JPS60116678A - ｎ‐プロパノールアミン誘導体エーテル - Google Patents
ｎ‐プロパノールアミン誘導体エーテルInfo
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- JPS60116678A JPS60116678A JP59236528A JP23652884A JPS60116678A JP S60116678 A JPS60116678 A JP S60116678A JP 59236528 A JP59236528 A JP 59236528A JP 23652884 A JP23652884 A JP 23652884A JP S60116678 A JPS60116678 A JP S60116678A
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- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ｎ−プロピルアミン誘導体の新規なエーテル
およびその酸付加塩、それらの製造方法、ならびにこれ
らの化合物を活性成分として含有する薬剤組成物に係る
。
およびその酸付加塩、それらの製造方法、ならびにこれ
らの化合物を活性成分として含有する薬剤組成物に係る
。
ｎ−ゾロノｑノールアミン誘導体のエーテルは米国特許
明細書ＲＥ ３０，５７７によって公知である。
明細書ＲＥ ３０，５７７によって公知である。
この特許には次式Ｉの誘導体が記載されている。
と１ｂ鉗ており、心血管障害の治療薬として有効である
。しかし、これらを臨床使用すると稀にいわゆる心室性
頻脈型の自己限定性リズム障害（ｓａｌｆｌｉｍｉｔｉ
ｎｇ ｒｈｙｔｈｎ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ ）を生
ずる。
。しかし、これらを臨床使用すると稀にいわゆる心室性
頻脈型の自己限定性リズム障害（ｓａｌｆｌｉｍｉｔｉ
ｎｇ ｒｈｙｔｈｎ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ ）を生
ずる。
この障害は主に老人の患者に起と９、主として同時薬剤
処理（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ）として（非に＋
−節約性、ｎｏｎＫ” −ｉｐａｒｉｎｇ）利尿剤を使
用するために生じる患者の低カリウム血状態を伴なうこ
とが多いことが知られている。
処理（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ）として（非に＋
−節約性、ｎｏｎＫ” −ｉｐａｒｉｎｇ）利尿剤を使
用するために生じる患者の低カリウム血状態を伴なうこ
とが多いことが知られている。
このように、患者によってはこの化合物の稀ではあるが
潜在する不整脈を起こす可能性により重大な副作用が生
じることがあり、狭心症の治療においては通常利尿薬が
同時に処方される（ｃｏ−ｍｅｄｉ−ｃａｔｉｏｎ）こ
とも考慮に入れてこの化合物の普遍的使用は制限される
であろう。
潜在する不整脈を起こす可能性により重大な副作用が生
じることがあり、狭心症の治療においては通常利尿薬が
同時に処方される（ｃｏ−ｍｅｄｉ−ｃａｔｉｏｎ）こ
とも考慮に入れてこの化合物の普遍的使用は制限される
であろう。
上記の化合物と同程度またはそれ以上のカルシウム拮抗
作用／抗−アンギナ活性を有し、しかし上記の不整脈な
起こす可能性のない薬が発見されれば、特に一定の危険
度の高い患者群、たとえば老人の患者（６０歳より高齢
者）、低カリウム血症状態になっている患者および利尿
剤を同時に投薬処方されている患者の安全な治療という
点において飛躍的な前進となろう。
作用／抗−アンギナ活性を有し、しかし上記の不整脈な
起こす可能性のない薬が発見されれば、特に一定の危険
度の高い患者群、たとえば老人の患者（６０歳より高齢
者）、低カリウム血症状態になっている患者および利尿
剤を同時に投薬処方されている患者の安全な治療という
点において飛躍的な前進となろう。
驚ろくべきことに１本発明者らは、関連動物試験におい
て、式Ｉの化合物の個々の光学的異性体の各々が、また
特にそのＲ−（右旋性）異性体が、ラセミ体では不整脈
を悪化させてしまう特定の低ていないことを発見した。
て、式Ｉの化合物の個々の光学的異性体の各々が、また
特にそのＲ−（右旋性）異性体が、ラセミ体では不整脈
を悪化させてしまう特定の低ていないことを発見した。
このような発見は１．ラセミ体の潜在的な不整脈誘発と
いう悪影響が単にラセミ体中に右旋性異性体と左旋性異
性体の双方が存在しているために引き起こされるという
ことを示唆しているのであるからそれだけ驚ろくべきこ
とである。
いう悪影響が単にラセミ体中に右旋性異性体と左旋性異
性体の双方が存在しているために引き起こされるという
ことを示唆しているのであるからそれだけ驚ろくべきこ
とである。
更に、２種の光学異性体の各々の上記以外の薬理学的プ
ロフィールはラセミ体とほとんど変らないことが判明し
た。にもかかわらず、Ｒ−（右旋性）異性体は、ラセミ
体または左旋性異性体と比較して大幅に増大したカルシ
ウム−拮抗作用（これは抗−アンギナ活性の重要な尺度
である）誉示しながら、その抗−不整脈能はラセミ体お
よび左旋性異性体とは全く異なるのである。
ロフィールはラセミ体とほとんど変らないことが判明し
た。にもかかわらず、Ｒ−（右旋性）異性体は、ラセミ
体または左旋性異性体と比較して大幅に増大したカルシ
ウム−拮抗作用（これは抗−アンギナ活性の重要な尺度
である）誉示しながら、その抗−不整脈能はラセミ体お
よび左旋性異性体とは全く異なるのである。
更に、Ｒ−異性体はＱｌｏ。延長を生じない。このＱＴ
ｃノ延長はＥＣＧ （心電図）において見られる臨床上
望ましくないと考えられている現象である。
ｃノ延長はＥＣＧ （心電図）において見られる臨床上
望ましくないと考えられている現象である。
加えて、Ｒ−異性体はラセミ体よシもずっと水に溶は易
く、そのためこの異性体は特に種々の形態での非経口投
与に他のものより適している。
く、そのためこの異性体は特に種々の形態での非経口投
与に他のものより適している。
このような発見が相俟った結果、Ｒ−異性体（右旋性異
性体）が、特にラセミ体の使用が不整脈誘発能という観
点からあまり適していない前記の如きイ祝（老人患者、
低カリウム血状態、利尿剤の同時投薬）での狭心症の治
療に非常に有用で適したものとなる。
性体）が、特にラセミ体の使用が不整脈誘発能という観
点からあまり適していない前記の如きイ祝（老人患者、
低カリウム血状態、利尿剤の同時投薬）での狭心症の治
療に非常に有用で適したものとなる。
したがって、本発明では下記式■のＲ−（右旋性）異性
体およびその酸付加塩を取り扱う。
体およびその酸付加塩を取り扱う。
これ６は対応するＳ−異性体（左旋性異性体）を実質的
に含有しない。また、本発明は、このＲ−このＲ−異性
体は対応するＳ−（左旋性）異性体を実質的に含有しな
いものである。
に含有しない。また、本発明は、このＲ−このＲ−異性
体は対応するＳ−（左旋性）異性体を実質的に含有しな
いものである。
本発明のＲ−（右旋性）異性体はラセミ分割の周知の方
法を用いてラセミ体を分割することによって製造され得
る。しかしながら、従来法では収率がかなり低いためこ
れらの方法は大規模な生産には適していないことが判明
した。
法を用いてラセミ体を分割することによって製造され得
る。しかしながら、従来法では収率がかなり低いためこ
れらの方法は大規模な生産には適していないことが判明
した。
本発明のＲ−（右旋性）異性体の非常に好適な製法では
、次式■のラセミ化合物の分割から出発する。
、次式■のラセミ化合物の分割から出発する。
（ここで、星印はキラル炭素原子を示す。）この分割は
周知の光学的に活性のカルボン酸を用いて従来の方法で
実施し得る。
周知の光学的に活性のカルボン酸を用いて従来の方法で
実施し得る。
次に、こうして得られる式■の光学活性″異性体の一方
を式ＩのＲ−（右旋性）異性体に変換する。
を式ＩのＲ−（右旋性）異性体に変換する。
この変換は次の反応ステップに従う。
αｌ ＬＧ
Ｒ−異性体 Ｓ−異性体
またはＳ−異性体
ここで、ＬＧは離脱基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）
、たとえばハロゲンまたはスルホニルオキシ基（たとえ
ばメタンスルホニルオキシ’！ｆｃ４ｔｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）を表わし、Ｒはイソブチル基であり、
φはフェニルを表わす。
、たとえばハロゲンまたはスルホニルオキシ基（たとえ
ばメタンスルホニルオキシ’！ｆｃ４ｔｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）を表わし、Ｒはイソブチル基であり、
φはフェニルを表わす。
上記反応の第１ステツプでヒドロキシル基を離脱基に変
換するには、選択した方法に応じて、立体配置を保持し
たオま、またはＳＮｇ型の反応機構（すなわち反転を起
こす）によって行なうことができる。たとえば、トルエ
ン中でハロゲン化剤として５ＯＣ１＊を用いて、式■の
Ｒ−（右旋性）アルコールをそのＳ−（左旋性）ハロゲ
ン誘導体に変換する。または、メタンスルホニルクロラ
イドを用いて、式■のＳ−（左旋性）アルコールを対応
スるＳ−（左旋性）メタンスルホニルオキシ誘導体に変
換する。後者の方法が好ましい製造方法である。
換するには、選択した方法に応じて、立体配置を保持し
たオま、またはＳＮｇ型の反応機構（すなわち反転を起
こす）によって行なうことができる。たとえば、トルエ
ン中でハロゲン化剤として５ＯＣ１＊を用いて、式■の
Ｒ−（右旋性）アルコールをそのＳ−（左旋性）ハロゲ
ン誘導体に変換する。または、メタンスルホニルクロラ
イドを用いて、式■のＳ−（左旋性）アルコールを対応
スるＳ−（左旋性）メタンスルホニルオキシ誘導体に変
換する。後者の方法が好ましい製造方法である。
離脱基含有Ｓ−異性体とＮ−ベンジルアニリンとの縮合
反応（第２ステツプ）は、アルカリ性物質たとえば水酸
化ナトリウムまたは第四級アンモニウム化合物の存在下
で行なうと好ましい。この縮合反応の変形によると、最
初に、当業者に周知の試薬たとえば水素化ナトリウムま
たはす）ＩＪウム、カリウムもしくはりチウムアミドを
用いてＮ−ベンジル７ニリンを金属化してそのアルカリ
金属誘導体にしてもよい。
反応（第２ステツプ）は、アルカリ性物質たとえば水酸
化ナトリウムまたは第四級アンモニウム化合物の存在下
で行なうと好ましい。この縮合反応の変形によると、最
初に、当業者に周知の試薬たとえば水素化ナトリウムま
たはす）ＩＪウム、カリウムもしくはりチウムアミドを
用いてＮ−ベンジル７ニリンを金属化してそのアルカリ
金属誘導体にしてもよい。
本発明のＲ−（右旋性）異゛性体の薬剤上許容され得る
酸付加塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸。
酸付加塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸。
硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸
、酒石酸、アスコルビン酸またはクエン酸から誘導され
る。最終反応混合物の含水量に応じて、この混合物から
単離したＲ−（右旋性）異性体またはその酸付加塩を更
に脱水形態にして得ることもできる。
、酒石酸、アスコルビン酸またはクエン酸から誘導され
る。最終反応混合物の含水量に応じて、この混合物から
単離したＲ−（右旋性）異性体またはその酸付加塩を更
に脱水形態にして得ることもできる。
既述したように、対応するＳ−（左旋性）異性体を実質
的に含有しない本発明のＲ−（右旋性）異性体（および
その牌付加塩）を使用すると、一般の狭心症の治療に極
めて有利であるが、特に狭心症に伴なって血中９カリウ
ム含量が異常に低い（低カリウム血症状態）状態では塔
屑１有利である。
的に含有しない本発明のＲ−（右旋性）異性体（および
その牌付加塩）を使用すると、一般の狭心症の治療に極
めて有利であるが、特に狭心症に伴なって血中９カリウ
ム含量が異常に低い（低カリウム血症状態）状態では塔
屑１有利である。
この低カリウム血症状態は、たとえばある種の利尿剤を
同時に投与した結果生じ得るものである。
同時に投与した結果生じ得るものである。
式１のＲ−（右旋性）異性体およびその酸付加塩は経腸
または非経口的に投与し得る。そのため、経口投与およ
び静脈内連続注入投与が好ましい。
または非経口的に投与し得る。そのため、経口投与およ
び静脈内連続注入投与が好ましい。
本発明の化合物は適切な担体と混合することにより、経
腸投与に適した形態、たとえば丸剤９錠剤、カプセルお
よび座剤に加工できる。注射または注入用には、本発明
の化合物を適切な液体に溶解、乳濁または懸濁する。
腸投与に適した形態、たとえば丸剤９錠剤、カプセルお
よび座剤に加工できる。注射または注入用には、本発明
の化合物を適切な液体に溶解、乳濁または懸濁する。
本発柄のＲ−（右旋性）異性体は、体重Ｉ Ｋｇ当た９
１日投与量０．５〜２０ｑで投与すると好ましい。ヒト
への経口投与の場合好ましい１日投与量は５０〜５００
ｔｎｇで変化し、非経口投与では２５〜１ｏ ｏ ｏ
ｍｙである。
１日投与量０．５〜２０ｑで投与すると好ましい。ヒト
への経口投与の場合好ましい１日投与量は５０〜５００
ｔｎｇで変化し、非経口投与では２５〜１ｏ ｏ ｏ
ｍｙである。
実施例１
α−〔（２−メチルプロポキシ）−メチルツーベンゾイ
ル酒石酸−水和物４−６７１１を溶液に添加した。
ル酒石酸−水和物４−６７１１を溶液に添加した。
沈殿した塩の結晶を漣過し、次に乾燥し、無水エタノー
ルで４回再結晶した。Ｒ−（＋）塩の融点は（・ｃ＝０
．５．、 ＣＨｓＯＨ）であった。
ルで４回再結晶した。Ｒ−（＋）塩の融点は（・ｃ＝０
．５．、 ＣＨｓＯＨ）であった。
この右旋性の塩をＩＮのＮａＯＨ７５８ｍｌに加え、そ
の後懸濁液をエーテルで３回抽出し、エーテル抽出物を
合わせて！水１２０ｍＪで５回洗浄した。次に、硫酸マ
グネシウム上でエーテル抽出物を乾燥し、エーテル溶媒
を蒸発させた。残渣を真空下で蒸留した。遊離塩基の牧
童は６４．３ｇ、沸（Ｑ＝Ｑ、５ ＣＨｓＯＨ）であっ
た。
の後懸濁液をエーテルで３回抽出し、エーテル抽出物を
合わせて！水１２０ｍＪで５回洗浄した。次に、硫酸マ
グネシウム上でエーテル抽出物を乾燥し、エーテル溶媒
を蒸発させた。残渣を真空下で蒸留した。遊離塩基の牧
童は６４．３ｇ、沸（Ｑ＝Ｑ、５ ＣＨｓＯＨ）であっ
た。
２．８−１−Ｃ２−クロロ−３−（２−メチルプロポキ
シ）まで加熱した。
シ）まで加熱した。
中の塩化チオニル３５ｍ１の溶液を約４時間かけてゆっ
くりと加えた。反応混合物を７０−７５℃に加熱し、２
時間攪拌した。次に混合物を０℃まで冷却し、水（約６
０１ｎｌ）を非常にゆつくシと加えた（温度が＃＃２０
℃まで上昇することがないようにした）。
くりと加えた。反応混合物を７０−７５℃に加熱し、２
時間攪拌した。次に混合物を０℃まで冷却し、水（約６
０１ｎｌ）を非常にゆつくシと加えた（温度が＃＃２０
℃まで上昇することがないようにした）。
次いで、混合物を氷水中に注ぎ、その後トルエン層を分
離し再度水で抽出した。水層を一緒にし、これにトルエ
ン１９０１ｄを加え、濃アンモニアの添加によって２層
系のｐＨを９に調整した。
離し再度水で抽出した。水層を一緒にし、これにトルエ
ン１９０１ｄを加え、濃アンモニアの添加によって２層
系のｐＨを９に調整した。
２層を分離した。こうして得られたトルエン層を水洗し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。油状物の
収量は５３．３ｇ（７５％）。
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。油状物の
収量は５３．３ｇ（７５％）。
メチレンクロライド：メタノール（５：１）中のＲｆ＝
０．４３であった。
０．４３であった。
Ｎ−ベンジルアニリン ４９．０．９のトルエン溶液な
“約８０℃に加熱し、次に、窒素雰囲気下で攪拌しなが
ら、ゆつくシと（約３０分で）ナトリウムアミＩ−，”
１２．７Ｆに加え、無水トルエン１１５ｍ１に懸濁した
。混合物を２時間還流し、約７０℃に冷却した。次いで
、トルエン５５ｍ１中の（２，で得られた）Ｓ−（左旋
性）化合物５３．３ＪＦの溶液を上記の反応混合物に約
１／２時間かけてゆつくシと加えた。
“約８０℃に加熱し、次に、窒素雰囲気下で攪拌しなが
ら、ゆつくシと（約３０分で）ナトリウムアミＩ−，”
１２．７Ｆに加え、無水トルエン１１５ｍ１に懸濁した
。混合物を２時間還流し、約７０℃に冷却した。次いで
、トルエン５５ｍ１中の（２，で得られた）Ｓ−（左旋
性）化合物５３．３ＪＦの溶液を上記の反応混合物に約
１／２時間かけてゆつくシと加えた。
混合物を２時間還流した。次にこれを約１０℃分間攪拌
した。
した。
トルエン層を水層から分離した後、トルエン層を洗浄、
乾燥、蒸発すると、約９８１の油状物が得られた。
乾燥、蒸発すると、約９８１の油状物が得られた。
二菊
一１届を５ｉ０２カラム次いでｋ１２０３カラムによる
クロマトグラフィーで精製して油状物約６０Ｆを得た。
クロマトグラフィーで精製して油状物約６０Ｆを得た。
次に、精製した油をエーテル約２０００ｍＪに溶解し、
得られた溶液に３．７Ｎ ＨＣｔエタノール溶液８０ｍ
１をゆつくシと加えた後、溶媒を蒸発させた。次いで、
油状残渣を湿潤酢酸エチルに溶解し、この溶液をほぼ一
１５℃に冷却して塩酸塩の結晶を得た。ＨＣｌ塩（Ｈ＊
０ １ ｍｏｌ、含有）の収量は（ｃ ＝１ ｔ ＣＨ
２ＣＺｌ ）であシ、Ｓ ｉｏｇ上ｎ−ブタノール：酢
酸：水（４：１：５）ＫよるＲｆ＝ ０．６６であった
。
得られた溶液に３．７Ｎ ＨＣｔエタノール溶液８０ｍ
１をゆつくシと加えた後、溶媒を蒸発させた。次いで、
油状残渣を湿潤酢酸エチルに溶解し、この溶液をほぼ一
１５℃に冷却して塩酸塩の結晶を得た。ＨＣｌ塩（Ｈ＊
０ １ ｍｏｌ、含有）の収量は（ｃ ＝１ ｔ ＣＨ
２ＣＺｌ ）であシ、Ｓ ｉｏｇ上ｎ−ブタノール：酢
酸：水（４：１：５）ＫよるＲｆ＝ ０．６６であった
。
実施例２
α−〔（２−メチルプロポキシ）−メチル〕−１−ピロ
リジン−エタノールのラセ、ミ体２５０、（ｌ を無水
エタノール１ｔに溶解した後、得られた溶液にＬ−（−
）−ジベジゾイン１３石酸−水利物４６７Ｉを加えた。
リジン−エタノールのラセ、ミ体２５０、（ｌ を無水
エタノール１ｔに溶解した後、得られた溶液にＬ−（−
）−ジベジゾイン１３石酸−水利物４６７Ｉを加えた。
沈殿した塩の結晶を濾過し、次に乾燥し、無水エタノー
ルで再結晶した。Ｓ−塩の融点＝（ｃ ＝ ０．５４
、 ＣＨｓＯＨ）であった。
ルで再結晶した。Ｓ−塩の融点＝（ｃ ＝ ０．５４
、 ＣＨｓＯＨ）であった。
との左旋性塩をＩＮのＮａＯＨ７５８ｍｌに添加した後
、懸濁液をエーテルで３回抽出し、抽出物を合わせて水
１２０ ｔｕｇで５回洗浄した。次に、得られたエーテ
ル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、エーテル溶媒
を蒸発させた。残渣を真空下で蒸留した。遊離塩基の収
量は４５．６ｇ、沸点（Ｑ、３ｍ＋）は８３−９０℃、
［αＧ＝−１４，０（Ｃ＝０．７７ 、 ＣＨｓＯＨ’
）であった。
、懸濁液をエーテルで３回抽出し、抽出物を合わせて水
１２０ ｔｕｇで５回洗浄した。次に、得られたエーテ
ル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、エーテル溶媒
を蒸発させた。残渣を真空下で蒸留した。遊離塩基の収
量は４５．６ｇ、沸点（Ｑ、３ｍ＋）は８３−９０℃、
［αＧ＝−１４，０（Ｃ＝０．７７ 、 ＣＨｓＯＨ’
）であった。
１、で得られたＳ、−（−）アルコール４０．２．９を
無水のメチレンクロライド８０ｍ１に溶解した。
無水のメチレンクロライド８０ｍ１に溶解した。
得られた溶液な０℃に冷却し、攪拌しながらトリエチル
アミン３８．１ｍｌを加えた。次いで、メチレンクロラ
イド８０ｍ１に溶解したメタンスル／ 今い γう、く
レブく。
アミン３８．１ｍｌを加えた。次いで、メチレンクロラ
イド８０ｍ１に溶解したメタンスル／ 今い γう、く
レブく。
反応混合物を５℃で１時間、次に室温で２０時間攪拌し
た後、飽和ＮａＣｔ水溶液１００１１ノと５％アンモニ
ア１００ｍ／の混合物で２回抽出した。残渣を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥すると、油状生成物４７．１が得られ
た。ＣＨｘＣｌ−２７ＣＴ（３０Ｔ（（９５：’ ５
）の’Ｒｆ（Ｓｉ２０）は０．４７であった。
た後、飽和ＮａＣｔ水溶液１００１１ノと５％アンモニ
ア１００ｍ／の混合物で２回抽出した。残渣を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥すると、油状生成物４７．１が得られ
た。ＣＨｘＣｌ−２７ＣＴ（３０Ｔ（（９５：’ ５
）の’Ｒｆ（Ｓｉ２０）は０．４７であった。
ジン−エタンアミン
２、で得られた［メシレート（ｒｎｅｓ）’１ａｔｅ）
Ｊ ５．６２ｇを無水トルエン５ｍｌに溶解した後、Ｎ
−ペンジルアニＩＪン６．４５９を加えた。混合物を窒
素下７（）℃で２４時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を
、溶媒としてメチレンクロライド／メタノール（９７：
３）を用いる５ｉ０２クロｙ）グラフィーにかけて、油
状標記生成物（遊離塩基）４．４ｇを得た。
Ｊ ５．６２ｇを無水トルエン５ｍｌに溶解した後、Ｎ
−ペンジルアニＩＪン６．４５９を加えた。混合物を窒
素下７（）℃で２４時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を
、溶媒としてメチレンクロライド／メタノール（９７：
３）を用いる５ｉ０２クロｙ）グラフィーにかけて、油
状標記生成物（遊離塩基）４．４ｇを得た。
この油を実施例１．３．に記載の方法でＨＣｌ塩（５＝
１ 、ＣＨ２Ｃｌ２ ’）。
１ 、ＣＨ２Ｃｌ２ ’）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 対応するＳ−（左旋性）異性体を実質的に含寸
ない式Ｉ： のＲ−（右旋性）異性体およびその薬剤上許容され得る
酸付加塩。 （２、特許請求の範囲第１項に記載のＲ−（右旋性）異
性体またはその薬剤上許容され得る塩を活性成分として
含有し、対応するＳ−（左旋性）異性体を実質的に含有
しない医薬製剤。 （３）対応するＳ−異性体を実質的に含有せず、老人（
６０歳よシ高齢者）の患者、低カリウム血症状態の患者
または非に＋−節約性利尿剤の投与を受けている患者に
対して抗−アンギナ活性を有することを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載のＲ−異性体。 （４）特に老人の患者、低カリウム血症状態の患者また
は非に＋−節約性利尿剤の投与を受けている患者に投与
するためのものであることを特徴とする特許請求の範囲
第２項に記載の抗−アンギナ性医薬製剤。 （５）１種以上の常用６薬剤担体および／または希釈剤
と混和され、対応するＳ−（左旋性）異性体を実質的に
含有しない特許請求の範囲第１項に記載のＲ−（右旋性
）異性体またはその酸付加塩を抗−アンギナ有効量で狭
心症の患者に投Ｋ −節約性利尿剤の投４を受けている
患者を治療することを特徴とする特許請求の範囲第５項
に記載の方法。 （７）特許請求の範囲第１項に記載のＲ−（右旋性）異
性体およびその酸付加塩の製造方法であって、（ａ）
式■： Ｈ のラセミ化合物をその個々の（光学）対掌体に分割し、 （ｂ） 次いでこれらの対掌体の一方を式：Ｃ式中、Ｌ
Ｇは離脱基を表わす）の８−（左旋性）誘導体に変換し
、 （ｃ） こちして得られたＳ−誘導体をＮ−ベンジルア
ニリンまたはそのアルカリ金属誘導体と縮合し、 その後、任意に、こうして得られたＲ−異性体を薬剤上
許容し得る酸付加塩に変換することを特徴とする方法。 （８） （ａ） アルコールラセミ体を分割し、（ｂ）
こうして得られたＳ−アルコールを対応するＳ−スル
ホネートに変換し、 （ｃ） こうして得られたＳ−スルホネートをＮ−ベン
ジルアニリンまたはそのアルカリ金属誘導体と縮合し、 （ｄ） 任意に、こうして得られた式ＩのＲ−異性体を
薬剤上許容し得る酸付加塩に変換する ことを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の方法。 （９）Ｌ−ジベンゾイル酒石酸を用いてアルコールを分
割することを特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838330197A GB8330197D0 (en) | 1983-11-11 | 1983-11-11 | Ether of n-propanolamine derivative |
| NL8330197 | 1983-11-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60116678A true JPS60116678A (ja) | 1985-06-24 |
Family
ID=10551651
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59236528A Pending JPS60116678A (ja) | 1983-11-11 | 1984-11-09 | ｎ‐プロパノールアミン誘導体エーテル |
| JP59504381A Pending JPS61500437A (ja) | 1983-11-11 | 1984-11-10 | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59504381A Pending JPS61500437A (ja) | 1983-11-11 | 1984-11-10 | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0146155B1 (ja) |
| JP (2) | JPS60116678A (ja) |
| KR (1) | KR850003710A (ja) |
| AT (1) | ATE33389T1 (ja) |
| AU (1) | AU568694B2 (ja) |
| CA (1) | CA1233829A (ja) |
| DE (1) | DE3470312D1 (ja) |
| DK (1) | DK535684A (ja) |
| ES (1) | ES8607925A1 (ja) |
| FI (1) | FI844423L (ja) |
| GB (1) | GB8330197D0 (ja) |
| HU (1) | HU192501B (ja) |
| ZA (1) | ZA848634B (ja) |
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| US5185362A (en) * | 1988-09-14 | 1993-02-09 | Mcneilab, Inc. | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use |
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| BE795735A (fr) * | 1972-03-06 | 1973-06-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire |
| FR2378024A1 (fr) * | 1977-01-25 | 1978-08-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelle propylamine substituee, obtention et application |
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-
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-
1984
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- 1984-11-01 DE DE8484201573T patent/DE3470312D1/de not_active Expired
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- 1984-11-08 ES ES537558A patent/ES8607925A1/es not_active Expired
- 1984-11-09 HU HU844185A patent/HU192501B/hu unknown
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- 1984-11-09 AU AU35274/84A patent/AU568694B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-09 FI FI844423A patent/FI844423L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-11-09 DK DK535684A patent/DK535684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-09 CA CA000467455A patent/CA1233829A/en not_active Expired
- 1984-11-10 KR KR1019840007061A patent/KR850003710A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-11-10 JP JP59504381A patent/JPS61500437A/ja active Pending
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|---|---|
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