NO335606B1 - Acyloksyalkyl karbamatforbindelser, anvendelse derav, samt mellomprodukter for fremstilling av disse - Google Patents

Acyloksyalkyl karbamatforbindelser, anvendelse derav, samt mellomprodukter for fremstilling av disse Download PDF

Info

Publication number
NO335606B1
NO335606B1 NO20061268A NO20061268A NO335606B1 NO 335606 B1 NO335606 B1 NO 335606B1 NO 20061268 A NO20061268 A NO 20061268A NO 20061268 A NO20061268 A NO 20061268A NO 335606 B1 NO335606 B1 NO 335606B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
acid
compound according
chlorophenyl
butyl
Prior art date
Application number
NO20061268A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20061268L (no
Inventor
Mark A Gallop
Fenmei Yao
Maria J Ludwikow
Thu Phan
Ge Peng
Original Assignee
Xenoport Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2004/027330 external-priority patent/WO2005019163A2/en
Application filed by Xenoport Inc filed Critical Xenoport Inc
Publication of NO20061268L publication Critical patent/NO20061268L/no
Publication of NO335606B1 publication Critical patent/NO335606B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Det er beskrevet generelt acyloksyalkyl karbamat prodrug av (±)-4-amino-3-(4-klorfenyl)butansyre og analoger derav, farmasøytiske sammensetninger derav, fremgangsmåter for fremstilling av prodrug av (±)-4-amino-3-(4-klorfenyl)butansyre og analoger derav, fremgangsmåter for anvendelse av prodrug av (±)-4-amino-3-(4-klorfenyl)butansyre og analoger derav, og farmasøytiske sammensetninger derav for behandling eller hindring av vanlige sykdommer og/eller forstyrrelser slike som spastisitet og/eller syre refluks sykdom. I tillegg er det beskrevet acyloksyalkyl karbamat prodrug av (±)-4-amino-3-(4-klorfenyl)butansyre og analoger derav som er egnet for oral administrasjon og egnede vedvarende frigivelses orale doseringsformer derav.

Description

1
Beskrevet heri er generelt acyloksyalkyl karbamat promedikament av (±)-4-amino-3-(4-klorfenyl)butansyre og analoger derav, anvendelse av promedikament av (±)-4-amino-3-(4-klorfenyl)butansyre og analoger derav. Beskrevet heri er også slike promedikamenter egnet for oral administrasjon og for oral administrasjon ved anvendelse av vedvarende frigivelse doseringsformer. Videre omfatter oppfinnelsen mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene.
(±)-4-amino-3-(4-klorfenyl)butansyre (baklofen) (1) er en analog av gamma-aminosmørsyre (det vil si GABA) som selektivt aktiverer GABAbreseptorer, som resulterer i neuronal hyperpolarisasjon. GABAbreseptorer er lokalisert i laminae I-IV i ryggraden, hvor primære sensorfibre ender. Disse G-protein koblede reseptorene aktiverer konduktans ved K<+->selektive ionekanaler og kan redusere strøm formidlet av Ca<2+>kanaler i visse neuroner. Baklofen har en presynaptisk inhibitor effekt på frigivelse av eksitasjonsneurotransmittere og virker også postsynaptisk ved å redusere motor neuron fyring (se Bowery, Trends Pharmacol. Sei. 1989, 10,401-407; Misgeld et al, Prog. Neurobiol. 1995, 46, 423-462).
Mange eksempler på forbindelser som har agonistisk og delvis agonistisk aktivitet på GABAbreseptorer eksisterer og inkluderer visse aminosyrer, aminofosforsyrer, aminofosfinsyrer, aminofosfonsyrer og aminosulfinsyrer slike som for eksempel, 4-amino-3-(2-klorfenyl)butansyre; 4-amino-3-(4-fluorfenyl)butansyre; 4-amino-3-hydroksybutansyre; 4-amino-3-(4-klorfenyl)-3-hydroksyfenylbutansyre; 4-amino-3-(tien-2-yl)butansyre; 4-amino-3 -(5 -klortien-2-yl)butansyre; 4-amino-3-(5-bromtien-2-yl)butansyre; 4-amino-3-(5-metyltien-2-yl)butansyre; 4-amino-3-(2-imidazolyl)butansyre; 4-guanidino-3 -(4-klorfenyl)butansyre; (3-aminopropyl)fosfonsyre; (4-aminobut-2-yl)fosfonsyre; (3-amino-2-metylpropyl)fosfonsyre; (3-aminobutyl)fosfonsyre; (3-amino-2-(4-klorfenyl)propyl)fosfonsyre; (3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropyl)fosfonsyre; (3-amino-2-(4-fluorfenyl)propyl)fosfonsyre; (3-amino-2-fenylpropyl)fosfonsyre; (3-amino-2-hydroksypropyl)fosfonsyre; (E)-(3-aminopropen-1 -yl)fosfonsyre; (3-amino-2-cykloheksylpropyl)fosfonsyre; (3-amino-2-benzylpropyl)fosfonsyre; [3-amino-2-(4-metylfenyl)propyl]fosfonsyre; [3 -amino-2-(4-trifluorometylfenyl)propyl] fosfonsyre; [3 -amino-2-(4-metoksyfeny l)propyl] fosfonsyre; [3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropyl]fosfonsyre; (3-aminopropyl)metylfosfinsyre; (3-amino-2-hydroksypropyl)metylfosfinsyre; (3-aminopropyl)(difluorometyl)fosfinsyre; (4-aminobut-2-yl)metylfosfinsyre; (3-amino-1 -hydroksypropyl)metylfosfinsyre; (3-amino-2-hydroksypropyl)(difluormetyl)fosfinsyre; (E)-(3-aminopropen-1 -yl)metylfosfinsyre; (3-amino-2-okso-propyl)metyl fosfinsyre;
(3-aminopropyl)hydroksymetylfosfinsyre; (5-aminopent-3-yl)metylfosfinsyre; (4-amino-1,1,1 -trifluorobut-2-yl)metylfosfinsyre; 3-aminopropylsulfinsyre;
(3-amino-2-(4-klorfenyl)propyl)sulfinsyre; (3-amino-2-hydroksypropyl)sulfinsyre; (2S)-(3-amino-2-hydroksypropyl)sulfinsyre; (2R)-(3-amino-2-hydroksypropyl)sulfinsyre; (3-amino-2-fluorpropyl)sulfinsyre; (2S)-(3-amino-2-fluorpropyl)sulfinsyre; (2R)-(3-amino-2-fluorpropyl)sulfinsyre; og (3-amino-2-oksopropyl)sulfinsyre.
En viktig farmakologisk effekt av baklofen hos pattedyr er reduksjon av muskeltone og legemiddelet blir hyppig anvendt ved behandling av spastisitet. Spastisitet er assosiert med skade på kortikospinalkanalen og er en vanlig komplikasjon ved neurologisk sykdom. Sykdommer og tilstander hvori spastisitet kan være et dominerende symptom inkluderer cerebral lammelse, multipell sklerose, slag, hode- og ryggradskade, traumatisk hjerneskade, anoksi og neurodegenerative sykdommer. Pasienter med spastisitet klager på stivhet, ufrivillig spasme og smerte. Disse smertefulle spasmene kan være spontane eller utløses ved en mindre sensoriske stimuli, slik som berøring av pasienten.
Baklofen anvendes for å kontrollere gastro-esofageal reflukssykdom (van Herwaarden et al, Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16,1655-1662; Ciccaglione et al, Gut 2003, 52, 464-470; Andrews et al, US patent nr. 6,117,908; Fara et al, internasjonal publikasjonsnr. WO02/096404); ved å fremme alkoholabstinens hos alkoholikere (Gessa et al, internasjonal publikasjonsnr. WO01/26638); ved å fremme røykeopphør (Gessa et al, internasjonal publikasjonsnr. WO01/08675); ved å redusere avhengighetstilbøyelighet av narkotiske midler (Robson et al, US patent nr. 4,126,684); ved å behandle emesi (Bountra et al, US patent nr. 5,719,185) og som et anti-tussiv for behandling av hoste (Kreutner et al, US patent nr. 5,006,560).
Baklofen kan administreres oralt eller ved intratekal avlevering gjennom en kirurgisk implantert programmerbar pumpe. Legemiddelet blir raskt absorbert fra gastrointestinalkanalen og har en elimineringshalveringstid på cirka 3-4 timer. Baklofen blir delvis metabolisert i leveren, men blir for stor del skilt ut av nyrene uforandret. Den korte halveringstiden til baklofen nødvendiggjør hyppig administrasjon med typisk orale doseringsregimer varierende fra cirka 10 til cirka 80 mg av tre til fire oppdelte doser daglig. Plasma-baklofenkonsentrasjoner på cirka 80 til cirka 400 ng/mL er resultatet av disse terapeutisk effektive dosene hos pasienter (Katz, Am. J. Phys. Med. Rehabil. 1988, 2, 108-116; Krach,J. ChildNeurol. 2001, 16, 31-36). Når baklofen gis oralt er sedasjon en bivirkning, spesielt ved hevede doser. Svekkelse av kognitiv funksjon, forvirring, hukommelsestap, svimmelhet, svakhet, ataksi og ortostatisk hypotensjon er andre bivirkninger forbundet med baklofen.
Intratekal administrasjon er ofte anbefalt for pasienter som finner de uheldige effektene ved oral baklofen ikke-tolererbare. Intratekal anvendelse av baklofen muliggjør effektiv behandling av spastisitet ved doser mindre enn 1/100-del av de som kreves oralt, siden administrasjon direkte til spinal subaraknoidmellomrommet muliggjør umiddelbar tilgang til GABABreseptorsetene i dorsalhornet til ryggraden. Kirurgisk implantering av en pumpe er imidlertid ikke hensiktsmessig og et antall mekaniske og medisinske komplikasjoner kan oppstå (for eksempel kateterforskyvning, blokkering, pumpesvikt, sepsis og dypvenetrombose). Akutt avbryting av baklofenbehandling (for eksempel i tilfellet mekanisk svikt) kan forårsake alvorlige abstinens symptomer, slik som hallusinasjoner, forvirring, agitasjon og slag (Sampathkumar et al, Anesth. Analg. 1998, 87, 562-563).
Mens det klinisk foreskrevne baklofen produktet (Lioresal™) kun er tilgjengelig som et racemat er GABABreseptor agonistaktiviteten kun hos en enantiomer, R-(-)-baklofen (2) (også navngitt L-baklofen).
Den andre isomeren, S-baklofen, antagoniserer i virkeligheten virkningen til R-baklofen ved GABAbreseptorer og dens antinociseptive aktivitet i rotteryggrad (Terrence et al, Pharmacology 1983,27, 85-94; Sawynok et al Pharmacology 1985, 31, 248-259). Oralt administrert R-baklofen rapporteres å være circa 5-ganger mer potent enn oralt administrert rasemisk baklofen, idetet R-baklofen regime på 2 mg U.d. er ekvivalent med racemisk baklofen ved 10 mg t.i.d. (Fromm et al, Neurology 1987, 37, 1725-1728). Videre har bivirkningsprofilen etterfølgende administrasjon av R-baklofen vist seg å bli signifikant redusert, relativt til tilsvarende effektive dose av racemisk baklofen.
Baklofen, en zwitterionisk aminosyre, mangler påkrevede fysiokjemiske egenskaper for effektiv passiv permeabilitet over cellulære membraner. Passering av legemiddelet over gastrointestinalkanalen og blod-hjerne barrieren (BBB) mformidles primært av aktive transportprosesser, heller enn passiv diffusjon. Følgelig er baklofen et substrat for aktive transportmekanismer som deles av neuronale a-aminosyrer, som leucin og P-aminosyrer, som P-alanin og taurin (van Bree et al, Pharm. Res. 1988, 5, 369-371; Cercos-Fortea et al., Biopharm. Drug. Disp. 1995, 16, 563-577; Deguchi et al, Pharm. Res. 1995, 12, 1838-1844; Moll-Navarro et al, J. Pharm. Sei. 1996, 85, 1248-1254). Transport over BBB er stereoselektiv, med foretrukket opptak av den aktive R-enantiomeren (2) rapportert (van Bree et al, Pharm. Res. 1991, 8,259-262). I tillegg har organiske anionetransportører lokalisert i kappilære endotelceller i blod-hjernebarrieren blitt implisert i effluks av baklofen fra hjernen (Deguchi et al, supra; Ohtsuki et al, J. Neurochem. 2002, 83, 57-66). 3-(/?-klorfenyl)pyrrolidin er blitt beskrevet som et CNS-penetrerbart promedikament av baklofen (Wall et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1340-1348). Promedikamenter av andre GABA analoger er beskrevet i Bryans et al, internasjonal publikasjonsnr. WO 01/90052; Bryans et al, EP1178034; Cundy et al, US patentsøknad med publikasjonsnr. 2002/0151529; Gallop et al, US patentpublikasjonsnr. 2003/0176398; Gallop et al, US patent publikasjonsnr. 2003/0171303; Gallop et al, US patent publikasjonsnr. 2004/0006132; og Raillard et al, US patent publikasjonsnr. 2004/0014940.
Orale doseringsformer med vedvarende frigivelse er en vanlig løsning på problemet med rask systemisk legemiddelklarering, slik det er kjent i litteraturen (se for eksempel "Remington's Pharmaceutical Sciences," Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19. utg., 1995). Osmotiske avleveringssystemer er også anerkjente fremgangsmåter for vedvarende legemiddelfrigivelse (se for eksempel Verma et al, DrugDev. Ind. Pharm. 2000, 26, 695-708). Vellykket anvendelse av disse teknologiene avhenger av legemiddelet det gjelder som har et effektivt absorpsjonsnivå fra tykktarmen (også referert til heri som colon), hvor doseringsformen tilbringer det meste av sin tid i løpet av passeringen ned gastrointestinalkanalen. Baklofen blir dårlig absorbert etter administrasjon i colon i dyremodeller (Merino et al, Biopharm. Drug. Disp. 1989, 10,279-297), trolig siden transporterproteinene som formidler baklofenabsorpsjon i den øvre regionen til tynntarmen ikke uttrykkes i tykktarmen. Utvikling av en oral kontrollert frigivelsesformulering for baklofen bør i betydelig grad forbedre hensiktsmessigheten, effektiviteten og bivirkningsprofilen til baklofenbehandling. Imidlertid har den raske passeringen av vanlige doseringsformer gjennom den proksimale absorptive delen av tynntarmen således hindret vellykket anvendelse av vedvarende frigivelsesteknologier for dette legemiddelet. Et antall utforskede leveringsteknologier som bygger på mukoadhesjon eller gastrisk retensjon har blitt foreslått for å oppnå vedvarende frigivelse av baklofen (Sinnreich, US patent nr. 4,996,058; Khanna, US patent nr. 5,091,184; Fara et al, supra; Dudhara et al, internasjonal publikasjonsnr. WO03/011255) selv om per i dag ingen av disse synes å være i stand til å oppnå vedvarende blodnivåer av baklofen i menneskelige subjekter. Således er det et signifikant behov for nye promedikamenter av baklofen og baklofenanaloger som blir godt absorbert i tykktarmen/colon og som således er egnet for orale vedvarende frigivelsesformuleringer og således forbedrer hensiktsmessigheten, effektiviteten og bivirkningsprofilen ved baklofenbehandling.
Disse og andre behov tilfredsstilles ved beskrivelsen heri av acyloksyalkylkarbamat promedikamenter av baklofen og baklofenanaloger, farmasøytiske sammensetninger av acyloksyalkylkarbamat promedikament av baklofen og baklofenanaloger, og fremgangsmåter ved anvendelse av acyloksyalkyl karbamat prodrug av baklofen og baklofenanaloger og/eller farmasøytiske sammensetninger derav for å behandle et antall medisinske tilstander.
I første aspekt er en forbindelse med formel (V) tilveiebrakt,
eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater derav, hvor:
R<1>er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, 1,1-dietoksyetyl, fenyl, cykloheksyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl;
R<2>er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, fenyl eller cykloheksyl;
R<3>er hydrogen, og
R<4>er hydrogen.
Et andre aspekt av oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge det første aspektet og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Et tredeje aspekt av oppfinnelsen er en forbindelse ifølge det første aspektet for behandling eller forebyggelse av en medisinsk tilstand.
Et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelsen er en forbindelse ifølge det første aspektet for behandling eller forebyggelse av stivhet, ufrivillige bevegelser og/eller smerte forbundet med spastisitet.
Et femte aspekt av oppfinnelsen er en forbindelse ifølge det første aspektet for behandling eller forebyggelse av gastro esofageal reflukssykdom, emesis eller hoste.
Et sjette aspekt av oppfinnelsen er en forbindelse ifølge det første aspektet for behandling eller forebyggelse av alkoholmisbruk eller -avhengighet, nikotinmisbruk eller -avhengighet, eller narkotikamisbruk eller -avhengighet.
Et syvende aspekt av oppfinnelsen er anvendelse av en forbindelse ifølge det første trekket for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av stivhet, ufrivillige bevegelser og/eller smerte forbundet med spastisitet.
Et åttende aspekt av oppfinnelsen er anvendelse av en forbindelse ifølge det første aspektet for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av gastro esofageal reflukssykdom, emesis eller hoste.
Et niende aspekt av oppfinnelsen er anvendelse av en forbindelse ifølge det første aspektet for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av alkoholmisbruk eller -avhengighet, nikotinmisbruk eller -avhengighet, eller narkotikamisbruk eller -avhengighet.
Et tiende aspekt av oppfinnelsen er en forbindelse valgt fra forbindelser med formel
(VI):
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
Definisjoner
" 1- acvloksv- alkyl karbamat" refererer til et N-l-acyloksy-alkoksykarbonyl derivat av baklofen eller en baklofen analog som er omfattet av forbindelsene med formel (V) og (VI) beskrevet heri.
" Alkyl" alene eller som del av en annen substituent refererer til et mettet eller umettet, forgrenet, rettkjedet eller cyklisk monovalent hydrokarbonradikal avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom til et moralkan, -alken eller -alkyn. Typiske alkyl grupper inkluderer metyl; etyler, slike som etanyl, etenyl, etynyl; propyler, slike som propan-1-yl, propan-2-yl, cyklopropan-l-yl, prop-l-en-l-yl, prop-l-en-2-yl, prop-2-en-l-yl (allyl), cykloprop-l-en-l-yl; cykloprop-2-en-l-yl, prop-l-yn-l-yl, prop-2-yn-l-yl, etc; butyler slike som butan-1-yl, butan-2-yl, 2-metyl-propan-l-yl, 2-metyl-propan-2-yl, cyklobutan-l-yl, but-1-en-1-yl, but-l-en-2-yl, 2-metyl-prop-l-en-l-yl, but-2-en-l-yl, but-2-en-2-yl, buta-l,3-dien-l-yl, buta-l,3-dien-2-yl, cyklobut-l-en-l-yl, cyklobut-l-en-3-yl, cyklobuta-l,3-dien-l-yl, but-l-yn-l-yl, but-l-yn-3-yl, but-3-yn-l-yl, etc; og lignende.
Begrepet "alkyl" er spesifikt tiltenkt å inkluderer grupper som har en hvilken som helst grad eller nivå av mettethet, det vil si grupper som har kun enkle karbon-karbon bindinger, grupper som har en eller flere dobbelt karbon-karbon bindinger, grupper som har en eller flere trippel karbon-karbon bindinger og grupper som har blandinger av enkle, doble og triple karbon-karbon bindinger. Hvor et spesifikt nivå av mettethet er tiltenkt blir uttrykkene "alkanyl," "alkenyl" og "alkynyl" anvendt. Foretrukket innbefatter en alkylgruppe fra 1 til 20 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 10 karbonatomer, mest foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer.
" Alkanyl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til en mettet forgrenet, rettkjedet eller cyklisk alkylradikal avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom til et moralkan. Typiske alkanyl grupper inkluderer metanyl; etanyl; propanyler slike som propan-1-yl, propan-2-yl (isopropyl), cyklopropan-l-yl, etc; butanyler slike som butan-1-yl, butan-2-yl (sec-butyl), 2-metyl-propan-l-yl (isobutyl), 2-metyl-propan-2-yl (/-butyl), cyklobutan-l-yl, etc; og lignende.
" Alkenyl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et umettet forgrenet, rettkjedet eller cyklisk alkylradikal som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom til et moralken. Gruppen kan enten være cis eller trans konformasjon om dobbeltbindingene. Typiske alkenyl grupper inkluderer etenyl; propenyler slike som prop-l-en-l-yl, prop-l-en-2-yl, prop-2-en-l-yl (allyl), prop-2-en-2-yl, cykloprop-l-en-l-yl; cykloprop-2-en-l-yl; butenyler slike som but-1-en-1-yl, but-l-en-2-yl, 2-metyl-prop-l-en-l-yl, but-2-en-l-yl, but-2-en-l-yl, but-2-en-2-yl, buta-l,3-dien-l-yl, buta-l,3-dien-2-yl, cyklobut-l-en-l-yl, cyklobut-l-en-3-yl, cyklobuta-l,3-dien-l-yl, etc; og lignende.
" Alkynyl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et umettet forgrenet, rettkjedet eller cyklisk alkylradikal som har minst en karbon-karbon trippelbinding avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom til et moralkyn. Typiske alkynyl grupper inkluderer etynyl; propynyler slike som prop-l-yn-l-yl, prop-2-yn-l-yl, etc; butynyler slike som but-l-yn-l-yl, but-l-yn-3-yl, but-3-yn-l-yl, etc; og lignende.
" Acyl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et radikal -C(0)R<30>, hvor R<30>er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl som definert heri. Representative eksempler inkluderer formyl, acetyl, cykloheksylkarbonyl, cykloheksylmetylkarbonyl, benzoyl, benzylkarbonyl og lignende.
" Alkoksy" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et radikal -OR<31>hvor R<31>representerer en alkyl eller cykloalkyl gruppe som definert heri. Representative eksempler inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, cykloheksyloksy og lignende.
" Alkoksykarbonyr' alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et radikal -C(0)OR<31>hvor R<31>representerer en alky- eller cykloalkylgruppe som definert heri. Representative eksempler inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl og lignende.
" Aryl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et monovalent aromatisk hydrokarbonradikal avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom til et mor aromatisk ringsystem. Typiske arylgrupper inkluderer grupper avledet fra aceantrylen, acenaftylen, acefenantrylen, antracen, azulen, benzen, krysen,
koronen, fluoranten, fluoren, heksacen, heksafen, heksalen, as-indacen, s-indacen, indan, inden, naftalen, oktacen, oktafen, oktalen, ovalen, penta-2,4-dien, pentacen, pentalen, pentafen, perylen, fenalen, fenantren, picen, pleiaden, pyren, pyrantren, rubicen, trifenylen, trinaftalen og lignende. Foretrukket innbefatter en aryl gruppe fra 6 til 20 karbonatomer, mer foretrukket fra 6 til 12 karbonatomer.
" Arylalkyl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et acyklisk alkylradikal hvori et av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, typisk et terminalt eller sp<3>karbonatom, er erstattet med en arylgruppe. Typiske arylalkylgrupper inkluderer benzyl, 2-fenyletan-l-yl, 2-fenyleten-l-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-l-yl, 2-naftyleten-l-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyletfan-l-yl og lignende. Hvis spesifikke alkylbestanddeler er tiltenkt blir nomenklaturen arylalkanyl, arylalkenyl og/eller arylalkynyl anvendt. Foretrukket er en arylalkylgruppe (C7-C30) arylalkyl, for eksempel alkanyl, alkenyl eller alkynylbestanddelen til arylalkyl gruppen er (Ci-Cio) og arylbestanddelen er (C6-C20), mer foretrukket er en arylalkylgruppe (C7-C20) arylalkyl, for eksempel alkanyl, alkenyl eller alkynylbestanddelen til arylalkylgruppen er (Ci-Cs) og aryl bestanddelen er (C6-C12).
" Aryldialkylsilyl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til radikalet - SiR32R<33>R<34>hvor en av R32,R33eller R<34>er aryl som definert heri og de to andre av R<32>, R<33>eller R<34>er alkyl som definert heri.
" AUC" er arealet under plasma legemiddel konsentrasjon-versus-tidkurven ekstrapolert fra tid null til uendelig.
"Cmax" er den høyeste legemiddelkonsentrasjonen observert i plasma etterfølgende en ekstravaskulærdose av legemiddelet.
" Forbindelser" refererer til forbindelser omfattet av struktur formlene (I) - (XXIII) beskrevet heri og inkluderer en hvilken som helst spesifikk forbindelse innenfor disse formlene hvis struktur er beskrevet heri. Forbindelser kan identifiseres enten ved deres kjemiske struktur og/eller kjemiske navn. Når den kjemiske strukturen og det kjemiske navnet er i konflikt er den kjemiske strukturen bestemmende for identiteten til forbindelsen. Forbindelsene beskrevet heri kan inneholde et eller flere kirale sentre og/eller dobbeltbindinger og kan derfor eksistere som stereoisomerer, slik som dobbeltbindingsisomerer (det vil si geometriske isomerer), enantiomerer eller diastereomerer. Følgelig omfatter de kjemiske strukturene angitt heri alle mulige
enantiomerer og stereoisomerer av de illustrerte forbindelsene som inkluderer den stereoisomeriske rene formen (for eksempel geometrisk ren, enantiomerisk ren eller diastereomerisk ren) og enantiomere og stereoisomere blandinger. Enantiomere og stereoisomere blandinger kan løses opp i deres komponentenantiomerer eller - stereoisomerer ved anvendelse av separasjonsteknikker eller kirale synteseteknikker kjente for fagmannen. Forbindelsene kan også eksistere i flere tautomere former som inkluderer enolformen, ketoformen og blandinger derav. Følgelig omfatter de kjemiske strukturene angitt heri alle mulige tautomere former av de illustrerte forbindelsene. Forbindelsene beskrevet inkluderer også isotopisk merkede forbindelser hvor et eller flere atomer har en atommasse forskjellig fra atommassen som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan inkorporeres i forbindelsene beskrevet heri inkluderer<2>H,<3>H,<n>C,<13>C, 14C, 15N,180,1<7>0, etc. Forbindelser kan eksistere i ikke-solvatiserte former så vel som solvatiserte former, som inkluderer hydratiserte former og N-oksider. Generelt kan forbindelsene være hydratisert, solvatisert eller N-oksider. Visse forbindelser kan eksistere i multiple krystallinske eller amorfe former. Generelt er alle fysiske former ekvivalente for anvendelser tiltenkt heri og er tiltenkt å være innenfor omfanget av foreliggende beskrivelse. Videre er det å forstå at når en bestemt struktur av forbindelsene er illustrert at klammene indikerer bindingspunktet til den delvise strukturen til resten av molekylet.
" Cvkloalkoksvkarbonyr' alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et radikal -C(0)OR<36>hvor R<36>representerer en cykloalkylgruppe som definert heri. Representative eksempler inkluderer cyklobutyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl og lignende.
"Cykloalkyl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et mettet eller umettet cyklisk alkyl radikal. Der en spesiell grad av mettethet er tiltenkt blir nomenklaturen "cykloalkanyl" eller "cykloalkenyl" anvendt. Typiske cykloalkyl grupper inkluderer grupper avledet fra cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan og lignende. Spesielt er cykloalkylgruppen (C3-C10) cykloalkyl, mer foretrukket (C3-C7) cykloalkyl.
" Cykloheteroalkyr' alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et mettet eller umettet cyklisk alkyl radikal hvori et eller flere karbonatomer (og eventuelt assosierte hydrogenatomer) er uavhengig erstattet med samme eller forskjellig heteroatom. Typiske heteroatomer for å erstatte karbonatomene inkluderer N, P, O, S, Si, etc. Der et spesifikt mettet nivå er tiltenkt blir nomenklaturen "cykloheteroalkanyl"
eller "cykloheteroalkenyl" anvendt. Typiske cykloheteroalkyl grupper inkluderer grupper avledet fra epoksider, aziriner, tiiraner, imidazolidin, morfolin, piperazin, piperidin, pyrazolidin, pyrrolidin, kinuklidin og lignende.
" 1- haloalkyl karbamat" refererer til et N-l-haloalkoksykarbonyl derivat av baklofen eller en baklofen analog som omfattes av forbindelsene med formlene (II), (VII) og (VIII) beskrevet heri.
" Heteroalkyl. heteroalkanyl.heteroalkenvl og heteroalkynvl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til alkyl-, alkanyl-, alkenyl- og alkynylgrupper, respektivt, hvori et eller flere av karbonatomene (og eventuelt assosierte hydrogenatomer) er uavhengig erstattet med samme eller forskjellige heteroatomgrupper. Typiske heteroatomgrupper som kan inkluderes i disse gruppene inkluderer -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR<37>R38-,=N-N=, -N=N-, -N=N-NR<39>R<40>, -PR41-, -P(0)2-, -POR<42->, -0-P(0)2-, -SO-, -S02-, -SnR<43>R<44->og lignende, hvor R37,R38, R<39>, R4<0>, R41,R42, R43 og R<44>er uavhengig hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl, substituert arylalkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituert cykloheteroalkyl, heteroalkyl, substituert heteroalkyl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heteroarylalkyl eller substituert heteroarylalkyl.
" Heteroaryl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et monovalent heteroaromatisk radikal avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra et enkelt atom til et mor heteroaromatisk ringsystem. Typiske heteroarylgrupper inkluderer grupper avledet fra akridin, arsindol, karbazol, J3-karbolin, kroman, kromen, cinnolin, furan, imidazol, indazol, indol, indolin, indolizin, isobenzofuran, isokromen, isoindol, isoindolin, isoquinolin, isotiazol, isoksazol, naftyridin, oksadiazol, oksazol, perimidin, fenantridin, fenantrolin, fenazin, ftalazin, pteridin, purin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyrrol, pyrrolizin, quinazolin, quinolin, quinolizin, quinoksalin, tetrazol,
tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol, xanten og lignende. Foretrukket er heteroarylgruppen fra 5-20 leddet heteroaryl, mer foretrukket fra 5-10 leddet heteroaryl. Foretrukne heteroaryl grupper er de som er avledet fra tiofen, pyrrol, benzotiofen, benzofuran, indol, pyridin, quinolin, imidazol, oksazol og pyrazin.
" Heteroarylalkyl" alene, eller som del av en annen substituent, refererer til et acyklisk alkylradikal hvori et av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, typisk et terminalt eller sp<3>karbonatom, er erstattet med en heteroarylgruppe. Hvor spesifikke alkylbestanddeler er tiltenkt blir nomenklaturen heteroarylalkanyl, heteroarylalkenyl
og/eller heterorylalkynyl anvendt. I foretrukne utførelsesformer er heteroarylalkylgruppen et 6-30 leddet heteroarylalkyl, for eksempel alkanyl, alkenyl eller alkynylbestanddel til heteroarylalkylet er 1-10 leddet og heteroarylbestanddelen er et 5-20-leddet heteroaryl, mer foretrukket 6-20 leddet heteroarylalkyl, for eksempel alkanyl, alkenyl eller alkynylbestanddelen til heteroarylalkylet er 1-8 leddet og heteroaryl bestanddelen er et 5-12-leddet heteroaryl.
" Mor aromatisk ringsystem" refererer til et umettet cyklisk eller polycyklisk ringsystem som har et konjugert ti elektronsystem. Spesifikt inkludert innenfor definisjonen av "mor aromatisk ringsystem" er sammensmeltede ringsystemer hvori en eller flere av ringene er aromatiske og en eller av flere av ringene er mettede eller umettede, slike som for eksempel fluoren, indan, inden, fenalen, etc. Typiske moraromatiske ringsystemer inkluderer aceantrylen, acenaftylen, acefenantrylen, antracen, azulen, benzen, krysen, koronen, fluoranten, fluoren, heksacen, heksafen, heksalen, a<y->indacen, s-indacen, indan, inden, naftalen, oktacen, oktafen, octalen, ovalen, penta-2,4-dien, pentacen, pentalen, pentafen, perylen, fenalen, fenantren, picen, pleiaden, pyren, pyrantren, rubicen, trifenylen, trinaftalen og lignende.
"Morh eteroaromatisk ringsystem" refererer til et moraromatiskringsystem hvori et eller flere karbonatomer (og eventuelt assosierte hydrogenatomer) er uavhengig erstattet med samme eller forskjellig heteroatom. Typiske heteroatomer for å erstatte karbonatomene inkluderer N, P, O, S, Si, etc. Spesifikt inkludert innenfor definisjonen av "mor heteroaromatisk ringsystem" er sammensmeltede ringsystemer hvori en eller flere av ringene er aromatiske og en eller flere av ringene er mettede eller umettede, slike som for eksempel arsindol, benzodioksan, benzofuran, kroman, kromen, indol, indolin, xanten, etc. Typiske morheteroaromatiske ringsystemer inkluderer arsindol, karbazol, P-karbolin, kroman, kromen, cinnolin, furan, imidazol, indazol, indol, indolin, indolizin, isobenzofuran, isokromen, isoindol, isoindolin, isoquinolin, isotiazol, isoksazol, naftyridin, oksadiazol, oksazol, perimidin, fenantridin, fenantrolin, fenazin, ftalazin, pteridin, purin, pyran, pyrazin, pyrazol, pyridazin, pyridin, pyrimidin, pyrrol, pyrrolizin, quinazolin, quinolin, quinolizin, quinoksalin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol, xanten, og lignende.
" Farmasøytisk sammensetning" refererer til minst en forbindelse og en farmasøytisk akseptabel vehikkel, med hvilken forbindelsen administreres til en pasient.
" Farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et salt av en forbindelse, som fremviser den ønskede farmakologiske aktiviteten til morforbindelsen. Slike salter inkluderer: (1) syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer, slike som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, og lignende; eller dannet med organiske syrer, slike som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2.2.2] -okt-2-en-1 -karboksylsyre, glukoheptansyre, 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, lauryl svovelsyre, glukonsyre, glutamsyre, hydroksynaftalensyre, salicylsyre, stearinsyre, mukonsyre, og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton tilstede i morforbindelsen er erstattet med et metallion, for eksempel et alkalimetallion, et jordalkalimetallion eller et aluminumion; eller koordinerer med en organisk base, slik som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin og lignende.
" Farmasøytisk akseptabel vehikkel" refererer til et fortynningsmiddel, adjuvans, eksipient eller bærer med hvilken en forbindelse blir administrert.
" Pasient" inkluderer mennesker. Begrepet "menneske" og "pasient" blir anvendt innbyrdes utbyttbart heri.
" Forebygge" eller " forebyggelse" refererer til en reduksjon i risiko for å oppnå en sykdom eller forstyrrelse (for eksempel forårsaker at minst et av de kliniske symptomene til sykdommen ikke utvikles hos en pasient som er eksponert for, eller forhåndsdisponert for, sykdommen, men som ennå ikke har opplevd eller fremvist symptomene på sykdommen).
" Promedikament" refererer til et derivat av et legemiddelmolekyl som krever omdanning i kroppen for å frigi det aktive legemiddelet. Promedikament er ofte, selv om ikke nødvendigvis, farmakologisk inaktive til de omdannes til morforbindelsen.
" Probestanddel" refererer til en form av en beskyttende gruppe som, når den anvendes for å maskere en funksjonell gruppe i et legemiddelmolekyl, omdanner legemiddelet til et promedikament. Typisk vil en probestanddel være bundet til legemiddelet via bindinger som spaltes enzymatisk eller ikke-enzymatisk in vivo.
" Beskyttende gruppe" refererer til en gruppe av atomer som, når de bindes til en reaktiv funksjonell gruppe i et molekyl, maskerer, reduserer eller hindrer reaktiviteten til den funksjonelle gruppen. Eksempler på beskyttende grupper kan finnes i Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2. utg. 1991) og Harrison et al, "Compendium of Synthetic Organic Methods", vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Representative aminobeskyttende grupper inkluderer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyl, benzyloksykarbonyl ("CBZ"), tert-butoksykarbonyl ("Boe"), trimetylsilyl ("TMS"), 2-trimetylsilyl-etansulfonyl ("SES"), trityl og substituerte tritylgrupper, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl ("FMOC"), nitro-veratryloksykarbonyl ("NVOC") og lignende. Representative hydroksybeskyttende grupper inkluderer de hvor hydroksygruppen er enten acylert eller alkylert slik som benzyl, og trityletere så vel som alkyletere, tetrahydropyranyletere, trialkylsilyletere og allyletere.
" I det vesentlige en diastereomer" refererer til en forbindelse som inneholder 2 eller flere stereogene sentere slik at det diastereomere overskuddet (d.e.) av forbindelsen er større enn eller minst 90%. I noen utførelsesformer er d.e. for eksempel større enn eller minst 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% eller 99%.
" Behandle" eller " behandling" av en hvilken som helst sykdom eller forstyrrelse refererer, i noen utførelsesformer, til å lindre sykdommen eller forstyrrelsen (det vil si arrestere eller redusere utvikling av sykdommen eller minst et av de kliniske symptomene på sykdommen). I andre utførelsesformer refererer "behandle" eller "behandling" til å lindre minst en fysisk parameter, som ikke kan sjeldnes av pasienten. I en ytterligere utførelsesform refererer "behandle" eller "behandling" til inhibering av sykdommen eller forstyrrelsen, enten fysisk (for eksempel stabilisere et symptomsom kan sjeldnes), fysiologisk (for eksempel stabilisere en fysisk parameter) eller begge. I ytterligere andre utførelsesformer refererer "behandle" eller "behandling" til forsinking av utbruddet av sykdommen eller forstyrrelsen.
" Terapeutisk effektiv men<g>de" betyr mengden av en forbindelse som, når administrert til en pasient for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling for sykdommen. Den "terapeutisk effektive mengden" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens alvorlighet og alder, vekt, etc. til pasienten som behandles.
" Trialkylsilyl" alene eller som del av en annen substituentrefererer til et radikal - SiR<50>R5<1>R<52>hvorR50, R<5>1 ogR5<2>er alkyl som definert heri.
Det vil nå bli referert i detalj til særlige utførelsesformer av forbindelser og fremgangsmåter.
I et første aspekt er en forbindelse med formel (V) tilveiebrakt,
eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater derav;
hvori:
R<1>,R2, R<3>og R4 er som definert ovenfor.
I ytterligere andre utførelsesformer har en forbindelse med formel (V) strukturen med formel (VI):
eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater derav;
hvoriR1, R<2>, R<3>og R<4>er som definert ovenfor.
I noen utførelsesformer av forbindelsene med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, 1,1-dimetoksyetyl, 1,1-dietoksyetyl, fenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, fenetyl, styryl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl, R2 er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, fenyl eller cykloheksyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen. I noen utførelsesformer av forbindelsene med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, 1,1-dietoksyetyl, fenyl, cykloheksyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl, R<2>er hydrogen, metyl, n-propyl eller isopropyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen. I andre utførelsesformer av forbindelsene med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyp, R<2>er hydrogen, metyl, n-propyl eller isopropyl, R3 er hydrogen og R<4>er hydrogen.
I noen utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er hydrogen, R3 er hydrogen og R<4>er hydrogen. I andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er metyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen. I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er n-propyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen. I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er isopropyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen.
I noen utførelsesformer av en forbindelse med formel (VI) er R<2>og R3 i forbindelsen med formel (VI) forskjellige og forbindelsen med formel (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (VI) er stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet i S-konfigurasjon og forbindelsen med formel (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (VI) er stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet i R-konfigurasjon og forbindelsen med formel (VI) er i det vesentlige en diastereomer.
I noen utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er metyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er med S-konfigurasjon og forbindelsen med formel (V) eller (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er metyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er med R-konfigurasjon og forbindelsen med formel (V) eller (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er n-propyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet har S-konfigurasjon og forbindelsen med formel (V) eller (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er n-propyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R3 er bundet er med R-konfigurasjon og forbindelsen med formel (V) eller (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R<2>er isopropyl, R3 er hydrogen, R<4>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er med S-konfigurasjon og forbindelsen med formel (V) eller (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl, R2 er isopropyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er med R-konfigurasjon og forbindelsen med formel (V) eller (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) er R<1>isopropyl, R<2>er isopropyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er med S-konfigurasjon og forbindelsen med formel (V) eller (VI) er i det vesentlige en diastereomer. I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (V) eller (VI) erR<1>isopropyl, R<2>er isopropyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er med R-konfigurasjon og forbindelsen med formel (V) eller (VI) er i det vesentlige en diastereomer.
I andre utførelsesformer er en forbindelse med formel (VII) tilveiebrakt:
eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater derav;
hvori:
X, R<2>, R<3>og R<4>er som tidligere definert ovenfor.
I ytterligere andre utførelsesformer har forbindelsen med formel (VII) strukturen med formel (VIII):
eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater derav;
hvori:
X, R<2>, R<3>og R<4>er som tidligere definert ovenfor.
I noen utførelsesformer av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) er X klor, brom eller jod. I andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) er X klor.
I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) er X klor, brom eller jod, R<2>er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, cykloheksyl,eller fenyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen, metyl, etyl, tert-butyl, allyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, difenyl,etyl, trifenyl,etyl, trimetylsily, trietylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl eller fenyldimetylsilyl.
I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) er X klor, brom eller jod, R<2>er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, cykloheksyl eller fenyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen.
I ytterligere andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) er X klor, brom eller jod, R2 er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, fenyl eller cykloheksyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen, allyl, benzyl eller trimetylsilyl. I andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) er X klor, brom eller jod, R<2>er hydrogen, metyl, n-propyl eller isopropyl, R<3>er hydrogen og R<4>er hydrogen, allyl, benzyl eller trimetylsilyl. I andre utførelsesformer av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) er X klor, R<2>er hydrogen, metyl, n-propyl eller isopropyl, R3 er hydrogen og R<4>er hydrogen, allyl, benzyl eller trimetylsilyl.
Forbindelser med formel (VII) og (VIII) er anvendelige intermediater ved syntese av forbindelser med formel (VI) og (VII) som beskrevet i avsnittet nedenfor.
Forbindelsene beskrevet heri kan oppnås via syntese fremgangsmåter illustrert i Skjema 1-10. Fagmannen vil se at en foretrukket synteserute til de beskrevne forbindelsene består av å binde probestanddeler til baklofen eller baklofen analoger. Et antall fremgangsmåter har blitt beskrevet i litteraturen for syntese av baklofen og baklofen analoger ( for eksempel, Keberle et al, US patent nr. 3,471,548; Keberle et al, US patent nr. 3,634,428; Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev. 1988, 8,27-56; Berthelot et al, J. Med. Chem. 1987, 30,743-746; Berthelot et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2557-2560; Debaert et al, europeisk patent nr. EP 0463969 Bl). Fremgangsmåter for fremstilling av R-baklofen har også blitt beskrevet i litteraturen ( for eksempel, Witczuk et al, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1980, 32,187-196; Chenevert et al, Tetrahedron Lett. 1991, 32,4249-4250; Herdeis et al, Tetrahedron Asymmetry 1992, 3,1213-1221; Hubmann et al, tysk patentsøknad nr. DE 4224342 Al; Yoshifuji et al, Chem Pharm. Bull 1995, 43, 1302-1306; Wildervanck et al, US patent nr. 6,051,734; Thakur et al, Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 581-586). Andre promedikament (eller relaterte) derivater av baklofen har blitt beskrevet i litteraturen ( for eksempel, Kap lan et al, US patent nr. 4,094,992; Mazaki et al, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 01319466 A2; Castagnoli et al, internasjonal publikasjonsnr. W098/22110; Guillon et al. Pharm. Pharmacol. Commun. 1999, 5, 243-247; Leisen et al, Pharm. Res. 2003, 20, 772-778; Mills, US patent nr. 5,773,592; Mills, US patentsøknad publikasjon 2003/0228644). Generelle syntese fremgangsmåter anvendelige ved syntese av forbindelsene beskrevet heri er tilgjengelige i litteraturen ( for eksempel, Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2. utg. 1991); Harrison et al, "Compendium of Synthetic Organic Methods", vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; og Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995).
Følgelig er utgangsmaterialer anvendelige for fremstilling av forbindelser og intermediater derav, og/eller utføringen av fremgangsmåten beskrevet heri kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved godt kjente syntese fremgangsmåter.
Intermediat (XI) anvendelig for fremstilling av 1-haloalkyl karbamater med formel (II) kan genereres i henhold til reaksjoner detaljert i Skjema 1.
For referanse er formel (II) som vist nedenfor, hvori R<5>er 4-klorfenyl.
Aminogruppen (IV) beskyttes under standard betingelser med en beskyttende gruppe (Pg) for å gi forbindelse (IX). Karboksylsyre bestanddelen i (IX) blir forestret for å gi forbindelse (X), enten via alkylering med R<4->Y, hvor Y er halid, -OSO2R' (R' er alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert aryl) eller en hvilken som helst annen egnet utgående gruppe eller via kondensasjon med alkohol R<4->OH under standard acyleringsbetingelser ( for eksempel under nærvær av et koblingsmiddel slik som et karbodiimid, via et acyl halid, syre anhydrid eller annet aktivert ester intermediat). Fjerning av den beskyttende gruppen fra (X) under standard avbeskyttingsbetingelser gir forbindelsen (XI). Foretrukket blir den beskyttende gruppen Pg fjernet under sure betingelser og forbindelse (XI) isoleres som et salt, som blir stabilisert ovenfor laktamdannelse relativ til den tilsvarende frie basen, tert-butoksykarbonyl (det vil si Boe) er en foretrukket beskyttende gruppe, og kan fjernes med HC1 for å gi (XI) som et hydroklorid salt.
I noen utførelsesformer blir hydrokloridsaltet til (XI) fremstilt direkte fra (IV) ved behandling med et overskudd tionylklorid eller hydrogenkloridgass og alkohol R<4->OH (Skjema 2). Typiske forhold mellom (IV) og tionylklorid fra mellom cirka 1:1 og cirka 1:20, og forhold mellom (IV) og alkohol fra mellom cirka 1:1 og cirka 1:20 kan anvendes. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på mellom cirka -20°C og cirka 25°C. Alkoholen kan anvendes som et løsemiddel for reaksjonen under betingelser hvor R<4->OH er en væske. Alternativt kan reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som diklormetan, dikloretan, klorform, toluen, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, pyridin eller kombinasjoner derav. Foretrukne alkoholer R<4->OH for denne reaksjonen inkluderer arylalkyl, substituert arylalkyl og allyliske alkoholer. Allyl alkohol og benzyl alkohol er særlig foretrukket.
I noen utførelsesformer blir en forbindelse med formel (II) fremstilt ved acylering av (XI) med forbindelse (XII) (se Skjema 3), hvor X er halid og Z er en utgående gruppe ( for eksempel halid, p-nitrofenolat, imidazolyl, etc.). I andre utførelsesformer er X Cl, Br eller I og Z er Cl. I ytterligere andre utførelsesformer er X og Z begge Cl. Acyleringsreaksjonen kan utføres under nærvær av en uorganiske base eller en organisk base ( for eksempel tertiære amin baser, slike som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, dimetylisopropylamin, N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin, N-metylpiperidin, pyridin, 2-metylpyridin, 2,6-dimetylpyridin, 4-dimetylaminopyridin, 1, 4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller 1, 5-diazabicyklo[4.3.0]undec-7-en eller kombinasjoner derav) eller kombinasjoner derav. Egnede løsemidler for acylering inkluderer, men er ikke begrenset til, diklormetan, dikloretan, klorform, toluen, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, dimetyl sulfoksid, pyridin, etyl acetat, isopropyl acetat, acetonitril, aceton, 2-butanon, metyl tert-butyl eter eller kombinasjoner derav. Alternativt kan tofase løsemiddelblandinger som innbefatter vann og som inkluderer en eller flere av diklormetan, dikloretan, klorform, toluen, etyl acetat, isopropyl acetat eller metyl tert-butyl eter anvendes. Typiske temperaturer for utføring av denne reaksjonen er mellom cirka -20°C og cirka 50°C, mer foretrukket mellom cirka -20°C og cirka 25°C.
I andre utførelsesformer kan en forbindelse med formel (II), hvor R<4>er trialkylsilyl eller aryldialkylsilyl fremstilles direkte fra forbindelse (IV) ved silylering ( for eksempel ved anvendelse av et silylhalid eller silylamid reagens) fulgt av acylering av det resulterende intermediatet med forbindelse (XII) (se Skjema 4). Egnede løsemidler for utføring av denne reaksjonen inkluderer diklormetan, dikloretan, klorform, toluen, pyridin, acetonitril eller kombinasjoner derav. Egnede baser for utføring av denne reaksjonen inkluderer trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, dimetylisopropylamin, N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin, N-metylpiperidin, pyridin, 2-metylpyridin, 2,6-dimetylpyridin, 4-dimetylaminopyridin, 1, 4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1, 5-diazabicyklo[4.3.0]undec-7-en eller kombinasjoner derav. Typiske temperaturer for utføring av denne reaksjonen er mellom cirka -78°C og cirka 50°C, mer foretrukket mellom cirka -20°C og cirka 25°C.
I ytterligere andre utførelsesformer blir 1-acyloksylalkyl karbamater med formel (I) fremstilt fra forbindelser med formel (II) ved behandling med karboksylsyrer med formel (III) under nærvær av en organisk eller uorganiske base, eller annet metallsalt, som illustrert i Skjema 5.
Fagmannen vil se at følgende utførelsesformer, nedenfor, refererer til forbindelser med formel (I), (II) og (III). I noen utførelsesformer er forholdet mellom forbindelse med formel (II) og forbindelse med formel (III) mellom cirka 1:1 og 1:20.1 andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelse med formel (II) og forbindelse med formel (III) mellom cirka 1:1 og 1:5.1 ytterligere andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelse med formel (II) og forbindelse med formel (III) cirka 1:1.
I noen utførelsesformer blir forbindelser med formel (II) og (III) og metallsaltet brakt i kontakt med et løsemiddel. I andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) mellom cirka 1:1 og 1:20.1 ytterligere andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) mellom cirka 1:1 og 1:5.1 ytterligere andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) cirka 1:1.1 noen utførelsesformer er løsemiddelet diklormetan, dikloretan, klorform, toluen, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, dimetyl sulfoksid, pyridin, etyl acetat, acetonitril, aceton, 2-butanon, metyl tert-butyl eter, metanol, etanol, isopropanol, tert-butanol, vann, heksametylfosforamid eller kombinasjoner derav. I andre utførelsesformer er metallet Ag, Hg, Na, K, Li, Cs, Ca, Mg eller Zn.
I noen utførelsesformer blir forbindelsene med formel (II) og (III) og den organiske basen brakt i kontakt med et løsemiddel. I andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) mellom cirka 1:1 og 1:20.1 ytterligere andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) mellom cirka 1:15 og 1:20.1 ytterligere andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) cirka 1:10.1 ytterligere andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) mellom cirka 1:1 og 1:5. I ytterligere andre utførelsesformer er forholdet mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) cirka 1:1.1 noen utførelsesformer er løsemiddelet diklormetan, dikloretan, klorform, toluen, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, dimetyl sulfoksid, pyridin, etyl acetat, acetonitril, aceton, 2-butanon, metyl tert-butyl eter, metanol, etanol, isopropanol, tert-butanol, vann, heksametylfosforamid eller kombinasjoner derav. I andre utførelsesformer er den organiske basen trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, dimetylisopropylamin, N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin, N-metylpiperidin, pyridin, 2-metylpyridin, 2,6-dimetylpyridin, 4-dimetylaminopyridin, 1, 4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1, 5-diazabicyklo[4.3.0]undec-7-en eller kombinasjoner derav.
I noen utførelsesformer er forbindelsen med formel (III) en væske under betingelser ved nevnte kontakt, og forbindelsen med formel (III) tjener ytterligere som et løsemiddel for reaksjonen med forbindelsen med formel (II). I andre utførelsesformer er forbindelsen med formel (III) eddiksyre, metoksyeddiksyre, etoksyeddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, valerinsyre, isovalerinsyre, 2-metylsmørsyre, cyklobutankarboksylsyre, cyklopentankarboksylsyre eller cykloheksankarboksylsyre.
I noen utførelsesformer blir forbindelsen med formel (II), forbindelsen med formel (III) og metallsaltet brakt i kontakt ved en temperatur på mellom cirka -25°C og cirka 120°C. I andre utførelsesformer er temperaturen mellom cirka 0°C og cirka 25°C.
I ytterligere andre utførelsesformer blir forbindelsen med formel (II), forbindelsen med formel (III) og den organiske basen brakt i kontakt ved en temperatur på mellom cirka -25°C og cirka 120°C. I andre utførelsesformer er temperaturen mellom cirka 0°C og cirka 25°C.
I noen utførelsesformer blir forbindelsen med formel (II), forbindelsen med formel (III) og den organiske basen brakt i kontakt med en katalytisk mengde av et jodidsalt. I ytterligere andre utførelsesformer er jodidsaltet natriumjodid, kaliumjodid, tetrametylammoniumjodid, tetraetylammoniumjodid eller tetrabutylammoniumjodid.
I noen utførelsesformer er R<4>en karboksylsyre beskyttende gruppe som kan fjernes under milde betingelser for å gi en forbindelse med formel (I) hvor R<4>er hydrogen. Karboksylsyre beskyttende grupper fjernet via mild syrehydrolyse, fluoridione-fremmet hydrolyse, katalytisk hydrogenolyse, overførings hydrogenolyse eller annen overgangsmetall-mediert avbeskyttelsesreaksjon er foretrukket. I noen utførelsesformer er R<4>trimetylsilyl, allyl eller benzyl.
I ytterligere andre utførelsesformer blir forbindelser med formel (I) fremstilt som illustrert i Skjema 6.
Klorformat (XIII) behandles med en aromatisk utgående gruppe slik som p-nitrofenol under nærvær av en base for å gi enp-nitrofenylkarbonat (XIV). Halidutbytning gir jodid (XV), som omsettes med et metall- eller tetraalkylammoniumsalt av en karboksylsyre for å gi forbindelse (XVI). Behandling av (XVI) med baklofenanalog derivat (XI), eventuelt under nærvær av trimetylsilylklorid, gir en forbindelse med formel (I). Fremgangsmåter for fremstilling av relaterte acyloksyalkylkarbamat forbindelser har blitt beskrevet i litteraturen (Alexander, US patent nr. 4,760,057; Alexander, US patent nr. 4,916,230; Alexander, US patent nr. 5,466,811; Alexander, US patent nr. 5,684,018).
En annen fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formel (I) skjer via karbonylering av baklofenanalogderivat (XI) til en intermediat karbaminsyre bestanddel, som fanges av en in situ alkyleringsreaksjon i en tilpasning av fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen (Butcher, Synlett 1994, 825-6; Ferres et al., US patent 4,036,829). Karbondioksidgass bobles inn i løsningen som inneholder (XI) og en base ( for eksempel CS2CO3, Ag2CC«3 eller AgO) i et løsemiddel slik som DMF eller NMP. Det aktiverte halidet tilsettes eventuelt under nærvær av et jodidion som katalysator, og karbonyleringen fortsetter til reaksjonen er fullstendig. Denne fremgangsmåten er illustrert i Skjema 7 for fremstilling av forbindelser med formel (I) fra halid (XVII).
En ytterligere fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formel (I) bygger på oksidasjon av ketokarbamatderivater av baklofen og baklofenanaloger ( for eksempel Gallop et al, US patentsøknad publikasjon 2003/0171303; og Bhat et al, US patentsøknad serienrl 0/893 130 med tittelen "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Compounds"). Som illustrert i Skjema 8 gir oksidasjon av ketokarbamat (XVIII) en forbindelse med formel (I). Fremgangsmåter for syntese av forbindelser med formel (XVIII) er beskrevet i verserende søknader, ovenfor. Typiske oksidanter inkluderer de som med hell er blitt anvendt i Baeyer-Villager oksidasjoner av ketoner til estere eller laktoner (Strukul, Angnew. Chem. Int. Ed. 1998,37,1198; Renz et al, Eur. J. Org. Chem. 1999, 737; Beller et al, i "Transition Metals in Organic Synthesis" kapittel 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayser et al, Synlett 1999, 1,153). Anvendelse av vannfrie oksidanter kan være fordelaktige siden prodrmedikamentene (I) kan være labile. Således kan utføring av oksidasjon under vannfrie reaksjonsbetingelser unngå hydrolyse av de reaktive produktene.
Foretrukket blir oksidasjonen utført i væskefase, mer foretrukket under nærvær av et løsemiddel. Valg av løsemiddel for oksidasjon av en forbindelse med formel (XVIII) er godt innenfor fagmannens kunnskapsområde. Generelt vil et anvendelig løsemiddel løse opp, i det minste delvis, både oksidanten og forbindelsen med formel (XVIII) og vil være inert ovenfor reaksjonsbetingelsene. Foretrukne løsemidler er vannfrie og inkluderer diklormetan, dikloretan, klorform, etyl acetat, isopropyl acetat, toluen, klorbenzen, xylen, acetonitril, dietyl eter, metyl tert-butyl eter, eddiksyre, cykloheksan og heksaner. Blandinger av de ovenfor angitte løsemidlene kan også anvendes i oksidasjonen av en forbindelse med formel (XVIII) til en forbindelse med formel (I).
I noen utførelsesformer er den vannfrie oksidanten en vannfri peroksysyre generert in situ ved reaksjon mellom urea-hydrogenperoksid komplekset (4) ("UHP") og et karboksylsyreanhydrid. I andre utførelsesformer er den vannfrie oksidanten en vannfri peroksysulfonsyre generert in situ ved reaksjon mellom urea-hydrogenperoksid komplekset (4) og et sulfonsyreanhydrid. UHP komplekset tjener som en kilde for vannfritt hydrogenperoksid og har blitt anvendt i et antall oksidative transformasjoner i vannfrie organiske løsemidler (Cooper et al., Synlett. 1990, 533-535; Balicki et al., Synth. Commun. 1993, 23, 3149; Astudillo et al., Heterocycles 1993, 36, 1075-1080; Varmaet al., Organic Lett. 1999, 1,189-191). Imidlertid kan andre stabile kilder for vannfritt hydrogenperoksid også anvendes i reaksjonen istedenfor UHP-komplekset ( for eksempel l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan-hydrogen peroksid komplekset).
En anvendelig oksidant er vannfri peroksytrifluoreddiksyre, generert in situ ved omsetting av UHP-komplekset med trifluoreddiksyreanhydrid (Cooper et al., Synlett. 1990, 533-535; Benjamin, etal., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827-833). Vannfrie peroksykarboksylsyrer (XX) kan generelt fremstilles ved behandling av karboksylsyreanhydridene med vannfritt hydrogenperoksid, mer foretrukket med UHP-komplekser (4). Tilsvarende kan vannfrie peroksysulfonsyrer (XXII) fremstilles ved omsetning av sulfonsyreanhydrider (XXI) med vannfritt hydrogenperoksid, foretrukket med UHP-komplekset (4). Fremstilling av vannfrie peroksykarboksylsyrer (XX) og peroksysulfonsyrer (XXII) er illustrert i Skjema 9.
UHP-komplekset (4) og et karboksylsyreanhydrid (XIX) eller et sulfonsyreanhydrid (XXI) omsettes i diklormetan eller annet egnet løsemiddel ved temperaturer varierende fra cirka -25 °C til cirka 100°C for å generere vannfrie peroksysyrer. Peroksysyrene kan genereres først og etterfølgende omsettes med ketokarbamat (XVIII). I noen utførelsesformer blir et karboksylsyreanhydrid tilsatt til en omrørt suspensjon eller løsning som inneholder UHP-komplekset og (XVIII) for å generere peroksykarboksylsyre, som reagerer in situ med (XVIII) for å gi forbindelse (I). I andre utførelsesformer er molarforholdet mellom UHP-kompleks og syreanhydridet cirka 6:1. I ytterligere andre utførelsesformer er molarforholdet mellom UHP-komplekset og syreanhydridet (XIX) mellom cirka 5:1 og cirka 1:1.1 ytterligere andre utførelsesformer er molarforholdet mellom UHP-komplekset og syreanhydridet (XIX) mellom cirka 2:1 og cirka 1:1.
I noen utførelsesformer er molarforholdet mellom peroksysyre oksidant og forbindelsen med formel (XVIII) mellom cirka 8:1 og cirka 1:1.1 andre utførelsesformer er molarforholdet mellom peroksysyre oksidanten og forbindelsen med formel (XVIII) mellom cirka 4:1 og cirka 1:1.1 ytterligere andre utførelsesformer er molarforholdet mellom peroksysyre oksidant og forbindelsen med formel (XVIII) mellom cirka 2:1 og cirka 1:1. Foretrukket, når oksidanten er peroksytrifluoreddiksyre eller en annen substituert peroksyeddiksyre er molarforholdet mellom peroksysyre oksidant og forbindelsen med formel (XVIII) cirka 2:1.
Videre er anvendelse av additiver i oksidasjonen av en forbindelse med formel (XVIII) til en forbindelse med formel (I) også tiltenkt. Uten ønske om å være bundet til noen teori kan additiver enten katalysere reaksjonen eller stabilisere sluttproduktet eller begge. I noen utførelsesformer kan en Lewissyre eller en protisk syre eller en kombinasjon av Lewissyre og protisk syre anvendes i oksidasjonen av en forbindelse med formel (XVIII) (foretrukket under nærvær av et løsemiddel). Lewissyrer inkluderer BF3, Se02, MeRe03, Mn02, SnCL,, Sc(OTf)3, Ti(0-iPr)4, A1203og Fe203. Protiske syrer inkluderer trifluoreddiksyre, eddiksyre,/»-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, saltsyre og svovelsyre. Uten ønske om å være bundet til noen teori kan Lewissyren og/eller den protiske syren katalysere oksidasjonen ved å øke elektrofilisiteten til karbonylgruppen i formel (XVIII).
I andre utførelsesformer kan oksidasjonen utføres under nærvær av en vannfri base. Uten ønske om å være bundet til noen teori kan basen stabilisere syresensitive produkter ved reaksjon med sure biprodukter dannet i løpet av oksidasjonen.
Generelt kan temperaturen til reaksjonsblandingen lett optimaliseres ved fremgangsmåter kjent for fagmannen. Foretrukket blir oksidasjonen av en forbindelse med formel (XVIII) utført ved en temperatur mellom cirka -25°C og circa 100°C (mer foretrukket mellom cirka 0°C og cirka 25°C).
Et fordelaktig trekk ved denne fremgangsmåten for syntese av forbindelser med formel (I) er oksidasjon av ketokarbamatderivater (XVIII) skjer stereospesifikt, med retensjon av konfigurasjon ved karbonatomet initielt tilstøtende karbonylgruppen i ketonet (XVIII). Dette kan utnyttes i en stereoselektiv syntese av promedikamentderivater. For eksempel kan det kirale R-baklofen promedikamentet
4-{[(lS)-isobutanoyloksyetoksy]karbonylamino}-(3R)-(4-klorfenyl)-butansyre (34) syntetiseres som en enkel diastereomer ved stereoselektiv oksidasjon av 4-{[(1 S)-isobutanoyletoksy]karbonylamino} -(3R)-(4-klorfenyl)-butansyre (35) som beskrevet i Eksempel 30 i avsnitt nedenfor. Acyloksyalkylpromedikament av andre
baklofenanaloger kan syntetiseres fra passende ketokarbamat derivater via Baeyer-Villiger type oksidasjon, forutsatt at de ikke inneholder kjemiske funksjonaliteter som kan brytes ned eller på annen måte omdannes under betingelsene for reaksjonen.
En annen fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formel (I), illustrert i Skjema 10, bygger på reaksjon mellom forbindelser med formel (IV) eller (XI) og en l-(acyloksy)-alkyl N-hydroksysuksinimidylkarbonat forbindelse med formel (XXIII), som beskrevet i den ko-verserende søknaden Gallop et al., US "Provisional" patent søknad serienr. 60/606 637 med tittelen "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Carbamate Prodrugs," inngitt 13. august 2004).
hvori R<9>og R<10>er uavhengig hydrogen, acylamino, acyloksy, alkoksykarbonylamino, alkoksykarbonyloksy, alkyl, substituert alkyl, alkoksy, substituert alkoksy, aryl, substituert aryl, arylalkyl, karbamoyloksy, dialkylamino, heteroaryl, hydroksy, sulfonamido eller eventuelt danner R<9>og R<10>sammen med atomene til hvilke de er bundet et substituert cykloalkyl, substituert cykloheteroalkyl eller substituert aryl ring og R<1>til R<5>er som beskrevet ovenfor.
I noen utførelsesformer av fremgangsmåtene beskrevet i Skjema 10 for syntese av en forbindelse med formel (I) er R<2>og R3 i forbindelsen med formel (XXIII) forskjellige, slik at karbonatomer til hvilket disse substituentene er bundet er et stereogent senter.
I noen utførelsesformer av fremgangsmåten beskrevet i Skjema 10 for syntese av en forbindelse med formel (I) erR9og R<10>i forbindelsen med formel (XXIII) hver benzoyloksy, hvor stereokjemien ved karbonet til hvilket R<9>er bundet er R-konfigurasjonen, og stereokjemien ved karbonet til hvilket R<10>er bundet er R-konfigurasjonen. I en annen utførelsesformer av fremgangsmåten beskrevet i Skjema 10 for syntese av forbindelse med formel (I) erR9og R<10>i forbindelsen med formel
(XXIII) hver benzoyloksy, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<9>er bundet er i S-konfigurasjon og stereokjemien ved karbonet til hvilket R<10>er bundet er med S-konfigurasjon.
I noen utførelsesformer av fremgangsmåtene for å syntetisere en forbindelse med formel (I) er R<2>og R<3>i forbindelsen med formel (I) forskjellige og forbindelsen med formel (I) er i det vesentlige en diastereomer. I noen utførelsesformer av fremgangsmåten beskrevet i Skjema 10 for syntese av en forbindelse med formel (I) er R<1>isopropyl, R<2>er isopropyl, R<3>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet har S-konfigurasjon og forbindelsen med formel (I) er i det vesentlige en diastereomer. I ytterligere andre utførelsesformer av fremgangsmåten i Skjema 10 for å syntetisere en forbindelse med formel (I) er R<1>isopropyl, R<2>er isopropyl, R<3>er hydrogen, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet har R-konfigurasjon og forbindelsen med formel (I) er i det vesentlige en diastereomer.
I ytterligere andre utførelsesformer av fremgangsmåten i Skjema 10 for å syntetisere en forbindelse med formel (I) er R<1>isopropyl, R<2>er isopropyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, R<5>er 4-klorfenyl, R<9>og R<10>er hver benzoyloksy, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R3 er bundet har S-konfigurasjon, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<5>er bundet har R-konfigurasjon, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<9>er bundet har R-konfigurasjon, og stereokjemien ved karbonet til hvilket R<10>er bundet har R-konfigurasjon. I ytterligere andre utførelsesformer av fremgangsmåten i Skjema 10 for å syntetisere en forbindelse med formel (I) er R<1>isopropyl, R<2>er isopropyl, R3 er hydrogen, R<4>er hydrogen, R<5>er 4-klorfenyl,R9og R<10>er hver benzoyloksy, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet har R-konfigurasjon, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<5>er bundet har R-konfigurasjon, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<9>er bundet har S-konfigurasjon og stereokjemien ved karbonet til hvilket R<10>er bundet har S-konfigurasjon.
I noen utførelsesformer blir fremgangsmåten i Skjema 10 utført i et løsemiddel. Anvendelige løsemidler inkluderer aceton, acetonitril, diklormetan, dikloretan, klorform, toluen, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, dimetyl sulfoksid, pyridin, etyl acetat, metyl tert-butyl eter, metanol, etanol, isopropanol, tert-butanol, vann eller kombinasjoner derav. Foretrukket er løsemiddelet aceton, acetonitril, diklormetan, toluen, tetrahydrofuran, pyridin, metyl tert-butyl eter, metanol, etanol, isopropanol, vann eller kombinasjoner derav. I noen utførelsesformer er løsemiddelet en blanding av acetonitril og vann. I andre utførelsesformer er løsemiddelet en blanding av acetonitril og vann, med et volum forhold mellom acetonitril og vann fra cirka 1:5 til cirka 5:1.1 ytterligere andre utførelsesformer er løsemiddelet en blanding av metyl tert-butyl eter og vann. I ytterligere andre utførelsesformer er løsemiddelet en blanding av metyl tert-butyl eter og vann, med et volumforhold mellom metyl tert-butyl eter og vann fra cirka 20:1 til cirka 2:1.1 ytterligere andre utførelsesformer er løsemiddelet en blanding av metyl tert-butyl eter og vann, hvori metyl tert-butyl eteren inneholder fra cirka 10% til cirka 50% aceton i forhold til volum. I ytterligere andre utførelsesformer er løsemiddelet diklormetan, vann eller en kombinasjon derav. I ytterligere andre utførelsesformer er løsemiddelet en tofase blanding av diklormetan og vann. I ytterligere andre utførelsesformer er løsemiddelet en tofase blanding av diklormetan og vann inneholdende fra cirka 0,001 ekvivalenter til cirka 0,1 ekvivalenter fase overføringskatalysator. Foretrukket er faseoverføringskatalysatoren et tetraalkylammoniumsalt, mer foretrukket er faseoverføringskatalysatoren et tetrabutylammoniumsalt.
Fremgangsmåten i Skjema 10 utføres foretrukket ved en temperatur på mellom cirka -20°C og cirka 40°C. I noen utførelsesformer er temperaturen mellom cirka -20°C og cirka 25°C. I andre utførelsesformer er temperaturen mellom cirka 0°C og cirka 25°C. I ytterligere andre utførelsesformer er temperaturen mellom cirka 25°C og cirka 40°C.
I noen utførelsesformer i fremgangsmåten i Skjema 10 utføres reaksjonen under fravær av en base.
I andre utførelsesformer i fremgangsmåten i Skjema 10 utføres reaksjonen under nærvær av en uorganiske base. I noen utførelsesformer utføres reaksjonen under nærvær av et alkalimetallbikarbona- eller alkalimetallkarbonatsalt. I andre utførelsesformer utføres reaksjonen under nærvær av natriumbikarbonat.
I ytterligere andre utførelsesformer i fremgangsmåten i Skjema 10 utføres reaksjonen under nærvær av en organisk base. Foretrukket utføres reaksjonen under nærvær av trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, dimetylisopropylamin, N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin, N-metylpiperidin, pyridin, 2-metylpyridin, 2,6-dimetylpyridin, 4-dimetylaminopyridin, 1, 4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller 1, 5-diazabicyklo[4.3.0]undec-7-en, mer foretrukket blir reaksjonen utført under nærvær av trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller pyridin.
Farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere baklofen eller baklofenanalog promedikamentforbindelser med formel (V) eller (VI), foretrukket i renset form, sammen med en passende mengde av en farmasøytisk akseptabel vehikkel, for å gi en form passende for administrasjon til en pasient er tilveiebrakt heri. Egnede farmasøytiske vehikler inkluderer eksipienter slike som stivelse, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silikagel, natriumstearat, glycerolmonostearat, talkum, natriumklorid, tørket skummet melk, glycerol, propylen, glykol, vann, etanol og lignende. Foreliggende sammensetninger, hvis ønskelig, kan også inneholde mindre mengder av fukte- eller emulgeringsmidler eller pH buffermidler. I tillegg kan hjelpestoffer, stabilisatorer, fortykningsmidler, smøremidler og fargestoffer anvendes.
Farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles ved hjelp av vanlig sammenblanding, oppløsning, granulering, dragee-fremstilling, pulverisering, emulgering, innkapsling, innfanging eller lyofiliseringsprosesser. Farmasøytiske sammensetninger kan formuleres på vanlig måte ved anvendelse av en eller flere fysiologisk akseptable bærere, fortynningsmiddler, eksipienter eller hjelpestoffer, som letter fremstilling av forbindelsene beskrevet heri til preparater som kan anvendes farmasøytisk. Passende formulering er avhengig av valgte administrasjonsrute.
De foreliggende farmasøytiske sammensetningene kan ha form av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, tabletter, piller, pellets, kapsler, kapsler som inneholder væsker, pulvere, vedvarende frigivelsesformulering, stikkpiller, emulsjoner, aerosoler, sprayer, suspensjoner eller en hvilken som helst annen egnet form for anvendelse. I noen utførelsesformer er den farmasøytisk akseptable vehiklen en kapsel (se for eksempel Grosswald et al, US patent nr. 5,698,155). Andre eksempler på egnede farmasøytiske vehikler har blitt beskrevet i litteraturen (se Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19. utg., 1995). I noen utførelsesformer blir sammensetningene formulert for oral avlevering, særlig for oral vedvarende frigivelsesadministrasjon.
Farmasøytiske sammensetninger for oral avlevering kan være i form av tabletter, pastiller, vann- eller oljesuspensjoner, granuler, pulvere, emulsjoner, kapsler, siruper eller eliksirer, for eksempel. Oralt administrerte sammensetninger kan inneholde et eller flere eventuelle midler, for eksempel søtningsstoffer, slike som fruktose, aspartam eller sakkarin, smaksstoffer, slike som peppermynte, vintergrønnoljer, kirsebær fargemidler og konserveringsmidler, for å gi et farmasøytisk akseptabelt preparat. Videre, når det gjelder en tablett- eller pilleform, kan sammensetningene belegges for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i gastrointestinalkanalen som derved gir en vedvarende virkning over en lengre tidsperiode. Orale sammensetninger kan inkludere standardvehikler, slike som mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, cellulose, magnesiumkarbonat, etc. Slike vehikler er foretrukket av farmasøytisk kvalitet.
For orale flytende preparater, slike som for eksempel suspensjoner, eliksirer og løsninger inkluderer egnede bærere, eksipienter eller fortynningsmidler vann, saltvann, alkylenglykoler ( for eksempel propylenglykol), polyalkylenglykoler ( for eksempel polyetylenglykol) oljer, alkoholer, svakt sure buffere mellom pH 4 og pH 6 ( for eksempel acetat, citrat, askorbat med mellom cirka 5 mM til cirka 50 mM), etc. I tillegg kan smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer, gallesalter, acylkarnitiner og lignende tilsettes.
Når en forbindelse med formel (V) eller (VI) er sur kan den inkluderes i en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne formuleringene som fri syre, et farmasøytisk akseptabel salt, et solvat eller et hydrat. Farmasøytisk akseptable salter som i det vesentlige viderefører aktiviteten til den frie syren, kan fremstilles ved reaksjon med baser, og tenderer til å være mer løselige i vandige og andre protiske løsemidler enn den korresponderende frie syre formen. I noen utførelsesformer blir natriumsalter av en forbindelse med formel (V) eller (VI) anvendt i de ovenfor beskrevne formuleringene.
De beskrevne forbindelsene kan anvendes med et antall forskjellige doseringsformer, som kan tilpasses for å gi vedvarende frigivelse av en forbindelse med formel (V) eller (VI) etter oral administrasjon.
I noen utførelsesformer innbefatter doseringsformen perler som etter oppløsning eller diffusjon frigir en forbindelse beskrevet heri over en forlenget tidsperiode, foretrukket over en periode på minst 6 timer, mer foretrukket over en periode på minst 8 timer og mest foretrukket over en periode på minst 12 timer. Perlene kan ha en sentral sammensetning eller kjerne som innbefatteren forbindelse beskrevet heri og farmasøytisk akseptable vehikler, som inkluderer et eventuelt smøremiddel, antioksidant og buffer. Perlene kan være medisinske preparater med en diameter på cirka 0,05 mm til cirka 2 mm. Individuelle perler kan innbefatte doser av en forbindelse beskrevet heri, for eksempel doser opptil cirka 40 mg forbindelse. Perlene blir i noen utførelsesformer dannet av ikke-tverrbundne materialer for å økt deres utskillelse fra gastrointestinalkanalen. Perlene kan belegges med en frigivelses-hastighetskontrollerende polymer som gir en tidsavhengig frigivelsesprofil.
De tids-frigivelseskontrollerte perlene kan fremstilles til en tablett for terapeutisk effektiv administrasjon. Perlene kan fremstilles til matrikstabletter ved direkte sammenpresning av et antall perler belagt for eksempel med en akrylharpiks og blandet med eksipienter slik som hydroksypropylmetylcellulose. Fremstilling av perlene er beskrevet i litteraturen (Lu, Int. J. Pharm., 1994,112,117-124; Pharmaceutical Sciences av Remington, 14. utg., s.1626-1628 (1970); Fincher,./. Pharm. Sei. 1968, 57, 1825-1835; og US patent nr. 4,083,949) i tillegg til fremstilling av tabletter (Pharmaceutical Sciences, av Remington, 17. utg., kap. 90, s. 1603-1625 (1985).
En type vedvarende -rigivelses oral doseringsformulering som kan anvendes med de beskrevne forbindelsene innbefatter en inert kjerne, slik som en sukkersfære, belagt med et indre legemiddel-inneholdende lag og et ytre membranlag som kontrollerer legemiddelfrigivelse fra det indre laget. Et "forseglet belegg" kan bli tilveiebrakt mellom den indre kjernen og laget som inneholder den aktive ingrediensen. Når kjernen er av et vannløselig eller vann-svellbart inert materiale er forseglingsbelegget foretrukket i form av et relativt tykt lag av en vannuløselig polymer. En slik kontrollert frigivelsesperle kan således innbefatte: (i) en kjerneenhet av et i det vesentlige vannløselig eller vann-svellbart inert materiale; (ii) et første lag på kjerneenheten til en i det vesentlige vannuløselig polymer; (iii) et andre lag som dekker det første laget og som inneholder en aktiv ingrediens; og (iv) et tredje lag på det andre laget av polymer effektiv for å kontrollere frigivelse av den aktive ingrediensen, hvori det første laget er tilpasset for å kontrollere vannpenetrering inn i kjernen.
Vanligvis utgjør det første laget (ii) ovenfor mer enn cirka 2% (vekt/vekt) av den ferdige perlesammensetningen, foretrukket mer enn cirka 3% (vekt/vekt), for eksempel fra cirka 3% til cirka 80% (vekt/vekt). Mengden av det andre laget (ii) ovenfor utgjør vanligvis fra cirka 0,05% til cirka 60% (vekt/vekt), foretrukket fra cirka 0,1% til cirka 30% (vekt/vekt) av den ferdige perlesammensetningen. Mengden av det tredje laget (iv) ovenfor utgjør vanligvis fra cirka 1% til cirka 50% (vekt/vekt), foretrukket fra cirka 2% til cirka 25% (vekt/vekt) av den ferdige perlesammensetningen. Kjerneenheten har typisk en størrelse i området fra cirka 0.05 til cirka 2 mm. De kontrollerte frigivelsesperlene kan bli tilveiebrakt i en multienhetsformulering, slik som en kapsel eller en tablett.
Kjernene er foretrukket av et vannløselig eller svellbart materiale og kan være et hvilket som helst slikt materiale som blir hensiktsmessig anvendt som kjerner eller et hvilket som helst annet farmasøytisk akseptabelt vannløselig eller vann-svellbart materiale fremstilt til perler eller pellets. Kjernene kan være sfærer av materialer slik som sukrose/stivelse (Sugar Spheres NF), sukrosekrystaller eller ekstruderte og tørkede sfærer som typisk innbefatter eksipienter slike som mikrokrystallinsk cellulose og laktose. Det i det vesentlige vannuløselige materialet i det første forseglingsbelegget er generelt en "GI uløselig" eller "GI delvis uløselig" filmdannende polymer (dispergert eller løst opp i et løsemiddel). Eksempler inkluderer etylcellulose, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, polymetakrylater, slike som etylakrylat/metylmetakrylat-kopolymer (Eudragit NE-30-D) og ammoniometakrylat kopolymer typer A og B (Eudragit RL30D og RS30D) og silikonelastomerer. Vanligvis blir en mykgjører anvendt sammen med polymeren. Eksempler på mykgjørere inkluderer dibutylsebacat, propylenglykol, trietylcitrat, tributylcitrat, ricinusolje, acetylerte monoglyserider, acetyltrietylcitrat, acetylbutylcitrat, dietylftalat, dibutylftalat, triacetin, fraksjonert kokosnøttolje (middels-kjedelengde triglyserider). Det andre lag som inneholder den aktive ingrediensen kan bestå av den aktive ingrediensen med eller uten en polymer som et bindemiddel. Bindemiddelet, når anvendt, er vanligvis hydrofilt, men kan være vannløselig eller vannuløselig. Eksempler på polymerer som kan anvendes i det andre laget som inneholder det aktive legemiddelet er hydrofile polymerer, slike som for eksempel polyvinylpyrrolidon (PVP), polyalkylenglykol, slik som polyetylenglykol, gelatin, polyvinylalkohol, stivelse og derivater derav, cellulosederivater, slik som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksyetylcellulose, karboksymetylhydroksyetylcellulose, akrylsyrepolymerer, polymetakrylater eller en hvilken som helst annen farmasøytisk akseptabel polymer. Forholdet mellom legemiddel og hydrofil polymer i det andre laget er vanligvis i området fra 1:100 til 100:1 (vekt/vekt). Egnede polymerer for anvendelse i det tredje laget, eller membran, for å kontrollere legemiddelfrigivelse kan velges fra vannuløselige polymerer eller polymerer med pH-avhengig løselighet, slike som for eksempel etylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, polymetakrylater eller blandinger derav, eventuelt kombinert med mykgjørere, slik som de som er nevnt ovenfor. Eventuelt innbefatter det kontrollerte frigivelseslaget i tillegg til polymerene ovenfor, andre substanser med forskjellige løselighetskarakteristikker, for å justere permeabiliteten og derved frigivelseshastigheten, av det kontrollerte frigivelseslaget. Eksempler på polymerer som kan anvendes som en modifiserer sammen for eksempel med etylcellulose inkluderer HPMC, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon (PVP), polyvinylalkohol, polymerer med pH-avhengig løselighet, slike som celluloseacetatftalat eller ammoniometakrylatkopolymer og metakrylsyrekopolymer eller blandinger derav. Additiver slike som sukrose, laktose og farmasøytisk kvalitet surfaktanter kan også inkluderes i det kontrollerte frigivelseslaget, hvis ønskelig.
Fremstillingen av den multiple enhetsformuleringen innbefatter ytterligere trinnet med å overføre de fremstilte perlene til en farmasøytisk formulering, slik som ved å fylle en forhåndsbestemt mengde av perlene i en kapsel, eller å sammenpresse perlene til tabletter. Eksempler på multi-partikulære vedvarende frigivelses orale doseringsformer er for eksempel beskrevet i US patent nr. 6,627,223 og 5,229,135.
I andre utførelsesformer kan en oral vedvarende frigivelsespumpe anvendes ( se Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al, 1989, N. Engl. J Med. 321:574).
I ytterligere andre utførelsesformer kan polymere materialer anvendes (se "Medical Applications of Controlled Release," Langer og Wise (utg.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen og Ball (utg.), Wiley, New York (1984); Langer et al, 1983, J Macromol. Sei. Rev. Macromol Chem. 23:61; se også Levy et al, 1985, Science 228: 190; During et al, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). I noen utførelsesformer blir de polymere materialene anvendt for oral vedvarende frigivelseslevering. Polymerer inkluderer natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og hydroksyetylcellulose (særlig hydroksypropylmetylcellulose). Andre celluloseetere har blitt beskrevet (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9). Faktorer som påvirker legemiddelfrigivelse er godt kjent for fagmannen og har blitt beskrevet i litteraturen (Bamba et al, Int. J. Pharm. 1979,2, 307).
I noen utførelsesformer kan de enterisk belagte preparatene anvendes for oral vedvarende frigivelsesadministrasjon. Foretrukne beleggmaterialer inkluderer polymerer med en pH-avhengig løselighet (det vil si pH-kontrollert frigivelse), polymerer med en langsom eller pH-avhengig svelle hastighet, oppløsning eller erosjon (det vil si tidskontrollert frigivelse), polymerer som er nedbrytbare med enzymer (det vil si enzym-kontrollert frigivelse) og polymer som danner skjøre lag som ødelegges ved en økning i trykk (det vil si trykk-kontrollert frigivelse).
I ytterligere andre utførelsesformer kan de legemiddel-frigivende lipidmatriksene anvendes for oral vedvarende frigivelsesadministrasjon. Et eksempel er når faste mikropartikler av en forbindelse beskrevet heri er belagt med et tynt kontrollert frigivelseslag av et lipid ( for eksempel glyseryl behenat og/eller glyseryl palmitostearat) som beskrevet i Farah et al, US patent nr. 6,375,987 og Joachim et al, US patent nr. 6,379,700. De lipid-belagte partiklene kan eventuelt sammenpresses for å danne en tablett. Et annet kontrollert frigivelses lipid-basert matriksmateriale som er egnet for vedvarende frigivelses oral administrasjon innbefatter polyglykoliserte glyserider som beskrevet i Roussin et al, US patent nr. 6,171,615.
I ytterligere andre utførelsesformer kan vokser anvendes for oral vedvarende frigivelsesadministrasjon. Eksempler på egnede vedvarende
forbindelsesfrigivelsesvokser er beskrevet i Cain et al, US patent nr. 3,402,240 (caranubavoks, candedillavoks, espartovoks og ouricuryvoks); Shtohryn et al, US patent nr. 4,820,523 (hydrogenert vegetabilsk olje, bivoks, caranubavoks, parafin, candelillia, ozokerit og blandinger derav); og Walters, US patent nr. 4,421,736 (blanding av parafin- og ricinusvoks).
I ytterligere andre utførelsesformer blir osmotiske avleveringssystemer anvendt for oral vedvarende frigivelsesadministrasjon (Verma et al, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). I noen utførelsesformer blir OROS<®>systemer fremstilt av Alza Corporation, Mountain View, CA anvendt for orale vedvarende frigivelses leveringsinnretninger (Theeuwes et al, US patent nr. 3,845,770; Theeuwes et al, US patent nr. 3,916,899).
I andre utførelsesformer kan et kontrollert frigivelsessystem plasseres i nærheten av målet til forbindelsen beskrevet heri ( for eksempel i ryggraden), som således kun krever en fraksjon av den systemiske dosen (se for eksempel Goodson, i "Medical Applications of Controlled Release," supra, vol. 2, s. 115-138 (1984)). Andre kontrollerte frigivelsessystemer som beskrevet i Langer, 1990, Science 249:1527-1533 kan også anvendes.
I andre utførelsesformer innbefatter doseringsformen en forbindelse beskrevet heri belagt på et polymersubstrat. Polymeren kan være en eroderbar eller ikke-eroderbar polymer. Det belagte substratet kan foldes over seg selv for å gi en tolags polymer legemiddeldoseringsform. For eksempel kan en forbindelse beskrevet heri belegges på en polymer slik som polypeptid, kollagen, gelatin, polyvinylalkohol, polyortoester, polyacetyl eller et polyortokarbonat og den belagte polymeren foldet på seg selv for å gi en bilaminert doseringsform. Ved bruk eroderer den bioeroderbare doseringsformen på en kontrollert måte for å dispergere en forbindelse beskrevet heri over en vedvarende frigivelsesperiode. Representative bionedbrytbare polymerer innbefatter et medlem valgt fra gruppen som består av bionedbrytbare poly(amider), poly (aminosyrer), poly(estere), poly(melkesyre), poly(glykolsyre), poly(karbohydrat), poly(ortoester), poly (ortokarbonat), poly(acetyl), poly(anhydrider), bionedbrytbare poly(dihydropyraner), og poly(dioksinoner) som er kjente i litteraturen (Rosoff, Controlled Release of Drugs kap. 2, s. 53-95 (1989); og i US patent nr. 3,811,444; 3,962,414; 4,066,747, 4,070,347; 4,079,038; og 4,093,709).
I andre utførelsesformer innbefatter doseringsformen en forbindelse beskrevet heri tilsatt til en polymer som frigir forbindelsen ved diffusjon gjennom en polymer eller ved fluks gjennom porene eller ved brudd av en polymermatriks. Legemiddel avleverings doseringsformen i form av en polymer innbefatter mellom cirka 10 mg og 500 mg av forbindelsen homogent innbefattet i, eller på, en polymer. Doseringsformen innbefatter minst en eksponert overflate ved begynnelsen av doseavleveringen. Den ikke-eksponerte overflaten, når tilstede, er belagt med et farmasøytisk akseptabelt materiale impermeabelt for passering av en forbindelse. Doseringsformen kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i litteraturen. Et eksempel på å tilveiebringe en doseringsform innbefatter sammenblanding av en farmasøytisk akseptabel bærer som polyetylenglykol og en kjent dose av en forbindelse ved en forhøyet temperatur ( for eksempel 37°C) å tilsette den til en silastisk medisinkvalitetelastomer med et tverrbindingsmiddel, for eksempel oktanoat, fulgt av støping i en støpeform. Trinnet gjentas for hvert eventuelle suksessive lag. Systemet får herde i løpet av cirka 1 time for å gi doseringsformen. Representative polymerer for fremstilling av doseringsformen er valgt fra gruppen som består av olefiniske polymerer, vinylpolymerer, addisjonspolymerer, kondensasjonspolymerer, karbohydratpolymerer og silikonpolymerer som er representert ved polyetylen, polypropylen, polyvinylacetat, polymetylacrylat, polyisobutylmetakrylat, polyalginat, polyamid og polysilikon. Polymerene og fremgangsmåter for fremstilling av dem har blitt beskrevet i litteraturen (Coleman et al., Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink et al, Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong et al., Adv. DrugDelivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roffef al, Handbookof Common Polymers 1971, CRC Press; og US patent nr. 3,992,518).
I andre utførelsesformer innbefatter doseringsformen en pluralitet av små piller. Disse små tidsstilte frigivelsespillene gir et antall individuelle doser for å tilveiebringe forskjellige tidsdoser for å oppnå en vedvarende frigivelsespromedikament avleveringsprofil over en forlenget tidsperiode på opptil 24 timer. Matriksen innbefatter en hydrofil polymer valgt fra gruppen som består av et polysakkarid, agar, agarose, naturlig gummi, alkalialginat, som inkluderer natriumalginat, karrageenan, fukoidan, furcellaran, laminaran, hypnea, gummi arabikum, gummi ghatti, gummi karaya, gummi tragakant, johannesbrødbønnegummi, pektin, amylopektin, gelatin og et hydrofilt kolloid. Den hydrofile matriksen innbefatter en pluralitet av 4 til 50 små piller, hver liten pille innbefatter en dosepopulasjon på 10 ng, ,5 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 5,0 mg, etc. De små pillene innbefatter en frigivelses hastighetskontrollerende vegg på 0,001 mm opptil 10 mm tykkelse for å gi tidsstilt frigivelse av en forbindelse. Representative vegg-dannede materialer inkluderer en triglyserylester valgt fra gruppen som består av glyseryltristearat, glyserylmonostearat, glyseryldipalmitat, glyseryllaureat, glyseryldidecenoat og glyseryltridenoat. Andre vegg-dannede materialer innbefatter polyvinylacetat, ftalat, metylcelluloseftalat og mikroporøse olefiner. Fremgangsmåter for fremstilling av små piller er beskrevet i US patent nr. 4,434,153; 4,721,613; 4,853,229; 2,996,431; 3,139,383 og 4,752,470.
I ytterligere andre utførelsesformer innbefatter doseringsformen en osmotisk doseringsform som innbefatter en semipermeabel vegg som omgir en terapeutisk sammensetning som innbefatter forbindelsen. Ved anvendelse i en pasient absorberer den osmotiske doseringsformen som innbefatter en homogen sammensetning fluidet gjennom den semipermeable veggen inn i doseringsformen som respons på konsentrasjonsgradienten over den semipermeable veggen. Den terapeutiske sammensetningen i doseringsformen utvikler osmotisk trykkforskjell som forårsaker at den terapeutiske sammensetningen som administreres gjennom en åpning fra doseringsformen over en forlenget tidsperiode på opptil 24 timer (og i noen tilfeller opptil 30 timer) gir kontrollert og vedvarende forbindelsesfrigivelse. Disse avleveringsplattformene kan gi en i det vesentlige nulte ordens avleveringsprofil i motsetning til profilene med umiddelbare frigivelsesformuleringer som gir topper.
I ytterligere andre utførelsesformer innbefatter doseringsformen en annet osmotisk doseringsform som innbefatter en vegg som omgir en avdeling, idet veggen innbefatter en semipermeabel polymersammensetning permeabel for passering av fluid og i det vesentlige impermeabel for passering av forbindelse tilstede i avdelingen, en sammensetning med forbindelsesinneholdende lag i avdelingen, en hydrogel trykklagsammensetning i avdelingen som innbefatter en osmotisk formulering for oppsuging og absorpsjon av fluid for ekspansjon i størrelse for å trykke forbindelsessammensetningslaget fra doseringsformen og minst en passasje i veggen for å frigi promedikament sammensetningen. Fremgangsmåten gir forbindelsen ved å suge opp fluid gjennom den semipermeable veggen ved en fluidoppsugende hastighet bestemt ved permeabiliteten til den semipermeable veggen og det osmotiske trykket over den semipermeable veggen som forårsaker trykklaget til å ekspandere, som derved avleverer forbindelsen fra doseringsformen gjennom utløpspassasjen til en pasient over en forlenget tidsperiode (opptil 24 eller til og med 30 timer). Hydrogellag-sammensetningen kan innbefatter 10 mg til 1000 mg av en hydrogel slik som et medlem valgt fra gruppen som består av polyalkylenoksid med 1,000,000 til 8,000,000 gjennomsnittlig molekyl vekt basert på vekt, som er valgt fra gruppen som består av polyetylenoksid med 1,000,000 gjennomsnittlig molekylvekt basert på vekt, en polyetylenoksid med 2,000,000 molekylvekt, en polyetylenoksid på 4,000,000 molekylvekt, en polyetylenoksid på 5,000,000 molekylvekt, et polyetylenoksid på 7,000,000 molekylvekt og et polypropylenoksid på 1,000,000 til 8,000,000 gjennomsnittlig molekylvekt basert på vekt; eller 10 mg til 1000 mg av en alkalikarboksymetylcellulose på 10,000 til 6,000,000 gjennomsnittlig molekylvekt basert på vekt, slik som natriumkarboksymetylcellulose eller kaliumkarboksymetylcellulose. Hydrogelekspansjonslaget innbefatter 0,0 mg til 350 mg, i foreliggende fremstilling; 0,1 mg til 250 mg av en hydroksyalkylcellulose med 7,500 til 4,500,00 gjennomsnittlig molekylvekt basert på vekt (for eksempel hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksybutylcellulose eller hydroksypentylcellulose) i foreliggende fremstilling; 1 mg til 50 mg av et middel valgt fra gruppen som består av natriumklorid, kaliumklorid, kaliumsyrefosfat, vinsyre, sitronsyre, raffinose, magnesiumsulfat, magnesiumklorid, urea, inositol, sukrose, glukose og sorbitol; 0 til 5 mg av et fargestoff, slik som jernoksid; 0 mg til 30 mg, i foreliggende fremstilling, 0,1 mg til 30 mg av en hydroksypropylalkylcellulose med 9,000 til 225,000 gjennomsnittlig molekylvekt basert på vekt, valgt fra gruppen som består av hydroksypropyletylcellulose, hydroksypropypentylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og hydropropylbutylcellulose; 0,00 til 1,5 mg av en antioksidant valgt fra gruppen som består av askorbinsyre, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksykinon, butylhydroksyanisol, hydroksycumarin, butylert hydroksytoluen, cefalm, etylgallat, propylgallat, oktylgallat, laurylgallat, propyl-hydroksybenzoat,
trihydroksybutylrofenon, dimetylfenol, dibutylfenol, vitamin E, lecitin og etanolamin;
og 0,0 mg til 7 mg av et smøremiddel valgt fra gruppen som består av kalsiumstearat, magnesiumstearat, sinkstearat, magnesiumoleat, kalsiumpalmitat, natriumsuberat, kaliumlaurat, salter av fettsyrer, salter av alicykliske syrer, salter av aromatiske syrer, stearinsyre, oljesyre, palmitinsyre, en blanding av et salt av fett, alicyklisk eller aromatisk syre og en fett, alicyklisk eller aromatisk syre.
I de osmotiske doseringsformene innbefatter den semipermeable veggen en sammensetning som er permeabel for passering av fluid og impermeabel for passering av promedikament. Veggen er ikke-toksisk og innbefatter en polymer valgt fra gruppen som består av et celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat og cellulosetriacetat. Veggen innbefatter 75 vekt% til 100 vekt% av den cellulosevegg-dannede polymeren eller veggen kan innbefatte ytterligere 0,01 vekt% til 80 vekt% av polyetylenglykol eller 1 vekt% til 25 vekt% av en celluloseeter valgt fra gruppen som består av hydroksypropylcellulose eller en hydroksypropylalkycellulose, slik som hydroksypropylmetylcellulose. Total vektprosentandelen av alle komponentene som innbefatter veggen er lik 100 vekt%. Den indre avdelingen innbefatter den forbindelsesinneholdende sammensetningen alene eller i en lagposisjon med en ekspanderbar hydrogelsammensetning. Den ekspanderbare hydrogelsammensetningen i avdelingen øker i dimensjon ved opptak av fluidet gjennom den semipermeable veggen som forårsaker at hydrogel ekspanderer og okkuperer rom i avdelingen hvorved legemiddelsammensetningen trykkes fra doseringsformen. Det terapeutiske laget og det ekspanderbare laget virker sammen i løpet av operasjonen i doseringsformen for frigivelse av promedikment til en pasient over tid. Doseringsformen innbefatter en passasje i veggen som forbinder eksteriøret til doseringsformen med den indre avdelingen. Den osmotiske pulverdoseringsformen kan fremstilles for å avlevere promedikament fra doseringsformen til pasienten i en nulte ordens hastighet med frigivelse over en hastighet på opptil cirka 24 timer.
Uttrykket "passasje" slik det anvendes heri innbefatter midler og fremgangsmåter egnet for den oppmålte frigivelsen av sammensetningen fra avdelingen til doseringsformen. Utløp betyr minst en passering, som inkluderer åpning, borehull, pore, porøst element, hulfiber, kappilær rør, kanal, porøst overlag eller porøst element som gir den osmotisk kontrollerte frigivelse av forbindelsen. Passasjen inkluderer et materiale som eroderer eller som lekkes fra veggen i et fluid miljø som gir minst en kontrollert frigivelsesdimensjonert passering. Representative materialer egnet for å danne en passering eller en multiplisitet av passeringer innbefatter en lekkbar poly(glykol)syre eller poly(melke)syrepolymer i veggen, et gelatinøst filament, poly(vinyl alkohol), lekkbare polysakkarider, salter og oksider. En porepassasje, eller mer enn en porepassasje, kan dannes ved å lekke en lekkbar forbindelse, slik som sorbitol, fra veggen. Passasjen fremviser kontrollerte frigivelsesdimensjoner, slik som runde, triangulære, kvadratiske og elipseformede, for oppmålt frigivelse av promedikament fra doseringsformen. Doseringsformen kan konstrueres med en eller flere passasjer i mellomrom på en enkelt overflate eller mer enn en overflate til veggen. Uttrykket "fluid miljø" betegner et vandig eller biologisk fluid som i et pattedyr, som inkluderer gastrointestinalkanalen. Passasjene og utstyr for å danne passasjer er beskrevet i US patent nr. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064; 4,088,864 og 4,816,263. Passasjene dannet ved lekking er beskrevet i US patent nr. 4,200,098 og 4,285,987.
Uansett den spesifikke formen til den orale doseringsformen med vedvarende frigivelse som anvendes blir forbindelsene foretrukket frigitt fra doseringsformen i løpet av en periode på minst cirka 6 timer, mer foretrukket i løpet av en periode på minst cirka 8 timer og mest foretrukket i løpet av en periode på minst cirka 12 timer. Videre gir doseringen foretrukket frigivelse av 0 til 30% av promedikamentet i løpet av 0 til 2 timer, fra 20 til 50% av promedikamentet i løpet av 2 til 12 timer og fra 50 til 85% av promedikamentet i løpet av 3 til 20 timer og mer enn 75% av promedikamentet i løpet av 5 til 18 timer. Den orale doseringsformen med vedvarende frigivelse gir ytterligere en konsentrasjon av baklofen eller baklofenanalog i blodplasma til pasienten over tid, hvor kurven har et areal under kurven (AUC) som er proporsjonalt med dosen av promedikament av baklofen eller baklofenanalog som administreres, og en maksimum konsentrasjon Cmax. Cmaxer mindre enn 75%, og er foretrukket mindre enn 60%, Cmaxsom oppnås fra administrasjon av en ekvivalent dose av forbindelsen fra en oral doseringsform med umiddelbar frigivelse og AUC i det vesentlige den samme som AUC som oppnås fra administrasjon av en ekvivalent dose av promedikamentet av en oral doseringsform med umiddelbar frigivelse.
Foretrukne doseringsformer administreres en eller to ganger daglig, mer foretrukket en ganger daglig.
I noen utførelsesformer blir en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administrert til en pasient, foretrukket et menneske, som lider av stivhet, ufrivillige bevegelser og/eller smerte assosiert med spastisitet. Den underliggende etiologien til spastisiteten som behandles kan ha et antall opprinnelser, som for eksempel inkluderer cerebral lammelse, multippel sklerose, slag og hode- og ryggradskader. I andre utførelsesformer blir en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administrert til en pasient, foretrukket et menneske, som lider av gastro-esofageal refluks sykdom. I ytterligere andre utførelsesformer blir en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administrert til en pasient, foretrukket et menneske, som lider av emesi. I ytterligere andre utførelsesformer blir en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administrert til en pasient, foretrukket et menneske, som lider av hoste. I ytterligere andre utførelsesformer blir en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administrert til en pasient, foretrukket et menneske, som lider av legemiddelavhengighet. Avhengighet av stimulerende midler, slik som kokain eller amfetaminer eller narkotiske midler slik som morfin eller heroin kan effektivt behandles ved administrering av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI). I ytterligere andre utførelsesformer blir en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administrert til en pasient, foretrukket et menneske, som lider av alkoholmisbruk eller - avhengighet og nikotinmisbruk eller -avhengighet. I noen av de ovenfor angitte utførelsesformene blir orale doseringsformer med vedvarende frigivelse administrert til pasientene.
Videre, i visse uførelsesformer, blir en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administrert til en pasient, foretrukket et menneske, som et forebyggende tiltak ovenfor forskjellige sykdommer eller tilstander. Således kan den terapeutisk effektive mengden av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administreres som et forebyggende tiltak til en pasient som har en forhåndsdisponering for spastisitet, gastro-esofageal refluks sykdom, emesi, hoste, alkoholavhengighet eller -misbruk, nikotinmisbruk eller -avhengighet eller annen legemiddelavhengighet eller -misbruk.
Når anvendt for behandling eller forebyggelse av de ovenfor angitte sykdommene eller forstyrrelsene kan den terapeutisk effektive mengden av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) administreres eller anvendes alene eller i kombinasjon med andre midler. Den terapeutisk effektive mengden av en eller flere forbindelser med formel (V) eller (VI) kan også avlevere en forbindelse beskrevet heri i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive midler, som inkluderer andre forbindelser beskrevet heri. For eksempel, ved behandling av en pasient som lider av gastro-esofageal refluks sykdom kan en doseringsform som innbefatter en forbindelse med formel (V) eller (VI) administreres sammen med en protonpumpeinhibitor, slik som omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol eller rabeprazolnatrium, eller med en H2antagonist slik som rantidin, cimetidin eller famotidin.
Doseringsformer, etter frigivelse av baklofen eller baklofenanalog promedikament, gir foretrukket baklofen eller baklofenanaloger etter in vivo administrasjon til en pasient. Uten ønske om å være bundet til noen teori kan probestanddelen eller probestanddelene av promedikamentet spaltes enten kjemisk og/eller enzymatisk. Et eller flere enzymer tilstede i magen, intestinal hulrommet, intestinalvevet, blodet, leveren, hjernen eller et hvilket som helst annet vev til et pattedyr kan enzymatisk spalte probestanddelen eller probestanddelene til promedikamentet. Hvis probestanddelen eller probestanddelene spaltes etter absorpsjon av gastrointestinalkanalen kan disse baklofen. eller baklofenanalog promedikamentene ha mulighet til å bli absorbert i den systemiske sirkulasjonen fra tykktarmen. Det er foretrukket at probestanddelen eller probestanddelene spaltes etter absorpsjon av gastrointestinal trakten.
Baklofen- og baklofenanalog promedikament administreres for å behandle eller forebygge sykdommer eller forstyrrelser slik som spastisitet, gastro-esofageal refluks sykdom, emesi, hoste, alkohol, nikotin eller annen legemiddel avhengighet.
Mengden baklofen- eller baklofenanalog promedikament som vil være effektiv ved behandling av en bestemt forstyrrelse eller tilstand beskrevet heri vil avhenge av typen forstyrrelse eller tilstand og kan bestemmes ved standard kliniske teknikker kjent i litteraturen. I tillegg kan in vitro eller in vivo undersøkelser eventuelt anvendes for å hjelpe med å identifisere optimale doseringsområder. Mengden av en forbindelse som administreres vil selvfølgelig avhenge blant andre faktorer av subjektet som behandles, vekten til subjektet, alvorlighet av sykdommen eller forstyrrelsen, administrasjonsmåte og vurdering av ansvarlig lege.
Foretrukket blir doseringsformene tilpasset administrasjon til en pasient ikke mer enn to ganger daglig, mer foretrukket kun en gang daglig. Doseringen kan gis alene eller i kombinasjon med andre legemidler eller kan fortsette så lenge det er påkrevet for effektiv behandling av sykdomstilstanden eller forstyrrelsen.
Egnede doseringsområder for oral administrasjon er avhengig av potensen til mor-baklofenanalogen. For baklofen er dosene generelt mellom cirka 0,15 mg til cirka 2,5 mg per kilogram kroppsvekt. Andre baklofenanaloger kan være mer potente og lavere doser kan være hensiktsmessig for både morlegemiddelet og eventuelt promedikament (målt på ekvivalent molar basis). For eksempel er doser av R-baklofen promedikament som er ekvivalente (på molar basis) med R-baklofen doser på mellom cirka 0,03 mg til cirka 1 mg per kilogram kroppsvekt passende. Doseringsområder kan lett bestemmes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Eksempler
Følgende eksempler beskriver i detalj fremstilling av forbindelser og sammensetninger beskrevet heri, samt referanseeksempler som ikke faller inn under kravenes omfang, og undersøkelser for anvendelse av forbindelsene og sammensetningene beskrevet heril eksemplene nedenfor har følgende forkortelser følgende betydninger. Hvis en forkortelse ikke er definert har den sin generelt aksepterte betydning.
Boe = tert-butyloksykarbonyl
Cbz = karbobenzyloksy
DCC = dicykloheksylkarbodiimid
DMAP = 4-AyV-dimetylaminopyridin
DMF = 7V,7V-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksid
Fmoc = 9-fluorenylmetyloksykarbonyl
g = gram
h = timer
HPLC = høytrykks væskekromatografi
L = liter
LC/MS = væskekromatografi/massespektroskopi
M = molar
min = minutt
mL = milliliter
mmol = millimol
THF = tetrahydrofuran
TFA = trifluoreddiksyre
TLC = tynnsjikt kromatografi
TMS = trimetylsilyl
uL = mikroliter
uM = mikromolar
v/v = volum til volum
Referanseeksempel 1: 4- ferfrbutoksvkarbonvlamino-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butansvre 151
Til en omrørt løsning som inneholder (R)-baklofenhydroklorid (2,34 g, 9,36 mmol) og NaOH (0,97 g, 24,34 mmol) i en blanding av dioksan og vann (1:1) ble det tilsatt en løsning av di-tert-butyl dikarbonat (2,65 g, 12,16 mmol) i dioksan (10 mL). Den resulterende løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 40 min. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert på en rotasjonsfordamper for å fjerne det meste av dioksan, residuet ble ekstrahert med eter for å fjerne overskudd di-tert-butyl dikarbonat og vannfasen ble surgjort til pH~3 med mettet sitronsyreløsning for å presipitere et hvitt fast stoff. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket i en dessikator i vakuum for å gi tittelforbindelsen (5) som et hvitt fluffy pulver (2.4 g, 82%).
<J>H NMR (CDC13,400 MHz): 8 1.40 (s, 9H), 2.56 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.27 (d, 2H).
Referanseeksempel 2: Benzyl
4- fert- butoksvkarbonvlamino-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 6)
Til en omrørt løsning av forbindelse (5) (1,41 g, 4,49 mmol) og benzyl bromid (0,769 g, 4,49 mmol) i DMF ble det tilsatt Cs2C03(1,46 g, 4,49 mmol) ved omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjon ble rørt i 3 timer med reaksjonsfremskrittet overvåket med TLC og/eller LC/MS. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, ekstrahert med etylacetat og den kombinerte organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (6) som et hvitt fast stoff (1.69 g, 94%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.07-7.35 (m, 9H).
Referanseeksempel 3: Benzyl 4- amino-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat hydroklorid ( 7) Forbindelse (6) (1,69 g, 4,19 mmol) ble løst i en 4N løsning av HC1 i dioksan og den resulterende reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, den resulterende presipitatet filtrert fra, vasket med eter og heksan, og tørket/vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (7) (1,39 g, 98%).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 2.72 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H). MS (ESI) m/ z 304.19 (M+H)<+>.
Eksempel 4: Benzyl 4-( klormetoksv) karbonvlamino-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat 181
Til en omrørt suspensjon av forbindelse (7) (500 mg, 1,47 mmol) i CH2C12(20 mL) ble det ved 0°C tilsatt N-metylmorfolin (0,404 mL, 3,67 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C til det ble oppnådd en klar løsning. Deretter ble 1-klormetyl klorformat (199 mg, 1,544 mmol) i CH2C12(1 mL) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C med TLC overvåking. Etter 40 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12, vasket med sitronsyre løsning og saltvann og tørket over vannfri Na2S04. Løsemiddelet ble fjernet /' vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (8) (430 mg, 74%).
<J>H NMR (CDC13,400 MHz): 8 2.64 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.66 (AB q, 2H), 7.07-7.30 (m, 9H).
Referanseeksempel 5: Benzyl
4-[( acetoksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 9)
Til en suspensjon av Ag2CC>3(417 mg, 1,514 mmol) og eddiksyre (0,170 mL, 3,028 mmol) i CHCI3(2 mL) ble det tilsatt en løsning av forbindelse (8) (300 mg, 0,757 mmol) i CHCI3(1 mL). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2C12, filtrert gjennom en Celite pute og filtratet vasket med 10% vandig NaHCCb løsning og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet/vakuum ble residuet renset med flashkromatografi på silicagel eluert med en gradient av 15%-30% etyl acetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen (9) (280 mg, 88%).
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 8 2.05 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.99 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.08-7.28 (m, 9H).
Eksempel 6: Natrium
4-[( acetoksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 10)
En løsning av forbindelse (9) (80 mg, 0,190 mmol) i etanol (20 mL) ble rørt med 10% Pd på karbon (8 mg) i en 50 mL rundkolbe under hydrogengassatmosfære (ballong). Reaksjonen ble ansett fullstendig i løpet av 30 minutter (overvåket med LC/MS). Blandingen ble filtrert gjennom en Celitepute og løsemiddelet fjernet i vakuum som ga det urene produktet som ble renset med preparativ LC/MS hvilket ga produktet i sin protonerte syreform (46 mg, 73%).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 2.04 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 328.13 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0.5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (10).
Referanseeksempel 7: Benzyl
4-[( benzoyloksymetoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 11) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5 og erstatte eddiksyre med benzosyre ble forbindelsen (11) oppnådd i 72% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.98 (br. s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.12-7.28 (m, 7H), 7.56 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 8.03 (d, 2H).
Eksempel 8: Natrium
4-[( benzovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 12) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (11) ga dette produktet i sin protonerte syreform i 69% utbytte.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 5.89 (AB q, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.50 (t, 2H), 7.63 (t, 1H), 8.00 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 390.15
(M-H)-.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (12).
Referanseeksempel 9: Benzyl
4-[( cvkloheksankarboksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat
( 13)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5 og erstatte eddiksyre med cykloheksan karboksylsyre ble forbindelse (13) oppnådd i 38% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.20-1.42 (m, 5H), 1.62 -1.87 (m, 5H), 2.29 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.12 (br. s, 1H), 5.64 (m, 2H), 7.06-7.28 (m, 9H).
Eksempel 10: Natrium
4-[( cvkloheksankarboksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat
( 14)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (13) ga dette produktet i sin protonerte syreform i 40% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.20-1.40 (m, 5H), 1.63-1.93 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 5.02 (br. m, 1H), 5.69 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.28 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 396.18 (M-H)\
Karboksylsyren ble omdannet til natrium saltet ved oppløsning i MeCN (,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC«3 (1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (14).
Referanseeksempel 11: Benzyl
4- f( butanovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- bntanoat ( 15) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5 og erstatte eddiksyre med «-smørsyre ble forbindelse (15) oppnådd.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.93 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.91 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.65 (m, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
Eksempel 12: Natrium
4- f( butanovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 16) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (15) ga dette produktet i sin protonerte syreform i 40% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.94 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 5.00 (br. s, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.11-7.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 356.19 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (16).
Referanseeksempel 13: Benzyl
4-[( isobutanovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 17) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5 og erstatte eddiksyre med isosmørsyre ble forbindelse (17) oppnådd i 22% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.15 (m, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, J = 1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.83 (br. s, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
Eksempel 14: Natrium
4-[( isobutanovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 18) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (17) ga dette produktet i sin protonerte syreform i 80% utbytte.
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.16 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.03 (br. t, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 356.15 (M-H)\
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC«3 (1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (18).
Referanseeksempel 15: Benz<y>l
4-[( pivalovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 19) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5 og erstatte eddiksyre med pivalinsyre ble forbindelse (19) oppnådd i 36% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.17 (s, 9H), 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.84 (br. t, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
Eksempel 16: Natrium
4-[( pivalovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 20) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (19) ga dette produktet i sin protonerte syreform i 75% utbytte.
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.19 (s, 9H), 2.60 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.01 (br. t, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 370.22 (M-H)\
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (20).
Eksempel 17: Benzyl
4-[( l- klorisobutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 21)
Til en omrørt suspensjon av forbindelse (7) (900 mg, 2,64 mmol) i CH2CI2(50 mL) ble det ved 0°C tilsatt N-metylmorfolin (0,97 mL, 8,82 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C til det ble oppnådd en klar løsning. Deretter ble l-klor-2-metylpropyl klorformat (474 mg, 2,77 mmol) i CH2CI2(1 mL) tilsatt og løsningen ble rørt ved 0°C i 3 timer (TLC overvåking). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2, vasket med sitronsyreløsning og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Fjerning av løsemiddelet/vakuum ga tittelforbindelsen (21) som et par av diastereomerer (932 mg, 80%).
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.07-7.30 (m, 9H).
Referanseeksempel 18: Benzyl
4- r( l- acetoksyisobutoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 22) Til en løsning av forbindelse (21) (246 mg, 0,561 mmol) i CH2CI2(0,5 mL) ble det tilsatt eddiksyre (0,32 mL, 5,61 mmol) og N-metylmorfolin (0,31 mL, 2,8 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2CI2, vasket suksessivt med vann, 10% vandig NaHC03løsning, fortynnet sitronsyreløsning og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet i vakuum ble residuet renset med flashkromatografi på silikagel eluert med en gradient av 10%-20% etylacetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen (22) som et par av diastereomerer (120 mg, 46%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.92 (m, 6H), 2.10 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 4.68 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.02-7.33 (m, 9H).
Eksempel 19: Natrium
4- f( l- acetoksvisobutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 23) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (22) ble produktet i protonert syreform oppnådd som et par diastereomerer.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.92 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 6.50 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 370.20 (M-H)\
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (23).
Referanseeksempel 20: Benzyl
4-[( l- isobutanovloksvisobutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 24) Til en løsning av forbindelse (21) (50 mg, 0,114 mmol) i isosmørsyre (0,5 mL, 5,39 mmol) ble det tilsatt N-metylmorfolin (0,57 mmol). Etter omrøring av blandingen over natten ved 50°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2og vasket suksessivt med vann, 10% vandig NaHCC^ løsning og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet/vakuum ble tittelforbindelsen (24) oppnådd som et par diastereomerer (40 mg, 72%).
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.91 (m, 6H), 1.17 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.07-7.29 (m, 9H).
Eksempel 21: Natrium
4-[( l- isobtttanoyloksyisobutoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 25) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (24) ble produktet i protonert syreform oppnådd som et par diastereomerer i 50% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.92 (m, 6H), 1.16 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 2.51-2.74 (m, 3H), 3.33 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 398.18
(M-H)-.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (25).
Referanseeksempel 22: Benzyl
4-[( l- butanovloksvisobntoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenvl)- butanoat ( 26) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 20 og erstatte isosmørsyre med «-smørsyre ble tittelforbindelsen (26) oppnådd som et par diastereomerer (90 mg, 80%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.92 (m, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.06-7.28 (m, 9H).
Eksempel 23: Natrium
4-[( l- butanovloksvisobntoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenvl)- butanoat ( 27) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (26) ble produktet i protonert syreform oppnådd som et par diastereomerer i 75% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.92 (m, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.25-3.59 (m, 3H), 4.72 (br. d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 398.24 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (27).
Eksempel 24: Benzyl 4-[( l- kloretoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- btttanoat
( 28)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 17 og erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformate med 1 -kloretylklorformat ble tittelforbindelsen (28) oppnådd som et par diastereomerer i 67% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.71 (d, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 6.48 (q, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 7H).
Referanseeksempel 25: Benzyl
4-[( l- acetoksvetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 29)
Til en omrørt løsning av forbindelse (28) (183 mg, 0,446 mmol) i CH2CI2(5 mL) ble det tilsatt eddiksyre (0,26 mL, 4,46 mmol) og N-metylmorfolin (0,25 mL, 2,23 mmol), og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2og vasket suksessivt med vann, 10% vandig NaHCC>3 løsning og saltvann, og tørket over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet/vakuum ble residuet renset med flashkromatografi på silikagel eluert med en gradient av 10%-20% etylacetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen (29) som et par diastereomerer (110 mg, 57%).
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.41 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 7H).
Eksempel 26: Natrium
4-[( l- acetoksvetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 30)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (29) ble produktet i sin protonerte syreform oppnådd som et par diastereomerer i 57% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.42 (m, 3H), 2.02 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 342.24 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (30).
Referanseeksempel 27: Benzyl
4- r( l- bntanoyloksyetoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- bntanoat ( 31) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 25 og erstatte eddiksyre med «-smørsyre ble tittelforbindelsen (31) oppnådd som et par diastereomerer (109 mg, 68%).
'H NMR (CDC13,400 MHz): 5 0.94 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.15-7.28 (m, 7H).
Eksempel 28: Natrium
4- f( l- butanovloksvetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 32) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (31) ble produktet i sin protonerte syreform oppnådd som et par diastereomerer i 75% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.94 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 370.27 (M-H)'.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (32).
Eksempel 29: Natrium
4-[( l- isobutanovloksvetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 33) Til en suspensjon av R-baklofensaltsyre (500 mg, 1,47 mmol) i CH2Cl2ble det ved 0°C tilsatt trietylamin (0,9 mL, 6,4 mmol) og en IN løsning av klortrimetylsilan i CH2CI2(3,23 mL, 3,23 mmol). Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 minutter og deretter tilsatt l-isobutanoyloksyetyl-/?-nitrofenyl karbonat (577 mg, 1,94 mmol, fremstilt som beskrevet i Gallop et al, US patentsøknad publikasjon 2003/0176398) i CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer (overvåket med LC/MS) og deretter fortynnet med CH2CI2, vasket med sitronsyre løsning og saltvann, og tørket over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet i vakuum ble residuet renset med flashkromatografi på silikagel eluert først med CH2CI2for å fjerne p-nitrofenol og deretter med 20% etyl acetat i heksan for å gi produktet i sin protonerte syreform som et par diastereomerer (400 mg, 73%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.13 (m, 6H), 1.40 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.89 (br. s, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 370.15 (M-H)'.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC«3 (1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet ved lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (33).
Eksempel 30: Asymmetrisk syntese av
natrium 4-{[( lS)- isobntanovloksvetoksvl- karbonvlaminoi-( 3R)-( 4- klorfenvl)
- butanoat ( 34)
Trinn A: Syntese av
4-{[( lS)- isobutanovletoksvlkarbonvlamino}-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butansvre ( 35) Til en løsning av (4S)-hydroksy-2-metylpentan-3-on (200 mg, 1,67 mmol) i CH2CI2(10 mL) ble det ved 0°C tilsatt p-nitrofenyl klorformat (336 mg 1,67 mmol), pyridin (0,135 mL, 1,67 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (61 mg, 0,5 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter varmet opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en suspensjon som inneholder R-baklofenhydroklorid (500 mg, 1,47 mmol), klortrimetylsilan (2,94 mmol) og trietylamin (5,99 mmol) i CH2CI2ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 5 timer og deretter fortynnet med CH2CI2, vasket suksessivt med vann, 10% vandig NaHCCbløsning, fortynnet sitronsyreløsning og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter filtrering og fjerning av løsemiddelet/vakuum ble det urene produktet renset med preparativ LC/MS hvilket ga forbindelsen (35) (230 mg, 44%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.06 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 5.13 (q, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 354.10 (M-H)".
Trinn B: Syntese av natrium
4-{[( lS)- isobutanovloksvetoksvlkarbonvlamino}-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 34) Til en løsning av forbindelse (35) (179 mg, 0,503 mmol) i CH2CI2(5 mL) ble det ved 0°C tilsatt NaHCCb(42 mg, 0,503 mmol) og m-klorperbenzosyre (174 mg, 1.00 mmol). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved 0°C til romtemperatur i 24 timer og deretter ble en ytterligere alikvot m-klorperbenzosyre (174 mg, 1,00 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 24 timer og deretter fortynnet med CH2CI2og filtrert gjennom en Celite pute og filtratet ble vasket med vann og saltvann, og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter filtrering og fjerning av løsemiddelet/vakuum ble det urene produktet renset med preparativ LC/MS som ga produktet i sin protonerte syreform som en enkel diastereomer (24 mg, 14%).
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.15 (d, 6H), 1.40 (d, 3H), 2.51 (hept, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 370.15 (M-H)'.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC«3 (1 ekviv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (34).
Referanseeksempel 31: Benzyl
4-[( l- pivalovletoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 35)
Til en rørt løsning av forbindelse (28) (500 mg, 1,22 mmol) i THF (5 mL) ble det tilsatt pivalinsyre (1,24 g, 12,1 mmol) og N-metylmorfolin (0,7 mL, 6,05 mmol), og den
resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med vann, 10% vandig NaHCCb løsning og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet i vakuum ble residuet renset med flashkromatografi på silikagel eluert med en gradient av 5-10% etyl acetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen (35) som et par diastereomerer (252 mg, 44%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.40 (q, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.82 (br.t, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.29-7.07 (m. 9H).
Eksempel 32: Natrium
4-[( l- pivalovletoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 36)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (35) ble produktet i sin protonerte syreform oppnådd som et par diasteromerer i 76% utbytte.
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.40 (d, 3H), 2.59 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 384.18 (M-H)-.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (36).
Referanseeksempel 33: Benzyl
4-[( l- cykloheksylkarbonyloksyetoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat (37)
Til en omrørt løsning av forbindelse (28) (500 mg, 1,22 mmol) i THF (5 mL) ble det tilsatt cykloheksankarboksylsyre (1,56 g, 12,14 mmol) og N-metylmorfolin (0,7 mL, 6,05 mmol) og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann, 10% vandig NaHCCbløsning og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet i vakuum ble residuet renset med flashkromatografi på silikagel eluert med en gradient av 5-10% etyl acetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen (37) som et par diastereomerer (348 mg, 57%).
<!>H NMR (CDC13,400 MHz): 6 1.22 (m, 3H), 1.39 (m, 5H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.90 (br. m, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.07-7.28 (m, 9H).
Referanseeksempel 34: Natrium
4-[( l- cvkloheksvlkarbonvloksvetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 38)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (37) ble produktet i sin protonerte syreform oppnådd som et par diasteromerer i 38% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.24 (m, 3H), 1.40 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.79 (br. d, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). MS (ESI) m/ z410.21 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03 (1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (38).
Referanseeksempel 35: Benzyl
4- f( l- benzovloksvetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 39) Ved å følge syntesefremgangsmåten for forbindelse (37) og erstatte cykloheksankarboksylsyre med benzosyre ble tittelforbindelsen (39) oppnådd som et par diastereomerer i 69% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.54 (q, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 4.97 (s, 2H), 7.01 (q, 1H), 7.27-7.05 (m, 10H), 7.39 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.98 (m, 2H).
Eksempel 36: Natrium
4- r( l- benzoyloksyetoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 40) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (39) ble produktet i sin protonerte syreform oppnådd som et par diasteromerer i 74% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.56 (t, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 7.01 (q, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (dd, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.02 (t,2H). MS (ESI) m/ z 404.17 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03 (1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (40).
Referanseeksempel 37: Benzyl
4-[( l- benzovloksvisobntoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenvl)- butanoat ( 41) Til en omrørt løsning av forbindelse (21) (0,634 g, 1,45 mmol) i THF (5 mL) ble det tilsatt benzosyre (1,76 g, 14,5 mmol) og N-metylmorfolin (0,73 g, 7,23 mmol) og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med vann, 10% vandig NaHCC>3løsning og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet i
vakuum ble residuet renset med flashkromatografi på silikagel eluert med en gradient av 5%-10% etylacetat i heksan hvilket ga tittelforbindelsen (41) som et par diastereomerer (0.59 g, 45%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.02 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.98 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.01 (t, 2H).
Eksempel 38: Natrium
4-[( l- benzovloksvisobutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 42) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med forbindelse (41) ble produktet i sin protonerte syreform oppnådd som et par diasteromerer i 59% utbytte.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 8.02 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (t, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.31 (m. 2H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), .2.11 (m, 1H), 1.00 (m, 6H). MS (ESI) m/ z 432.25 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (42).
Eksempel 39: Natrium
4-[( l- pivaloyloksyisobntoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 43)
Trinn A: O-( l- klorisobutoksv) 5- etyl tiokarbonat ( 44)
Til en omrørt løsning av etantiol (1,23 mL, 16,7 mmol) og trietylamin (2,93 mL, 21,1 mmol) i CH2C12ble det ved 0°C tilsatt l-klor-2-metylpropylklorformat (3,0 g, 17,5 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0°C og deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, vasket suksessivt med fortynnet HC1 og saltvann og tørket over vannfri Na2SC>4. Etter konsentrering/vakuum ble uren O-(l-klorisobutoksy) 5-etyl tiokarbonat (44) oppnådd og anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.05 (t, 6H), 1.35 (t, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.90 (q, 2H), 6.33 (d, 1H).
Trinn B: O- d- pivaloyloksyisobutoksy) 5- etyl tiokarbonat ( 45)
En blanding av (44) (936 mg, 4,76 mmol), pivalinsyre (2,43 g, 23,8 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (2,40 g, 23,8 mmol) ble omrørt ved 75°C i fire dager, og reaksjonen ble ansett fullstendig med 'H-NMR. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og eter og eterfasen ble vasket suksessivt med vann, vandig NaHCC^og saltvann, deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter rotasjonsfordamping ble uren O(l-pivaloyloksyisobutoksy) 5-etyl tiokarbonat (45) oppnådd i kvantitativt utbytte, og anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.96 (d, 6H), 1.21 (d, 9H), 1.30 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 6.65 (d, 1H).
Trinn C: ( l- pivaloyloksvisobntoksv) klorformat ( 46)
En løsning av (45) (4,76 mmol) i CH2CI2ble ved 0°C behandlet med sulfurylklorid (1,1 mmol) under N2i 10 min, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet/vakuum hvilket ga urent klorformat (46) i kvantitativt utbytte, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.00 (d, 6H), 1.20 (d, 9H), 2.143 (m, 1H), 6.54 (d, 1H).
Trinn D: [( l- pivaloyloksyisobntoksy) karbonyloksyl suksinimid ( 47)
Til en løsning av N-hydroksysuksinimid (1,2 ekv.) og pyridin (2,4 ekv.) i CH2CI2ble det ved 0°C tilsatt en ekvimolar løsning av klorformatet (46) ovenfor i CH2CI2. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og ble deretter vasket suksessivt med vann, fortynnet HC1 og saltvann og deretter tørket over Na2SC>4. Etter fjerning av løsemiddelet i vakuum ble det urene N-hydroksysuksinimidyl karbonatet (47) oppnådd i kvantitativt utbytte og ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn E: Natrium
4-[( l- pivalovloksvisobtttoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 43) Til en omrørt løsning av R-baklofen (lg, 4,69 mmol) og NaHCC^(394 mg, 4,69 mmol) i vann ble det tilsatt en løsning av (47) (4,69 mmol) i acetonitril. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter surgjort til pH 5 med 10% HC1, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over vannfri Na2S04. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum hvilket ga det urene produktet som ble renset med preparativ LC/MS shvilket ga 146 mg av produktet i sin syreform.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.88 (m, 6H), 1.15 (d, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 412.30 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (43).
Eksempel 40: Natrium
4-[( l- propanovloksvisobutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 48) Ved å følge fremgangsmåtene i Eksempel 39 og erstatte pivalinsyre med propionsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.90 (m, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 384.10 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (48).
Referanseeksempel 41: Natrium
4-[( l- cyklopentylkarbonyloksyisobutoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 49)
Ved å følge fremgangsmåtene i Eksempel 39 og erstatte pivalinsyre med cyklopentankarboksylsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.91 (m, 6H), 1.53-1.98 (m, 9H), 2.56-2.74 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.10 (q, 2H), 7.24 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 424.11 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (49).
Eksempel 42: Natrium
4-[( l- cvkloheksvlkarbonvloksvisobutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 50)
Ved å følge fremgangsmåtene i Eksempel 39 og erstatte pivalinsyre med cykloheksankarboksylsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.89 (m, 6H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.73 (br.s, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.24 (dd, 2H). MS (ESI) m/ z 438.14 (M-H)".
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (50).
Eksempel 43: Natrium
4- f( 2, 2- dietoksvpropanovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 51)
Trinn A: Benzyl
4-[( 2, 2- dietoksvpropanovloksvmetoksv)- karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat (52)
En suspensjon av forbindelse (8) (230 mg, 0,528 mmol) og cesium 2,2-dietoksypropionat (233 mg, 0,792 mmol) i DMF ble omrørt ved 40°C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom isvann og etylacetat og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri Na2S04, og konsentrert /' vakuum hvilket ga det urene produktet, som ble renset med kromatografi på silikagel eluert med en blanding av 20% etyl acetat i heksan som ga tittelforbindelsen (52).
<J>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.18-1.27 (m, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.33-3.58 (m, 7H), 4.99 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.08-7.29 (m, 9H).
Trinn B: Natrium
4-[( 2, 2- dietoksvpropanovloksvmetoksv)- karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 51)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 6 og erstatte forbindelse (9) med (52) ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.20 (t, 6H), 2.59 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 3.31-3.61 (m, 7H), 5.15 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 430.14
(M-H)-.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (51).
Eksempel 44: Natrium
4-[( 4- metoksvbenzovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat
( 53)
Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropylklorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre medp-anisinsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 2.60 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.96 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 420.11 (M-H)\
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (53).
Eksempel 45: Natrium
4-[( nikotinoyloksymetoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 54) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med nikotinsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
'H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 2.55 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.09 (s, 1H). MS (ESI) m/ z 393.11 (M+H)+.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon som ga tittelforbindelsen (54).
Eksempel 46: Natrium
4-[( cvklopentvlkarbonvloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 55)
Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetyl klorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med cyklopentankarboksylsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (55).
'H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 1.57-1.88 (m. 8H), 2.54 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 5.61 (q, 2H), 7.23 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 381.91 (M-H)'.
Referanseeksempel 47: Natrium 4-[( 2- furovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 56) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med 2-furonsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (56).
<!>H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 2.37 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.77 (q, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.76 (d, 1H). MS (ESI) m/ z 379.99
(M-H)-.
Referanseeksempel 48: Natrium
4-[( 2- tienylkarbonyloksymetoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 57) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med tiofen-2-karboksylsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon som ga tittelforbindelsen (57).
'H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 2.39 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 3.30 (m, 3H), 5.80 (AB q, 2H), 7.16 (m, 5H), 7.80 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 419.77 (M+Na)<+>.
Referanseeksempel 49: Natrium
4- r( fenvlacetoksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 58) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med fenyleddiksyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon som ga tittelforbindelsen (58).
'H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 2.38 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.61 (AB q, 2H), 7.24 (m, 9H). MS (ESI) m/ z 403.91 (M-H)".
Eksempel 50: Natrium
4-[( 3- metvlbutanovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 59) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropylklorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med isovalerinsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (59).
<J>H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 0.94 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (d, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.62 (AB q, 2H), 7.23 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 394.03 (M+Na)<+.>
Eksempel 51: Natrium
4-[( pentanovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- btttanoat ( 60) Ved å følge samme fremgangsmåte som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med valerinsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (60).
'H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 0.91 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.56 (p, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 5.59 (AB q, 2H), 7.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z394.15 (M+Na)+.
Referanseeksempel 52: Natrium
4-[( cinnamovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- bntanoat ( 61) Ved å følge samme fremgangsmåte som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med kanelsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (61).
'H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 2.39 (dd, 1H), 2.53 (d, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.72 (AB q, 2H), 6.49 (d, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.72 (d, 1H). MS (ESI) m/z440.14(M+Na)<+>.
Referanseeksempel 53: Natrium
4-[( 3- fenylpropionoyloksymetoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 62)
Ved å følge samme fremgangsmåte som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med dihydrokanelsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (62).
'H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 2.39 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.29 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 7.21 (m, 9H). MS (ESI) m/ z 442.14 (M+Na)<+>.
Eksempel 54: Natrium
4-[( 2- metvlbutanovloksvmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 63) Ved å følge samme fremgangsmåte som i Eksempel 39, men ved å erstatte l-klor-2-metylpropyl klorformat med klormetylklorformat i Trinn A og erstatte pivalinsyre med 2-metylsmørsyre i Trinn B ga dette tittelforbindelsen i sin syreform.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (63) som et par diasteromerer.
<!>H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 0.87 (dt, 3H), 1.08 (dd, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.60 (AB q, 2H), 7.21 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 394.04 (M+Na)<+>.
Eksempel 55: Natrium
4-[( l- cvklopentankarbonvloksvbutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 64)
Trinn A: 1- klorbutylklorformat ( 65)
Til en løsning av trifosgen (4,94 g, 16,6 mmol) og n-butyraldehyd (3,0 g, 41,6 mmol) i vannfri eter (30 mL) ble det ved 0°C tilsatt pyridin (0,67 mL, 8,32 mmol) dråpevis. Den resulterende suspensjon ble rørt ved 0°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Celite pute og supernatanten ble konsentrert på en rotasjonsfordamper som ga tittel klorformatet (4,38 g, 62%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
<J>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.95 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 6.30 (t, 1H).
Trinn B: O-( l- klorbntoksv) S- etvltiokarbonat ( 66)
Til en løsning av etantiol (1,8 mL, 24,3 mmol) og trietylamin (4,3 mL, 30,7 mmol) i CH2C12ble det ved 0°C tilsatt klorformat (65) (4,38 g, 25,6 mmol) i CH2C12. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter ved 0°C og ble deretter vasket suksessivt med vann, fortynnet HC1 og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04. Etter konsentrering i vakuum ble det urene O(l-klorbutoksy) 5-etyl tiokarbonatet (66) (3,99 g) oppnådd og anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.96 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 6.47 (t, 2H).
Trinn C: 0-( l- cvklopentankarbonvloksvbutoksv) S- etyltiokarbonat ( 67)
En blanding av (66) (1,33 g, 6,76 mmol) og cyklopentankarboksylsyre (1,30 g, 10,1 mmol) ble rørt ved 75°C i fem dager. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og eter. Eter sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over vannfri Na2S04. Filtrering og deretter fjerning av løsemiddelet ved rotasjonsfordamping ga tittel tiokarbonatet (67) (1,62 g, 86%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.95 (t, 3H), 1.20-1.85 (m, 15H), 2.68 (m, 1H), 2.82 (m, 2H). 6.84 (t, 1H).
Trinn D: [( l- cvklopentankarbonvloksvbutoksv) karbonyloksvlsuksinimid ( 68) En løsning av (67) (1,83 g, 6,34 mmol) i CH2CI2ble ved 0°C behandlet med sulfuryl klorid (0,62 mL, 7,61 mmol) under N2i 10 minutter og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet i vakuum som gauren (1-cyklopentankarbonyloksy-butoksy) klorformat i kvantitativt utbytte. Klorformatet ble løst i CH2CI2og ble tilsatt til en blanding av N-hydroksysuksinimid (1,09 g, 9,51 mmol) og pyridin (1,28 mL, 15,8 mmol) i CH2CI2ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og ble deretter vasket med vann, fortynnet HC1 og saltvann og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsemiddelet/vakuum ble tittel N-hydroksysuksinimidyl karbonatet (68) oppnådd i kvantitativt utbytte og ble anvendt i etterfølgende trinn uten ytterligere rensing.
Trinn E: Natrium
4- [( 1 - cyklopentankarb onyloksybutoksy)- karb onylaminol -( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 64)
Til en løsning av R-baklofen (644 mg, 3,02 mmol) og NaHCCh (323 mg, 3,848 mmol) i vann ble det ved romtemperatur tilsatt en løsning av (68) (900 mg, 2,749 mmol) i acetonitril. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved denne temperaturen og ble deretter surgjort til pH 4 med 10% HC1 og ekstrahert med etyl acetat. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket over vannfri Na2S04. Filtrering og fjerning av løsemiddelet/vakuum ga urent produkt, som ble renset med preparativ LC/MS for å gi syreformen av tittelforbindelsen som et par av diastereomerer (636 mg, 75%).
Karboksylsyren ble omdannet til natrium saltet ved oppløsning i MeCN (1 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (64).
<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.92 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.56-1.87 (m, 10 H), 2.41 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.59 (q, 1H), 7.22 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 448.7 (M+Na)<+>.
Eksempel 56: Natrium
4-[( l- cvkloheksankarbonvloksvbutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 69)
Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte cyklopentankarboksylsyre med cykloheksankarboksylsyre ga dette tittelforbindelsen (69) som et par diastereomerer (596 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.94 (m, 3H), 1.33 (m, 7H), 1.61-1.83 (m, 7H), 2.26 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 7.21 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 462.76 (M+Na)<+>.
Eksempel 57: Natrium
4-[( l- heksanovloksvbutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 70) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte cyklopentankarboksylsyre med heksansyre ga dette tittelforbindelsen (70) som et par av diastereomerer (894 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.92 (m, 6H), 1.31 (m, 6H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 450.76 (M+Na)<+>.
Eksempel 58: Natrium
4-[( l- benzoyloksybutoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- btttanoat ( 71) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte cyklopentankarboksylsyre med benzosyre ga dette tittelforbindelsen (71) som et par av diastereomerer (100 mg).
'H NMR (CDC13,400 MHz): 6 0.71 (m, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.32 (br.m, 1H), 6.80 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.75 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 456.10 (M+Na)<+>.
Eksempel 59: Natrium
4-[( l- isobutanovloksvbtttoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 72) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte cyklopentankarboksylsyre med isosmørsyre ga dette tittelforbindelsen (72) som et par av diastereomerer (70 mg).
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.92 (m, 3H), 1.14 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.48-2.72 (m, 3H), 3.25-3.52 (m, 3H), 4.73 (br. m, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 422.14 (M+Na)<+>.
Eksempel 60: Natrium
4-[( l- butanovloksvbutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- btttanoat ( 73) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte cyklopentankarboksylsyre med n-smørsyre ga dette tittelforbindelsen (73) som et par av diastereomerer (122 mg).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.85 (m, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.03-3.23 (2H), 3.35 (m, 1H), 5.40 (br.s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.08 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 422.14 (M+Na)<+>.
Eksempel 61: Natrium
4-[( l- acetoksvbutoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 74) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte cyklopentankarboksylsyre med eddiksyre ga dette tittelforbindelsen (74) som et par av diastereomerer (600 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.92 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.99 (2s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.60 (q, 1H), 7.25 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 394.20 (M+Na)<+>.
Eksempel 62: Natrium
4-[( l- propionyloksybutoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 75) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte cyklopentankarboksylsyre med propionsyre ga dette tittelforbindelsen (75) som et par av diastereomerer (405 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.93 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 6.60 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 408.11 (M+Na)<+>.
Eksempel 63: Natrium
4- [( 1 - cykloheksankarb onyloks yp ropoks v) karb onylaminol -( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 76)
Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte butyraldehyd med propionaldehyd i Trinn A og erstatte cyklopentankarboksylsyre med cykloheksankarboksylsyre i Trinn C ga dette tittelforbindelsen (76) som et par av diastereomerer (700 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.87 (m, 3H), 1.25-1.39 (m, 5H), 1.62-1.86 (m, 7H), 2.1-2.54 (m, 3H), 3.29 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.21 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 448.20 (M+Na)<+>.
Eksempel 64: Natrium
4-[( l- isobutanovloksvpropoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 77) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 63, men ved å erstatte cykloheksankarboksylsyre med isosmørsyre ga dette tittelforbindelsen (77) som et par av diastereomerer (140 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.86-0.92 (m, 3H), 1.06-1.13 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 2.36-2.55 (m, 3H), 3.30 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 408.11 (M+Na)<+>.
Eksempel 65: Natrium
4-[( l- butanovloksvpropoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 78) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 63, men ved å erstatte cykloheksankarboksylsyre med n-smørsyre ga dette tittelforbindelsen (78) som et par av diastereomerer (1,09 g).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.91 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.56 (q, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 408.73 (M+Na)<+>.
Eksempel 66: Natrium
4-[( l- propionoyloksypropoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 79) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 63, men ved å erstatte cykloheksankarboksylsyre med propionsyre ga dette tittelforbindelsen (79) som et par av diastereomerer (100 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.88 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.52 (q, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 394.08 (M+Na)<+>.
Eksempel 67: Natrium
4-[( l- pivalovloksvpropoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 80) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 63, men ved å erstatte cykloheksankarboksylsyre med pivalinsyre ga dette tittelforbindelsen (80) som et par av diastereomerer (420 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.90 (m, 3H), 1.10 (s, 4.5 H), 1.16 (s, 4.5 H), 1.70 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.50 (dt, 1H), 7.22 (s, 4H). (ESI) m/ z 422.07 (M+Na)<+>.
Eksempel 68: Natrium
4- [( 1 - benzoyloksvprop oksv) karb onylaminol -( 3R)-( 4- klorfenvD- butanoat ( 81) Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 63, men ved å erstatte cykloheksankarboksylsyre med benzosyre ga dette tittelforbindelsen (81) som et par av diastereomerer (129 mg).
<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.98 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 442.07 (M+Na)<+>.
Eksempel 69: Natrium
4-[( l- acetoksv- l- cvkloheksvlmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 82)
Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte butyraldehyd med cykloheksankarboksaldehyd i Trinn A og erstatte cyklopentankarboksylsyre med eddiksyre i Trinn C ga dette tittelforbindelsen (82) som et par av diastereomerer (759 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.94-1.28 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.98 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.39 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.40 (M, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 434.73 (M+Na)<+>.
Eksempel 70: Natrium
4-[( l- propionyloksy- l- cykloheksylmetoksy) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 83)
Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte butyraldehyd med cykloheksankarboksaldehyd i Trinn A og erstatte cyklopentankarboksylsyre med propionsyre i Trinn C ga dette tittelforbindelsen (83) som et par av diastereomerer (310 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.96-1.30 (m, 7H), 1.58-1.80 (m, 6H), 2.24-2.42 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.42 (q, 1H), 7.21 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 448.10 (M+Na)<+>.
Eksempel 71: Natrium
4-[( l- isobutanovloksv- l- cvkloheksvlmetoksv) karbonylaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 84)
Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte butyraldehyd med cykloheksankarboksaldehyd i Trinn A og erstatte cyklopentankarboksylsyre med isosmørsyre i Trinn C ga dette tittelforbindelsen (84) som et par av diastereomerer (800 mg).
<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.96-1.28 (m, 10 H), 1.58-1.79 (m, 6H), 2.36-2.54 (m, 3H), 3.30 (m, 3H), 7.21 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 462.21 (M+Na)<+>.
Eksempel 72: Natrium
4-[( l- butanovloksv- l- cvkloheksvlmetoksv) karbonvlaminol-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 85)
Ved å følge samme fremgangsmåter som i Eksempel 55, men ved å erstatte butyraldehyd med cykloheksankarboksaldehyd i Trinn A og erstatte cyklopentankarboksylsyre med n-smørsyre i Trinn C ga dette tittelforbindelsen (85) som et par av diastereomerer (520 mg).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.92 (m, 3H), 0.98-1.28 (m, 4H), 1.54-1.78 (m, 8H), 2.24 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.41 (q, 1H). MS (ESI) m/ z 462.06 (M+Na)<+>.
Eksempel 73: Asymmetrisk syntese av natrium 4-{[( lS)- butanovloksvbutoksvlkarbonvlamino}-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 86)
Trinn A: Syntese av [( lS)- bntanoylbntoksyl-( 4- nitrofenyl)- karbonat ( 87)
Til en løsning av (5S)-5-hydroksyoktan-4-on (1,10 g, 7,63 mmol) i CH2CI2(50 mL) ble det ved 0°C tilsatt p-nitrofenyl klorformat (1,90 g, 9,14 mmol), pyridin (0,98 mL, 12,1 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (186 mg, 1,52 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2og vasket suksessivt med vann, fortynnet HC1 og saltvann og tørket over vannfri Na2S04. Filtrering og fjerning av løsemiddelet i vakuum ga det urene karbonatet, som ble renset med kromatografi på silica gel eluert med 5% eter i heksan som ga tittelforbindelsen (87) (1,45 g, 65%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.94 (t, 3H) 0.99 (t, 3H), 1.51 (heks, 2H), 1.66 (heks, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 5.03 (AB q, 1H), 7.03 (d, 2H), 8.26 (d, 2H).
Trinn B: Syntese av
4-{[( lS)- butanovlbutoksvlkarbonvlamino}-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butansvre ( 88) Til en rørt suspensjon av R-baklofen (1,0 g, 4,69 mmol) i CH2CI2(50 mL) ble det ved 0°C tilsatt trietylamin (2,4 mL, 18,76 mmol) og TMSC1 (1,19 mL, 9,38 mmol). Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter. Deretter ble det til suspensjonen tilsatt en løsning av forbindelse (87) (4,7 mmol) i CH2CI2(5 mL) og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2, vasket med iskald fortynnet HC1 og saltvann og tørket over vannfri Na2S04. Løsemiddelet ble fjernet/vakuum hvilket ga det urene produktet som ble renset med kromatografi på silikagel eluert først med ren CH2CI2for å fjerne/7-nitrofenol og deretter med 20% etyl acetat i CH2CI2som ga karbamat forbindelsen (88) (1,20 g, 67%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.90 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.3.25-3.50 (m, 3H), 4.90 (AB q, 1H), 5.06 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
Trinn C: 4-{[( lS)- bntanovloksvbtttoksvlkarbonvlamino}-( 3R)-( 4- klorfenvl)- butansvre ( 89) Til en rørt suspensjon av urea-hydrogen peroksid (1,43 g, 15,2 mmol) i CH2CI2(30 mL) ble det ved 0°C tilsatt karbamat (88) (417 mg, 1,09 mmol) i CH2C12(5 mL), fulgt av dråpevis tilsetning av trifluoreddiksyreanhydrid (1,06 mL, 7,60 mmol). Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C og reaksjonen stoppet etter 5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over vannfri Na2S04som ga det urene produktet som ble renset med preparativ LC/MS for å gi tittelforbindelsen (89) (189 mg, 43,5%) som en enkelt diastereomer (som bestemmes med kiral LC/MS).
<J>H NMR (CDC13,400 MHz): 5 0.92 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.78 (br. m, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 398.14 (M-H)-.
Trinn D: Natrium
4-{[( lS)- butanovloksvbntoksvlkarbonvlamino|-( 3R)-( 4- klorfenvl)- butanoat ( 86) Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (86).
Eksempel 74: Asymmetrisk syntese av natrium 4-{[( lR)- butanovloksvisobutoksvlkarbonvlaminoi-( 3R)-( 4- klorfenyl)-butanoat ( 90)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 73, men ved å erstatte
(5S)-5-hydroksyoktan-4-on med (3R)-3-hydroksy-2-metylheptan-4-on, ble den frie syreformen av tittelforbindelsen oppnådd som en enkelt diastereomer (158 mg, 23%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 0.91 (m, 9H) 1.63 (hept, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 398.14 (M-H)'.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCC^(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (90).
Eksempel 75: Asymmetrisk syntese av natrium 4-{[( lS)- isobutanovloksvbutoksvlkarbonvlamino}-( 3R)-( 4- klorfenyl)- butanoat ( 91) Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 73, men ved å erstatte
(5S)-5-hydroksyoktan-4-on med (4S)-4-hydroksy-2-metylheptan-3-on, ble den frie syreformen av tittelforbindelsen oppnådd som en enkelt diastereomer (20 mg, 7%).
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.93 (t, 3H), 1.16 (m, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 398.14 (M-H)'.
Karboksylsyren ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHC03(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (91).
Eksempel 76: Asymmetrisk syntese av natrium 4-{[( lS)- isobutanoyloksyisobntoksylkarbonylamino}-( 3R)-( 4- klorfenyl)
- butanoat( 92)
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 73, men ved å erstatte
(5S)-5-hydroksyoktan-4-on med (4S)-2,5-dimetyl-4-hydroksyheksan-3-on, ble den frie syreformen av tittelforbindelsen oppnådd som en enkelt diastereomer (8,0 mg, 2%).
'H NMR (CDC13,400 MHz): 6 0.89 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 398.14 (M-H)'.
Karboksylsyren ble omdannet til natrium altet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 10 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (92).
Referanseeksempel 77: Syntese av O-( l- isobutanoyloksvisobutoksv) 5-metyl tiokarbonat ( 93)
Trinn A: O-( l- klorisobutoksy) 5-mety l tiokarbonat ( 94)
En løsning av l-klor-2-metylpropylklorformat (1026 g, 6,0 mol) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (20 g, 60 mmol) i diklormetan (1500 mL) ble tilsatt en mantlet 10 L reaktor utstyrt med en mekanisk rører, temperaturprobe og tilsetningstrakt ble avkjølt til 10°C. Til reaksjonsblandingen ble det gradvis tilsatt en
15% vandig løsning av natriummetyltiolat (3 L, 6,4 mol) i løpet av 4 timer. Reaksjonen var moderat eksoterm og den indre temperaturen ble holdt mellom 10 og 20°C i løpet av tilsetningen. Vannfasen ble separert og den organiske fasen ble vasket med saltvann (2 x 2 L) og vann (2 L). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (94) (1050 g, 5.76 mol, 96%) som en fargeløs væske.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 1.1 (dd, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 6.35 (d, 1H).
Trinn B: Tetrametylammoniumisobutyrat ( 95)
Til en 20 L rundkolbe ble det tilsatt isosmørsyre (1300 mL, 14 mol), og en vandig løsning av 25% tetrametylammoniumhydroksid (5 L, 14 mol). Vannet ble fjernet under redusert trykk og azeotropisk destillert med toluen (2 x 2 L) hvilket ga produktet (95) som en ravgul farget væske, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn C: O-( l- isobntanoyloksyisobntoksy) 5- metyl tiokarbonat ( 93)
Til en 3 L trehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører og teflon-belagt termokobling ble det tilsatt (95) (1672 g, 9 mol), isosmørsyre (264 g, 1,5 mol) og (94)
(1050 g, 5,76 mol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80°C i 12 timer og reaksjonsforløpet ble overvåket med<!>H NMR. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C, fortynnet med EtOAc (1 L) og vasket med vann (2 x 1 L), mettet NaHC03(1x2 L) og vann (IL). Den organiske fasen ble separert og konsentrert under redusert trykk som ga produktet (93) (905 g, 3,9 mol, 65%) som en fargeløs væske.
<!>H NMR (CDC13,400 MHz): 6 1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 6.7 (d, 1H).
Referanseeksempel 78: Syntese av
( lR)- l-[(( 3S, 4S)- 2, 5- diokso- 3, 4- dibenzovloksvpvrrolidinvl)- oksvkarbonyloksvl- 2-metylpropyl 2- metylpropanoat ( 96)
Trinn A: ( 3S, 4S)- 2, 5- diokso- 3, 4- dibenzovloksv- 3, 4- dihydrofiiran ( 97)
En suspensjon av 2,3-dibenzoyl-D-vinsyre (100 g, 279 mmol) i eddiksyreanhydrid (300 mL) ble rørt ved 85°C i 2 timer og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Det krystallinske produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med en blanding av eter og heksan (1:1) og tørket under vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (97) (80 g, 84%).
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 5.99 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 8.07 (m, 4H).
Trinn B: l- hvdroksv-( 3S, 4S)- 2, 5- diokso- 3, 4- dibenzovloksvpyrrolidin ( 98)
Til en suspensjon av (97) (60 g, 176 mmol) i en blanding av acetonitril og vann (8:1, 400 mL) ble det ved 0°C tilsatt en 50% vandig løsning av hydroksylamin (13,0 mL, 211 mmol). Den resulterende suspensjonen ble omørt over natten ved romtemperatur hvilket ga en klar løsning. Bulken av acetonitrilet ble fjernet ved rotasjonsfordamping og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfri Na2S04og konsentrert i vakuum som ga intermediatet 2,3-dibenzoyloksy D-vinsyre mono-hydroksamat. Denne forbindelsen ble suspendert i toluen og varmet opp til refluks i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur for å gi et krystallinsk fast stoff. Produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med en blanding av eter og heksan (1:1) og tørket under vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (98) (58 g, 93%).
<J>H NMR (CDC13,400 MHz): 8 6.06 (s, 2H), 7.50 (t, 4H), 7.65 (dt, 2H), 8.06 (m, 4H). MS (ESI) m/ z 354.00 (M-H)-.
Trinn C: ( lR)- l-[(( 3S, 4S)- 2, 5- diokso- 3, 4- dibenzovloksvpvrrolidinvl)- oksvkarbonyloksvl- 2-metylpropyl 2- metylpropanoat ( 96)
Til en rørt løsning av forbindelse (98) (35 g, 98,6 mmol) og tiokarbonat (93) (34,6 g, 148 mmol) i diklormetan ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en 32% løsning av pereddiksyre (300 mmol) i eddiksyre i løpet av 2 timer. Reaksjonstemperaturen ble holdt under 35°C i løpet av tilsetning av pereddiksyren. Etter fullstendig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Det resulterende hvite presipitatet ble filtrert og vasket suksessivt med vann og en blanding av eter og heksan (1:2) og deretter tørket under vakuum som ga den urene tittelforbindelsen. Dette produktet ble krystallisert en gang fra en blanding av etyl acetat og heksan (1:1) som ga tittelforbindelsen (96) (13.,7 g, 25%). Den diastereomere renheten til produktet ble bestemt til å være 98.,4% d.e. med HPLC ved anvendelse av en kiral kolonne.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.06 (d, 6H), 1.22 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.64 (hept. 1H), 6.01 (br. s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 8.07 (m, 4H).
Eksempel 79: Syntese av
4-{[( lR)- isobutanovloksvisobutoksvlkarbonvlamino}-( 3R)-( 4- klorfenyl)
- butansyre( 99)
Til en rørt suspensjon av (96) (1 l,7g, 21,7 mmol) i en blanding av THF og vann (10:1)
(220 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt R-baklofen (4,78 g, 22,5 mmol). Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt til suspensjonen ble en klar løsning (cirka 2 timer) og deretter konsentrert i vakuum for å fjerne det meste av løsemiddelet. Residuet ble fordelt mellom eter og vann, etersjiktet vasket med vann og saltvann og deretter tørket over vannfri Na2S04. Etter filtrering og konsentrering i vakuum ble det urene produktet oppnådd og deretter renset med flash-kromatografi på silikagel eluert med en gradient av 10-20% aceton i heksan. Krystallisering fra en aceton/heksan blanding ga tittelforbindelsen (99) (8,22 g, 95% utbytte). Den diastereomere renheten til produktet ble bestemt til å være 99,9% d.e. med HPLC ved anvendelse av en kiral kolonne.
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz): 5 0.95 (d, 6H), 1.17 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (hept. 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.40 (m, 3H), 4.73 (br. t, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/ z 398.50 (M-H)'.
Eksempel 80: Syntese av natrium
4-{[( lR)- isobutanoyloksyisobutoksylkarbonylamino}-( 3R)-( 4- klorfenyl)
- butanoat ( 100)
Karboksylsyren (99) ble omdannet til natrium saltet ved oppløsning i MeCN (0,5 mL) og deretter tilsetning av vandig NaHCCh(1 ekv.) med lydbehandling i 15 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon hvilket ga tittelforbindelsen (100).
'H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.93 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.37-2.54 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.23 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 398.57 (M-Na)'.
Referanseeksempel 81: Syntese av
( 15f)- l-[(( 3R, 4R)- 2, 5- diokso- 3, 4- dibenzovloksvpvrrolidinvl)- oksvkarbonyloksvl- 2
- metylpropyl 2- metylpropanoat ( 101)
Trinn A: ( 3R, 4R)- 2, 5- diokso- 3, 4- dibenzovloksv- 3, 4- dihydrofuran ( 102) Til en 3-halset 5 L rundkolbe utstyrt med mekanisk rører og en teflon-belagt termokobling ble det tilsatt (-)-2,3-dibenzoyl-L-vinsyre (1000 g, 2,79 mol) fulgt av eddiksyreanhydrid (2 L). Suspensjonen ble rørt og varmet opp til 85°C i 2 timer hvorved utgangsmaterialet gradvis ble løst opp. En kort tid etter dette begynte produktet å krystallisere i reaksjonsblandingen og suspensjonen ble deretter avkjølt til 25°C. Produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med 10% aceton i heksan (2 x 1 L) og tørket i en vakuumovn ved 50°C over natten som ga tittelforbindelsen (102) som et hvitt fast stoff.
<!>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 6.0 (s, 2H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app. t, 2H), 8.05 (d, 4H).
Trinn B: l- hvdroksv-( 3R, 4R)- 2, 5- diokso- 3, 4- dibenzovloksvpyrrolidin ( 103) Til en 3-halset 5 L rundkolbe utstyrt med mekanisk rører og en teflon-belagt temperaturprobe ble tilsatt (102) (2,79 mol) fulgt av acetonitril (2 L). Suspensjonen ble avkjølt på isbad til 4°C, fulgt av tilsetning av 50% vandig hydroksylamin (180 mL, 2,93 mol) i løpet av 1 time. Utgangsmaterialet ble sakte løst opp i løpet av tilsetningen og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 20°C og rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert/vakuum, fortynnet med EtOAc (1 L) og vasket med 1 N HC1 (2x1 L). Den organiske fasen ble separert og konsentrert /' vakuum som ga en viskøs rød sirup. Sirupen ble deretter varmet opp i to timer i toluen (2,5 L) ved 100°C med azeotropisk fjerning av vann. Sirupen ble gradvis løst opp og deretter krystalliserte produktet. Etter avkjøling til romtemperatur ble det faste stoffet samlet opp ved filtrering, vasket med 10% aceton i heksan (2 x IL) og tørket i en vakuum ovn som ga tittelforbindelsen (103)
(862 g, 2,43 mol, 87%) som et hvitt fast stoff.
<J>H NMR (CDC13,400 MHz): 8 5.85 (s, 2H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app t, 2H), 8.05 (m, 4H).
Trinn C: ( lS)- l- r(( 3R, 4R)- 2, 5- diokso- 3, 4- dibenzovloksvpvrroMdinyl)-oksvkarbonvloksvl- 2- metvlpropvl 2- metylpropanoat ( 101)
En 3 L trehalset rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, teflon-belagt temperaturprobe og tilsetningstrakt ble tilsatt (93) (234 g, 1 mol), (103) (330 g, 0,95 mol), og 1,2-dikloretan (2200 mL). Reaksjonsblandingen ble avkjølt under nitrogenatmosfære på isbad til 15°C. Til den rørte reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 39% løsning av pereddiksyre i fortynnet eddiksyre (500 mL, 2,94 mol) i løpet av 2 timer mens temperaturen ble holdt mellom 15 og 22°C. Denne temperaturen ble holdt i ytterligere 12 timer hvorved et hvitt presipitat ble dannet. Reaksjonsblandingen ble ytterligere avkjølt til 3-4°C, produktet samlet opp ved filtrering og vasket med heksan (2 x IL). Produktet ble tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (101) (128 g, 0,24 mol, 25%). Den diastereomere renheten til produktet ble bestemt til å være > 99% d.e. med HPLC ved anvendelse av en kiral kolonne.
'H NMR (CDCI3,400 MHz): 6 1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 6.0 (br. s, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app. t, 2H), 8.05 (d, 4H).
Eksempel 82: Syntese av
4-{[( lS)- isobutanovloksvisobntoksvlkarbonvlaminoi-( 3R)-( 4- klorfenyl)
- butansyre ( 104)
Til en 3 L trehalset rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, temperaturprobe og nitrogeninnløp ble det tilsatt (101) (75 g, 139 mmol), R-baklofen (31,2 g, 146 mmol), THF (1000 mL) og vann (100 mL). Suspensjon ble rørt under en nitrogenatmosfære ved 18-20°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble homogen i løpet av 30 minutter. THF ble fjernet/vakuum og reaksjonsblandingen ble fortynnet med metyl tert-butyl eter (250 mL) og vasket med IN HC1 (1 x 500 mL) og vann (2 x 200 mL). Den organiske fasen ble separert og konsentrert i vakuum hvilket ga et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble renset med flashkromatografi (800 g silica gel; eluert med 20% aceton i heksan) som ga produktet (50 g, 125 mmol, 90% utbytte) som et hvitt fast stoff. Krystallisering fra enten en aceton/heksanblanding eller etylacetat/heptanblanding ga tittelforbindelsen (104) (50 g, 125 mmol, 90% utbytte) som et hvitt fast stoff. Den diastereomere renheten til produktet ble bestemt til å være > 99% d.e. med HPLC ved anvendelse av en kiral kolonne.
<J>H NMR (CDC13,400 MHz): 5 0.89 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H). MS (ESI) m/ z 398.14 (M-H)'.
Eksempel 83: Syntese av natrium
4-{[( lS)- isobutanovloksvisobntoksvlkarbonvlaminoi-( 3R)-( 4- klorfenyl)
- butanoat( 92)
Karboksylsyren (101) ble omdannet til natriumsaltet ved oppløsning i MeCN og deretter tilsetning av vandig NaHCC>3 (1 ekv.) med lydbehandling i 15 minutter. Løsemiddelet ble fjernet med lyofilisasjon. Krystallisering fra enten blandinger av acetone/heksan, etyl acetat/heptan, THF/heptan eller 1,2-dimetoksyetan/heksan ga tittelforbindelsen (92) som et hvitt krystallinsk fast stoff.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 0.90 (d, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.22 (s, 4H). MS (ESI) m/ z 398.08 (M-Na)".
Eksempel 84: Standard fremgangsmåter for bestemmelse av enzymatisk spalting av promedikament irt vitro
Stabilitetene til prodmedikament ble evaluert i en eller flere in vitro systemer ved anvendelse av et antall vevspreparater ved å følge fremgangsmåter i litteraturen. Den kjemiske stabiliteten til prodrmedikament i vandig buffere ved pH verdier på 2.,0, 7,4 og 8,0 ble også målt. Vevene ble oppnådd fra kommersielle kilder ( for eksempel Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR eller GenTest Corporation, Woburn, MA). Eksperimentelle betingelser anvendt for in vitro studiene er beskrevet i Tabell 1 nedenfor. Hvert preparat ble inkubert med testforbindelse ved 37°C i en time. Alikvoter (50 uL) ble fjernet ved 0, 30 og 60 min og reaksjonene stoppet med 0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril. Prøver ble deretter sentrifugert og analysert med LC/MS/MS (se Eksempel 86 nedenfor for fremgangsmåte detaljer). Stabilitet til promedikament ovenfor spesifikke enzymer ( for eksempel peptidaser, etc.) ble også bedømt i vitro ved inkubering med renset enzym: Pankreatin stabilitet: Stabilitetstudiene ble utført ved å inkubere prodmedikament (5 |jM) med 1% (vekt/volum) pankreatin (Sigma, P-1625, fra svine bukspyttkjertler) i 0.025 M Tris buffer som inneholder 0.5 M NaCl (pH 7.5) ved 37°C i 60 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 2 volumer metanol. Etter sentrifugering ved 14,000 rpm i 10 minutter ble supernatanten fjernet og analysert med LC/MS/MS.
Caco- 2 homogenat S9 stabilitet: Caco-2 celler ble dyrket i 21 dager før høsting. Dyrkningsmediet ble fjernet og cellemonolagene ble renset skrapet fra over i iskald 10 mM natriumfosfat/0.15 M kaliumklorid, pH 7.4. Cellene ble lysert ved lydbehandling ved 4°C ved anvendelse av en probelydbehandler. Lyserte celler ble deretter overført til 1.5 mL sentrifugerør og sentrifugert ved 9000 g i 20 min ved 4°C. Den resulterende supernatanten (caco-2 cellehomogenat S9 fraksjon) ble tilsatt alikvoter i 0,5 mL beger og lagret ved -80°C til anvendelse.
For stabilitetsstudier ble promedikament (5^M) inkubert i kako-2 homogenat S9 fraksjon (0,5 mg protein per mL) i 60 min ved 37°C. Konsentrasjoner av intakt promedikament og frigitt baklofen ble bestemt på tid null og 60 minutter ved anvendelse av LC/MS/MS. Data for disse studiene er summert i Tabell 2.
<*>NADPH genererende system, for eksempel 1,3 mM NADP+, 3,3 mM glukose-6-fosfat, 0.4 U/mL glukose-6-fosfat dehydrogenase, 3,3 mM magnesiumklorid og 0,95 mg/mL kaliumfosfat, pH 7.4.
Eksempel 85: In vitro bestemmelse av caco- 2 cellulær permeabilitet av promedikament
Trans-epitel cellulær permeabilitet til promedikament av baklofen og baklofen analoger kan bestemmes in vitro ved anvendelse av standard fremgangsmåter godt kjent i litteraturen (se for eksempel Stewart, et al., Pharm. Res., 1995, 12, 693). For eksempel kan den cellulære permeabiliteten evalueres ved å undersøke fluks av et promedikament over et dyrket polarisert celle monolag (for eksempel caco-2 celler). Caco-2 celler oppnådd fra kontinuerlig kultur (passasje mindre enn 28) ble sådd ved høy tetthet på Transwell polykarbonatfiltere. Celler ble holdt med DMEM/10% foster kalveserum + 0.1 mM ikke-essensielle aminosyrer + 2 mM L-Gln, 5% C02/ 95% 02, 37°C til eksperimentdagen. Permeabilitetsstudiene ble utført ved pH 6,5 apikalt (i 50 mM MES buffer som inneholder 1 mM CaCl2, ImM MgCl2,150 mM NaCl, 3 mM KC1,1 mM NatkPCM, 5 mM glukose) og pH 7,4 basolateralt (i Hanks' balanserte saltløsning som inneholder 10 mM HEPES) under nærvær av effluks pumpe inhibitorer (250^M MK-571, 250 \ iM Verapamil, 1 mM Ofloksacin). Innsetninger ble plassert i 12 eller 24 brønns plater som inneholder buffer og ble inkubert i 30 min ved 37°C. Prodrug (200^M) ble tilsatt til den apikale eller basolaterale avdelingen (donor) og konsentrasjoner av promedikament og/eller frigitt morforbindelse i den motsatte avdelingen (mottaker) ble bestemt i intervaller i løpet av 1 time ved anvendelse av LC/MS/MS. Verdier av tilsynelatende permeabilitet (Papp) ble beregnet ved anvendelse av ligningen:
Her er Vrvolumet av mottaker avdelingen i mL; dC/dt er total fluks av promedikament og morforbindelse (^M/s), bestemt fra hellingen av plottet av konsentrasjon i mottakeravdelingen versus tid; C0 er den initielle konsentrasjonen av promedikament i \ iM; A er overflatearealet til membranen i cm<2>. Foretrukket viser promedikament med signifikant transcellulær permeabilitet en verdi på Papp på > 1 x IO'<6>cm/s og mer foretrukket en verdi på Papp på > 1 x 10<-5>cm/s og ytterligere foretrukket en verdi av Papp på > 5 x 10-<5>cm/s. Typiske verdier av Papp oppnådd fra baklofen prodrug er vist i følgende tabell:
Dataene i denne tabellen viser at flere av promedikamentene beskrevet heri har høy cellulær permeabilitet og blir godt absorbert fra tarmen. Med forventningen til forbindelse (10) overskrider de apikale-til-basolaterale permeabilitetene til disse promedikamentene signifikant deres basolateral-til-apikale permeabilitet, som viser at disse forbindelsene kan være substrater for aktive transportmekanismer tilstede i apikal membranen til caco celler (selv om en komponent i denne transcellulære permeabiliteten også kan formidles ved passiv diffusjon).
Eksempel 86: Opptak av R- baklofen etterfølgende administrasjon av R- baklofen eller R- baklofen promedikament intrakolonikalt hos rotter Vedvarende frigivelses orale doseringsformer, som frigir legemiddelet sakte i løpet av en tidsperiode på 6-24 timer frigir generelt en signifikant del av dosen i tarmen. Således fremviser legemiddelet regnet for anvendelse i slike doseringsformer foretrukket god kolonisk absorpsjon. Dette eksperimentet ble utført for å bestemme egnetheten til baklofen prodrug for anvendelse i en oral vedvarende frigivelses doseringsform.
Trinn A: Administrasi onsprotokoll
Rotter ble oppnådd kommersielt og ble forhåndskanylert i både de oppoverstigende
kolon- og jugulærvenen. Dyrene var bevisste ved eksperimentet. Alle dyrene ble fastet over natten og 4 timer etter dosering. R-baklofen eller baklofenpromedikamentene (10), (12), (23), (25), (27), (32), (33), (40), (51), (92), (100) og (104) ble administrert som en løsning (i vann eller PEG 400) direkte til kolonen via kanyle ved et doseringsintervall på 10 mg baklofen ekvivalenter per kg kroppsvekt. Blodprøver (0,5 mL) ble oppnådd fra jugulær kanylen ved intervaller i løpet av 8 timer og reaksjonen ble stoppet umiddelbart ved tilsetning av metanol for å hindre ytterligere omdanning av promedikament. Blodprøver ble analysert som beskrevet nedenfor.
Trinn B: Prøvepreparering for kolonabsorpsjonslegemiddel
1. Rotteblod ble samlet opp på forskjellige tidspunkter og 100 \ iL blod ble tilsatt til et eppendorf rør som inneholdt 300 |j,L metanol og virvlet for umiddelbar
sammenblanding.
2. 20 |j,L /7-klorfenylalanin ble tilsatt som en indre standard.
3. 300 |j,L metanol ble tilsatt til hvert rør fulgt av 20 |j,L p-klorfenylalanin. 90 |j,L blindprøve rotteblod ble tilsatt til hvert rør og blandet sammen. Deretter ble 10 |jL av en baklofen standardløsning (0,04, 0,2, 1, 5, 25, 100 |J.g/mL) tilsatt for å utgjøre en
slutt kalibreringsstandard (0,004, 0,02,0,1, 0,5,2,5,10^g/mL).
4. Prøver ble virvlet og sentrifugert ved 14,000 rpm i 10 min.
5. Supernatanten ble tatt for LC/MS/MS analyse.
Trinn C: LC/ MS/ MS analyse
Et API 2000 LC/MS/MS spektrometer utstyrt med Shidmadzu lOADVp binære pumper og en CTC HTS-PAL autoprøvetaker ble anvendt i analysen. En Fenomenex hydro-RP 4,6 x 50 mm kolonne ble anvendt i løpet av analysen. Mobilfasen var vann med 0,1% maursyre (A) og acetonitril med 0,1% maursyre (B). Gradientkonsentrasjonen var: 10% B i 0,5 min og deretter 95% B i 2,5 min og deretter holdt ved 95% B i 1,5 min. Mobilfasen ble returnert til 10% B i 2 min. En TurboloneSpray kilde ble anvendt på API 2000. Analysen ble gjort i positiv ionemodus og en MRM transisjon på m/ z 214/151 ble anvendt ved analyse av baklofen (MRM transisjoner m/ z 330/240 i (10), m/ z 392/240 i (12), m/ z 372/240 i (23), m/ z 400/240 i (25), m/ z 400/240 i (27), m/ z 372/240 i (32), m/ z 372/240 i (33), 406/240 i (40), 454/61 i (51), 400/240 i (92), 400/240 i (100) og 400/240 i (104) ble anvendt). 10 |aL av prøvene ble injisert. Toppene ble integrert ved anvendelse av Analyst 1.2 kvantifiserings software. Etterfølgende kolonadministrasjon av promedikamentene (12), (23), (25), (27), (32), (33), (40), (51), (92), (100) og (104) var maksimale plasmakonsentrasjoner av R-baklofen (Cmax), såvel som arealet under baklofenplasmakonsentrasjon versus tid kurver (AUC) signifikant større (> 2-ganger) enn den som ble produsert fra kolonadministrasjon av R-baklofen i seg selv. Disse dataene demonstrerer at forbindelser kan formuleres som sammensetninger egnet for å øke absorpsjon og/eller effektiv vedvarende frigivelse av baklofenanaloger for å minimalisere doseringsfrekvens på grunn av rask systemisk klarering av disse baklofenanalogene.
Eksempel 87: Farmakokinetikker til R- baklofen etterføl<g>ende intravenøs administrasjon til cynomolgus aper
R-baklofen hydrokloridsalt ble administrert til fire hanncynomolgusaper som en vandig løsning ved intravenøs bolusinjeksjon i safenous venen ved en dose på 1,2 mg/kg. Blodprøver ble tatt fra alle dyrene ved intervaller på 24 timer etter dosering. Blod ble behandlet umiddelbart for plasma ved 4°C. Alle plasma prøvene ble etterfølgende analysert for R-baklofen ved anvendelse av LC/MS/MS undersøkelsen beskrevet ovenfor. Middel R-baklofen eksponering AUQnf = 3,6 h.^g/mL.
Eksempel 88: Opptak av R- baklofen etterfølgende administrasjon av R- baklofen eller R- baklofen promedikament intrakolonisk hos cvnomolgus aper R-baklofen hydrokloridsaltet og R-baklofen promedikament (5 mg baklofen-ekv/kg) ble administrert til grupper av fire hanncynomolgusaper som enten vandige løsninger eller suspensjoner i 0,5% metylcellulose/0,1% Tween-80 viabolus injeksjon direkte til tarmen via en iboende kanyle. For kolonisk levering ble et fleksibelt French kateter innsatt i rektum til hver ape og strakk seg til proksimal kolonen (cirka 16 tommer) ved anvendelse av fluoroskopi. Apene ble lyssedatert ved administrasjon av Telazol/ketamin i løpet av dosering. En utvaskningsperiode på minst 5 til 7 dager ble gjort mellom behandlingene. Etterfølgende dosering ble blodprøver tatt ved intervaller på 24 timer og reaksjonen ble umiddelbart stoppet og behandlet med plasma ved 4°C. Alle plasmaprøvene ble etterfølgende analysert for R-baklofen og inntakt promedikament ved anvendelse av LC/MS/MS analysene beskrevet ovenfor. Etterfølgende kolonadministrasjon av prodmedikamentene (12), (22), (25), (40) og (51) var maksimale plasmakonsentrasjoner av baklofen (Cmax), såvel som arealet under baklofen plasmakonsentrasjon versus tid kurvene (AUC) signifikant større (> 2-ganger) enn den som ble produsert fra kolonadministrasjon av R-baklofen i seg selv, mens kolonadministrasjon av (92), (100) og (104) ga R-baklofen eksponeringer som var større enn 10-ganger den som ble oppnådd fra kolon administrasjon av R-baklofen i seg selv. Disse dataene viser at disse forbindelsene kan formuleres som sammensetninger egnet for å øke absorpsjon og/eller effektiv vedvarende frigivelse av baklofenanaloger for å minimalisere doseringsfrekvens på grunn av rask systemisk klarering av disse baklofenanalogene.
Eksempel 89: Opptak av R- baklofen etterfølgende oral administrasjon av R- baklofen promedikament til cvnomolgusaper
R-baklofen promedikamentene (92) og (104) (5 mg baklofen-ekv/kg) ble administrert ved oral tvangsforing til grupper av fire hanncynomolgusaper som enten en vandig løsning eller suspensjon i 0,5% metyl cellulose/0,1% Tween-80 respektivt. Etterfølgende dosering ble blodprøver oppnådd ved intervaller i løpet av 24 timer og reaksjonen ble umiddelbart stoppet og behandlet for plasma ved 4°C. Alle plasmaprøvene ble etterfølgende analysert for R-baklofen og intakt promedikament ved anvendelse av LC/MS/MS undersøkelsen beskrevet ovenfor. Den orale biotilgjengeligheten av både promedikament (92) og (104) som R-baklofen ble bestemt til å være større enn 80%.

Claims (44)

1. Forbindelse, valgt fra forbindelser med formel (V):
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav, hvori: R<1>er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, 1,1-dietoksyetyl, fenyl, cykloheksyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl; R<2>er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, fenyl eller cykloheksyl; R<3>er hydrogen, og R<4>er hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<2>er hydrogen, metyl, n-propyl eller isoproyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori R<1>er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvori R<2>er isopropyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R3 er bundet er av S-konfigurasjon, og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
6. Forbindelse ifølge krav 4, hvori stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R3 er bundet er av R-konfigurasjon, og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
7. Forbindelse ifølge krav 4, hvori R<1>er isopropyl, og stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er av S-konfigurasjon, og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
8. Forbindelse ifølge krav 4, hvori R<1>er isopropyl, stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er av R-konfigurasjon, og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
9. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra forbindelser med formel (VI):
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvori R<2>er hydrogen, metyl, n-propyl eller isopropyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori R<1>er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl, cykloheksyl eller 3-pyridyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvori R<2>er isopropyl.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 9 til 12, hvori R2 og R<3>er forskjellige og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvori karbonet til hvilket R2 og R<3>er bundet er av S-konfigurasjon.
15. Forbindelse ifølge krav 13, hvori karbonet til hvilket R2 og R<3>er bundet er av R-konfigurasjon.
16. Forbindelse ifølge krav 12, hvori stereokjemien ved karbonet til hvilket R2 og R3 er bundet er av S-konfigurasjon, og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
17. Forbindelse ifølge krav 12, hvori stereokjemien ved karbonet til hvilket R2 og R3 er bundet er av R-konfigurasjon, og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
18. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<1>er isopropyl, og stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er av S-konfigurasjon, og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
19. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<1>er isopropyl, og stereokjemien ved karbonet til hvilket R<2>og R<3>er bundet er av R-konfigurasjon, og forbindelsen er i det vesentlige én diastereomer.
20. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: 4-[(l-isobutanoyloksyisobutoksy)karbonylamino]-(3R)-(4-klorfenyl)-butansyre; og natrium 4-[(l-isobutanoyloksyisobutoksy)karbonylamino]-(3R)-(4-klorfenyl)-butanoat.
21. Forbindelse ifølge krav 20, som er 4-[(l-isobutanoyloksyisobutoksy)karbonylamino]-(3R)-(4-klorfenyl)-butansyre.
22. Forbindelse ifølge krav 20, som er natrium 4-[(l-isobutanoyloksyisobutoksy)karbonylamino]-(3R)-(4-klorfenyl)-butanoat.
23. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra:
4- {[(1 S)-isobutanoyloksyisobutoksy]karbonylamino} -(3R)-(4-klorfenyl)-butansyre; og natrium 4- {[(1 S)-isobutanoyloksyisobutoksy]karbonylamino} -(3R)-(4-klorfenyl)-butanoat.
24. Forbindelse ifølge krav 23, som er 4-{[(lS)-isobutanoyloksyisobutoksy]karbonylamino}-(3R)-(4-klorfenyl)-butansyre.
25. Forbindelse ifølge krav 23, som er natrium 4-{[(lS)-isobutanoyloksyisobutoksy]karbonylamino}-(3R)-(4-klorfenyl)-butanoat.
26. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra 4-{[(lR)-isobutanoyloksyisobutoksy]karbonylamino}-(3R)-(4-klorfenyl)-butansyre; og natrium 4-{[(lR)-isobutanoyloksyisobutoksy]karbonylamino}-(3R)-(4-klorfenyl)-butanoat.
27. Forbindelse ifølge krav 26, som er 4-{[(lR)-isobutanoyloksyisobutoksy]karbonylamino}-(3R)-(4-klorfenyl)-butansyre.
28. Forbindelse ifølge krav 26, som er natrium 4-{[(lR)-isobutanoyloksyisobutoksy]karbonylamino}-(3R)-(4-klorfenyl)-butanoat.
29. Farmasøytisk sammensetning, omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 28, og en farmasøytisk akseptabel vehikkel.
30. Farmaøsytisk sammensetning ifølge krav 29, som er formulert for oral administrering med vedvarende frigivelse.
31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 28, for behandling eller forebyggelse av en medisinsk lidelse.
32. Forbindelse for behandling eller forebyggelse av en medisinsk lidelse ifølge krav 31, hvor lidelsen er stivhet, ufrivillige bevegelser, og/eller smerte forbundet med spastisitet.
33. Forbindelse for behandling eller forebyggelse av en medisinsk lidelse ifølge krav 31, hvor lidelsen er gastro-øsofageal refluks sykdom, emesis eller hoste.
34. Forbindelse for behandling eller forebyggelse av en medisinsk lidelse ifølge krav 31, hvor lidelsen er alkoholmisbruk eller -avhengighet; nikotinmisbruk eller -avhengighet eller misbruk eller avhengighet av narkotika.
35. Forbindelse for behandling eller forebyggelse av en medisinsk lidelse ifølge krav 31, hvor lidelsen er legemiddelavhengighet.
36. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 28, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av stivhet, ufrivillige bevegelser, og/eller smerte forbundet med spastisitet.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 28, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av gastro-øsofageal refluks sykdom, emesis eller hoste.
38. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 28, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av alkoholmisbruk eller - avhengighet, nikotinmisbruk eller -avhengighet eller misbruk eller avhengighet av narkotika.
39. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 28, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av legemiddelavhengighet.
40. Forbindelse, valgt fra forbindelser av formel (VII):
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav, hvori: X er klor, brom eller iod; R<2>er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, fenyl eller cykloheksyl; R<3>er hydrogen, og R<4>er hydrogen, metyl, etyl, tert-butyl, allyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl eller fenyldimetylsilyl.
41. Forbindelse ifølge krav 40, valgt fra forbindelser med formel (VIII):
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
42. Forbindelse ifølge krav 40 eller 41, hvori R<4>er hydrogen, allyl, benzyl eller trimetylsilyl.
43. Forbindelse ifølge krav 42, hvori R2 er hydrogen, metyl, n-propyl eller isopropyl.
44. Forbindelse ifølge krav 43, hvori X er klor.
NO20061268A 2003-08-20 2006-03-20 Acyloksyalkyl karbamatforbindelser, anvendelse derav, samt mellomprodukter for fremstilling av disse NO335606B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49693803P 2003-08-20 2003-08-20
US60663704P 2004-08-13 2004-08-13
PCT/US2004/027330 WO2005019163A2 (en) 2003-08-20 2004-08-20 Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20061268L NO20061268L (no) 2006-05-22
NO335606B1 true NO335606B1 (no) 2015-01-12

Family

ID=36762986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061268A NO335606B1 (no) 2003-08-20 2006-03-20 Acyloksyalkyl karbamatforbindelser, anvendelse derav, samt mellomprodukter for fremstilling av disse

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1660440B1 (no)
JP (3) JP5148874B2 (no)
CN (2) CN101914040A (no)
AT (1) ATE546427T1 (no)
CA (1) CA2536257C (no)
CY (1) CY1112827T1 (no)
ES (1) ES2382000T3 (no)
HK (1) HK1090912A1 (no)
IL (1) IL173826A (no)
NO (1) NO335606B1 (no)
NZ (1) NZ545719A (no)
PL (1) PL1660440T3 (no)
RU (2) RU2423347C2 (no)
SG (1) SG145759A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1660440B1 (en) * 2003-08-20 2012-02-22 XenoPort, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
EP2250143B1 (en) * 2008-01-25 2016-04-20 XenoPort, Inc. Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates
ES2965965T3 (es) * 2017-08-25 2024-04-17 Guangzhou Henovcom Bioscience Co Ltd Profármaco de rasagilina de acción prolongada, método de preparación y uso del mismo
CN107805202A (zh) * 2017-12-01 2018-03-16 内蒙古圣氏化学股份有限公司 一种氯甲基异丙基碳酸酯连续化反应装置及方法
CN117623989A (zh) * 2022-08-29 2024-03-01 广州市恒诺康医药科技有限公司 一种mao-b抑制剂前药的多晶型及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0130119B1 (en) * 1983-06-23 1988-11-09 Merck & Co. Inc. (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
GB2365425A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
WO2002100392A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of gaba analog prodrugs having reduced toxicity
EP1660440B1 (en) * 2003-08-20 2012-02-22 XenoPort, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use

Also Published As

Publication number Publication date
IL173826A (en) 2014-07-31
NO20061268L (no) 2006-05-22
ATE546427T1 (de) 2012-03-15
HK1090912A1 (en) 2007-01-05
ES2382000T3 (es) 2012-06-04
RU2423347C2 (ru) 2011-07-10
CN101914040A (zh) 2010-12-15
EP1660440A2 (en) 2006-05-31
CY1112827T1 (el) 2016-02-10
JP5148874B2 (ja) 2013-02-20
EP1660440B1 (en) 2012-02-22
IL173826A0 (en) 2006-07-05
CN1860101B (zh) 2010-10-27
PL1660440T3 (pl) 2012-07-31
CA2536257C (en) 2012-01-03
JP2011256182A (ja) 2011-12-22
NZ545719A (en) 2010-03-26
CA2536257A1 (en) 2005-03-03
RU2010147826A (ru) 2012-05-27
RU2006108541A (ru) 2007-09-27
SG145759A1 (en) 2008-09-29
CN1860101A (zh) 2006-11-08
JP2013006842A (ja) 2013-01-10
JP2007521318A (ja) 2007-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10385014B2 (en) Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
CA2612292C (en) Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use
US7935686B2 (en) Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
US7566738B2 (en) Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
NO335606B1 (no) Acyloksyalkyl karbamatforbindelser, anvendelse derav, samt mellomprodukter for fremstilling av disse
NZ582209A (en) Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
EP2354120A1 (en) Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
BRPI0413756B1 (pt) Composition, methods for treating or avoiding spasicity or a symptom of spasicity, gastro-esophageal reflux disease, drug addiction, vicious or abuse of alcohol, or vicious in or ability of nicotine, and tosse or emems in a patient and, pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees