um grupo alquila ou cicloalquila, como aqui definido. Exemplos representativos incluem mas não são limitados a metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila e similares.

[0044] "Arila" sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical hidrocarboneto aromático monovalente, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anéis aromáticos precursor. Grupos arila típicos incluem mas não são limitados a grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoroanteno, fluoreno, hexadecno, hexafeno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftáleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e similares. Preferivelmente, um grupo arila compreende de 6 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente de 6a 12 átomos de carbono.

[0045] "Arilalquila" sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquila acíclico, em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um grupo arila. Grupos arilalquila típicos incluem mas nâo são limitados a benzila, 2-feniletan-l-ila, 2-fenileten-l-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-l-ila, 2-naftíleten-l-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-l-ila e similares. Onde porções alquila específicas são pretendidas, a nomenclatura arilalcanila, arilalquenila e/ou arilalquinila é usada. Preferivelmente, um grupo· arilalquila é (C?—Cao) arilalquila, p. ex., a porção âlCânila, alquenila ou alquinila do grupo- arilalquila é ÍCi-Cio) e a porção arila é (Ce-Cso) , mais preferivelmente um grupo arilalquila é (C7-C20) arilalquila, p. ex., a porção alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arialquila é <C1—Ce> e a porção arila é < C 6—C1 a) .

[0046] "Arildialquilsilila", sozinha ou como parte de Outro Substituinte, refere-se ao radical -SiR32R33R34, em que um de R32, R33 ou R3'1 é arila, como definido aqui, e os outros dois de R32', R33 ou K34 são alquila, como aqui definido.

[0047] "AUC" é a área sob a curva de concentração de medicamento do plasma-versus-tempo, extrapolada do tempo zero ao infinito.

[0048] "Cmax" é a mais elevada concentração de medicamento observada no plasma, em seguida a uma dose extravascular de medicamento.

[0049]"Compostos" refere-se aos compostos abrangidos pelas fórmulas estruturais (I) - (XXIII) aqui descritas e inclui quaisquer compostos específicos dentro destas fórmulas, cuja estrutura é aqui descrita. Os compostos podem ser identificados por sua estrutura química e/ou nome químico. Quando a estrutura química e o nome químico conflitam, a estrutura química é determinativa da identidade do composto. Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros quirais e/ou duplas ligações e, portanto, podem existir como estereoisômeros, tais como isômeros de dupla-ligação (isto é, isômeros geométricos) , enantiômeros ou diastereômeros. Por conseguinte, as estruturas químicas aqui representadas abrangem todos possíveis enantiômeros e estereoisômeros dos compostos ilustrados, incluindo a forma estereoisomericamente pura (p. ex., geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas em seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes, empregando-se técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas do artífice hábil. Os compostos podem também existir em diversas formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma ceto e suas misturas. Por conseguinte, as estruturas químicas representadas aqui abrangem todas as formas tautoméricas possíveis. Os compostos descritos também incluem compostos isotopicamente rotulados, onde um ou mais átomos têm uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos aqui descritos incluem mas não são limitados a 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 15N, 180, 170 etc. Os compostos podem existir em formas não-solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas e como N-óxidos. Em geral, os compostos podem ser hidratados, solvatados ou N-óxidos. Certos Compostos podem existir em formas multi cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos aqui contemplados e destinam-se a situar-se dentro do escopo da presente descrição. Além disso, deve ser entendido, quando estruturas parciais dos compostos são ilustradas, que parênteses indicam o ponto de fixação da estrutura parcial ao resto da molécula.

[0050] "Cicloalcoxicarbonila" sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -C(0)0R36, onde R36 representa um grupo cicloalquila como aqui definido. Exemplos representativos incluem mas não são limitados a ciclobutiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila e similares.

[0051] "Cicloalquila", sozinha ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquila cíclico, saturado ou insaturado. Onde um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura "cicloalcanila" ou "cicloalquenila" é usada. Grupos cicloalquila típicos incluem mas não são limitados a grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano e similares. Preferivelmente, o grupo cicloalquila é (C3-C10) cicloalquila, mais preferivelmente (C3-C7)cicloalquila.

[0052] "Ciclo-heteroalquila", sozinha ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquila cíclico, saturado ou insaturado, em que um ou mais átomos de carbono (e qualquer átomo de hidrogênio associado) são independentemente substituídos pelo mesmo ou diferente heteroátomo. Heteroátomos típicos para substituir o(s) átomos de carbono incluem mas não são limitados a N, P, 0, S, Si etc. Onde um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura "ciclo-heteroalcanila" ou "ciclo-heteroalquenila" é usada. Grupos ciclo-heteroalquila típicos incluem mas não são limitados a grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina e similares.

[0053] "1-Carbamato de Haloalquila" refere-se a um derivado de N-l-haloalcoxicarbonila de baclofeno ou um análogo do baclofeno, como abrangido pelos compostos de Fórmula (II), (VII) e (VIII) aqui descritos.

[0054] "Heteroalguila, Hetroalcanila, Heteroalquenila e Heteroalguinila", sozinhos ou como parte de outro substituinte, refere-se a grupos alquila, alcanila, alquenila e alquinila, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos pelos mesmos ou diferentes grupos heteroatômicos. Grupos heteroatômicos típicos que podem ser incluídos nestes grupos incluem mas não são limitados a -0-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, -NR37R18-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR39R40, -PR41-, -P(0)2-, -POR42-, -0-P(0)2-, -S0-, -SO2-, -SnR43R44- e similares, em que R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 e R44 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída.

[0055] "Heteroarila", sozinha ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical heteroaromático monovalente, derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anéis heteroaromático precursor. Grupos heteroarila típicos incluem mas não são limitados a grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazo, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e similares. Preferivelmente, o grupo heteroarila é heteroarila de 5 - 20 membros, mais preferivelmente heteroarila de 5 - 10 membros. Grupos heteroarila preferidos são aqueles derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol e pirazina.

[0056] "Heteroarilalquila", sozinha ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquila acíclica, em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um grupo heteroarila. Onde porções alquila específicas são pretendidas, a nomenclatura heteroarilalcanila, heteroarilalquenila e/ou heteroarilalquinila é usada. Em formas de realização preferidas, o grupo heteroarilalquila é uma heteroarilalquila de 6 - 30 membros, p. ex., a porção alcanila, alquenila ou alquinila da heteroarilalquila é de 1-10 membros e a porção heteroarila é uma heteroarila de 5- 20 membros, mais preferivelmente, heteroarilalquila de 6- 20 membros, p. ex., a porção alcanila, alquenila ou alquinila da heteroarilalquila é de 1 - 8 membros e a porção heteroarila é uma heteroarila de 5 - 12 membros.

[0057] "Sistema de Anéis Aromáticos Precursores" refere-se a um sistema de anéis cíclico ou policíclico insaturado, tendo um sistema de elétrons π conjugados. Especificamente incluídos dentro da definição de "sistema de anéis aromáticos precursores" estão os sistemas de anéis em que um ou mais dos anéis é/são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno etc. Os sistemas de anéis aromáticos precursores típicos incluem mas não são limitados a aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, florantheno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e similares.

[0058] "Sistema de Anéis Heteroaromáticos Precursores" refere-se a um sistema de anéis aromáticos precursores, em que um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos pelo mesmo ou diferente heteroátomo. Heteroátomos típicos para substituir os átomos de carbono incluem mas não são limitados a N, P, O, S, Si etc. Especificamente incluídos dentro da definição de "sistemas de anéis heteroaromáticos precursores" estão os sistemas de anéis fundidos, em que um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, arsindol, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno etc. Sistemas de anéis heteroaromáticos precursores típicos incluem mas não são limitados a arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolia, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazo, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridia, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazia, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e similares.

[0059] "Composição farmacêutica" refere-se a pelo menos um composto e um veículo farmaceuticamente aceitável, com que o composto é administrado a um paciente.

[0060] "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto que possui a desejada atividade farmacológica do composto precursor. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo['2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quando um próton acidico presente no composto precursor é substituído por um íon metálico, p. ex., um íon metal alcalino, um íon terroso alcalino ou um íon alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares.

[0061] "Veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou portador com que um composto é administrado.

[0062] "Paciente" inclui humanos. Os termos "humano" e "paciente" são usados intercambiavelmente aqui.

[0063] "Prevenção" refere-se a uma redução do risco de adquirir uma doença ou distúrbio (isto é, fazer com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um paciente que possa estar exposto a ou predisposto à doença, porém não experimenta ainda ou exibe sintomas da doença).

[0064] "Pró-medicamento" refere-se a um derivado de uma molécula de medicamento que requer uma transformação dentro do corpo para liberar o medicamento ativo. Os pró-medicamentos são freqüentemente, embora não necessariamente, farmacologicamente inativos até convertidos no medicamento precursor.

[0065] "Pró-porção" refere-se a uma forma de grupo protetor, que, quando usado para mascarar um grupo funcional dentro de uma molécula de pró-medicamento, converte o medicamento em um pró-medicamento. Tipicamente, a pró-porção será ligada ao medicamento via ligação(ões) que são clivadas por meios enzimáticos ou não-enzimáticos in vivo.

[0066] "Grupo de proteção" refere-se a um agrupamento de átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo de uma molécula, mascara, reduz ou evita a reatividade do grupo funcional. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Green e outros, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2a. ed. 1991) e Harrison e outros, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971 - 1996) . Grupos de proteção amino representativos incluem mas não são limitados a formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila ("CBZ"), terc-butoxicarbonila ("Boc"), trimetilsilila ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanossulfonila ("SES"), grupos tritila e tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonila ("NVOC") e similares. Grupos de proteção hidróxi representativos incluem mas não são limitados àqueles em que o grupo hidróxi é acilado ou alquilado, tal como benzila e éteres de tritrila, bem como éteres de alquila, éteres de tetraidropiranila, éteres de trialquilsilila e éteres de alila.

[0067] "Substancialmente um diastereômero" refere-se a um composto contendo 2 ou mais centros estereogênicos, de modo que o excesso diastereomérico (d.e.) do composto seja maior do que ou pelo menos de 90%. Em algumas formas de realização, o d.e. é, por exemplo, maior do que ou pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% [0068] "Substituído" refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogênio são independentemente substituídos pelos mesmos ou diferentes substituinte(s) . Substituintes típicos incluem mas não são limitados a M, -R60, -O”, =0, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20-, -S (0) 20H, -S(0)2R6°, -0S(02)0-, -0S(0)2R6°, -P(0)(0-)2, -P (0) (OR60) (0-) , 0P (0) (OR60) (0R61) , -C(0)R6°, -C(S)R60, -C(0)0R6°, -C (0) NR60R61, -C(0)0“, —C (S) OR60, -NR62C (O)NR60R61, NR62C (S) NR60R61, NR62C (NR63) NR60R61 e -C (NR62) NR60R61 em que M é independentemente um halogênio; R60, R61, R62 e R63 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída ou, opcionalmente, R60 e R61, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída; e R64 e R65 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída ou, opcionalmente, R64 e R65, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída. Preferivelmente, os substituintes incluem M, -R60, =0, -OR60, -SR60, -S", =S, -NR60R61, =NR60, - CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)2R6°, -0S(02)0“ , -0S(0)2R6°, -P(0)(0-)2, -P(0) (OR60) (O-) , -0P(0) (OR60) (OR61) , -C (O) R60, -C (S) R60, -C (O) OR60, -C (O)NR60R61, -C(0)0“, NR62C (0) NR60R61, mais preferivelmente -M, -R60, =0, -OR60, - SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(0)2R6°, -P (0) (OR60) (0") , - OP (0) (OR60) (OR61) , -C (0) R60, -C (0) OR60, -C (0) NR60R61, -0(0)0", muitíssimo preferivelmente -M, -R60, -O-, =0, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(0)2R6°, -OP (0) (OR60) (OR61) , - C(0)R6°, -C(0)0-, em que R60, R61 e R62 são como definidos acima.

[0069] "Tratar" ou "Tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em algumas formas de realização, à melhoria da doença ou distúrbio (isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um de seus sintomas clínicos). Em outras formas de realização, "tratar" ou "tratamento" refere-se à melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo paciente. Em ainda outras formas de realização, "tratar" ou "tratamento" refere-se à inibição da doença ou distúrbio, fisicamente (p. ex., estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (p. ex., estabilização de um parâmetro físico) ou ambos Em ainda outras formas de realização, "tratar" ou "tratamento" refere-se ao retardo do início da doença ou distúrbio.

[0070] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará, dependendo do composto, da doença e sua severidade e da idade, peso etc. do paciente a ser tratado.

[0071] "Trialquilsilila", sozinha ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical -SiR50R51R52, em que R50, R51 e R52 são alquila, como aqui definido.

[0072] Será feita referência agora em detalhes a formas de realização particulares dos compostos e métodos. As formas de realização descritas não são destinadas a ser limitantes das reivindicações. Ao contrário, as reivindicações destinam-se a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes. 4.2 Compostos [0073] Em um primeiro aspecto, um composto* de Fórmula (I) é provido, ou seus saís, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: [GQ74] R1 é selecionado do grupo consistindo de acila, adia substituída, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída;

[0075] R2 e R3 sao independentemente selecionados do grupo* consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída ou, opcionalmente, R2 e R3, juntos com o átomo de carbono a que sao ligados, formam ura anel cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída;

[0076] R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arialquila, arilalquila substituída, arildíalquíIsílíla, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída ou trialquilsilila; e [0077] R5 é selecionado do grupo consistindo de arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída.

[0078] Em algumas formas de realização, R5 é selecionado do grupo consistindo de 4-clorofenila, (3R)-4-clorofenila, 2-clorofenila, 4-fluorofeníla, tien-2-ila; 5-clorotien-2-ila, 5~bromotien~2~ila, 5-metiltien-2-ila e 2-imidazolila. Em outras formas de realização, R5 é selecionado do grupo consistindo de -clorofenila, (3R)-4-clorofenila, 2-clorofenila, 4-fluorofenila.

[0079] Em ainda outras formas de realização, o composto de Fórmula (I) tem a estrutura de Fórmula (V): ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

[0080] em que;

[0081] R1, R2, R3 e R*3 são como definidos acima.

[0082] Em ainda outras formas de realização, um composto de Fórmula (I) tem a estrutura de Fórmula (vi): ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

[0083] em que R1, R2, R3 e sao como definidos acima.

[0084] Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de Ci-Cé alquila, Ci-Ce alquila substituída, C3-Cs cicloalquila, fenila, fenila substituída, Cb-Cg fenilalquíla e piridila. Em outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4- metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila.

[0085] Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R2 e R3 sào independentemente selecionados do· grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, carbamoíla, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalcoxicarbonila, cicloalcoxicarbonila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída, Ci-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI), R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila e R3 é hidrogênio. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou ciclo-hexila e R3 é hidrogênio. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila e R3 é metila.

[0086] Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R2 e R3, juntos com o átomo de carbono a que são ligados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R2 e R3, juntos com o átomo de carbono a que são ligados, formam um anel ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[0087] Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila, difenilmetila,trifenilmetila,trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R4 é hidrogênio.

[0088] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R5 é arila substituída. Em outras formas de realização de um composto de Fórmula (I) , R5 é fenila substituída. Em ainda outras formas de realização, R5 é fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0089] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R1 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-Cô cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila e R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0090] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-Cõ cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila e R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estireila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I) , R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0091] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, fenila ou ciclo-hexila, R3 é hidrogênio e R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-péntila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila,estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-péntila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0092] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula (I), (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropóxi carbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, Ci-Cô alquila, Ci-Cõ alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n- pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I) , R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente, fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0093] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila e R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alquila, benzila, 4-metoxibenzila, difenilmetila, trifenilmetila, trimtilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-péntila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, ou 3-piridila. Nas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0094] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-Ce cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila e R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila, difenilmetila, trifenilmetila, trimetilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-péntila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I) , R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0095] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de Ci-Cô alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, fenila ou ciclo-hexila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila, difenilmetila,trifenilmetila, trimetilsilila, triisopropisilila, terc-butildimesilsilila ou fenildimetilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-péntila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I) , R5 é preferivelmente arila substituída,mais preferivelmente, fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0096] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é selecionado do grupo consistindo de Ci-Cõ alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ouciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila, difenilmetila, trifenilmetila, trimetilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente, fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0097] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, Ci-Cô alquila substituída, C3-Cô cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-Cô cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila e R4 é hidrogênio, alila, benzila outrimetilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0098] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, Ci-Cô alquila substituída, cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I) , R5 é arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0099] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, Ci-Cô alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, fenila ou ciclo-hexila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0100] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é selecionado do grupo consistindo de Ci-Cõ alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila sustituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ouciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I) , R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente, fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0101] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-Cõ cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituida, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-Ce cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituida, C7-C9 fenilalquila e piridila e R4 é hidrogênio. Preferivelmente, nas formas de realização acima R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituida, mais preferivelmente, fenila substituida, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0102] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila e R4 é hidrogênio. Preferivelmente, na formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, 2-piridila ou 3-piridila. Nas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente, fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0103] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, fenila ou ciclo-hexila,, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3- piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente, fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0104] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é selecionado do grupo consistindo de Ci-Cô alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-Ce cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é hidrogênio. Preferivelmente, nas formas de realização acima, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dimetoxietila, 1,1-dietoxietila, fenila, 4-metoxifenila, benzila, fenetila, estirila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, mais preferivelmente, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila. Nas formas de realização acima de um composto de Fórmula (I), R5 é preferivelmente arila substituída, mais preferivelmente, fenila substituída, muitíssimo preferivelmente fenila substituída por um ou mais átomos de halogênio.

[0105] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1- dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, fenila ou ciclo-hexila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio. Em outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, R2 é hidrogênio, metila, n-propila ou isopropila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila, R2 é hidrogênio, metila, n-propila ou isopropila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio.

[0106] Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1-dietoxietila, fenila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é hidrogênio.

[0107] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio. Em outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila, R2 é metila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) , R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila, R2 é n-propila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila, R2 é isopropila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio.

[0108] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R2 e R3 são diferentes e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero. Em outras formas de realização dos compostos de Fórmula (I), a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-S e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização dos compostos de Fórmula (I) , a estereoquimica no carbono a que R2 e R3 são ligados é da configuração-R e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero. Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R2 é C1-C4 alquila, R3 é hidrogênio e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero. Em outras formas de realização de um composto de Fórmula (I), R2 é C1-C4 alquila, R3 é hidrogênio, a estereoquimica no carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-S e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero. Nas outras formas de realização de um composto de Fórmula (I), R2 é C1-C4 alquila, R3 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é da configuração-S e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero.

[0109] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula (VI) , R2 e R3 do composto de Fórmula (VI) são diferentes e o composto de Fórmula (VI) é substancialmente um diastereômero. Em outras formas de realização de um composto de Fórmula (VI), a estereoquimica no carbono a que R2 e R3 são ligados é da conf iguração-S e o composto de Fórmula (VI) é substancialmente um diastereômero. Em outras formas de realização de um composto de Fórmula (VI), a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-R e o composto de Fórmula (VI) é substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (VI), R2 é C1-C4 alquila, R3 é hidrogênio e o composto de Fórmula (VI) é substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (VI), R2 é C1-C4 alquila, R3 é hidrogênio, a estereoquimica no carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-S e o composto de Fórmula (VI) é substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (VI) , R2 é C1-C4 alquila, R3 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de conf iguração-R e o composto de Fórmula (VI) é substancialmente um diastereômero.

[0110] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila, ou 3-piridila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-S e o composto de fórmulas (I) , (V) ou (VI) é substancialmente um diastereômero. Em outras formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila, R2 é metila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-R e o composto de fórmulas (I) , (V) ou (VI) é substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) , R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila, R2 é n-propila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-S e o composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) é substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila ou 3-piridila, R2 é n-propila, R3 é hidrogênio. R4 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-R e o composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) é substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila, ou 3-piridila, R2 é isopropila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de conf iguração-S e o composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) é substancialmente um diastereômero. Em outras formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, ciclo-hexila, ou 3- piridila, R2 é isopropila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio# a estereoquimica do carbono a que Ra e R3 sâo ligados é de configuração-R e o composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) é substancialraente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização· de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 ® isopropila, R2 é isopropila, R3 ê hidrogênio, R4 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-S e o composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) ê substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI), R1 ® isopropila, R- é isopropila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 sâo ligados é de conf iguração-R e o· composto de Fórmulas (I), (V) ου (VI) é substancialmente um diastereômero.

[0111] Em outro aspecto, um composto de Fórmula (II) é provido, era que: [0112] X é fluoro, cloro, bromo ou iodo;

[0113] R2 e R3 sâo independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e heteroalquila substituída ou, opcionalmente, R2 e R3, juntos com o átomo de carbono a que sâo ligados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída.

[0114] R*3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arialquila substituída, arildialquilsilila, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída ou trialquilsilila; e [0115] R5 é selecionado do grupo consistindo de arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída.

[0116] Em algumas formas de realização, R5 é selecionado do grupo consistindo de 4-clorofenila; R-(4-clorofenila), 2-clorofenila), 4-fluorofenila, tien-2-ila, 5-clorotien-2- ila, 5-bromotien-2-íla e 5-metiltien-2-ila.

[0117] Em outras formas de realização, o composto de Fórmula (II) tem a estrutura de Fórmula (VII): ou seus saís, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

[0118] em que;

[0113] X, R2, R3 e R'1 são como anteriormente definidos acima.

[0120] Em ainda outras formas de realização, o composto de Fórmula (II) tem a estrutura de Fórmula (VIII): ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

[0121 ] em que: [0122] X, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos acima, [0123] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo. Em outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro.

[0124] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, a1qu11a, alquila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, carbamoíla, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalcoxicarbonila, cicloalcoxicarbonila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), R2 e R' são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, Ci-Ca alquila substituída, C1-C4 alcoxicarbonila, C-j-Ce cicloalquila, Cj-Ce cicloalcoxicarbonila, fenila, feniia substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (II), (VII) ou (VIII), R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, fenila ou ciclo-hexila e R3 é hidrogênio. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila e R3 é metila.

[0125] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II) , (VII) ou (VIII), R2 e R3, juntos com o átomo de carbono a que são ligados, formam um anel cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII) , R2 e R3, juntos com o átomo de carbono a que são ligados, formam um anel ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila .

[0126] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, Ci-Cô alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II) , (VII) ou (VIII), R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila, difenilmetila, trifenilmetila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila.

[0127] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila e R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila.

[0128] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, R3 é hidrogênio e R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, Ci-Cô alquila, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, trialquilsilila e arildialquilsilila.

[0129] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ciclo-hexila ou fenila, R3 é hidrogênio e R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída, cicloalquila C3-C6, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila.

[0130] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila, Ci-Cô alquila substituída, C3-C6 cicloalquila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila, C7-C9 fenilalquila substituída, trialquilsilila e arildialquilsilila.

[0131] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila e R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila,difenilmetila, trifenilmetila, trimestilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila.

[0132] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila, difenilmetila, trifenilmetila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila.

[0133] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ciclo-hexila ou fenila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila, definilmetila, trifenilmetila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila.

[0134] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, alila, benzila, 4-metoxibenzila, difenilmetila, trifenilmetila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou fenildimetilsilila.

[0135] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila.

[0136] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila.

[0137] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ciclo-hexila ou fenila, R3 e hidrogênio e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila.

[0138] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é metila, metoxicarbonila, metoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila.

[0139] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalcoxicarbonila, fenila, fenila substituída, C7-C9 fenilalquila e piridila e R4 é hidrogênio.

[0140] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II) , (VII) ou (VIII) , X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, fenila, benzila, fenetila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio.

[0141] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ciclo-hexila ou fenila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio.

[0142] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxiarbonila, R3 é metila e R4 é hidrogênio.

[0143] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, fenila ou ciclo-hexila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila. Em outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, n-propila ou isopropila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila. Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmula (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é hidrogênio, metila, n-propila ou isopropila, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila.

[0144] Em ainda outras formas de realização de um composto de Fórmulas (II), (VII) ou (VIII), X é cloro, bromo ou iodo, R2 é metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila, R3 é metila e R4 é hidrogênio, alila, benzila ou trimetilsilila.

[0145] Os compostos de Fórmula (II), (VII) ou (VIII) são intermediários úteis na síntese dos compostos de Fórmula (I), (VI) e (VII), como descrito em detalhes na Seção 4.3 abaixo. 4.3 Síntese [0146] Os compostos aqui descritos podem ser obtidos via os métodos sintéticos ilustrados nos Esquemas 1-10. Aqueles de habilidade comum na arte observarão que uma rota sintética preferida para os compostos descritos consiste de fixar proporções em baclofeno ou análogos do baclofeno. Numerosos métodos foram descritos na arte para a síntese do baclofeno e análogos do baclofeno (p. ex., Kegerle e outros, Patente U.S. No. 3.471.548; Kegerle e outros, Patente U.S. No. 3.634.428; Krogsgaard-Larsen, Med. REs. Rev. 1988, 8, 27-56; Berthelot e outros, J. Med. Chem. 1987, 30, 743-746; Berthelot e outros, J. Med. Chem. 1991, 34, 2557-2560; Debaert e outros, European Patent No. EP 0463969 Bl) . Métodos para a preparação de R-baclobeno foram também descritos na arte (p. ex., Witczuk e outros, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1980, 32, 187-196; Chenevert e outros, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4249-4250; Herdeis e outros, Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1213-1221; Hubmann e outros, Pedido de Patente Alemã No. DE 4224342 Al; Yoshifuji e outros, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1302 - 1306; Wildervanck e outros, Patente U.S. No. 6.051.734; Thakur e outros, Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 581-586). Outros derivados de pró-medicamentos (ou relacionados) de baclofeno foram descritos na arte (p. ex., Kaplan e outros, Patente U.S. No. 4.094.992; Mazaki e outros, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 01319466 A2;

Castagnoli e outros, Publicação Internacional No. WO 98/22110; Guillon e outros, Pharm. Pharmacol. Coitim. 1999, 5, 243-247; Leisen e outros, Pharm. Res. 2003, 20, 772-778; Mills, Patente U.S. No. 5.773.592; Mills, Publ. Pedido de Patente U.S. 2003/0228644). Métodos sintéticos gerais, úteis na síntese dos compostos aqui descritos são disponíveis na arte (p. ex., Green e outros, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2a. ed. 1991); Harrison e outros, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971 - 1996; Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989; e Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1995).

[0147] Por conseguinte, materiais de partida úteis para preparar seus compostos e intermediários e/ou praticar os métodos aqui descritos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos sintéticos bem conhecidos. Outros métodos para síntese dos pró-medicamentos aqui descritos são descritos na arte ou serão prontamente evidentes para o artífice hábil, em vista das referências fornecidas acima, e podem ser usados para sintetizar os compostos aqui descritos. Por conseguinte, os métodos apresentados nos esquemas aqui são ilustrativos em vez de compreensivos.

[0148] O intermediário (XI) útil na preparação de carbamatos de 1-haloalquila de Fórmula (II) pode ser gerado de acordo com as reações detalhadas no Esquema 1.

Esquema 1 [0149] O amino grupo de {IV) é protegido sob condições padrão com um grupo de proteção (Pg), para propiciar o composto (IX). A porção ácido carboxílico de (IX) é esterifiçada para produzir o composto (X) , via alquilaçao com R‘3~Y, onde Y é haleto, -OSQ2R' (R? é alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída) ou qualquer outro grupo de partida, ou via condensação com álcool R4-OH sob condições de acilação padrão (p. ex., na presença de um agente de copulação, tal como uma carbodiimida, via um haleto de acila, anidrido ácido ou outro intermediário de éster ativado). A remoção do grupo de proteção de (X) sob condições de desproteção padrão propicia o composto (XI). Preferivelmente, o grupo de proteção Pg é removível sob condições acidicas e o composto (XI) é isolado como um sal, que é estabilizado contra formação de lactama relativa ã correspondente base livre, terc-butoxicarbonila {isto é, Boc) é um grupo de proteção preferido e pode ser removido com HCl, para propiciar (XI) como um sal cloridreto.

[0150] Em algumas formas de realização, o sal cloridreto de {XI) é preparado diretamente de (IV) por tratamento com ura excesso de cloreto· de tionila ou cloreto de gás hidrogênio e álcool R4-OH (Esquema 2) . Relações típicas de (IV) para cloreto de tíoníla de entre cera de 1:1 e cerca de 1:2), e relações de (IV) para álcool de entre cerca de 1:1 e cerca de 1:20 podem ser usadas. A reação pode ser realizada em temperaturas entre cerca de -20°C e cerca de 25°C. O álcool pode ser usado como um solvente para a reação, sob condições em que R4-0H é um líquido. Alternativamente, a reação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, piridina ou suas combinações. Álcoois preferidos R4-0H para esta reação incluem arilalquila, arilalquila substituída e álcoois alílicos. O álcool alílico e álcool benzílico são particularmente preferidos.

Esquema 2 [0151] Em. algumas formas de realização, um composto de Fórmula (II) é preparado por acilação de (XI) com o composto (XII) (vide Esquema 3), em que X é haieto e Z é um grupo de partida (p, ex., haieto, p-nitrofenolato, imidazolila etc.). Em outras formas de realização, X é Cl, Br ou I e Z é Cl. Em ainda outras formas de realização·, X e Z são ambos Cl. A reação· de acilação pode ser realizada na presença de uma base inorgânica ou uma base orgânica (p. ex., bases de araina terciária, tais como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, time ti Imor foi ina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou 1, 5- diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno ou suas combinações) ou suas combinações. Solventes adequados para acilação incluem mas não são limitados a diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidonona, dimetil sulfóxido, piridina, acetato de etila, acetato de isopropila, acetonitrila, acetona, 2-butanona, metil terc-butil éter ou suas combinações. Alternativamente, misturas de solventes bifásicas, compreendendo água e incluindo um ou mais de diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tolueno, acetato de etila, acetato de isopropila ou metil terc-butil éter, podem ser utilizadas. Temperaturas típicas para realizar esta reação são entre cerca de ~2G°C e cerca de 50°C, mais preferivelmente entre cerca de -20°C e cerca de 25°C. Esquema 3 [0152] Em. outras formas de realização, um composto de Fórmula (II), em que R4 é trialquilsilila ou arildialquílsilila, pode ser preparado diretamente do composto (IV) por sililaçao (p. ex., empregando-se um haleto de silila ou reagente de sililamida), seguido por acilação do resultante intermediário com o composto (XII) (vide Esquema 4), Solventes adequados para realizar esta reação incluem mas não são limitados a diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tolueno, piridina, acetonitrila ou suas combinações. Bases adequadas para realizar esta reação incluem mas não são limitadas a trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina,ti- me ti lmor foi i na, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-dimetílaminopiridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno ou suas combinações. Temperaturas típicas para realizar esta reação são entre cerca de - 78°C e cerca de 50°C, mais preferivelmente entre cerca de 20°C e cerca de 25°C.

Esquema 4 [0153] Em ainda outras formas de realização, os carbamatos de 1-aciloxialquila de Fórmula (I) são preparados dos compostos de Fórmula (II) , por tratamento com ácidos carboxílicos de Fórmula (III), na presença de uma base orgânica ou inorgânica ou outro sal metálico, como ilustrado no Esquema 5.

Esquema 5 [0154 ] Aqueles hábeis na arte observarão que as seguintes formas de realização, abaixo, referem-se aos compostos de Fórmula (I), (II) e (III). Em algumas formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é entre cerca de 1:1 e 1:20. Em outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é entre cerca de 1:1 e 1:5. Em ainda outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é de cerca de 1:1.

[0155] Em algumas formas de realização, os compostos de fórmulas (II) e (III) e o sal metálico são contatados com um solvente. Em outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é entre cerca de 1:1 e 1:20. Em ainda outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é entre cerca de 1:1 e 1:5. Em ainda outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é de cerca de 1:1. Em algumas formas de realização, o solvente é diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, piridina, acetato de etila, acetonitrila, acetona, 2-butanona, metil terc-butil éter, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, água, hexametilfosforamida ou suas combinações. Em outras formas de realização, o metal é Ag, Hg, Na, K, Li, Cs, Ca, Mg ou Zn.

[0156] Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula (II) e (III) ea base orgânica são contatados com um solvente. Em outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é entre cerca de 1:1 e 1:20. Em ainda outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é entre cerca de 1:15 e 1:20. Em ainda outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é de cerca de 1:10. Em ainda outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é entre cerca de 1:1 e 1:5. Em ainda outras formas de realização, a relação do composto de Fórmula (II) para o composto de Fórmula (III) é de cerca de 1:1. Em algumas formas de realização, o solvente é diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, piridina, acetato de etila, acetonitrila, acetona, 2-butanona, metil terc-butil éter, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, água, hexametilfosforamida ou suas combinações. Em outras formas de realização, a base orgânica é trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno ou suas combinações.

[0157] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula (III) é um liquido sob as condições de dito contato, o composto de Fórmula (III) servindo ainda como um solvente para a reação com o composto de Fórmula (II) . Em outras formas de realização, o composto de Fórmula (III) é ácido acético, ácido metoxiacético, ácido etoxiacético, ácido propiônico, ácido butirico, ácido isobutirico, ácido piválico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido 2-metilbutirico, ácido ciclobutanocarboxilico, ácido ciclopentanocarboxilico ou ácido ciclo-hexanocarboxilico.

[0158] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula (II), o composto de Fórmula (III) e o sal metálico são contatados em uma temperatura entre cerca de -25°C e cerca de 120°C. Em outras formas de realização, a temperatura é entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[0159] Em ainda outras formas de realização, o composto de Fórmula (II) , o composto de Fórmula (III) e a base orgânica são contatados em uma temperatura entre -25°C e cerca de 120°C. Em outras formas de realização, a temperatura é entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[0160] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula (II), o composto de Fórmula (III) e a base orgânica são contatados com uma quantidade catalítica de um sal iodeto. Em ainda outras formas de realização, o sal iodeto é iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de tetrametilamônio, iodeto de tetraetilamônio ou iodeto de tetrabutilamônio.

[0161] Em algumas formas de realização, R4 é grupo de proteção ácido carboxilico, que pode ser removido sob condições suaves, para prover um composto de Fórmula (I) , em que R4 é hidrogênio. Os grupos de proteção ácido carboxilico, removíveis via hidrólise acidica suave, hidrólise promovida por íon fluoreto, hidrogenólise catalítica, hidrogenólise de transferência ou outras reações de desproteção mediadas por metal de transição, são preferidos. Em algumas formas de realização, R4 é trimetilsilila, alila ou benzila.

[0162] Em ainda outras formas de realização, os compostos de Fórmula (I) são preparados como ilustrado no Esquema 6.

Esquema 6 [0163] Cloroformiato (XIII) é tratado com um grupo de partida aromático, tal como p-nitrofenol, na presença de base, para prover p-nitrofenilcarbonato (XIV). Intercâmbio de haleto fornece iodeto (XV), que é reagido com um metal ou sal de tetraalquilamônio de um ácido carboxílico, para propiciar o composto· (XVI) , 0 tratamento de (XVI) cora derivado de análogo do baclofeno (XI) opcionalmente, na presença de cloreto de trimetilsilila, propicia um composto de Fórmula (I) . Métodos para produzir compostos de carbamato de acíloxialquila relacionados foram descritos na arte (Alexander, Patente U.S. No. 4.760.057; Alexander, Patente U.S. No. 4.916.230; Alexander, Patente U.S. No. 5.466.811: Alexander, Patente U.S. No. 5.684.018).

[0164] Outro método para síntese dos compostos de Fórmula (I) processa-sê via carbonilaçâo de derivado de análogo do baclofeno (XI) em uma espécie de ácido carbâmico intermediário, que é capturado por uma reação de alquilaçâo in situ em uma adaptação dos métodos descritos na arte (Butcher, Synlett 1994, 825 - 6; Ferres e outros, Patente U.S. No. 4.036.829). Gás biòxido de carbono é borbulhado dentro de uma solução contendo (XI) e uma base (p. ex., CsaCOs, AgzCOs ou AgO) em um solvente, tal como DMF ou NMP. 0 haleto ativado é adicionado, opcionalmente, na presença de ion iodeto como um catalisador e a carbonilação continuada até a reação estar completada. Este método é ilustrado no Esquema 7 para a preparação dos compostos de Fórmula (I) do haleto (XVII).

Esquema 7 [0165] Ainda outro método para síntese dos compostos de Fórmula (I) baseia-se na oxidação dos derivados de cetocarbamato de baclofeno e análogos do baclofeno (p. ex., Gallop e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. 2003/0171303; e Bhat e outros, Pedido de Patente U.S. No. intitulado "Methods for Synthesis of Acyloxiálkyl Cõmpounds"). Como ilustrado no Esquema 8, a oxidação do cetocarbamato (XVIII) propicia um composto de Fórmula (I). Métodos para a síntese dos compostos de Fórmula (XVIII) são descritos nos pedidos pendentes supra. Oxidantes típicos incluem aqueles que foram usados com sucesso nas oxidações de cetonas em ésteres ou lactonas de Baeyer-Villager (Strukui, Angnew. Chem. Int. Ed. 1998, 37; 1198,-Renz e outros, Eur. J. org. Chem. 1999, 737; Belier e outros, em "Transition Metals in Organic Synthesis", Capítulo 2, Wiley VCH; Stewart, Current organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayser e outros, Synlett 1999, 1, 153). O uso de oxidantes anidros pode ser benéfico, uma vez que os pró-medícamentos (I) podem ser instáveis. Assim, realizado-se a oxidação sob condições de reação anidra, pode-se evitar a hidrólise dos produtos reativos.

Esquema 8 [0166] Oxidante -, [0167] Preferivelmente, a oxidação é realizada na fase liquida, mais preferivelmente na presença de um solvente. A escolha de um solvente para oxidação de ura composto de Fórmula (XVIII) está bem dentro do âmbito de uma pessoa hábil na arte. Genericamente, um solvente útil dissolverá, pelo menos parcialmente, tanto o oxidante como o composto de Fórmula (XVIII) e será inerte às condições de reação. Solventes preferidos são anidros e incluem mas não são limitados a diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, acetato de etila, acetato de isopropila, tolueno, clorobenzeno, xileno, acetonitrila, éter dietilico, metil terc-butil éter, ácido acético, ciclo-hexano e hexanos. Misturas dos solventes acima podem também ser usadas na oxidação de um composto de Fórmula (XVIII) em um composto de Fórmula (I) .

[0168] Em algumas formas de realização, o oxidante anidro é um peroxiácido anidro gerado in sítu por reação do complexo de uréía-peróxido de hidrogênio (4) ("UHP") com um anidrido de ácido carboxílico. Em outras formas de realização, o oxidante anidro é um ácido peroxissulfôníco anidro, gerado ín situ por reação do complexo de uréia-peróxido de hidrogênio (4) com um anidrido de ácido sulfônico. O completo UHP serve como uma fonte de peroxido de hidrogênio anidro e tem sido usado em uma variedade de transformações oxidativas era solventes orgânicos anidros (Cooper e outros, Synlett. 1990, 533-535; Balicki e outros, Synth. Commun. 1993, 23, 3149; Astudillo e outros, Heterocycles 1993, 36, 1075-1080; Varma et al, Organic Lett. 1999, 1, 189-191). Entretanto, outras fontes adequadas de peróxido de hidrogênio anidro podem também ser usadas na reação, em vez do complexo-UHP (p. ex., o complexo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana-peróxido de hidrogênio).

[0169] Um oxidante útil é acido peroxitrifluoroacético anidro, gerado in situ reagindo-se o complexo-UHP com anidrido trifluoroacético (Cooper e outros, Synlett. 1990, 533-535; Benjamin, e outros, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827-833) . Os ácidos peroxicarboxilicos anidros (XX) podem geralmente ser preparados tratando-se os anidridos de ácido carboxilico com peróxido de hidrogênio anidro, mais preferivelmente com o complexo-UHP (4) . Similarmente, ácidos peroxissulfônicos anidros (XXII) podem ser preparados reagindo-se anidridos de ácido sulfônico (XXI) com peróxido de hidrogênio anidro, preferivelmente com o complexo-UHP (4). A preparação dos ácidos peroxicarboxilicos anidros (XX) e dos ácidos peroxissulfônicos (XXII) é ilustrada no Esquema 9.

Esquema 9 [0170] 0 complexo-UHP (4) e um anidrido do ácido carboxílico (XIX) ou um anidrido do ácido sulfônico (XXI) são reagidos em diclorometano ou outro solvente adequado, em temperaturas variando de cerca de -25°C a cerca de 100°C, para gerar os peroxiácidos anidros, Os peroxiácidos podem ser gerados primeiro e subseqüentemente reagidos com o cetocarbamato (XVIII), Em algumas formas de realização, um anidrido do ácido carboxílico é adicionado a uma suspensão agitada ou solução contendo o complexo-UHP e (XVIII) para gerar o ácido peroxicarboxílico, que reage in situ com (XVIII) para fornecer o composto (I). Em outras formas de realização, a relação molar do complexo-UHP e o anidrido ácido é de cerca de 6:1. Em ainda outras formas de realização, a relação molar do complexo-UHP e anidrido ácido (XIX) é entre cerca de 5:1 e cerca de 1:1. Em ainda outras formas de realização, a relação molar do complexo-UHP e anidrido ácido (XIX) é entre cerca de 2:1 e cerca de 1:1.

[0171] Em algumas formas de realização, a relação molar do oxidante peroxiácido para o composto de Fórmula (XVIII) é entre 8:1 e cerca de 1:1. Em outras formas de realização, a relação molar do oxidante peroxiácido para o composto de Fórmula (XVIII) é entre cerca de 4:1 e cerca de 1:1. Em ainda outras formas de realização, a relação molar do oxidante peroxiácido para o composto de Fórmula (XVIII) é entre cerca de 2:1 e cerca de 1:1. Preferivelmente, quando o oxidante é ácido peroxitrifluoroacético ou outro ácido peroxiacético substituído, a relação molar do oxidante peroxiácido para o composto de Fórmula (XVIII) é de cerca de 2:1.

[0172] Além disso, o uso de aditivos na oxidação de um composto de Fórmula (XVIII) em um composto de Fórmula (I) é também contemplado. Embora não desejando ficarmos ligados a teoria, os aditivos podem catalisar a reação ou estabilizar o produto final, ou ambos. Em algumas formas de realização, um ácido Lewis ou um ácido prótico ou qualquer combinação de ácido Lewis ou ácido prótico pode ser usado na oxidação de um composto de Fórmula (XVIII) (preferivelmente, na presença de um solvente) . Os ácidos de Lewis incluem mas não são limitados a BF3, SeC>2, MeRe03, MnÜ2, SnCl4, Sc(OTf)3, Ti (0-iPr)4, AI2O3 e Fe2Ü3. Os ácidos próticos incluem mas não são limitados a ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido p-toluenossulfonico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônio, ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Embora não desejando ficarmos presos a teoria, o ácido Lewis e/ou ácido prótico podem catalisar a oxidação, aumentando-se a eletrofilicidade do grupo carbonila na Fórmula (XVIII).

[0173] Em outras formas de realização, a oxidação pode ser conduzida na presença de uma base anidra. Embora não desejando ficarmos presos a teoria, a base pode estabilizar os produtos sensíveis a ácido, por reação com subprodutos acídicos formados durante a oxidação.

[0174] Genericamente, a temperatura da reação pode ser prontamente otimizada pelos métodos conhecidos por aqueles de habilidade comum na arte. Preferivelmente, a oxidação de um composto de Fórmula (XVIII) é realizada em uma temperatura entre cerca de -25°C e cerca de 100°C (mais preferivelmente entre cerca de 0°C e cerca de 25°C).

[0175] Um aspecto vantajoso deste método de síntese dos compostos de Fórmula (I) é que a oxidação dos derivados de cetocarbamato (XVIII) processa-se estereoespecificamente, com retenção da configuração no átomo de carbono inicialmente adjacente ao grupo carbonila da cetona (XVIII). Isto pode ser explorado em uma síntese estereosseletiva de derivados de pró-medicamento. Por exemplo, o pró-medicamento R-baclofeno quiral ácido 4—{[ (IS) — isobutanoiloxietóxi]carbonilamino}-(3R)-(4-clorofenil)-butanóico (34) pode ser sintetizado como um único diastereômero por oxidação estereosseletiva de ácido 4-{[ (IS)-isobutanoiletóxi]carbonilamino}-(3R)-(4-clorofenil)-butanóico (35), como descrito no Exemplo 30 da Seção 5 abaixo. Os pró-medicamentos aciloxialquila de outros análogos do baclofeno podem ser receptivos à síntese dos apropriados derivados de cetocarbamato, via oxidação tipo Baeyher-Villiger, desde que não contenham funcionalidade química susceptível à decomposição ou outra transformação, sob condições de reação.

[0176] Outro método para síntese dos compostos de Fórmula (I), ilustrado no Esquema 10, baseia-se na reação dos compostos de Fórmulas (IV) ou (XI) com um composto de carbonato de 1-(aciloxi)-alquil N-hidroxissuccinimimila de Fó-rmula (XXIII), como descrito no pedido co-pendente de Gallop e outros, Pedido de Patente Provisória U.S. No. de Série , intitulado "Methods for Synthesis of Acyloxialkyl Carbamate Prodrugs", depositado em 13 de agosto de 2004).

Esquema 10 [0177] em que R9 e R10 são· independentemente hidrogênio, acilamino, acilóxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilóxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituída, arila, arila substituída, arilalquila, carbamoilóxi, dialquilamino, heteroarila, hidróxi, sulfonamido ou, opcionalmente, R9 e R1C, juntos com os átomos a que são ligados, formam um anel cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila substituída ou arila substituída e R1 e R5 sâo como descritos na Seção 4.2.

[0178] Em algumas formas de realização do método descrito no Esquema 10 para sintetizar um composto de Fórmula (1), R-" e R3 do composto de Fórmula (XXIII) sâo diferentes, de modo que o átomo de carbono a que estes substituintes são ligados é um centro estereogênico.

[0179] Em algumas formas de realização do método descrito no Esquema 10 para sintetizar um composto de Fórmula (I), R9 e R10 do composto de Fórmula (XXIII) são cada um benzoilóxí, a estereoquímica no carbono a que R9 é ligado é da configuração-R e a estereoquímica do carbono a que Ri0 é ligado é da configuração-R. Em outras formas de realização do método descrito no Esquema 10, para sintetizar um composto de Fórmula (I), R9 e R10 do composto de Fórmula (XXIII) são cada um benzoilóxi, a estereoquimica do carbono a que R9 é ligado é da configuração-S e a estereoquimica do carbono a que R10 é ligado é da configuração-S.

[0180] Em algumas formas de realização dos métodos para sintetizar um composto de Fórmula (I), R2 e R3 do composto de Fórmula (I) são diferentes e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero. Em algumas formas de realização do método descrito no Esquema 10 para sintetizar um composto de Fórmula (I) , R1 é isopropila, R2 é isopropila, R3 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de é de configuração-S e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero. Em ainda outras formas de realização do método do Esquema 10, para sintetizar um composto de Fórmula (I), R1 é isopropila, R2 é isopropila, R3 é hidrogênio, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-R e o composto de Fórmula (I) é substancialmente um diastereômero.

[0181] Em algumas formas de realização do método descrito no Esquema 10 para sintetizar um composto de Fórmula (I) , R1 é Ci—C6 alquila, R2 é hidrogênio ou C1-C4 alquila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é 4-clorofenila, R9 e R10 são cada um benzoilóxi e a estereoquimica do carbono a que R5 é ligado é de configuração-R. Em ainda outras formas de realização do método descrito no Esquema 10, para sintetizar um composto de Fórmula (I), R1 é isopropila, R2 é isopropila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é 4-clorofenila, R9 e R10 são cada um benzoilóxi e a estereoquimica do carbono a que R5 é ligado é de configuração-R.

[0182] Em ainda outras formas de realização do método descrito no Esquema 10, para sintetizar um composto de Fórmula (I), R1 é isopropila, R2 é isopropila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é 4-clorofenila, R9 e R10 são cada um benzoilóxi, a estereoquimica sendo carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-S, a estereoquimica do carbono a que R5 é ligado é de conf iguração-R, a estereoquimica do carbono a que R9 é ligado é de configuração-R, e a estereoquimica do carbono a que R10 é ligado é de configuração-R. Em ainda outras formas de realização do método descrito no Esquema 10, para sintetizar um composto de Fórmula (I) , R1 é isopropila, R2 é isopropila, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é 4-clorofenila, R9 e R10 são cada um benzoilóxi, a estereoquimica do carbono a que R2 e R3 são ligados é de configuração-R, a estereoquimica do carbono a que R5 é ligado é de conf iguração-R, a estereoquimica do carbono a que R9 é ligado é de configuração-S e a estereoquimica do carbono a que R10 é ligado é de configuração-S.

[0183] Em algumas formas de realização, o método do Esquema 10 é realizado em um solvente. Solvente útil incluindo mas não limitado a acetona, acetonitrila, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tolueno, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, piridina, acetato de etila, metil terc-butil éter, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, água ou suas combinações. Preferivelmente, o solvente é acetona, acetonitrila, diclorometano, tolueno, tetraidrofurano, piridina, metil terc-butil éter, metanol, etanol, isopropanol, água ou suas combinações. Em algumas formas de realização, o solvente é uma mistura de acetonitrila e água. Em outras formas de realização o solvente é uma mistura de acetonitrila e água, com uma relação volumétrica de acetonitrila para água de cerca de 1:5 a cerca de 5:1. Em ainda outras formas de realização, o solvente é uma mistura de metil terc-butil éter e água. Em ainda outras formas de realização, o solvente é uma mistura de metil terc-butil éter e água, com uma relação volumétrica de metil terc-butil éter para água de cerca de 20:1 a cerca de 20:1. Em ainda outras formas de realização, o solvente é uma mistura de metil terc-butil éter e água, em que o metil terc-butil éter contém de cerca de 10% a cerca de 50% de acetona em volume. Em ainda outras formas de realização, o solvente é diclorometano, água ou um combinação deles. Em ainda outras formas de realização, o solvente é uma mistura bifásica de diclorometano e água contendo de cerca de 0,001 equivalentes para cerca de 0,1 equivalentes de um catalisador de transferência de fase. Preferivelmente, o catalisador de transferência de fase é um sal de tetraalquilamônio, mais preferivelmente o catalisador de transferência de fase é um sal de tetrabutilamônio.

[0184] O método do Esquema 10 é preferivelmente realizado em uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de 40°C. Em algumas formas de realização a temperatura é entre cerca de -20°C e cerca de 25°C. Em outras formas de realização, a temperatura é entre cerca de 0°C e cerca de 25°C. Em ainda outras formas de realização, a temperatura é entre cerca de 25°C e cerca de 40°C.

[0185] Em algumas formas de realização do método do esquema 10, a reação é realizada na ausência de uma base.

[0186] Em outras formas de realização do método descrito no Esquema 10, reação é realizada na presença de uma base inorgânica. Em algumas formas de realização, a reação é realizada na presença de um bicarbonato de metal alcalino ou sal de carbonato de metal alcalino. Em outras formas de realização, a reação é realizada na presença de bicarbonato de sódio.

[0187] Em ainda outras formas de realização do método do Esquema 10, a reação é realizada na presença de uma base orgânica. Preferivelmente, a reação é realizada na presença de trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno, mais preferivelmente a reação é realizada na presença de trietilamina, diisopropiletilamina,N-metilmorfolina ou piridina. 4.4. Composições Farmacêuticas [0188] As composições farmacêuticas, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de baclofeno ou compostos de pró-medicamento de análogo de baclofeno de Fórmulas (I) , (V) ou (VI), preferivelmente em forma purificada, junto com uma quantidade adequada de um veiculo farmaceuticamente aceitável, de modo a prover uma forma para administração apropriada a um paciente, são aqui fornecidas. Veículos farmacêuticos adequados incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha de trigo, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejado, podem também conter pequenas quantidades de agentes umidificantes ou emulsificantes, ou agentes tamponantes de pH. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e colorantes podem ser usados.

[0189] As composições farmacêuticas pode ser manufaturadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas pode ser formuladas de maneira convencional, empregando-se um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, que facilitam o processamento dos compostos aqui descritos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida.

[0190] As presentes composições farmacêuticas podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, tabletes, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizadores, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (vide, p. ex., Grosswald e outros, Patente U.S. No. 5.698.155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados foram descritos na arte (vide Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19a. Edição, 1995). Em algumas formas de realização, as composições são formuladas para suprimento oral, particularmente para administração de liberação sustentada oral.

[0191] As composições farmacêuticas para suprimento oral podem ser na forma de tabletes, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame ou sacarina, agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou agentes colorantes de cereja ou agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente saborosa. Além disso, quando em forma de tablete ou pilula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal, desse modo provendo uma ação sustentada em um período de tempo prolongado. As composições orais podem incluir veículos padrão, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio etc. Tais veículos são preferivelmente de grau farmacêutico.

[0192] Para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos adequados, excipientes ou diluentes incluem água, solução salina, alquilenoglicóis (p. ex., propileno glicol), polialquileno glicóis (p. ex., polietileno glicol), óleos, álcoois, tampões ligeiramente acídicos entre pH 4 e pH 6 (p. ex., acetato, citrato, ascorbato entre cerca de 5 mM a cerca de 50 mM) etc. Adicionalmente, podem ser adicionados agentes aromatizantes, preservativos, agentes colorantes, sais biliares, acilcarnitinas e similares.

[0193] Quando um composto de fórmulas (I) , (V) ou (VI) é acídico, ele pode ser incluído em qualquer das formulações acima descritas como o ácido livre, um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato ou hidrato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis retêm substancialmente a atividade do ácido livre, podem ser preparados por reação com bases e tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos e outros próticos do que a correspondente forma de ácido livre. Em algumas formas de realização, os sais de sódio de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) são usados nas formulações acima descritas. 4.5 Formas de Dosagem Oral de Liberação Sustentada [0194] Os compostos descritos podem ser usados com numerosas diferentes formas de dosagem, que podem ser adaptadas para prover liberação sustentada de um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) na administração oral.

[0195] Em algumas formas de realização, a forma de dosagem compreende contas que, na dissolução ou difusão, liberam um composto aqui descrito em um período prolongado de horas, preferivelmente durante um período de pelo menos 6 horas, mais preferivelmente durante ou período de pelo menos 8 horas e, muitíssimo preferivelmente, durante um período de pelo menos 12 horas. As contas podem ter uma composição central ou núcleo compreendendo um composto aqui descrito e veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo um lubrificante opcional, antioxidante e tampão. As contas podem ser preparações médicas com um diâmetro de cerca de 0,05 mm a cerca de 2 mm. Contas individuais podem compreender doses de um composto aqui descrito, por exemplo, doses de até cerca de 40 mg de composto. As contas, em algumas formas de realização, são formadas de materiais não-reticulados, para aumentar sua descarga pelo trato gastrintestinal. As contas podem ser revestidas com um polímero de controle da taxa de descarga, que fornece um perfil de liberação regulado.

[0196] As contas de liberação regulada podem ser manufaturada em um tablete para administração terapeuticamente eficaz. As contas podem ser produzidas em tabletes de matriz pela compressão direta de uma pluralidade de contas revestidas com, por exemplo, uma resina acrílica e misturadas com excipientes tais como hidroxipropilmetilcelulose. A manufatura das contas foi descrita na arte (Lu, Int. J. Pharm., 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences by Remington, 14a. ed., págs. 1626 -1628 (1970); Fincher, J. Pharm. Sei. 1968, 57, 1825 - 1835; e Patente U.S. No. 4.083.949) como manufatura de tabletes (Pharmaceutical Sciences, by Remington, 17a. Ed., Cap. 90, pgs. 1603 - 1625 (1985).

[0197] Um tipo de formulação de dosagem oral de liberação sustentada, que pode ser usada com os compostos descritos, compreende um núcleo inerte, tal como uma esfera de açúcar, revestida com uma camada contendo medicamento interno e uma camada de membrana externa controlando a liberação de medicamento pela camada interna. Uma "cobertura de selagem" pode ser provida entre o núcleo interno e a camada contendo o ingrediente ativo. Quando o núcleo é de um material inerte solúvel em água ou dilatável em água, a cobertura de selagem é preferivelmente na forma de uma camada relativamente espessa de um polímero insolúvel em água. Tal conta de liberação controlada pode assim compreender: (i) uma unidade de núcleo de um material inerte substancialmente solúvel em água ou dilatável em água; (ii) uma primeira camada sobre a unidade de núcleo de um polímero substancialmente insolúvel em água; (iii) uma segunda camada cobrindo a primeira camada e contendo um ingrediente ativo; e (iv) uma terceira camada sobre a segunda camada de polimero, eficaz para liberação controlada do ingrediente ativo, em que a primeira camada é adaptada para controlar a penetração de água dentro do núcleo.

[0198] Usualmente, a primeira camada (ii) acima constitui mais do que cerca de 2% (p/p) da composição de conta final, preferivelmente mais do que cerca de 3% (p/p), p. ex., de cerca de 3% a cerca de 80% (p/p). A quantidade da segunda camada (ii) acima usualmente constitui de cerca de 0,05% a cerca de 60% (p/p), preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 30% (p/p) da composição de conta final. A quantidade da terceira camada (iv) acima usualmente constitui de cerca de 1% a cerca de 50% (p/p) , preferivelmente de cerca de 2% a cerca de 25% (p/p) da composição de conta final. A unidade de núcleo tipicamente tem um tamanho na faixa de cerca de 0,05 a cerca de 2 mm. As contas de liberação controlada podem ser providas em uma formulação de múltiplas unidades, tais como uma cápsula ou um tablete.

[0199] Os núcleos são preferivelmente de um material solúvel ou intumescivel em água, produzido em contas ou pelotas. Os núcleos podem ser esferas de materiais tais como sacarose/amido (Esferas de Açúcar NF), cristais de sacarose ou esferas extrusadas e secadas consistindo de excipientes, tais como celulose microcristalina e lactose. O material substancialmente insolúvel em água da primeira camada ou de cobertura de selagem é geralmente um polímero formando película "GI insolúvel" ou "GI parcialmente insolúvel" (dispersa ou dissolvida em um solvente). Exemplos incluem mas não são limitados a etil celulose, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, polimetacrilatos tais como copolimero de acrilato de etila/metacrilato de metila (Eudragit NE-30-D)e copolimero de metacrilato de amônio tipos A e B (Eudragit RL30D e RS30D) e elastômeros de silicona. Usualmente é usado um plastificante junto com o polímero. Plastificantes exemplificativos incluem mas não são limitados a dibutilsebacato, propileno glicol, trietilcitrato, tributilcitrato, óleo de rícino, monoglicerídeos acetilados, acetil trietilcitrato, acetil butilcitrato, dietil ftalato, dibutil ftalato, triacetina, óleo de coco fracionado (triglicerídeos de cadeia média). A segunda camada contendo o ingrediente ativo pode consistir do ingrediente ativo com ou sem um polímero como um aglutinante. 0 aglutinante, quando usado, é usualmente hidrofílico, porém pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. Polímeros exemplificativos que podem ser usados na segunda camada contendo o medicamento ativo são polímeros hidrofílicos, tais como, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP), polialquileno glicol tal como polietileno glicol, gelatina, álcool polivinílico, amido e seus derivados, derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, metil celulose, etilcelulose, hidroxietil celulose, carboxietil celulose, carboximetilidroxietil celulose, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos ou qualquer outro polímero farmaceuticamente aceitável. A relação de medicamento para polímero hidrofílico na segunda camada é usualmente na faixa de 1:100 a 100:1 (p/p) . Polímeros adequados para uso na terceira camada, ou membrana, para controlar a liberação de medicamento, podem ser selecionados de polímeros insolúveis em água ou polímeros com solubilidade dependente de pH, tais como, por exemplo, etil celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, polimetacrilatos ou suas misturas, opcionalmente combinados com plastificantes, tais como aqueles mencionados acima. Opcionalmente, a camada de liberação controlada compreende, além dos polímeros acima, outras substância(s) com diferentes características de solubilidade, para ajustar a permeabilidade e, desse modo, a taxa de liberação da camada de liberação controlada. Polímeros exemplificativos que podem ser usados como modificadores, junto com, por exemplo, etil celulose, incluem mas não são limitados a HPMC, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico, polímeros com solubilidade dependente do pH, tais como ftalato de acetato de celulose ou copolímero de metacrilato de amônio e copolímero do ácido acrílico, ou suas misturas. Aditivos tais como sacarose, lactose e tensoativos de grau farmacêutico podem também ser incluídos na camada de liberação controlada, se desejado.

[0200] A preparação da formulação de múltiplas unidades compreende a etapa adicional de transformar as contas preparadas em uma formulação farmacêutica, tal como por carga de uma quantidade predeterminada das contas em uma cápsula ou compressão das contas em tabletes. Exemplos de formas de dosagem de liberação sustentada multi-particuladas são descritas, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 6.627.223 e 5.229.135.

[0201] Em outras formas de realização, uma bomba de liberação sustentada oral pode ser usada (vide Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek e outros, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574).

[0202] Em ainda outras formas de realização, materiais poliméricos podem ser usados (vide "Medicai Applications of Controlled Release", Langer e Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen and Bali (eds.), Wiley, New York (1984); Langer e outros, 1983, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61; vide também Levy e outros, 1985, Science 228: 190; During e outros, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard e outros, 1989, J. Neurosurg. 71:105). Em algumas formas de realização, os materiais poliméricos são usados para suprimento de liberação sustentada. Polímeros incluem mas não são limitados a carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose (especialmente hidroxipropilmetilcelulose). Outros éteres de celulose foram descritos (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1 - 9). Fatores afetando a liberação de medicamento são bem conhecidos do artífice hábil e foram descritos na arte (Bamba e outros, Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).

[0203] Em outras formas de realização, preparações entericamente revestidas podem ser usadas para administração de liberação sustentada. Materiais de revestimento preferidos incluem polímeros com uma solubilidade dependente do pH (isto é, liberação controlada-pH), polímeros com uma lenta taxa de intumescimento ou dependente do pH, dissolução ou erosão (isto é, liberação controlada pelo tempo), polímeros que são degradados por enzimas (isto é, liberação controlada por enzima) e polímeros que formam camadas firmes, que são destruídas por um aumento da pressão (isto é, liberação controlada por pressão).

[0204] Em ainda outras formas de realização, matrizes de lipideo de liberação de medicamento podem ser usadas para administração de liberação sustentada oral. Um exemplo é quando microparticulas sólidas de um composto aqui descrito são revestidas com uma fina camada de liberação controlada de um lipideo (p.ex., beenato de glicerila e/ou palmitoestearato de glicerila), como descrito em Farah e outros, Patente U.S. No. 6.375.987 e Joachim e outros, Patente U.S. No. 6.379.700. As partículas revestidas com lipideo podem opcionalmente ser comprimidas para formar um tablete. Outro material matriz baseado em lipideo de liberação controlada, que é adequado para administração oral de liberação sustentada, compreende glicerídeos poliglicolizados, como descrito em Roussin e outros, Patente U.S. No. 6.171.615.

[0205] Em ainda outras formas de realização, ceras podem ser usadas para administração de liberação sustentada. Exemplos de ceras de liberação de composto sustentada adequada são descritas em Cain e outros, Patente U.S. No. 3.402.240 (cera de carnaúba, cera de carnaúba, cera de candedilla, cera de esparto e cera de ouricury); Shtohryn e outros, Patente U.S. No. 4.820.523 (óleo vegetal hidrogenado, cera de abelha, cera de carnaúba, parafina, cera de candelilia, ozokerite e suas misturas); e Walters, Patente U.S. No. 4.421.736 (mistura de parafina e cera de rícino).

[0206] Em ainda outras formas de realização, sistemas de suprimento osmótico são usados para administração de liberação sustentada oral (Verna e outros, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695 - 708) . Em algumas formas de realização, sistemas OROS(R), produzidos por Alza Corporation, Mountain View, CA, são usados para dispositivos de suprimento de liberação sustentada oral (Theeuwes e outros, Patente U.S. No. 3.845.770; Theeuwes e outros, Patente U.S. No. 3.916.899).

[0207] Em outras formas de realização, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo do alvo de um composto aqui descrito (p. ex., dentro do cordão espinhal), assim requerendo somente uma fração da dose sistêmica (vide, p. ex., Goodson em "Medicai Applications of Controlled Release", supra, vol. 2, págs. 115-138 (19894)). Outros sistemas de liberação controlada examinados em Langer, 1990, Science 249: 1527 - 1533 podem também ser usados.

[0208] Em outras formas de realização, a forma de dosagem compreende um composto aqui descrito, revestido em um substrato polimérico. 0 polímero pode ser um polímero erodível ou não-erodível. 0 substrato revestido pode ser dobrado sobre si mesmo, para fornecer uma forma de dosagem de medicamento polimérico de bicamada. Por exemplo, um composto aqui descrito pode ser revestido sobre um polímero, tal como um polipeptídeos, colágeno, gelatina, polivinil álcool, poliortoéster, poliacetila ou um poliortocarbonato e o polímero revestido dobrado sobre si mesmo, para prover uma forma de dosagem bilaminada. Em operação, a forma de dosagem bioerodível erode em uma taxa controlada, para ministrar um composto aqui descrito durante um período de liberação sustentada. Polímeros representativos biodegradáveis compreendem um membro selecionado do grupo consistindo de poli(amidas) biodegradáveis, poli(amino ácidos), poli(ésteres) , poli(lático ácido), poli(glicólico ácido), poli(carboidrato), poli(ortoéster), poli (ortocarbonato), poli(acetila), poli(anidridos), poli(diiropiranas) biodegradáveis e poli(dioxinonas), que são conhecidas na arte (Rosoff, Controlled Release of Drugs, Cap. 2, pp. 53 - 95 (1989); e nas Patentes U.S. Nos. 3.811.444; 3.962.414; 4.066.747, 4.070.347; 4.079.038; e 4.093.709) .

[0209] Em outras formas de realização, a forma de dosagem compreende um composto aqui descrito, carregado dentro de um polímero que libera o composto por difusão através de um polímero, ou por fluxo através de poros ou por ruptura de uma matriz polimérica. A forma de dosagem polimérica de suprimento de medicamento compreende entre 10 mg a 500 mg de composto homogeneamente contido dentro ou em um polímero. A forma de dosagem compreende pelo menos uma superfície exposta no início do suprimento de dose. A superfície não-exposta, quando presente, é revestida com um material farmaceuticamente aceitável, impermeável à passagem de um composto. A forma de dosagem pode ser manufaturada por procedimentos conhecidos na arte. Um exemplo de prover uma forma de dosagem compreende misturar um veículo farmaceuticamente aceitável como polietileno glicol, com uma dose conhecida de um composto em uma temperatura elevada (p. ex., 37°C) e adicioná-lo em um elastômero de grau médico silástico com um agente reticulante, por exemplo, octanoato, seguido por fundição em um molde. A etapa é repetida para camada sucessiva opcional. O sistema é permitido endurecer por cerca de 1 hora, para prover a forma de dosagem. Polímeros representativos para manufaturar a forma de dosagem são selecionados do grupo consistindo de polímeros olefínicos, polímeros de vinila, polímeros de adição, polímeros de condensação, polímero de carboidrato e polímeros de silicona, como representados por polietileno, polipropileno, acetato de polivinila, polimetacrilato, poliisobutilmetacrilato, polialginato, poliamida e polissilicona. Os polímeros e procedimentos para manufaturá-los foram descritos na arte (Coleman e outros, Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerkink e outros, Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong e outros, Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff e outros, Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; e Patente U.S. No. 3.992.518).

[0210] Em outras formas de realização, a forma de dosagem compreende uma pluralidade de pequeninas pílulas. As pequeninas pílulas de liberação temporal fornecem numerosas doses individuais para prover várias doses temporais para obter-se um perfil de suprimento de pró-medicamento de liberação sustentada durante um período de tempo prolongado de até 24 h. A matriz compreende um polímero hidrofílico selecionado do grupo consistindo de um polissacarídeo, ágar, agarose, goma natural, alginato de álcali incluindo alginato de sódio, carragenana, fucoidana, furelarana, laminarana, hipnéis, goma arábica, goma gati, goma caraia, goma tragacanto, goma de alfarroba, pectina, amilopectina, gelatina e um colóide hidrofílico. A matriz hidrofílica compreende uma pluralidade de 4 a 50 pílulas diminutas, cada pílula diminuta compreendendo uma população de dose de 10 ng, 0,5 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 5,0 mg etc. As pílulas diminutas compreendem uma parede de controle de taxa de liberação de 0,001 mm até 10 mm de espessura, para prover a liberação temporal de um composto. Materiais de formação de parede representativos incluem um éster de triglicerila selecionado do grupo consistindo de triestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, dipalmitato de glicerila, laureato de glicerila, didecenoato de glicerila e tridenoato de glicerila. Outros materiais formadores de parede compreendem acetato de polivinila, ftalato, ftalato de metilcelulose e olefinas microporosas. Procedimentos para manufaturar pílulas diminutas são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.434.153; 4.721.613; 4.853.229; 2.996.431; 3.139.383 e 4.752.470.

[0211] Em ainda outras formas de realização, a forma de dosagem compreende uma forma de dosagem osmótica, que compreende uma parede semipermeável, que circunda uma composição terapêutica compreendendo o composto. Em uso dentro de um paciente, a forma de dosagem osmótica, compreendendo uma composição homogênea, embebe fluido através da parede semipermeável para dentro da forma de dosagem, em resposta ao gradiente de concentração, através da parede semipermeável. A combinação terapêutica na forma de dosagem desenvolve diferencial de pressão osmótica, que faz com que a combinação terapêutica seja administrada através de uma saída da forma de dosagem, durante um período prolongado de tempo de até 24 h (ou mesmo em alguns casos até 30 h) , para prover liberação de composto controlada e sustentada. Estas plataformas de suprimento podem prover um perfil de suprimento essencialmente da ordem zero, o oposto a perfis pontudos de formulações de liberação imediata.

[0212] Em outras formas de realização, a forma de dosagem compreende outra forma de dosagem osmótica, compreendendo uma parede circundando um compartimento, a parede compreendendo uma composição polimérica semipermeável, permeável à passagem de fluido e substancialmente impermeável à passagem de um composto presente no compartimento, uma composição de camada de empurrar de hidrogel no compartimento compreendendo uma formulação osmótica, para embeber e absorver fluido para expansão em tamanho para empurrar a camada de composição composta da forma de dosagem e pelo menos uma passagem na parede para liberar a composição de pró-medicamento. O método distribui o composto embebendo o fluido através da parede semipermeável em uma taxa de embebição de fluido, determinada pela permeabilidade da parede semipermeável e pressão osmótica através da parede semipermeável, fazendo com que a camada de empurrar expanda-se, desse modo suprindo o composto da forma de dosagem através da passagem de saida para um paciente, durante um período de tempo prolongado (até 24 ou mesmo 30 h) . A composição de camada de hidrogel pode compreender 10 mg a 1000 mg de um hidrogel, de modo que um membro selecionado do grupo consistindo de um óxido de polialquileno de peso molecular médio ponderai de 1.000.000 a 8.000.000, que é selecionado do grupo consistindo de um óxido de polietileno de peso molecular médio ponderai 1.000. 000, um óxido de polietileno de peso molecular 2.000. 000, um óxido de polietileno de peso molecular 4.000. 000, um óxido de polietileno de peso molecular 5.000. 000, um óxido de polietileno de peso molecular 7.000. 000,e um óxido de polipropileno de peso molecular médio ponderai 1.000.000 a 8.000.000; ou 10 mg a 1000 mg de uma carboximetilcelulose alcalina de peso molecular médio ponderai de 10.000 a 6.000.000, tal como carboximetilcelulose sódica ou carboximetilcelulose potássica. A camada de expansão de hidrogel compreende 0,0 mg a 350 mg, na presente manufatura; 0,1 mg a 250 mg de uma hidroxialquilcelulose de peso molecular médio ponderai de 7500 a 4.500.000 (p. ex., hidroximetilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose ou hidroxipentilcelulose) na presente manufatura; 1 mg a 50 mg de um agente selecionado do grupo consistindo de cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato ácido de potássio, ácido tartárico, ácido cítrico, rafinose, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, uréia, inositol, sacarose, glicose e sorbitol; 0 a 5 mg de um colorante, tal como óxido férrico; 0 mg a 30 mg, em uma presente manufatura, 0,1 mg a 30 mg de uma hidroxipropilalquilcelulose de peso molecular médio numérico de 9.000 a 225.000, selecionada do grupo consistindo de hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilpentilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilbutilcelulose; 0,00 a 1,5 mg de um antioxidante selecionado do grupo consistindo de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilidroxianisol, hidroxicumarina, hidroxitolueno butilado, cefalam, etil gaiato, propil gaiato, octil gaiato, lauril gaiato, propil-hidroxibenzoato, triidroxibutilfenona, dimetilfenol, dibutilfenil, vitamina E, lectina e etanolamina; e 0,0 mg a 7 mg de um lubrificante selecionado do grupo consistindo de estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, oleato de magnésio, palmitato de cálcio, suberato de sódio, laurato de potássio, sais de ácidos graxos, sais de ácidos aliciclicos, sais de ácidos aromáticos, ácido esteárico, ácido oléico, ácido palmitico, uma mistura de um sal de um ácido graxo, aliciclico ou aromático e um ácido graxo, aliciclico ou aromático.

[0213] Nas formas de dosagem osmóticas, a parede semipermeável compreende uma composição que é permeável à passagem de fluido e impermeável à passagem de pró-medicamento. A parede é não-tóxica e compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de um acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose e triacetato de celulose. A parede compreende 75 % em peso a 100 % em peso do polímero formador de parede celulósico ou a parede pode compreender, adicionalmente, 0,01 % em peso a 80 % em peso de polietileno glicol, oul % em peso a 25 % em peso de um éter de celulose selecionado do grupo consistindo de hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilalquilcelulose, tal como hidroxipropilmetilcelulose. O peso total percentual de todos os componentes compreendendo a parede é igual a 100 % em peso. O compartimento interno compreende a composição contendo composto sozinha ou em posição encarnada com uma composição de hidrogel expansivel. A composição de hidrogel expansivel do compartimento aumenta de dimensão pelo embebimento do fluido através da parede semipermeável, fazendo com que o hidrogel expanda-se e ocupe espaço no compartimento, por meio do que a composição de medicamento é empurrada pela forma de dosagem. A camada terapêutica e a camada expansivel atuam juntas durante a operação da forma de dosagem para a liberação do pró-medicamento a um paciente durante o tempo. A forma de dosagem compreende uma passagem na parede, que conecta-se o exterior da forma de dosagem com o compartimento interno. A forma de dosagem potenciada osmótica pode ser feita suprir pró-medicamento da forma de dosagem ao paciente em uma taxa de ordem zero de liberação, durante um período de até cerca de 24 h.

[0214]A expressão "passagem", como aqui usada, compreende meios e métodos adequados para a liberação dosada do composto pelo compartimento da forma de dosagem. O meio de saída compreende pelo menos uma passagem, incluindo um orifício, furo, abertura, poro, elemento poroso, fibra oca, tubo capilar, canal, sobrecamada porosa ou elemento poroso que supra a liberação controlada osmótica do composto. A passagem inclui um material que erode ou é lixiviado da parede em um ambiente fluido de uso, para produzir pelo menos uma passagem dimensionada de liberação controlada. Materiais representativos adequados para formar uma passagem ou uma multiplicidade de passagens compreendem um ácido poli(glicólico) lixiviável ou polímero de ácido poli(lático) na parede, um filamento gelatinoso, polivinil álcool), polissacarídeos lixiviáveis, sais e óxidos. Uma passagem porosa ou, mais do que uma passagem porosa, pode ser formada lixiviando-se um composto lixiviável, tal como sorbitol, da parede. A passagem possui dimensões de liberação controlada, tal como redonda, triangular, quadrada e elíptica, para a liberação dosada de pró-medicamento da forma de dosagem. A forma de dosagem pode ser construída com uma ou mais passagens em relação afastada em uma única superfície ou em mais do que uma superfície da parede. A expressão "ambiente fluido" indica um fluido aquoso ou biológico, como em um paciente humano, incluindo o trato gastrintestinal. Passagens e equipamento para formar passagens são descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064; 4.088.864 e 4.816.263. As passagens formadas lixívia são descritas nas Patentes U.S. Nos. 4.200.098 e 4.285.287.

[0215]Independentemente da forma específica de forma de dosagem oral de liberação sustentada usada, os compostos são preferivelmente liberados da forma de dosagem durante um período de pelo menos cerca de 6 horas, mais preferivelmente durante um período de pelo menos cerca de 8 horas e, muitíssimo preferivelmente, durante um período de pelo menos cerca de 12 horas. Além disso, a forma de dosagem preferivelmente libera de 0 a 30% do pró-medicamento em 0 a 2 horas, de 20 a 50% do pró-medicamento em 2 a 12 h, de 50 a 85% do pró-medicamento em 3 a 20 h e mais do que 75% do pró-medicamento em 5 a 18 horas. A forma de dosagem oral de liberação sustentada compreende ainda uma concentração de baclofeno ou análogo do baclofeno no plasma sangüineo do paciente durante o tempo, cuja curva tem uma área sob a curva (AUC) que é proporcional à dose do pró-medicamento de baclofeno ou análogo do baclofeno administrada, e uma concentração máxima Cmáx. A Cmax é menor do que 75% e é preferivelmente menor do que 60% da Cmax obtida pela administração de uma dose equivalente do composto de uma forma de dosagem oral de liberação imediata e a AUC é substancialmente a mesma que a AUC obtida pela administração de uma dose equivalente do pró-medicamento de uma forma de dosagem oral de liberação imediata.

[0216] Formas de dosagem preferidas são administradas uma ou duas vezes por dia, mais preferivelmente uma vez por dia. 4.6. Usos Terapêuticos dos Compostos, Composições e Formas de Dosagem [0217] Em algumas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) é administrada a um paciente, preferivelmente um humano, sofrendo de rigidez, movimentos involuntários e/ou dor associada com espasticidade. A etiologia subjacente da espasticidade sendo assim tratada pode ter uma ultiplicidade de origens, incluindo, p. ex., paralisia cerebral, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral e lesões da cabeça e do cordão espinhal. Em outras formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) é administrada a um paciente, preferivelmente um humano, sofrendo de doença de refluxo gastro-esofágico. Em ainda outras formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI) é administrada a um paciente, preferivelmente um humano, sofrendo de êmese. Em ainda outras formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) é administrada a um paciente, preferivelmente um humano, sofrendo de tosse. Em ainda outras formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (I) , (V) ou (VI) é administrada a um paciente, preferivelmente um humano, sofrendo de vicio em droga. 0 vicio de estimulantes, tais como cocaína ou anfetaminas, ou narcóticos tais como morfina ou heroina, pode ser eficazmente tratado pela administração de um ou mais compostos de Fórmula s (I) , (V) ou (VI) . Em ainda outras formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula s (I), (V) ou (VI) é administrada a um paciente, preferivelmente um humano, sofrendo de abuso ou vício de álcool e abuso ou vício de nicotina. Em algumas das formas de realização acima, as formas de dosagem oral de liberação sustentada são administradas aos pacientes.

[0218] Além disso, em certas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI) é administrada a um paciente, preferivelmente um humano, como uma medida preventiva contra várias doenças ou distúrbios. Assim, a quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) pode ser administrada como uma medida preventiva a um paciente tendo uma predisposição para espasticidade, doença de refluxo gastro-esofágico, êmese, tosse, vício em ou abuso de álcool, abuso ou vício de nicotina ou outro vício ou abuso de droga.

[0219] Quando usada para tratar ou evitar as doenças ou distúrbios acima, a quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmulas (I) , (V) ou (VI) pode ser administrada ou aplicada sozinha ou em combinação com outros agentes. A quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmulas (I), (V) ou (VI) pode também fornecer um composto aqui descrito, em combinação com outro agente farmaceuticamente ativo, incluindo outro composto aqui descrito. Por exemplo, no tratamento de um paciente sofrendo de doença de refluxo gastro-esofágico, uma forma de dosagem compreendendo um composto de Fórmulas (I), (V) ou (VI) pode ser administrado, em conjunto com um inibidor de bomba protônica, tal como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol ou rabeprazol sódio, ou com um antagonista H2 tal como rantidina, cimetidina ou famotidina.

[0220] As formas de dosagem, na liberação do baclofeno ou pró-medicamento de análogo do baclofeno, preferivelmente provêm baclofeno ou análogos do baclofeno na administração in vivo a um paciente. Embora não desejando ficarmos presos a teoria, a pró-porção ou pró-porções do pró-medicamento pode(m) ser clivadas química e/ou enzimaticamente. Uma ou mais enzimas presentes no estômago, lúmen intestinal, tecido intestinal, sangue, fígado, cérebro ou qualquer outro tecido adequado de um mamífero pode(m) clivar enzimaticamente a pró-porção ou pró-porções do pró-medicamento. Se a pró-porção ou pró-porções for(em) clivada(s) após absorção pelo trato gastrintestinal, estes pró-medicamentos de baclofeno ou análogo de baclofeno podem ter a oportunidade de ser absorvidos dentro da circulação sistêmica do intestino grosso. Prefere-se que a pró-porção ou pró-porções sejam clivadas após absorção pelo trato gastrintestinal. 4.7 Doses [0221] Os pró-medicamentos de baclofeno e análogos de baclofeno são administrados para tratar ou evitar doenças ou distúrbios tais como espasticidade, doença de refluxo gastro-esofágico, êmese, tosse, álcool, nicotina ou outro vicio em droga.

[0222] A quantidade de pró-medicamento de baclofeno e análogos de baclofeno que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou condição particular aqui descrito dependerá da natureza do distúrbio ou condição e pode ser determinada por técnicas clinicas padrão conhecidas na arte. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar as faixas de dosagem. A quantidade de um composto administrado dependerá, naturalmente, entre outros fatores, do indivíduo sendo tratado, do peso do indivíduo, da severidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médico prescrevendo.

[0223] Preferivelmente, as formas de dosagem são adaptadas para ser administradas a um paciente não mais do que duas vezes por dia, mais preferivelmente somente uma vez por dia. A dosagem pode ser provida sozinha ou em combinação com outros medicamentos e pode continuar, contanto que necessário para o tratamento eficaz do estado ou distúrbio doentio.

[0224] Faixas de dosagem adequadas para administração oral são dependentes da potência do análogo do baclofeno precursor. As doses de baclofeno são geralmente entre cerca de 0,15 mg a cerca de 2,5 mg por quilograma de peso corporal. Outros análogos do baclofeno podem ser mais potentes e doses mais baixas podem ser apropriadas para tanto o medicamento precursor como qualquer pró-medicamento (medido em uma base molar equivalente). Por exemplo, doses de pró-medicamentos de baclofeno-R, que são equivalentes (em uma base mola) a doses de baclofeno-R entre cerca de 0,03 mg a cerca de 1 mg por quilograma de peso corporal, são apropriadas. As faixas de dosagem podem ser prontamente determinadas por métodos conhecidos do artífice hábil. 5. Exemplos [0225] Os seguintes exemplos descrevem em detalhe a preparação dos compostos e composições aqui descritos e os ensaios para utilizar os compostos e composições aqui descritas. Será evidente daqueles hábeis na arte que muitas modificações, tanto de materiais como métodos, podem ser praticadas.

[0226] Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviaturas têm os seguintes significados. Se uma abreviação não for definida, ela tem geralmente o significado aceito.

Boc = terc-butiloxicarbonila Cbz = carbobenzilóxi DCC = diciclo-hexilcarbodimida DMAP = 4-NN-dimetilaminopiridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxidoFmoc = 9- fluorenilmetiloxicarbonila g = grama h = hora HPLC = Cromatografia líquida de alta pressão L = litro LC/MS = Cromatografia líquida/espectroscopia de massa M = molar min = minuto mL = mililitro mmol = milimóis THF = tetraodrofurano TFA = Ácido trifluoroacético TLC = Cromatografia de camada delgada TMS = trimetilsilila μΐ = microlitro μΜ = micromolar v/v = volume a volume Exemplo 1: Ácido 4-terc-Butoxicarbonilamino-(3R)-(4- clorofenil)-butanóico (5) [0227] Em uma solução agitada contendo cloridreto de baclofeno-(R) (2,34 g, 9,36 mmol) e NaOH (0,97 g, 24,34 mmol) em uma mistura de dioxano e água (1: 1) foi adicionada uma solução de di-terc-butil dicarbonato (2,65 g, 12,16 mmol) in dioxano (10 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. Então a mistura de reação foi concentrada em um evaporador rotativo para remover a maior parte do dioxano, o residuo foi extraído com éter para remover dicarbonato de di-terc-butila em excesso e a fase aquosa foi acidificada a pH-3 com solução de ácido cítrico saturada para precipitar um sólido branco. O precipitado foi filtrado, lavado com água, secado em um dessecador in vacuo, para propiciar o composto do título (5) como um pó fofo branco. (2,4 g, 82%). Ή NMR(CDC13, 400 MHz): δ 1,40 (s, 9H), 2,56 (dd, 1H) , 2,68 (dd, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).

Exemplo 2: Benzil 4-terc-Butoxicarbonilamino-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato (6) [0228] Em uma solução agitada do composto (5) (1,41 g, 4,49 mmol) and benzil brometo (0,769 g, 4,49 mmol) in DMF foi adicionado CS2CO3 (1,46 g, 4,49 mmol) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada por 3 h, Com o progresso da reação monitorado por TLC e/ou LC/MS. A mistura de reação foi vertida dentro de água gelada, extraída com acetato de etila e a fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SC>4 anidro e concentrada in vacuo para propiciar o composto do título (6) como um sólido branco (1,69 g, 95%). Ή NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 1,39 (s, 9H) , 2,61 (dd, 1H) , 2,74 (dd, 1H), 3, 30 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,46 (brs, 1H), 4,99 (s, 2H), 7,07-7,35 (m, 9H). Exemplo 3: Cloridreto de Benzil 4-Amino- (3R)~ (4- clorofenil)-butanoato (7) [0229] O composto (6) (1,69 g, 4,19 mmol) foi dissolvido em uma solução 4N de HC1 in dioxano e a mistura de reação resultante agitada em temperatura ambiente por 40 min. A mistura de reação foi diluída com éter, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter e hexano, e secado in vacuo para propiciar o composto do título (7) (1,39 g, 98%). !H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2,72 (dd, 1H) , 2,86 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,06-7,30 (m, 9H). MS (ESI) m/z 304,19(M+H)+.

Exemplo 4 : Benzil 4-(Clorometóxi)carbonilamino-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato (8) [0230] Em uma suspensão agitada do composto (7) (500 mg, 1,47 mmol) in CH2CI2 (20 mL) a 0°C foi adicionado N-metilmorfolina (0,404 mL, 3,67 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C, até uma solução transparente ser obtida. Então 1-clorometil cloroformiato (199 mg, 1,544 mmol) in CH2CI2 (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C com monitoramento TLC. Após 40 minutos, a reação foi diluída com CH2CI2, lavada com solução de ácido cítrico e salmoura e secada sobre Na2SC>4. 0 solvente foi removido in vacuo para propiciar o composto do titulo (8) (430 mg, 74%).

[0231] 1H NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 2,64 (dd, 1H) , 2,74 (dd, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,92 (br s, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,66 (AB q, 2H), 7,07-7,30 (m, 9H).

Exemplo 5: Benzil 4[(Acetoximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato (9) [0232] A uma suspensão de Ag2CC>3 (417 mg, 1,514 mmol) e ácido acético (0,170 ml), 3,028 mmol) em CHCI3 (2 ml) foi adicionada uma solução do composto (8) (300 mg, 0,757 mmol) em CHCI3 (1 ml) . A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi então diluída com CH2CI2, filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado lavado com 10% de NaHCC>3 aquoso e salmoura, em seguida secada sobre Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, eluindo com um gradiente de 15% - 30% de acetato de etila em hexano, para propiciar o composto do título (9) (280 mg, 88%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,05 (s, 3H) , 2,62 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 3,33 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 4,99 (m, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,08-7,28 (m, 9H).

Exemplo_____6 : 4-[(acetoximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (10 [0233] Uma solução do composto (9) (80 mg, 0,190 mol) em etanol (20 ml) foi agitada com 10% Pd sobre carbono (8 mg) em um frasco de fundo redondo de 50 ml, sob uma atmosfera de gás hidrogênio (balão). A reação foi julgada completa em 30 min (monitoramento por LC/MS). A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o solvente removido in vacuo, para propiciar o produto bruto, que foi purificado por LC/MS preparatória para fornecer o produto em sua forma ácida protonada (46 mg, 73%) . Ή NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 2,04 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 5,61 (s, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 328,13 (M-H)".

[0234] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então a adição de NaHCC>3 aquosa (1 equiv.) com sonicação por 10 min. 0 solvente foi removido por liofilização, para propiciar o composto do titulo (10).

Exemplo 7 : 4-[ (Benzoiloximetóxi) carbonilaminol]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato (11) de benzila [0235] Seguindo o procedimento do Exemplo 5 e substituindo-se ácido acético por ácido benzóico o composto (11) foi obtido em produção de 72%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 2,62 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,98 (br.s, 3H), 5,90 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,12-7,28 (m, 7H), 7,56 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 8,03 (d, 2H).

Exemplo 8: 4-[(Benzoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (12) [0236] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (11) propiciou-se o produto em sua forma ácida protonada em produção de 69%. !H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2,57 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,33 (m, 3H), 5,89 (AB q, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,50 (t, 2H), 7,63 (t, 1H), 8,00 (d, 2H). MS (ESI) m/z 390,15 (M-H)“.

[0237] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 mL) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 equiv.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (12) .

Exemplo 9 : 4-[(Ciclo-hexanocarboximetóxi)carbonilamino]- (3R)-(4-clorofenil)-butanoato (13) de benzila [0238] Seguindo o procedimento do Exemplo 5 e substituindo-se ácido acético por ácido ciclo-hexano carboxilico, o composto (13) foi obtido em produção de 38%. !H NMR(CDC13, 400 MHz) : δ 1,20-1,42 (m, 5H) , 1, 62-1,87 (m, 5H), 2,29 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,48 (m, 1H) , 4,99 (s, 2H), 5,12 (br.s, 1H), 5,64 (m, 2H), 7,06-7,28 (m, 9H).

Exemplo 10: 4-[(Ciclo-hexanocarboximetóxi)carbonilamino]- (3R) - (4-clorofenil)-butanoato de sódio (14) [0239] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (13) propiciou-se o produto em sua forma ácida protonada em produção de 40%. Ή NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,20-1,40 (m, 5H), 1,63-1,93 (m, 5H), 2,35 (m, 1H), 2,70 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H), 3,54 (m, 1H) , 5,02 (br.m, 1H), 5,69 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,28 (d, 2H). MS (ESI) m/z 396,18 (M-H)".

[0240] 0 ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 mL) e então adição de NaHCCb aquoso (1 equiv. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (14) .

Exemplo 11: 4-[(Butanoiloximetóxi)carbonilaminol-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de benzila (15) [0241] Seguindo o procedimento do Exemplo 5 e substituindo-se ácido acético por ácido n-butirico, o composto (15) foi obtido. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,93 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 4,91 (br. s, 1H), 5,00 (s, 2H) , 5,65 (m, 2H), 7,06-7,30 (m, 9H).

Exemplo 12: 4-[(Butanoiloximetóxi)carbonilaminol-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (16) [0242] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (15), propiciou-se o produto em sua forma ácida protonada em produção de 40%. ^ NMR(CDC13, 400 MHz) : δ 0,94 (t, 3H) , 1,64 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 5,00 (br. s, 1H), 5,67 (s, 2H), 7,11-7, 29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 356,19 (M-H)-.

[0243] 0 ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 mL) e então adição de NaHCCb aquoso (1 equiv. ) com sonicação por 10 min. 0 solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (16).

Exemplo 13: 4-[(Isobutanoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)- (4-clorofenil)-butanoato de benzila (17) [0244] Seguindo o procedimento do Exemplo 5 e substituindo-se ácido acético por ácido isobutirico, o composto (17) foi obtido em produção de 22%. ^ NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,15 (m, 6H), 2,55 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,72 (dd, J = 1H), 3,33 (m, 2H), 3, 48 (m, 1H), 4,83 (br. s, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,06-7,30 (m, 9H) .

Exemplo 14: 4-[(Isobutanoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)- (4-clorofenil)-butanoato de sódio (18) [0245] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (17) propiciou-se o produto em sua forma ácida protonada em produção de 80%. !H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,16 (m, 6H), 2,60 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 5,03 (br. t, 1H) , 5,67 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 356,15 (M-H)-.

[0246] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 mL) e então adição de NaHCC>3 (1 equiv. ) com sonicação por 10 min. 0 solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (18) .

Exemplo 15: 4-[(Pivaloiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de benzila (19) [0247] Seguindo o procedimento do Exemplo 5 e substituindo-se ácido acético por ácido piválico, o composto (19) foi obtido em produção de 36%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,17 (s, 9H), 2,62 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4, 84 (br. t, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,06-7,30 (m, 9H).

Exemplo 16: 4-[(Pivaloiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)- (4- clorofenil)-butanoato de sódio (20) [0248] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (19) propiciou-se o produto em sua forma ácida protonada em produção de 75%. !Η NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,19 (s, 9H) , 2,60 (dd, 1H) , 2,68 (dd, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 5,01 (br. t, 1H), 5,66 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 370,22 (M-H)-.

[0249] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 mL) e então adição de NaHCC>3 (1 equiv.) com sonicação por 10 min.

[0250] O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (20).

Exemplo 17 : 4-[(1-Cloroisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de benzila (21) [0251] Em uma suspensão agitada do composto (7) (900 mg, 2,64 mmol) em CH2CI2 (50 mL) a 0°C foi adicionada N-metilmorfolina (0,97 mL, 8,82 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C até uma solução transparente ser obtida. Então foi adicionado l-cloro-2-metilpropilcloroformiato (474 mg, 2,77 mmol) em CH2CI2 (1 mL) e a solução agitada a 0°C por 3 h (monitoramento TLC). A mistura de reação foi diluída com CH2CI2, lavada com solução de ácido cítrico e salmoura, em seguida secada sobre Na2SC>4 anidro. A remoção do solvente in vacuo propiciou o composto do título (21) como um par de diastereômeros (932 mg, 80%) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 0,99 (d, 3H) , 1,02 (d, 3H) , 2,10 (m, 1H) , 2,64 (dd, 1H) , 2,74 (dd, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,80 (br. s, 1H), 5,01 (s, 2H) , 6,24 (d, 1H), 7,07-7,30 (m, 9H) .

Exemplo 18: 4-[(1-Acetoxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de benzila (22) [0252] Em uma solução do composto (21) (246 mg, 0,561 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionado ácido acético (0,32 mL, 5,61 mmol) e N-metilmorfolina (0,31 mL, 2,8 mmol). A mistura resultante foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. A reação então foi diluída com CH2CI2, lavada sucessivamente com água, 10% de solução de NaHC03, solução de ácido cítrico diluída e salmoura, então secada sobre Na2SÜ4 anidro. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 10% - 20% de acetato de etila em hexano, para propiciar o composto do título (22) como um par de diastereômeros (120 mg, 46%) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 0, 92 (m, 6H) , 2,10 (m, 4H) , 2,75 (m, 2H) , 3,45 (m, 3H) , 4,68 (br. s, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,44 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H) .

Exemplo 19: 4-[Acetoxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (23) [0253] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (22), o produto na forma de ácida protonada foi obtido como um par de diastereômeros. Ή NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 0,92 (m, 6H) , 1,93 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 4,70 (br. s., 1H), 6,50 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 370,20 (M-H)".

[0254] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 mL) e então adição de NaHCC>3 (1 equiv.) com sonicação por 10 min. 0 solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (23) .

Exemplo 20: 4-[(1-Isobutanoiloxiisobutóxi)carbonilamino]- (3R)-(4-clorofenil)-butanoato de benzila (24) [0255] Em uma solução do composto (21) (50 mg, 0,114 mmol) em ácido isobutirico (0,5 mL, 5,39 mmol) foi adicionado N-metilmorfolina (0,57 mmol). Após agitar a mistura durante a noite a 50°C, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2, lavada sucessivamente com água, 10% de solução NaHCC>3 aquosa e salmoura e então secada sobre Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente in vacuo, o composto do título (24) foi obtido como um par de diastereômeros (40 mg, 72%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,91 (m, 6H), 1,17 (m, 6H), 1,96 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,68 (br. s,lH), 6,52 (m, 1H), 7,07-7, 29 (m, 9H). Exemplo 21: 4-[(1-Isobutanoiloxiisobutóxi)carbonilamino]- (3R) - (4-clorofenil)-butanoato de sódio (25) [0256] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (24), o produto na forma ácida protonada foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 50%. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 0,92 (m, 6Η) , 1,16 (m, 6Η) , 1,97 (m, 1Η) , 2,51-2,74 (m, 3H), 3,33 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,27 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398,18 (M-H)".

[0257] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb (1 equiv.) com sonicação por 10 min. 0 solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (25) .

Exemplo 22: 4-[(1-butanoiloxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de benzila (26) [0258] Seguindo o procedimento do Exemplo 20 e substituindo-se ácido butirico por ácido n-butirico, o composto do titulo (26) foi obtido como um par de diastereômeros (90 mg, 80%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,92 (m, 9H) , 1,64 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 2,27 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3, 48 (m, 1H), 4,76 (br. s, 1H) , 6,53 (m, 1H), 7,06-7,28 (m, 9H) .

Exemplo 23: 4-[(1-Butanoiloxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (27) [0259] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (26), o produto na forma ácida protonada foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 75%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,92 (m, 9H) , 1,65 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 2,29 (t, 2H) , 2,66 (m, 2H), 3,25-3,59 (m, 3H), 4,72 (br. d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398,24 (M-H) ' [0260] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 equiv.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (27).

Exemplo____2_4 : 4- [ (1-Cloroetóxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil)-butanoato de benzila (28) [0261] Seguindo o procedimento do Exemplo 17 e substituindo-se l-cloro-2-metilpropilcloroformiato com 1-cloroetilcloroformiato, o composto do titulo (28) foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 67%. !NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,71 (d, 3H), 2,63 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 5,00 (m, 3H), 6,48 (q, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,14-7, 28 (m, 7H).

Exemplo____2_5 : 4- [ (-Acetoxietóxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil)-butanoato de benzila (29) [0262] Em uma solução agitada do composto (28) (183 mg, 0,446 mmol) em CH2CI2 (5 ml) foi adicionado ácido acético (0,26 ml, 4,46 mmol) e N-metilmorfolina (0,25 ml, 2,23 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. A mistura foi diluída com CH2CI2, lavada sucessivamente com água, solução de 10% NaHCCb aquoso e salmoura, então secada em Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, eluindo com um gradiente de 10% - 20% de acetato de etila in hexano, para propiciar o composto do título (29) como um par de diastereômeros (110 mg, 57%). *Η NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,41 (m, 3H) , 2,03 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 4,82 (br. s, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,74 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,17-7,28 (m, 7H).

Exemplo____2_6 : 4- [ (1-Acetoxietóxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil)-butanoato de sódio (30) [0263] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (29), o produto em sua forma ácida protonada foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 57%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,42 (m, 3H), 2,02 (m, 3H) , 2,62 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 3,32 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 4, 80 (br. s, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 342,24 (M-H)".

[0264] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCÜ3 aquoso (1 equiv.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (30).

Exemplo 27 : 4- [ (1-Butanoiloxietóxi)carbonilamino]-(3R) -(4- clorofenil)-butanoato de benzila (31) [0265] Seguindo o procedimento do Exemplo 25 e substituindo-se ácido acético por ácido n-butirico, o composto do titulo (31) foi obtido como um par de diastereômeros (109 mg, 68%) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 0,94 (m, 3H), 1,42 (m, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3, 31,(m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,80 (br. s, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,15-7,28 (m, 7H) .

Exemplo 28: 4-[(1-Butanoiloxietóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (32) [0266] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (31), o produto em sua forma ácida protonada foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 75%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,94 (m, 3H) , 1,42 (m, 3H) , 1,64 (m, 2H) , 2,27 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,82 (br. s, !H) , 6,75 (m, 1H) , 7,11 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 370,27 (M-H)-.

[0267] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 equiv. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (32) .

Exemplo 29: 4-[(1-Isobutanoiloxietóxi)carbonilamino]-(3R)- (4-clorofenil)-butanoato de sódio (33) [0268] Em uma suspensão de cloridreto de baclofeno-R (500 mg, 1,47 mmol) em CH2CI2 a 0°C foi adicionado trietilamina (0,9 ml, 6,4 mmol) e uma solução de clorotrimetilsilano em CH2CI2 (3,23 ml, 3,23 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada at 0°C por 10 min, então foi adicionado 1-isobutanoiloxietil-p-nitrofenil carbonato (577 mg, 1,94 mmol, preparado como descrito em Gallop et al., Publicação de Pedido de Patente U.S. 2003/0176398, em CH2CI2. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h (monitoramento por LC/MS) e então diluída com CH2CI2, lavada com solução de ácido cítrico e salmoura e secada sobre Na2SÜ4 anidro. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, eluindo primeiro com CH2CI2 para remover p-nitrofenol, então com 20% etil acetato em hexano para propiciar o produto em sua forma ácida protonada como um par de diastereômeros (400 mg, 73%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,13 (m, 6H) , 1,40 (m, 3H) , 2,51 (m, 1H) , 2,57 (dd, 1H) , 2,71 (dd, 1H) , 3,32 (m, 2H) , 3,47 (m, 1H) , 4, 89 (br. s, 1H), 6,72 (q, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370,15 (M-H)-.

[0269] O ácido carboxílico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 equiv.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (33).

Exemplo____30 : Síntese_____Assimétrica____de____4- { [ (IS) - Isobutanoiloxietóxi]-carbonilamino}-(3R)-(4-cloropeniI)-butanoato de sódio (34) [0270] Etapa A: Síntese do ácido 4—{[ (IS) — Isobutanoiletóxi]carbonilamino-(3R)-(4-clorofenil)-butanóico (35) [0271] Em uma solução de (4S)-hidróxi-2-metilpentan-3-ona (200 mg, 1,67 mmol) em CH2CI2 (10 ml) a 0°C foi adicionado p-nitrofenil cloroformiato (336 mg 1,67 mmol), piridina (0,135 ml, 1,67 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0,5 mmol).

[0272] A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h, então permitida aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então adicionada a uma suspensão contendo cloridreto de R-baclofeno (500 mg, 1,47 mmol), clorotrimetilsilano (2,94 mmol) e trietilamina (5,99 mmol) em CH2CI2 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h, então diluída com CH2CI2, lavada sucessivamente com água, 10% solução de NaHCC>3, solução de ácido cítrico diluído e salmoura e então secada sobre Na2SÜ4 anidro. Após filtragem e remoção do solvente in vacuo, o produto bruto foi purificado por LC/MS preparatória para propiciar o composto (35) (230 mg, 44%). i-H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,06 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,32 (d, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 5,13 (q, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 354,10 (M-H)-.

[0273] Etapa B: Síntese______de______4- { [ (1S) — Isobutanoiloxietóxi]carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (34) [0274] Em uma solução do composto (35) (179 mg, 0,503 mmol) e, CH2CI2 (5 ml) a 0°C foi adicionado NaHCC>3 (42 mg, 0,503 mmol) e ácido m-cloroperbenzóico (174 mg, 1,00 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0°C em temperatura ambiente por 24 h, então uma alíquota adicional de ácido m-cloroperbenzóico (174 mg, 1,00 mmol) foi adicionada à reação. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente por mais 24 h, em seguida diluída com CH2CI2, filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado lavado com água e salmoura, em seguida secado sobre Na2SÜ4 anidro. Após filtragem e remoção do solvente in vacuo, o produto bruto foi purificado por LC/MS preparativa, para propiciar o produto em sua forma ácida protonada como um diastereômero simples (24 mg, 14%). Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,15 (d, 6H), 1,40 (d, 3H), 2,51 (hept, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 3,50 (m, 1H), 4,94 (br. s, 1H), 6,72 (q, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370,15 (M-H)- [0275] O ácido carboxílico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 equiv. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (34) .

Exemplo 31: 4-[(1-Pivaloiletóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de benzila (35) [0276] Em uma solução agitada do composto (28) (500 mg, 1,22 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado ácido piválico (1,24 g, 12,1 mmol) e N-metilmorfolina (0,7 ml, 6,05 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada a 50°C por 48 h. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, lavada sucessivamente com água, 10% de solução de NaHCC>3 aquosa e salmoura, então secada sobre Na2SC>4 anidro. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5-10% de etil acetato em hexano para propiciar o composto do título (35) como um par de diastereômeros (252 mg, 44%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,15 (s, 3H), 1,17 (s, 6H) , 1,40 (q, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 3,46 (m, 1H) , 4,82 (br. t, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,71 (m, 1H), 7,29-7,07 (m. 9H) .

Exemplo 32: 4-[(1-Pivaloiletoxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (36) [0277] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (35), o produto em sua forma ácida protonada foi obtido como um par of diastereômeros em produção de 76%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,16 (s, 3H) , 1,18 (s, 6H), 1,40 (d, 3H), 2,59 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H) , 3,48 (m, 1H) , 3,70 (dd, 1H) , 4,82 (m, 1H) , 6,70 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 384,18 (M-H)-.

[0278] O ácido carboxílico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 eq.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (36).

Exemplo___________________3_3 : 4- [ (1-Ciclo- hexilcarboniloxietóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de benzila (37) [0279] Em uma solução agitada do composto (28) (500 mg, 1,22 mmol) em THF (5ml) foi adicionado ácido ciclo-hexanocarboxilico (1,56 g, 12,14 mmol) e N-metilmorfolina (0,7 ml, 6,05 mmol) , e a mistura de reação resultante foi agitada a 45°C por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, lavada sucessivamente com água, 10% de solução de NaHCC>3 aquosa e salmoura, então secada sobre Na2SÜ4 anidro. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5-10% de etil acetato em hexano, para propiciar o composto do título (37) como um par de diastereômeros (348 mg, 57%) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,22 (m, 3H), 1,39 (m, 5H), 1,61 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,85 (m, 2H) , 2,24 (m, 1H) , 2,62 (dd, 1H) , 2,73 (dd, 1H) , 3,30 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 4,90 (br. m, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,73 (m, 1H), 7,07-7,28 (m, 9H).

Exemplo___________________34_: 4-[(l-Ciclo- hexilcarboniloxietóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)- butanoato de sódio (38) [0280] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (37), o produto em sua forma ácida protonada foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 38%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,24 (m, 3H) , 1,40 (m, 5H) , 1,63 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,59 (dd, 1H) , 2,70 (dd, 1H) , 3,31 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,79 (br. d, 1H), 6,72 (q, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,25 (d, 2H). MS (ESI) m/z 410,21 (M-H)-.

[0281] O ácido carboxílico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHC03 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (38).

Exemplo 35: 4-[(1-Benzoiloxietóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de benzila (39) [0282] Seguindo-se o procedimento de síntese para o composto (37) e substituindo-se ácido ciclo-hexanocarboxílico por ácido benzóico, o composto do título (39) foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 69%. !H NMR (CDCla, 400 MHz) : δ 1,54 (q, 3H) , 2,62 (m, 1H) , 2,74 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,92 (br. s, 1H), 4,97 (s, 2H), 7,01 (q, 1H) , 7,27-7, 05 (m, 10H) , 7,39 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).

Exemplo 36: 4-[(1-Benzoiloxietoxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (40) [0283] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (39), o produto em sua forma ácida protonada foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 74%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,56 (t, 3H) , 2,59 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 3,33 (m, 2H) , 3,49 (m, 1H), 7,01 (q, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 7,25 (dd, 2H) , 7,42 (t, 2H), 7,55 (t, 1H), 8,02 (t, 2H). MS (ESI) m/z 404,17 (M-H).

[0284] O ácido carboxílico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHC03 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do título (40).

Exemplo 37 : 4-[(1-Benzoiloxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)- (4-clorofenil)-butanoato de benzila (41) [0285] Em uma solução agitada do composto (21) (0,634 g, 1,45 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado ácido benzóico (1,76 g, 14,5 mmol) e N-metilmorfolina (0,73 g, 7,23 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada at 50°C por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com etil acetato, lavado sucessivamente com água, 10% solução de NaHC03 aquosa e salmoura, então secada sobre Na2S04 anidro. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5%-10 etil acetato em hexano para propiciar o composto do título (41) como um par de diastereômeros (0,59 g, 45%) . Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,02 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,49 (m, 1H) , 4,79 (t, 1H) , 4, 98 (d, 2H) , 6,78 (t, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 7,18 (m, 4H) , 7,27 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 7,56 (m, 1H), 8,01 (t, 2H).

Exemplo 38: 4-[(1-Benzoiloxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)- (4-clorofenil)-butanoato de sódio (42) [0286] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) pelo composto (41), o produto em sua forma ácida protonada foi obtido como um par de diastereômeros em produção de 59%. i-H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,02 (d, 2H) , 7,56 (t, 1H) , 7,43 (t, 3H) , 7,21 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,00 (m, 6H). MS (ESI) m/z 432,25 (M-H)-.

[0287] 0 ácido carboxílico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 eq.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do título (42).

Exemplo 39: 4-[(1-pivaloiloxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (43) [0288] Etapa A: Q- (1-Cloroisobutóxi)______S-Etil Tiocarbonato (44) [0289] A uma solução agitada de etanotiol (1,23 ml, 16,7 mmol) e trietilamina (2,93 ml, 21,1 mmol) em CH2CI2 a 0°C foi adicionado l-cloro-2-metilpropil cloroformiato (3,0 g, 17,5 mmol). A mistura resultante foi agitada por 10 min. a 0°C e então a mistura de reação foi diluida com CH2CI2, lavada sucessivamente com HCL diluido e salmoura, então secada sobre Na2SC>4 anidro. Após concentração in vacuo, o 0-(l-cloroisobutóxi) S-etil tiocarbonato bruto (44) foi obtido e usado diretamente na etapa seguinte sem mais purificação. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,05 (t, 6H), 1,35 (t, 3H), 2,17 (m, 1H) , 2,90 (q, 2H), 6,33 (d, 1H) .

[0290] Etapa B: 0-(1-Pivaloiloxiisobutóxi) S-Etil Tiocarbonato (45) [0291] Uma mistura de (44) (936 mg, 4,76 mmol), ácido piválico (2,43 g, 23,8 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (2,40 g, 23,8 mmol) foi agitada a 75°C por quatro dias e a reação foi julgada completa por 1H-NMR. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e dividida entre água e éter, a fase éter foi lavada sucessivamente com água, NaHC03 aquoso, e salmoura, então secada sobre Na2SC>4 anidro. Após evaporação rotativa, o 0-(1-pivaloiloxiisobutóxi) S-etil tiocarbonato bruto (45) foi obtido em produção quantitativa e usado na etapa seguinte sem mais purificação. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,96 (d, 6H), 1,21 (d, 9H), 1,30 (t, 3H), 2,03 (m, 1H), 6,65 (d, 1H).

[0292] Etapa C: (1-Pivaloiloxiisobutóxi) Cloroformiato (46) [0293] Uma solução de (45) (4,76 mmol) em CH2CI2 a 0°C foi tratada com cloreto de surfurila (1,1 mmol) sob N2 por 10 min, então a mistura de reação foi concentrada à secura in vacuo para propiciar o cloroformiato bruto (46) produção quantitativa, que foi usada na etapa seguinte sem mais purificação. i-H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,00 (d, 6H) , 1,20 (d, 9H) , 2,143 (m, 1H), 6,54 (d, 1H) .

[0294] Etapa D: [(1-Pivaloiloxiisobutóxi)carboniloxi] Succinimida (47) [0295] Em uma solução de N-hidroxisuccinimida (1,2 eq. ) e piridina (2,4 eq. ) em CH2CI2 a 0°C foi adicionada uma solução equimolar do cloroformiato acima (46) em CH2CI2. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 1 h, em seguida foi lavada sucessivamente com água, HC1 diluído e salmoura, então secada sobre Na2S04. Após remoção do solvente in vacuo, o N-hidroxisuccinimidil carbonato bruto (47) foi obtido em produção quantitativa e foi usado na etapa seguinte sem mais purificação.

[0296] Etapa E: 4- [ (1- Pivaloiloxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (43) [0297] Em uma solução agitada de R-baclofeno (lg, 4,69 mmol) e NaHCC>3 (394 mg, 4,69 mmol) em água foi adicionada uma solução de (47) (4,69 mmol) em acetonitrila. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, então acidificada a pH 5 com 10% HC1, extraída com etil acetato, lavada com salmoura, e secada sobre Na2SC>4 anidro. 0 solvente foi removido in vacuo para propiciar o produto bruto, que foi purificado por LC/MS preparativa, para propiciar 14 6 mg do produto em sua forma ácida. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0, 88 (m, 6H), 1,15 (d, 9H), 1,92 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 4, 83 (t, 1H) , 7,08 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 412,30 (M-H)- [0298] O ácido carboxílico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. 0 solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (43).

Exemplo 40: 4-[ (1-Propanoiloxiisobutóxi)carbonilamino]- (3R) - (4-clorofenil)-butanoato de sódio (48) [0299] Seguindo-se os procedimentos do Exemplo 39 e substituindo-se ácido piválico por ácido propiônico da Etapa B propiciou o composto do titulo em sua forma ácida. 1H NMR

(CDC13, 400 MHz) : δ 0,90 (m, 6H) , 1,14 (t, 3H) , 1,96 (m, 1H) , 2,33 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,52-3,28 (m, 3H), 4,69 (m, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,27 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 384,10 (M-H)-.

[0300] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (48). O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (48).

Exemplo______________________4_1: 4- [ (1- Ciclopentilcarboniloxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)- butanoato de sódio (49) [0301] Seguindo-se os procedimento do Exemplo 39 e substituindo-se ácido piválico por ácido ciclopentanocarboxilico da Etapa B propiciou o composto do titulo em sua forma ácida. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 0,91 (m, 6H), 1,53-1,98 (m, 9H), 2,56-2,74 (m, 3H), 3,31 (m, 2H) , 3,45 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (q, 2H), 7,24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 424,11 (M-H)-.

[0302] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (49).

Exemplo___________________42 : 4- [ (1-Ciclo- hexilcarboniloxiisobutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)- butanoato de sódio (50) [0303] Seguindo-se os procedimento do Exemplo 39 e substituindo-se ácido piválico por ácido ciclo-hexanocarboxílico da Etapa B propiciou o composto do titulo em sua forma ácida. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 0,89 (m, 6H) , 1,22 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,89 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,29 (m, 2H) , 3,23 (m, 1H), 4,73 (br. s, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,10 (dd, 2H) , 7,24 (dd, 2H) . MS (ESI) m/z 438,14 (M-H)-.

[0304] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (50).

Exemplo_____________________43 : 4- [ (2,2- Dietóxipropanoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato (51) [0305] Etapa A: 4-[(2,2-Dietoxipropanoiloximetóxi)- carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)butanoato (52) [0306] Uma suspensão do composto (8) (230 mg, 0,528 mmol) e 2,2-dietoxipropionato de césio (233 mg, 0,792 mmol) em DMF foi agitada a 40°C por 1 h, então esfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre água gelada e acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SC>4 anidro, e concentrada in vacuo para propiciar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo com uma mistura de 20% etil acetato em hexano para fornecer o composto do titulo (52). NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 1,18-1,27 (m, 6H) , 2,68 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,33-3,58 (m, 7H), 4,99 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 7,08-7, 29 (m, 9H).

[0307] Etapa B: 4-[(2,2-Dietoxipropanoiloximetóxi)- carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)butanoato de sódio (51) [0308] Seguindo o procedimento do Exemplo 6 e substituindo-se o composto (9) por (52) propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,20 (t, 6H) , 2,59 (dd, 1H) , 2,69 (dd, 1H) , 3,31- 3,61 (m, 7H), 5,15 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 430,14 (M-H)-.

[0309] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHC03 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (51).

Exemplo 44: 4-[ (4-Metoxibenzoiloximetóxi)carbonilamino]- (3R) - (4-clorofenil)-butanoato de sódio (53) [0310] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39, porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropilcloroformiato por clorometil cloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido p-anísico da Etapa B propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida. ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,60 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,83 (s, 3H) , 5,24 (m, 1H) , 5,87 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,09 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H), 7,96 (d, 2H). MS (ESI) m/z 420,11 (M-H)-.

[0311] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 (1 eq.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (53) .

Exemplo 45: 4-[(Nicotinoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (54) [0312] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39, porém substituindo-se l-cloro-2- metilpropilcloroformiato por clorometil cloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido nicotinico da Etapa B propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida. !H NMR (CD3OD 400 MHz) : δ 2,55 (dd, 1H) , 2,70 (dd, 1H) , 3,29 (m, 3H) , 5,90 (s, 2H) , 7,19 (m, 5H) , 7,55 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,74 (dd, 1H), 9,09 (s, 1H). MS (ESI) m/z 393,11 (M+H) +.

[0313] 0 ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (54) .

Exemplo________________________4_6 : 4- [(Ciclopentilcarboniloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (55) [0314] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39 porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropilcloroformiato por clorometilcloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido ciclopentanocarboxilico da Etapa B propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0315] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHC03 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (55). !H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 1,57-1,88 (m. 8H) , 2,54 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,29 (m, 3H), 5,61 (q, 2H), 7,23 (m, 4H). MS (ESI) m/z 381,91 (M-H)-.

Exemplo 47: 4-[(2-Furoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (56) [0316] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39 porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropilcloroformiato por clorometil cloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido 2-furóico da Etapa B propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0317] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (56). !H NMR (CD3OD 400 MHz) : δ 2,37 (dd, 1H) , 2,52 (dd, 1H), 3,29 (m, 3H), 5,77 (q, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,76 (d, 1H). MS (ESI) m/z 379,99 (M-H)- Exemplo 48: 4-[(2-Tienilcarboniloximetóxi)carbonilamino]- (3R) - (4-clorofenil)-butanoato de sódio (57) [0318] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39 porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropilcloroformiato por clorometilcloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido tiofeno-2-carboxílico da Etapa B propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0319] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb (1 eq.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (57). JH NMR (CD3OD 400 MHz): δ 2,39 (dd, 1H) , 2,52 (dd, 1H) , 3,30 (m, 3H) , 5,80 (AB q, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,80 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 419,77 (M+Na)+.

Exemplo 49: 4-[(Fenilacetoximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (58) [0320] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39, porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropilcloroformiato por clorometil cloro formiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido fenilacético da Etapa B propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0321] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (58). !H NMR (CD3OD 400 MHz) : δ 2,38 (dd, 1H), 2,51 (dd, 1H) , 3,29 (m, 3H) , 5,61 (AB q, 2H) , 7,24 (m, 9H) . MS (ESI) m/z 403,91 (M-H)-.

Exemplo 50: 4-[(3-Metilbutanoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (59) [0322] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39, porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropil cloroformiato por clorometil cloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido isovalérico da Etapa B, propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0323] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (59). !H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 0,94 (d, 6H) , 2,03 (m, 1H), 2,19 (d, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 5,62 (AB q, 2H), 7,23 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394,03 (M+Na)+. Exemplo 51: 4-[(Pentanoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (60) [0324] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39, porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropilcloroformiato por clorometilcloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido valérico da Etapa B, propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0325] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 (1 eq.) por sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (60). !H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 0,91 (t, 3H) , 1,33 (m, 2H) , 1,56 (p, 2H) , 2,31 (t, 2H), 2,42 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 3,30 (m, 3H) , 5,59 (AB q, 2H) , 7,22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394,15 (M+Na)+.

Exemplo 52: 4-[(Cinamoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (61) [0326] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39, porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropil cloroformiato por clorometilcloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido cinâmico da Etapa B, propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0327] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (61). !H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 2,39 (dd, 1H) , 2,53 (d, 1H) , 3,29 (m, 3H), 5,72 (AB q, 2H), 6,49 (d, 1H) , 7,21 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,72 (d, 1H). MS (ESI) m/z 440, 14 (M+Na)+.

Exemplo 53: 4-[(3-Fenilpropionoiloximetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (62) [0328] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39, porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropil cloroformiato por clorometil cloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido diidrocinâmico da Etapa B, propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0329] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (62). !H NMR (CD3OD 400 MHz) : δ 2,39 (dd, 1H) , 2,52 (dd, 1H), 2,61 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,29 (m, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,21 (m, 9H). MS (ESI) m/z 442,14 (M+Na)+.

Exemplo 54 : 4-[(2-Metilbutanoiloximetóxi)carbonilamino]- (3R) - (4-clorofenil)-butanoato de sódio (63) [0330] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 39, porém substituindo-se l-cloro-2-metilpropil cloroformiato por clorometil cloroformiato da Etapa A e substituindo-se ácido piválico por ácido 2-metilbutírico da Etapa B, propiciou-se o composto do titulo em sua forma ácida.

[0331] 0 ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (63) como um par de diastereômeros. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 0,87 (dt, 3H), 1,08 (dd, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,60 (m, 1H) , 2,36 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 5,60 (AB q, 2H), 7,21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394,04 (M+Na)+.

Exemplo______________________55^: 4- [ (1- Ciclopentanocarboniloxibutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)- butanoato de sódio (64) [0332] Etapa A: 1-Clorobutil Cloroformiato (65) [0333] Em uma solução de trifosgênio (4,94 g, 16,6 mmol) e n-butiraldeido (3,0 g, 41,6 mmol) em éter anidro (30 ml) a 0°C, foi adicionada piridina (0,67 ml, 8,32 mmol) em gotas. A suspensão resultante foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o sobrenadante foi concentrado em um evaporador rotativo, propiciando o cloroformiato do titulo (4,38 g, 62%), que foi usado na etapa seguinte sem mais purificação. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,95 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 6,30 (t, 1H).

[0334] Etapa B: 0-(1-Clorobutóxi) S-Etil Tiocarbonato (66) [0335] Em uma solução of etanotiol (1,8 ml, 24,3 mmol) e trietilamina (4,3 ml, 30, 7 mmol) em CH2CI2 0°C foi adicionado cloroformiato (65) (4,38g, 25,6 mmol) em CH2CI2, A mistura de reação resultante foi agitada por 10 min a 0°C, então foi lavada sucessivamente com água, HC1 diluído e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SC>4 anidro. Após concentração in vacuo o 0-(1-clorobutóxi) S-etil tiocarbonato bruto (66) (3,99 g) foi obtido e usado diretamente na etapa seguinte sem mais purificação. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,96 (t, 3H) , 1,34 (t, 3H) , 1,50 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 6,47 (t, 2H).

[0336] Etapa C: O-(1-Ciclopentanocarboniloxibutóxi) S-Etil Tiocarbonato (67) [0337] A mistura de (66) (1,33 g, 6,76 mmol) e ácido ciclopentanocarboxílico (1,30 g, 10,1 mmol) foi agitada 75°C por cinco dias. A reação foi então esfriada à temperatura ambiente e dividida entre água e éter. A camada de éter foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SÜ4 anidro. Filtragem então removeu o solvente por evaporação rotativa, fornecendo 0 tiocarbonato do titulo (67) (1,62 g, 86%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,95 (t, 3H), 1,20-1,85 (m, 15H), 2,68 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 6,84 (t, 1H).

[0338] Etapa D: [(1- Ciclopentanocarboniloxibutóxi)carbonilóxi] Succinimida (68) [0339] Uma solução de (67) (1,83 g, 6,34 mmol) em CH2CI2 a 0°C foi tratada com cloreto de sulfurila (0,62 ml, 7,61 mmol) sob N2 por 10 min, em seguida a mistura de reação foi concentrada à secura in vacuo to propiciar (1-ciclopentanocarbonilóxi-butóxi) cloroformiato em produção quantitativa. 0 cloroformiato foi dissolvido em CH2CI2, e foi adicionado a uma mistura de N-hidroxissuccinimida (1,09 g, 9,51 mmol) e piridina (1,28 ml, 15,8 mmol) em CH2CI2 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h, então foi lavada com água, HC1 diluido e salmoura e secada sobre Na2S04. Após remoção do solvente in vacuo o N-hidroxissuccinimidil carbonato do titulo (68) foi obtido em produção quantitativa e foi usado na etapa subseqüente sem mais purificação.

[0340] Etapa E: 4-[(1-Ciclopentanocarboniloxibutóxi)- carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (64) [0341] Em uma solução of R-baclofeno (644 mg, 3,02 mmol) e NaHCCb (323 mg, 3,848 mmol) em água em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de (68) (900 mg, 2,749 mmol) em acetonitrila. A mistura de reação resultante foi agitada por 1 h naquela temperatura, então foi acidificada a pH 4 com 10% HC1, e extraída com etil acetato. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SC>4 anidro. Filtragem e remoção do solvente in vacuo forneceram o produto bruto, que foi purificado por LC/MS preparativa, para propiciar a forma ácida do composto do titulo como um par de diastereômeros (636 mg, 75%).

[0342] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (1 ml) e então adição de NaHC03 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (64). !H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 0,92 (m, 3H) , 1,36 (m, 2H) , 1,56-1,87 (m, 10 H) , 2,41 (m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 6,59 (q, 1H), 7,22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448,7 (M+Na) +.

Exemplo____________________5_6 : 4- [ (1-Ciclo- hexanocarboniloxibutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (69) [0343] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido ciclo-hexanocarboxilico propiciou-se o composto do titulo (69) como um par de diastereômeros (596 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,94 (m, 3H) , 1,33 (m, 7H) , 1,61-1,83 (m, 7H), 2,26 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462,76 (M+Na)+. Exemplo 57 : 4-[(1-Hexanoiloxibutoxicarbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (70) [0344] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido hexanóico, propiciou-se o composto do titulo (70) como um par de diastereômeros (894 mg) . ΧΗ NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 0,92 (m, 6H) , 1,31 (m, 6H) , 1,55-1,70 (m, 4H) , 2,64 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 6,61 (m, 1H), 7,22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 450,76 (M+Na)+.

Exemplo 58: 4-[(1-Benzoiloxibutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (71) [0345] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido benzóico, propiciou-se o composto do titulo (71) como um par de diastereômeros (100 mg) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 0,71 (m, 3H) , 1,14 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 5,32 (br. m, 1H), 6,80 (m, 5H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 456,10 (M+Na)+.

Exemplo 59: 4-[(1-Isobutanoiloxibutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (72) [0346] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido isobutirico, propiciou-se o composto do titulo (72) como um par de diastereômeros (70mg). *Η NMR (CDC13, 400 MHz): δ 0,92(m, 3H) , 1,14 (m, 6H) , 1,35 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H), 2,48-2,72 (m, 3H), 3,25-3,52 (m, 3H), 4,73 (br. m, 1H), 6,65 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,25 (d, 2H). MS (ESI) m/z 422,14 (M+Na)+.

Exemplo 60: 4-[(1-Butanoiloxibutóxi)carbonilamino]-(3R)-4- clorofenil)-butanoato de sódio (73) [0347] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido n-butirico, propiciou-se o composto do titulo (73) como um par de diastereômeros (122 mg) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,85 (m, 6H) , 1,24 (m, 2H) , 1,52 (m, 4H) , 2,14 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,03-3,23 (2H), 3,35 (m, 1H) , 5,40 (br. s, 1H) , 6,61 (m, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 7,08 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 422,14 (M+Na)+.

Exemplo 61: 4-[(1-Acetoxibutóxi)carbonilamino]-(3R)-(4- clorofenil)-butanoato de sódio (74) [0348] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido acético propiciou-se o composto do titulo (74) como um par de diastereômeros (600 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,92 (m, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,99 (2s, 3H) , 2,55 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 6,60 (q, 1H), 7,25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 394,20 (M+Na)+.

Exemplo 62: 4- [ (1-Propioniloxibutóxi)carbonilamino]-(3R)- (4-clorofenil)-butanoato de sódio (75) [0349] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se o ácido ciclopentanocarboxilico por ácido propiônico, propiciou-se o composto do titulo (75) como um par de diastereômeros (405 mg) . 1H NMR

(CD3OD, 400 MHz): δ 0,93 (m, 3H) , 1,08 (m, 3H) , 1,33 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2, 50 (m, 1H) , 2,30 (m, 3H) , 6,60 (m, 1H) , 7,22 (s, 4H) . MS (ESI) m/z 408,11 (M+Na)+.

Exemplo____________________63 : 4- [ (1-Ciclo- hexanocarboniloxipropôxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (76) [0350] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se butiraldeido por propionaldeido da Etapa A e substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido ciclo-hexanocarboxilico da Etapa C, propiciou-se o composto do titulo (76) como um par de diastereômeros (700 mg). !Η NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,87 (m, 3H) , 1,25-1,39 (m, 5H), 1,62-1,86 (m, 7H), 2,1-2,54 (m, 3H), 3,29 (m, 3H), 6,51 (m, 1H), 7,21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448,20 (M+Na)+.

Exemplo 64: 4-[(1-Isobutanoiloxipropóxi)carbonilamino]- (3R) - (4-clorofenil)-butanoato de sódio (77) [0351] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 63 porém substituindo-se ácido ciclo-hexanocarboxilico por ácido isobutirico, propiciou-se o composto do titulo (77) como um par de diastereômeros (140 mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,86-0,92 (m, 3H), 1,06-1,13 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 2,36-2,55 (m, 3H), 3,30 (m, 3H), 6,51 (m, 1H), 7,22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 408,11 (M+Na)+.

Exemplo 65: 4-[(1-Butanoiloxipropóxi)carbonilamino]-(3R)- (4-clorofenil)-butanoato de sódio (78) [0352] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 63, porém substituindo-se ácido ciclo-hexanocarboxilico por ácido n-butirico, propiciou-se o composto do titulo (78) como um par de diastereômeros (1,09 g) . IH NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,91 (m, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 6,56 (q, 1H), 7,22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 408,73 (M+Na)+.

Exemplo 66: 4-[(1-Propionoiloxipropóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (79) [0353] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 63, porém substituindo-se ácido ciclo-hexanocarboxilico por ácido propiônico, propiciou-se o composto do titulo (79) como um par de diastereômeros (100 mg) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,88 (m, 3H), 1,08 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 6,52 (q, 1H), 7,22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 394,08 (M+Na)+.

Exemplo 67: 4-[(1-Pivaloiloxipropóxi)carbonilamino]-(3R)- (4-clorofenil)-butanoato de sódio (80) [0354] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 63 porém substituindo-se ácido ciclo-hexanocarboxilico por ácido piválico, propiciou-se o composto do titulo (80) como um par de diastereômeros (420 mg) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 0,90 (m, 3Η) , 1,10 (s, 4,5 Η), 1,16 (s, 4,5 Η), 1,70 (m, 2Η) , 2,47-2,55 (m, 2Η) , 3,30 (m, 3Η) , 6,50 (dt, 1Η) , 7,22 (s, 4H). (ESI) m/z 422,07 (M+Na)+.

Exemplo 68: 4-[(1-Benzoiloxipropóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (81) [0355] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 63, porém substituindo-se ácido ciclo-hexanocarboxilico por ácido benzóico, propiciou-se o composto do titulo (81) como um par de diastereômeros (12 9 mg) . i-H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 0,98 (m, 3H) , 1,85 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 3,30 (m, 3H) , 6,78 (m, 1H) , 7, 18 (m, 4H) , 7,48 (m, 2H) , 7,60 (m, 1H), 7,95 (m, 2H). MS (ESI) m/z 442,07 (M+Na)+.

Exemplo_______________69 : 4- [ (1-Acetóxi-l-ciclo- hexilmetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)- butanoato de sódio (82) [0356] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se butiraldeido por ciclo-hexanocarboxaldeído da Etapa A e substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido acético da Etapa C, propiciou-se o composto do título (82) como um par de diastereômeros (759 mg) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 0,94-1,28 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 6H), 1,98 (s, 1,5H), 2,01 (s, 1,5H), 2, 39 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 3,30 (m, 3H) , 6,40 (Μ, 1H) , 7,22 (s, 4H). MS (ESI) m/z 434,73 (M+Na)+.

Exemplo___________7_0: 4- [ (1-Propionilóxi-l-ciclo- hexilmetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (83) [0357] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se butiraldeido por ciclo-hexanocarboxaldeido da Etapa A e substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido propiônico da Etapa C, propiciou-se o composto do titulo (83) como um par de diastereômeros (310 mg) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 0, 96- 1,30 (m, 7H), 1,58-1,80 (m, 6H), 2,24-2,42 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 6,42 (q, 1H), 7,21 (s, 4H). MS (ESI) m/z 448,10 (M+Na) +.

Exemplo___________71: 4-[ (1-Isobutanoilóxi-l-ciclo- hexilmetóxi)carbonilamino]-(3R)(4-clorofenil)-butanoato de sódio (84) [0358] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se butiraldeido por ciclo-hexanocarboxaldeído da Etapa A e substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido isobutirico da Etapa C, propiciou-se o composto do titulo (84) como um par de diastereômeros (800 mg) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 0,96-1,28 (m, 10 H), 1,58-1,79 (m, 6H), 2,36-2, 54 (m, 3H), 3,30 (m, 3H), 7,21 (s, 4H). MS (ESI) m/z 462,21 (M+Na)+.

Exemplo____________7_2 : 4- [ (1-Butanoilóxi-l-ciclo- hexilmetóxi)carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)- butanoato de sódio (85) [0359] Seguindo-se os mesmos procedimentos do Exemplo 55, porém substituindo-se butiraldeido por ciclo-hexanocarboxaldeído da Etapa A e substituindo-se ácido ciclopentanocarboxilico por ácido n-butirico da Etapa C, propiciou-se o composto do titulo (85) como um par de diastereômeros (520mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,92 (m, 3H) , 0,98-1,28 (m, 4H) , 1,54-1,78 (m, 8H) , 2,24 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 6,41 (q, 1H) . MS (ESI) m/z 462,06 (M+Na)+.

Exemplo____7^3: Sintese____Assimétrica_____de____4- { [ (1S) — Butanoiloxibutóxi]______carbonilamino}-(3R)-(4-clorofenil)- butanoato de sódio (86) [0360] Etapa A: Síntese de [(IS)-Butanoilbutóxi]- (4-nitrofenil)-carbonato (87) [0361] Em uma solução de (5S)-5-hidroxioctan-4-ona (1,10 g, 7,63 mmol) em CH2CI2 (50 ml) a 0°C foi adicionado p-nitrofenil cloroformiato (1,90 g, 9,14 mmol), piridina (0,98ml, 12,1 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (186 mg, 1,52 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída em CH2CI2, lavada excessivamente com água, HC1 diluído e salmoura, e secada sobre Na2S04 anidro. Filtragem e remoção do solvente in vacuo propiciou o carbonato bruto, que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com 5% de éter em hexano, para propiciar o composto do título (87) (1,45 g, 65%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 0,94 (t, 3H) 0,99 (t, 3H) , 1,51 (hex, 2H), 1,66 (hex, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 5,03 (AB q, 1H) , 7,03 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) .

[0362] Etapa B: Síntese do Ácido 4—[( (IS) — Butanoilbutoxilcarbonilamino-(3R)-(4-clorofenil)-butanóico (88) [0363] Em uma suspensão agitada de R-baclofeno (1,0 g, 4,69 mmol) em CH2CI2 (50 ml) a 0°C foi adicionada trietilamina (2,4 ml, 18,76 mmol) e TMSC1 (1,19 ml, 9,38 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C por 15 min. Em seguida, à suspensão foi adicionada uma solução do composto (87) (4,7 mmol) em CH2CI2 (5 ml) e a mistura de reação resultante agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi diluída com CH2CI2, lavada com HC1 diluído gelado e salmoura, e secada sobre Na2SÜ4 anidro., O solvente foi removido in vacuo para propiciar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia sobre gel de silica, eluindo primeiro com puro CH2CI2, para remover p-nitrofenol, e então com 20% de etil acetato em CH2CI2 para propiciar o composto de carbamato (88) (1,20 g, 67%). ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 0,90 (m, 6H) , 1,33 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,71 (m, 1H) , 3,3,25-3,50 (m, 3H) , 4,90 (AB q, 1H) , 5,06 (t, 1H) , 7,13 (d, 2H), 7,26 (d, 2H).

[0364] Etapa C: Ácido_________4-{ [ (IS) - Butanoiloxibutóxi]carbonilamino}-(3R)-(4-clorofenil)-butanóico (89) [0365] Em uma suspensão agitada of uréia-peróxido de hidrogênio (1,43 g, 15,2 mmol) em CH2CI2 (30 ml) a 0°C foi adicionado carbamato (88) (417 mg, 1,09 mmol) em CH2CI2 (5 ml) , seguido por adição em gotas de anidrido trifluoroacético (1,06 ml, 7,60 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C e extinta após 5 h. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura, então secada sobre Na2S04 anidro para propiciar o produto bruto, que foi purificado por LC/MS preparativa, para propiciar o composto do titulo (89) (189 mg, 43,5%) como um diastereômero simples (como determinado por LC/MS quiral) . ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,92 (m, 6H) , 1,38 (m, 2H), 1,65 (m, 4H) , 2,28 (t, 2H) , 2,59 (dd, 1H) , 2,70 (dd, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,78 (br. m, 1H), 6,67 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398,14 (M-H)-.

[0366] Etapa D: 4-{[ (IS) - Butanoiloxibutóxi]carbonilamino]-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (86) [0367] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. 0 solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (86).

Exemplo____74: Síntese____Assimétrica____de____4- { [ (IR) - Butanoiloxiisobutoxilcarbonilamino-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (90) [0368] Seguindo-se os procedimentos do Exemplo 73 porém substituindo-se (5S)-5-hidroxioctan-4-ona por (3R)-3-hidróxi-2-metileptan-4-ona, a forma de ácido livre do composto do título foi obtida como um diastereômero simples (158 mg, 23%). Ή NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 0,91 (m, 9H) 1,63 (hept, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,70 (t, 1H) , 6,51 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398,14 (M-H)- [0369] O ácido carboxílico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCC>3 aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (90) .

Exemplo____7_5 : Síntese____Assimétrica____de____4- { [ (IS) — Isobutanoiloxibutóxi] carbonilamino}-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (91) [0370] Seguindo-se os procedimentos do Exemplo 73, porém substituindo-se (5S)-5-hidroxioctan-4-ona por (4S)-4-hidróxi-2-metileptan-3-ona, a forma de ácido livre do composto do titulo foi obtida como um estereômero simples (20 mg, 7%). ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,93 (t, 3H) , 1,16 (m, 6H) , 1,34 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 2,52 (m, 1H) , 2, 58 (dd, 1H) , 2,71 (dd, 1H) , 3, 30 (m, 2H) , 3,52 (m, 1H) , 4,70 (t, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398,14 (M-H)".

[0371] O ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq. ) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do titulo (91) .

Exemplo_____76 : Síntese____Assimétrica___de___4- { [ (IS) - Isobutanoiloxiisobutóxi]carbonilamino}-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (92) [0372] Seguindo-se os procedimentos do Exemplo 73, porém substituindo-se (5S)-5-hidroxioctan-4-ona por (4S)-2,5-dimetil-4-hidroxiexan-3-ona, a forma de ácido livre do composto do título foi obtida como um diastereômero simples (8,0 mg, 2%). Ή NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 0,89 (m, 6H) , 1,15 (m, 6H) , 1,94 (m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 2,58 (dd, 1H) , 2,78 (dd, 1H) , 3,28 (m, 2H) , 3,49 (m, 1H) , 4,68 (t, 1H) , 6,48 (d,1H), 7,10 (d, 2H), 7,24 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398,14 (ΜΗ)-.

[0373] 0 ácido carboxilico foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb (1 eq.) com sonicação por 10 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do título (92) .

Exemplo 77: Síntese de O-(1-Isobutanoiloxiisobutóxi) S-Metil Tiocarbonato (93) [0374] Etapa A: O- (1-Cloroisobutóxi)_____S-Metil Tiocarbonato (94) [0375] Uma solução de l-cloro-2- metilpropilcloroformiato (1026 g, 6,0 mol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (20 g, 60 mmol) em diclorometano (1500 ml) em um reator de 10 1 encamisado, equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura e funil de adição, foi esfriada a 10°C. À mistura de reação foi gradualmente adicionada uma solução aquosa de 15% de metiltiolato de sódio (3 L, 6,4 mol) durante 4 h. A reação foi moderadamente exotérmica e a temperatura interna foi mantida entre 10 e 20°C durante a adição. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 2 L) e água (2 L) . A camada orgânica foi secada sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para propiciar o composto do titulo (94) (1050 g, 5,76 mol, 96%) como um liquido incolor. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,1 (dd, 6H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 6,35 (d, 1H).

[0376] Etapa B: Isobutirato de Tetrametilamônio (95) [0377] Em um frasco de fundo redondo de 20 L foi adicionado ácido isobutirico (1300 ml, 14 mol), e uma solução aquosa de 25% de hidróxido de tetrametilamônio (5 L, 14 mol) . A água foi removida sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno (2 x 2 L) , para deixar o produto (95) como um liquido âmbar, que foi usado sem mais purificação.

[0378] Etapa C: 0-(1-Isobutanoiloxiisobutóxi) S-Metil Tiocarbonato (93) [0379] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 3 1, equipado com um agitador mecânico e termopar revestido com teflon, foi adicionado (95) (1672 g, 9 mol), ácido isobutirico (264 g, 1,5 mol), e (94) (1050 g, 5,76 mol) . A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 12 h, monitorando-se o progresso da reação por 1H NMR. A mistura de reação foi esfriada a 20°C, diluida com EtOAc (1 L) e lavada com água (2 x 1 L), NaHCÜ3 saturado (1 x 2 L) e água (1 L) . A fase orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida, para propiciar o produto (93) (905 g, 3,9 mol, 65%) como um liquido incolor. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,0 (d, 6H) , 1,2 (dd, 6H) , 2,05 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 6,7 (d,1H).

Exemplo 78: Síntese de (IR)-1-[((3S,4S)-2,5-Dioxo-3,4- dibenzoiloxipirrolidinil)-oxicarboniloxi]-2-metilpropil 2-metilpropanoato (96) [0380] Etapa A: (3S,4S)-2,5-Dioxo-3,4-dibenzoilóxi-3,4-diidrofurano (97) [0381] Uma suspensão de ácido 2,3-dibenzoil-D-tartárico (100 g, 279 mmol) em anidrido acético (300 ml) foi agitada a 85°C por 2h, então a mistura de reação permitida esfriar à temperatura ambiente. O produto cristalino foi coletado por filtragem, lavado com uma mistura de éter e hexano (1:1) e secado sob vácuo, para propiciar o composto do título (97) (80 g, 84%). !Η NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 5,99 (s, 2H) , 7,50 (m, 4H), 7,66 (m, 2H), 8,07 (m, 4H).

[0382] Etapa B: 1-Hidróxi-(3S,4S)-2,5-Dioxo-3,4- dibenzoiloxipirrolidina (98) [0383] A uma suspensão de (97) (60 g, 176 mmol) em uma mistura de acetonitrila e água (8: 1, 400 ml) a 0°C foi adicionada uma solução aquosa 50% de hidroxilamina (13,0 ml, 211 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente para obter-se uma solução transparente. A massa da acetonitrila foi removida por evaporação rotativa e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura, secada sobre Na2SC>4 anidro e concentrada in vacuo para propiciar o intermediário, mono-hidroxamato de ácido 2,3-dibenzoilóxi D-tartárico. Este composto foi suspenso em tolueno, aquecido sob refluxo por 2 h, em seguida esfriado à temperatura ambiente para formar um sólido cristalino. 0 produto foi coletado por filtragem, lavado com a mistura de éter e hexano (1: 1), e secado sob vácuo para propiciar o composto do titulo (98) (58 g, 93%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz): δ 6,06 (s,2H), 7,50 (t, 4H), 7,65 (dt, 2H), 8.06 (m, 4H) . MS (ESI) m/z 354, 00 (M-H)-.

[0384] Etapa C: (1R)-1~[((3S,4S)-2,5-Dioxo-3,4- dibenzoiloxipirrolidinil)-oxicarbonilóxi]-2-metilpropil 2-metilpropanoato (96) [0385] Em uma solução agitada do composto (98) (35 g, 98.6 mmol) e tiocarbonato (93) (34,6 g, 148 mmol) em diclorometano a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de 32% de ácido peracético (300 mmol) em ácido acético durante 2 h. A temperatura de reação foi mantida abaixo de 35°C durante a adição do ácido peracético. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. 0 resultante precipitado branco foi filtrado e lavado sucessivamente com água, e uma mistura de éter e hexano (1: 2), em seguida secado sob vácuo para propiciar o composto do titulo. Este produto foi cristalizado uma vez por uma mistura de acetato de etila e hexano (1:1), para propiciar o composto do titulo (96) (13,7 g, 25%). A

pureza diastereomérica do produto foi determinada como sendo 98,4% d.e. por HPLC, empregando-se uma coluna quiral. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,06 (d, 6H), 1,22 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 2,20 (m, 1H) , 2,64 (hept. 1H) , 6,01 (br. s, 2H) , 6,64 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,63 (m, 2H), 8, 07 (m, 4H).

Exemplo_______7_9 : Síntese_______do______Ácido4- { [ (IR) - Isobutanoiloxiisobutóxi]____________carbonilamino}- (3R) - (4- clorofenil)butanóico (99) [0386] Em uma suspensão agitada de (96) (11,7 g, 21,7 mmol) em uma mistura de THF e água (10:1) (220 ml) em temperatura ambiente foi adicionado R-baclofeno (4,78 g, 22,5 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada até a suspensão tornar-se uma solução transparente (ca. 2 h) , em seguida foi concentrada in vacuo para remover a maior parte do solvente. O resíduo foi dividido entre éter e água, a camada de éter foi lavada com água e salmoura e secada sobre Na2S04 anidro. Após filtragem e concentração in vacuo, o produto bruto foi obtido e então purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, eluindo com um gradiente de 10 -20% cetona em hexano. Cristalização por uma mistura de acetona/hexano propiciou o composto do título (99) (8,22 g, 95%) . A pureza diastereomérica do produto foi determinada como sendo de 99,9% d.e por HPLC, empregando-se uma coluna quiral. Ή NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 0,95 (d, 6H) , 1,17 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,55 (hept. 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 3,40 (m, 3H), 4,73 (br. t, 1H), 6,51 (d, 1H) , 7,13 (d, 2H), 7,27 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 398,50 (M-H)-.

Exemplo________80 : Síntese________de_________4-{ [ (IR) - Isobutanoiloxiisobutóxi]carbonilamino}-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (100) [0387] O ácido carboxílico (99) foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN (0,5 ml) e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq. ) com sonicação por 15 min. O solvente foi removido por liofilização para propiciar o composto do título (100). !H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,93 (d, 3H) , 0,94 (d, 3H) , 1,08 (d, 3H) , 1,10 (d, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,37-2, 54 (m, 3H) , 3,31 (m, 3H) , 6,43 (d, 1H) , 7,23 (s, 4H) . MS (ESI) m/z 398,57 (M-Na)-.

Exemplo 81: Síntese de (IS)-1-[((3R,4R)-2,5-Dioxo-3,4- dibenzoiloxipirrolidinil)-oxicarbonilóxi]-2-metilpropil 2-metilpropanoato (101) [0388] Etapa A: (3R,4R)-2, 5-Dioxo-3, 4-dibenzoilóxi-3, 4-diidrofurano (102) [0389] Em um frasco de fundo redondo de 5 1 de 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico e um termopar revestido de teflon, foi adicionado ácido (-)-2,3-dibenzoil-L-tartárico (1000 g, 2,79 mol) , seguido por anidrido acético (2 L) . A suspensão foi agitada e aquecida a 85°C por 2 h, durante cujo tempo o material de partida dissolveu-se gradualmente. Um curto tempo em seguida, o produto começou a cristalizar na mistura de reação e a suspensão foi então esfriada a 25°C. O produto foi coletado por filtragem, lavado com 10% de acetona em hexano (2 x 1 L) e secado em um forno de vácuo a 50°C durante a noite, para propiciar o composto do titulo (102) como um sólido branco. Ή NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6,0 (s, 2H), 7,45 (app. t, 4H), 7,65 (app. t, 2H), 8,05 (d, 4H).

[0390] Etapa B: 1-Hidróxi-(3R,4R)-2,5-Dioxo-3,4- dibenzoiloxipirrolidina (103) [0391] Em um frasco de fundo redondo de 5 1 de 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico e uma sonda de temperatura revestida com teflon, foi adicionado (102) (2,79 mol) , seguido por acetonitrila (2 L) . A suspensão foi esfriada em um banho de gelo a 4°C, seguido pela adição de 50% hidroxilamina aquosa (180 ml, 2,93 mol) durante 1 h. O material de partida dissolveu-se gradualmente durante a adição e a mistura de reação foi aquecida a 20°C e agitado por 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, diluída com EtOAc (1 L) e lavada com 1 NHCl (2 x 1 L) . A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para propiciar um xarope vermelho viscoso. 0 xarope foi então aquecido por duas horas em tolueno (2,5 L) a 100°C com remoção azeotrópica de água. 0 xarope dissolveu-se gradualmente e então o produto cristalizou-se. Após esfriar à temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtragem, lavado com 10% acetona em hexano (2 x 1 L) e secado em um forno de vácuo, para propiciar o composto do título (103) (862 g, 2,43 mol, 87%), como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 5,85 (s, 2H), 7,45 (app. t, 4H), 7,65 (app t, 2H), 8,05 (m, 4H).

[0392] Etapa C: (1S)-1~[((3R,4R)-2,5-Dioxo-3,4-dibenzoiloxipirrolidinil)-oxicarbonilóxi]-2-metilpropil 2-metilpropanoato (101) [0393] Um frasco de fundo redondo de 3 1 de 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura revestida com teflon e um funil de adição, foi carregada com (93) (234 g, 1 mol), (103) (330 g, 0,95 mol), e 1,2-dicloroetano (2200 ml). A mistura de reação foi esfriada sob atmosfera de nitrogênio em um banho de água gelada a 15°C. À mistura de reação agitada foi adicionada uma solução de 39% de ácido peracético em ácido acético diluído (500 ml, 2,94 mol) durante 2 h, mantendo-se a temperatura entre 15 e 22°C. Esta temperatura foi mantida por mais 12 h, durante cujo tempo um precipitado branco foi formado. A mistura de reação foi ainda esfriada a 3 - 4°C, o produto coletado por filtragem e lavado com hexano (2 x 1 L) . O produto foi secado in vacuo, produzindo o composto do título (101) (128 g, 0,24 mol, 25%) . A pureza diastereomérica do produto foi determinada como sendo > 99% d.e. por HPLC, empregando-se uma coluna quiral. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,0 (d, 6H) , 1,2 (dd, 6H) , 2,1 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 6,0 (br. s, 2H) , 6,6 (d, 1H), 7,45 (app. t, 4H), 7,65 (app. t, 2H), 8,05 (d, 4H) .

Exemplo______82 : Sintese_____do_____Ácido______4- { [ (IS) - Isobutanoiloxiisobutoxi]_____________carbonilamino}- (3R) - (4- clorofenil)-butanóico (104) [0394] Em um frasco de fundo redondo de 3 1 de 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio, foi adicionado (101) (75 g, 139 mmol), R-baclofeno (31,2 g, 146 mmol), THF (1000 ml) e água (100 ml). A suspensão foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 18 - 20°C por 4 h. A reação tornou-se homogênea em 30 min. O THF foi removido in vacuo e a mistura de reação foi diluída com metil terc-butil éter (250 ml) e lavada com HC1 IN (1 x 500 ml) e água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para deixar um sólido branco. O sólido foi purificado por cromatografia flash (800 g gel de sílica; eluindo com 20% de acetona em hexano), para propiciar o produto (50 g, 125 mmol, produção 90%) como um sólido branco. Cristalização por mistura de acetona/hexano ou mistura de acetato de etila/heptano propiciou o composto do título (104) (50 g, 125 mmol, 90% produção) como um sólido branco. A pureza diastereomérica do produto foi determinada como sendo > 99% d.e. por HPLC, empregando-se uma coluna quiral. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,89 (m, 6H) , 1,15 (m, 6H) , 1,94 (m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 2, 58 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 3,28(m, 2H), 3,49 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,24 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398,14 (M-H)“.

Exemplo 83: Sintese de 4-{ [ (IS)-isobutanoiloxiisobutóxi] carbonilamino}-(3R)-(4-clorofenil)-butanoato de sódio (92) [0395] O ácido carboxílico (101) foi convertido no sal de sódio por dissolução em MeCN e então adição de NaHCCb aquoso (1 eq.) com sonicação por 15 min. O solvente foi removido por liofilização. Cristalização por misturas de acetona/hexano, acetato de etila /heptano, THF/heptano ou 1,2-dimetoxetano/hexano propiciou o composto do titulo (92) como um sólido cristalino. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0,90 (d, 6H), 1,14 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,40 (m, 1H) , 2,52 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 6,41 (d, 1H), 7,22 (s, 4H) . MS (ESI) m/z 398,08 (M-Na)“.

Exemplo 84: Métodos Padrão para Determinação de Clivaqem Enzimática de Pró-medicamentos in Vitro [0396] As estabilidades dos pró-medicamentos foram avaliadas em um ou mais sistemas in vitro, empregando-se uma variedade de preparações e tecido, em seguida a métodos conhecidos na arte. A estabilidade química dos pró-medicamentos em tampões aquosos em pH's de 2,0, 7,4 e 8,0, foi também medida. Os tecidos foram obtidos de fontes comerciais (p. ex., Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR, ou GenTest Corporation, Woburn, MA) . Condições experimentais usadas para os estudos in vitro são descritas na Tabela 1 abaixo. Cada preparação foi incubada com o composto de teste a 37°C por uma hora. Alíquotas (50 μΐ) foram removidas a 0, 30 e 60 min e extintas com 0,1% ácido trifluoroacético em acetonitrila. As amostras foram então centrifugadas e analisadas por LC/MS/MS (vide Exemplo 86 abaixo para detalhes de método). A estabilidade dos pró-medicamentos em relação a enzimas especificas (p. ex., peptidases etc.) foi também avaliada in vitro por incubação com a enzima purificada: [0397] Estabilidade da Pancreatina: Estudos de estabilidade foram conduzidos incubando-se pró-medicamento (5 μΜ) com 1% (p/v) de pancreatina {Sigma, P-1625, de pâncreas de porcino) em 0,025 M tampão Tris contendo 0,5 M NaCl {pH 7,5) a 37°C por 60 min. A reação foi parada pela adição de 2 volumes of metanol. Após centrifugaçâo a 14.000 rpm por 10 min, o sobrenadante foi removido e analisado por LC/MS/MS.

[0398] Estabilidade de Caco-2- Homogeneizado SBi células Caco-2 foram cultivadas por 21 dias antes da colheita, O meio de cultura foi removido e as monocamadas de célula foram enxaguadas e raspadas para dentro de 10 mM fosfato de sódio/0, 15 M cloreto de potássio, pH 7,4, gelado. As células foram lisadas por sonicação a 4°C, empregando-se um sonicador de sonda. As células lisadas foram então transferidas para dentro de frascos centrífugos de 1,5 ml e centrifugadas a 9000 g por 20 min a 4°G. O resultante sobrenadante (fração Ξ9 de Homogeneizado de células Caco-2) foi aliquotado dentro de frascos de 0,5 ml e armazenado a -80oC, até ser usado.

[0399] Para estudos de estabilidade, o pró-medicamento (5 μΜ) foi incubado era fração S9 de Homogeneizado Caco-2 (0,5 mg proteína por ml} por 60 min a 37cC. Concentrações de pró-medicamento intacto e baclofeno liberado foram determinadas no tempo zero e a 60 minutos, empregando-se LC/MS/MS. Os dados destes estudos são resumidos na Tabela 2, Tabela 1. Condições Padrão para Estudos de Metabolismo In Vitro de Pró-medicamentos • Sistema gerador NADPH, p. ex., 1,3 mM NADP+, 3,3 mM glicose-6-fosfato, 0,4 U/ml glicose-6-fosfato de sidroge na se, 3,3 mM cloreto de magnésio e 0,95 mg/ml fosfato de potássio, pH 7,4.

Tabela 2, % de Pró-medicaraento Restante /% de Baclofeno Liberado de Pró-medícamentos de Baclofeno, após 60 min, em Várias Preparações de Tecido.

Exemplo 85: Determinação In Vitro de Permeabilidade Celular Caco-2 de Pró-medicamentos [0400]A permeabilidae celular trans-epitelial dos pró-medicamentos de baclofeno e análogos do baclofeno pode ser avaliada in vitro, empregando-se métodos padrão, bem conhecidos na arte (vide, p. ex., Stewart, et al., Pharm. Res., 1995, 12, 693). Por Exemplo, a permeabilidade celular pode ser avaliada examinando-se o fluxo de um pró-medicamento através de uma monocamada de célula polarizada cultivada (p. ex., células Caco-2). As células Caco-2, obtidas de cultura continua (passagem menor do gue 28) foram semeadas em alta densidade em filtros de policarbonato Transwell. As células foram mantidas com DMEM/10% soro bezerro fetal + 0,1 mM amino ácidos não-essenciais + 2 mM L-Gln, 5% COs/95% O2, 37°C, até o dia do experimento. Estudos de pe rmeab i1i dade foram conduzidos em pH 6,5 api calmente (em tampão 50 mM MES, contendo 1 mM CaClj, 1 mM MgCla, 150 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM NaHzPQij, 5 Mm glicose) e pH 7,4 basolateralmente (em solução salina balanceada de Hanks, contendo 10 mM HEPES), na presença de inibidores da bomba de efluxo (250 μΜ MK-571, 250 μΜ Verapamil, 1 μΜ Ofloxacina) . As inserções foram colocadas em placas de 12 ou 24 poços, contendo tampão e incubadas por 30 min a 37°C. Pró-medicamento (200 μΜ) foi adicionado ao compartimento apical ou basolateral (doador) e as concentrações de pró-medicamento e/ou medicamento precursor liberado no compartimento oposto (receptor) foram determinados em intervalos de 1 hora, empregando-se LC/MS/MS. Os valores da permeabilidade aparente (Papp) foram calculados empregando-se a equação: Papp = Vr (dC/dt) // (AC0) [0401] Aqui Vr é o volume do compartimento receptor em ml; dC/dt é o fluxo total de pró-medicamento e medicamento precursor (μΜ/s), determinado pela rampa da plotagem de concentração no compartimento receptor versus tempo; C0 é a concentração inicial de pró-medicamento em μΜ; A é a área de superfície da membrana em cm2. Preferivelmente, os pró-medicamentos com significativa permeabilidade transcelular demonstram um valor de Papp de > 1 x IO-6 cm/s e, mais preferivelmente, um valor de Papp de > 1 x IO-5 cm/s e, ainda mais preferivelmente, um valor de Papp > 5 x IO-5 cm/s. Valores típicos de Papp obtidos para pró-medicamentos de baclofeno são mostrados na seguinte tabela: [0402] Os dados desta tabela mostram que diversos dos pró-medicamentos aqui descritos têm alta permeabilidade celular e devem ser bem absorvidos pelo intestino. Com exceção do composto {10) , as permeabilidades apical-a-basolateral destes pró-medicamentos significativamente excedem suas permeabilidades basolaterais-a-apicais, sugerindo que estes compostos podem ser substratos para mecanismos de transporte ativo, presentes na membrana apical das células Caco (embora algum componente desta permeabilidade transcelular possa também ser mediado por difusão passiva).

Exemplo 86: Absorção de R-Baclofeno em Seguida à Administração de R-Baclofeno ou Pró-medicamentos de R- Baclofeno Intracolonicamente em Ratos [0403] As formas de dosagem oral de liberação sustentada, que liberam medicamento lentamente durante períodos de 6 - 24 h, geralmente liberam uma proporção significativa da dose dentro do cólon. Assim, medicamentos adequados para uso em tais formas de dosagem preferivelmente exibem boa absorção colônica. Este experimento foi conduzido para avaliar a adequabilidade de pró-medicamentos de baclofeno, para uso em uma forma de dosagem de liberação sustentada oral.

[0404] Etapa A: Protocolo de Administração [0405] Ratos foram obtidos comercialmente e foram pré-canulados tanto no cólon ascendente como na veia jugular. Os animais estavam cônscios na ocasião do experimento. Todos os animais jejuaram durante a noite e até 4 h pós-dosagem. R-Baclofeno ou pró-medicamentos de baclofeno (10), (12), (23), (25), (27), (32), (33), (40), (51), (92), (100) e (104) foram administrados como uma solução (em água ou PEG 400) diretamente dentro do cólon, via a cânula, em uma dose equivalente a 10 mg de equivalentes de baclofeno por kg peso corporal. Amostras de sangue (0,5 ml) foram obtidas da cânula jugular em intervalos de 8 horas e foram extintas imediatamente pela adição de metanol, para evitar mais conversão do pró-medicamento. As amostras de sangue foram analisadas como descrito abaixo.

[0406] Etapa B: Preparação de Amostra para medicamento absorvido colônico 1. Sangue de rato, coletado em diferentes pontos do tempo, e 100 μΐ de sangue foram adicionados dentro de um tubo eppendorf, contendo 300 μΐ de metanol e em vórtice para misturar imediatamente. 2. 20 μΐ de p-clorofenilalanina foram adicionados como um padrão interno. 3. 300 μΐ de metanol foram adicionados dentro de cada tubo, seguido por 20 μΐ de p-clorofenilalanina. 90 μΐ de sangue de rato incompleto foram adicionados em cada tubo e misturados. Em seguida 10 μΐ de solução padrão de baclofeno (0,04, 0,2, 1, 5, 25, 100 μρ/ιηΐ) foram adicionados para compor um padrão de calibração final (0,004, 0,02, 0,1, 0,5, 2,5, 10 μρ/ιηΐ) . 4. As amostras foram colocadas em vórtice e centrifugadas a 14000 rpm por 10 min. 5. O sobrenadante foi retirado para análise LC/MS/MS.

[0407] Etapa C: Análise LC/MS/MS

[0408] Um espectrômetro LC/MS/MS API 2000, equipado com bombas binárias Shidmadzu 10ADVP e um autoamostrador CTC HTS-PAL, foram usados na análise. Uma coluna Phenomenex hydro-RP 4,6 x 50 mm foi usada durante a análise. A fase móvel era água com 0,1% de ácido fórmico (A) e acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico (B) . A condição do gradiente era: 10% B para 0,5 min, em seguida 95% para 95% B em 2,5 min, em seguida mantida a 95% B por 1,5 min. A fase móvel foi retornada para 10% B por 2 min. Uma fonte TurboIonSpray foi usada no API 2000. A análise foi realizada em modo ion positivo e uma transição MRM de m/z 214/151 foi usada na análise do baclofeno (transições MRM m/z 330/240 para (10), m/z 392/240 para (12), m/z 372/240 para (23), m/z 400/240 para (25), m/z 400/240 para (27), m/z 372/240 para (32), m/z 372/240 para (33), 406/240 para (40), 454/61 para (51), 400/240 para (92), 400/240 para (100) e 400/240 para (104) foram usadas) . 10 μ]1 das amostras foram injetados. Os picos foram integrados utilizando-se software de quantificação Analyst 1.2. Em seguida a administração colônica de pró-medicamentos (12), (23), (25), (27), (32), (33), (40), (51), (92), (100) e (104) as concentrações de plasma máximas de R- baclofeno (Cmax) , bem como área sob as curvas de concentração de plasma de baclofeno vs. tempo (AUC), foram significativamente maior (> 2 vezes) do que àquelas produzidas pela administração colônica do próprio R-baclofeno. Estes dados demonstram que estes compostos podem ser formulados como composições adequadas para absorção aumentada e/ou liberação sustentada eficaz de análogos do baclofeno, para minimizar a freqüência de dosagem devida à rápida depuração sistêmica destes análogos do baclofeno. Exemplo 87: Farmacocinéticas de R-Baclofeno em Seguida à Administração Intravenosa de Macacos Cynomolgus [0409] O sal cloridreto de R-Baclofeno foi administrado a quatro macacos cynomolgus machos como uma solução aquosa por injeção de bolo intravenoso dentro da veia safena, em uma dose de 1,2 mg/kg. Amostras de sangue foram obtidas de todos animais em intervalos de 24 h pós-dose. O sangue foi processado imediatamente quanto ao plasma a 4°C. Todas as amostras de plasma foram subseqüentemente analisadas quanto a R-baclofeno, empregando-se o ensaio LC/MS/MS descrito acima. A exposição média do R-baclofeno AUCinf = 3,6 h^g/ml. Exemplo 88: Absorção de R-Baclofeno em Seguida à Administração de R-Baclofeno ou Pró-medicamentos de R-Baclofeno Intracolonicamente em Macacos Cynomolgus [0410] O sal cloridreto de R-Baclofeno e os pró-medicamentos de R-baclofeno (5 mg baclofeno-eq/kg) foram administrados a grupos de quatro macacos cynomolgus machos como soluções ou suspensões aquosas em 0,5% de metil celulose/0,1% Tween-80 via injeção de bolo diretamente no cólon, via uma cânula interna. Para o suprimento colônico, um catéter French flexível foi inserido dentro do reto de cada macaco e estendido até o cólon proximal (aprox. 41 cm), empregando-se fluoroscopia. Os macacos foram ligeiramente sedados pela administração de Telazol/cetamina durante a dosagem. Um período de avaliação de pelo menos 5 a 7 dias foi permitido entre os tratamentos. Em seguida à dosagem, amostras de sangue foram obtidas em intervalos durante 24 h e foram imediatamente extintas e processadas quanto ao plasma a 4°C. Todas as amostras de plasma foram subseqüentemente analisadas quanto a R-baclofeno e pró-medicamento intacto, empregando-se o ensaio LC/MS/MS descrito acima. Em seguida à administração colônica de pró-medicamentos (12), (22), (25), (40) e (51), as concentrações máximas de plasma de baclofeno (Cmax) , bem como as áreas sob as curvas de concentração de plasma de baclofeno vs. tempo (AUC) foram significativamente maiores (> 2-vezes) do que aquelas produzidas pela administração colônica do próprio R-baclofeno, enquanto a administração colônica de (92), (100) e (104) produziu exposições de R-baclofeno que eram maiores do que 10-vezes aquela produzida pela administração colônica do próprio R-baclofeno. Estes dados demonstram que estes compostos podem ser formulados como composições adequadas para absorção aumentada e/ou liberação sustentada eficaz de análogos do baclofeno, para minimizar a freqüência de dosagem devida à rápida depuração sistêmica destes análogos do baclofeno.

Exemplo 89: Absorção de R-Baclofeno em Seguida à Administração Oral de Pró-medicamentos de R-baclofeno a Macacos Cynomolgus [0411] Os pró-medicamentos de R-Baclofeno (92) e (104) (5 mg baclofeno-eq /kg) foram administrados por gavagem oral a grupos de quatro macacos Cynomolgus machos, como uma solução ou suspensão aquosa em 0,5% de metil celulose/0,1% Tween-80, respectivamente. Em seguida à dosagem, amostras de sangue foram obtidos em intervalos durante 24 h e foram imediatamente analisadas quanto à R-baclofeno e pró-medicamento intacto, empregando-se o ensaio LC/MS/MS descrito acima. A biodisponibilidade oral de tantos dos pró-medicamentos (92) e (104) como R-baclofeno foi determinada ser maior do que 80%.

[0412] Finalmente, deve ser observado que há meios alternativos de implementar as descrições aqui contidas. Por conseguinte, as presentes formas de realização são para ser consideradas como ilustrativas e não restritivas e as reivindicações não são para ser limitadas aos detalhes aqui dados, porém podem ser modificadas dentro de seus escopo e equivalentes. Todas as publicações e patentes aqui descritas são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

REIVINDICAÇÕES

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pela fórmula (I} : ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que* Ri é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, π-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, 1,1- dietoxietila, fenila, e ciclo-hexila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butíla, fenila ou ciclo-hexila; R3 e R4 são cada um hidrogênio; e R5 é uma fenila substituída com cloro.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fórmula (V): ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fórmula (VI): ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 ser hidrogênio, metila, n- propila ou isopropila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser substancialmente um diastereômero.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a estereoquimica do átomo de carbono a que R2 e R3 são ligados ser de configuração-S.

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a estereoquimica do átomo de carbono a que R2 e R' são ligados ser de configuração-R.

8. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de R1 ser isopropila e R2 ser isopropila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser substancialmente um diastereômero.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo· fato de a estereoquimica do carbono a que R-? e R3 são ligados ser de conf iguraçâo-S.

11. Composto, caracterizado pela Fórmula (II): em que: X é flúor, cloro, bromo ou iodo; R2 é selecionados do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, fenila ou ciclo-hexila; R3 e R*1 sâo cada um hidrogênio; e Rb é uma fenila substituída com cloro.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 11, caracterizado pelo fato de R5 ser 4-clorofenila, R-4-clorofenila, 2-clorofenila ou 5-clorotien-2-ila.

13. Composto de acordo com a reivindicação ll, caracterizado' pela Fórmula (VIII) : ou seus sais, hidratos ou sòlvatos farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender uma forma de dosagem de liberação sustentada.