JPS6036487A - スピロスクシンイミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明はスピロスクシンドミドに関する。

〔発明の開示〕

本発明は、式Ｉ： 〔式中、 Ａは、Ｈ−Ｎ，またはであり、 Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、原子番号９〜３５のハ
ロゲン１〜６個により置換された（０１〜６）アルキル
、（０３〜６）アルケニルまたはアルキニル〔ここで多
重結合は窒素原子に隣接していない〕、（Ｃ３，７）シ
クロアルキルペ　（Ｃ３，７）シクロアルキル（ＣＩＮ
２）アルキノペヒドロキシもしくは（Ｃ１〜４）アルコ
キシもしくは（６２〜５）アルカノイルにより置換され
た（Ｃ３〜７）シクロアルキル（ＣＩＮ２）アルキル、
ベンジル、テトラヒドロベンゾシクロへブテニノペまた
は式−（ＣＩ］２）ｒ−Ｘ〔式中、ｒは１．２もしくは
３、またはΔかＪ　Ｎ−、であるときＯてあり、Ｘはヒ
ドロギン、メルカプト、アミン、（Ｃ１，４）アルコギ
／、フェノキシ、ベンゾキシ、（０１〜４）アルギルチ
オ、フェニルアミ、ベンジルチオ、（Ｃ］、４）　アル
キルアミノ、フェニルアミ／、ベンジルアミノ、シアン
、ホルミル、カルバモイル、フェニルもしくは（Ｃ１，
，４）アルキルによりモノまたは独立してジ置換されて
いるカルバモイル、（Ｃ２〜５）アルカノイル、原子番
号９〜３５のハロゲン原子１〜３個もしくは２−オキソ
ピロリジニルにより独立して置換された（０２〜５）ア
ルカノイル、ベンゾイル、シンナモイル、ニコチノイル
、ジヒドロニコチノイル、Ｎ−（に１〜４）アルキルア
ミノ「】ニコチノイル、炭素原子数２〜５個のアルコキ
シカルボニル、ペンゾギシカルボニル、（ＣＪ〜４）ア
ルコキソオキサリル、（Ｃ１〜４）アルカノイルオキシ
、またはベンゾイルオキシである〕で示される基であり
、 技２は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、原子番号９〜３
５のハロゲン原子１〜６個により置換された（Ｃ１，〜
６）アルキル、ヒドロギン（０１〜４）アルキノペ　（
Ｃ１，４）アルコキシ（ＣＩＮ４）アルキル、（Ｃ１〜
４）メルカプトアルキル、（０１〜４）アルキルチオ（
Ｃ１〜４）アルギル、アミン（ＣＩＮ４）アルキノペモ
ノもしくは独立してシー（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（
Ｃ１，４）アルギノペ　（Ｃ３，６）アルケニルもしく
はアルキニル〔ここで多重結合は窒素原子に隣接してい
ない〕、（Ｃ）シフ３〜７ ０アルキル、（６３Ｎ７）シクロアルキル（Ｃ１，２）
アルギノペフェニル、またはベンジルであり、Ｒ３は、
水素、（Ｃ１，４）アルキ／ｌｚ、ベンジル、または原
子番号９〜３５のハロゲンもしくはメトキシにより置換
されたベンジルでアリ、ｋ４およびＲ５は、独立して水
素または（Ｃｉ〜４）アルキルであり、 Ｘ□およびＸ２は、独立して酸素または硫黄であり、 ｍおよびｎは、独立して１．２．３、または４（ただし
ｍ　−１−ｎは６以上でない）である。

たたし、ｍおよびｎが各々２であり、Ａカ４　Ｈ−Ｎ　
′＼ またはＲ１−Ｎ、［式中、Ｒ１は非置換（Ｃ１〜６）ア
ルキノペクロロプロビル、ヒドロキシプロピル、アリル
、ペンシル、エトキシカルボニル、ベンゾイルアルキル
である］であり、かつＲ２が水素１、ｆｆ１Ｅ　置換（
Ｃ１〜６）アルキル、アリル、フェニル、またはベンジ
ルであるとき、ＸＩおよびＸ２の両者が酸素であること
はない。〕 て示される化合物またはその酸付加塩を提供するもので
ある。

以下に記す特定の式および定義についての言及は、その
定義中の全てのただし書をもその意味に含むものとする
。

アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオ基は全て好
ましくは１または２個、特に１個の炭素原子を有する。

ハロゲンは好ましくは弗素または塩素である。ある基か
置換されているとき、それは多置換であってよ（、他の
記載がない限り３個までの置換基が好ましい。

Ｒ１は例えは水素、メチル、ハロゲンにより置換された
エチル、シクロプロピルメチル、またはシアノである。

Ｒ２は好ましくはエチルであり、ｍおよびｎは好ましく
は各々２および２、または各々３および１である。

好ましい化合物は、Ａか前記と同意義であり、ｋ　が（
６１〜４）アルキル、原子番号９〜３５のハロゲン原子
１〜６個により置換された＜Ｃ，〜４）アルキ／ｌｚ、
シクロプロピルメチル、（６３Ｎ７）シクロアルキル、
シアノ、シアノメチル、またはホルミルてあり、Ｒ２が
水素、（Ｃｔ〜４）アルキル、原子番号９〜３５のハロ
ゲン原子により置換された（Ｃ１〜４）アルキル、また
は（０３〜７）シクロアルキルであり、ＲＲおよびＲ５
が各々水３Ｓ　４） 素てあり、ＸｌおよびＸ２が独立して酸素または硫黄で
あり、Ｉｎおよびｎが各々２てあり、たたし、ＲＩ　Ｎ
　Ｓ　Ｃ式中、ｋｌは非置換アルキルまたはクロロプロ
ピルである〕であり、かつＲ２が水素または非置換アル
キルであるとき、ＸｌおよびＸ２の両者が酸素であるこ
とはない、式■の化合物またはその酸イ」加塩である。

さらに本発明は式Ｉて示される化合物またはその酸付加
塩の製造方法を提供するものであり、この方法は、 ａ）式（Ｉａ） １ 〔式中、ｋ１〜５、Ｘ　１　、Ｘ　２　、ｎｉおよびｎ
は前記と同意義〕 て示される化合物またはその酸付加塩の製造については
、適当な式（ＴＩ） 〔式中、Ｒ１〜５、Ｘｌ、Ｘ２、Ｉｌｌおよびｎは前記
と同意義〕 で示される化合物またはその酸付加塩を酸化することか
らなり、 １））式（Ｉｔ）） １ 〔式中、ｋ′は水素であるかまたは前記で定義したｋ　
てあり、ｋ２〜５、Ｘ　１　、　Ｘ　２、ｍおよびｎｌ は前記と同意義であり、そのただし書をも含む。

ただし、ＸｏおよびＸ２の両者が酸素であることはない
。〕 て示される化合物またはその酸付加塩の製造については
、適当な式ＣＩＩＩ） 〔式中、ｋ′、Ｉ（５、ｍおよびｎは前記と同意義〕で
示される化合物またはその酸イ・Ｊ１ＪＴ′Ｊ塩におい
て、少なくとも１個のオキソ基をチオ基に変換すること
からなり、 Ｃ）式（Ｉｏ 〔式中、Ｒ２〜５、ｎ〕およびｎは前記と同意義であり
、■雪　は水素、（Ｃ１〜６）アルキル、原子番号９〜
３５のハロゲン１〜６個により置換された（ＣＩＮ６）
アルキノペ　（Ｃ３，６）アルケニルもしくはアルキニ
ル〔ここで多重結合は窒素原子に隣接していない〕、（
０３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキ
ル（Ｃｉ〜２）アルキル、ヒドロキシもしくは（Ｃｉ〜
４）アルコキシもしくは（Ｃ）アルカノイルにより置換
された２〜５ （０３Ｎ７）シクロアルキル（ＣＩＮ２）アルギル、ベ
ンジル、テトラヒドロベンゾシクロへブテニルである。

たたし、Ｒａが水素、非置換（Ｃ）１　１〜６ アルキル、ヒドロキシプロピル、クロロプロピル、アリ
ル、もしくはベンジルであり、かつ１（２が水素、（Ｃ
）アルキル、アリル、フェニル、も１〜６ しくはベンジルであるとき、ｎｌおよび１〕の両者が２
であることはない。〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造については
、式（ＩＶ） 〔式中、Ｉζ“　Ｒ、ｍおよびｎは前記の式ＩＣ１・　
３〜５ におけると同意義であり、ＲＩおよびｌ（ＩＩ　は独立
して脱離基を示す〕 で示される化合物を、式（Ｖ） Ｒ２−ＮＯ３（Ｖ　） 〔式中、Ｒ２は前記の式１ｃにおりると同意義〕て示さ
れる適当な化合物と縮合して得られる生成物を環化する
ことからなり、 ｄ）式（ｉｄ） 〔式中、Ｒ２〜５、ＩＩＩおよびｎは前記と同意義てあ
１） １（が非置換（Ｃ１〜Ｇ）アルキル、ヒドロギシプ「１
ピル、クロロプロピル、アリル、ベンジル、エトキシカ
ルボニル、またはヘンジイルアルキルでアリ、かつＲ２
か水素、非置換（Ｃ１〜６）アルキノペアリル、フエニ
ノペまたはヘンシルであるとき、ｍおよびｎの両者か２
であることはない。〕で示される化合物またはその酸イ
く１加塩の製造については、式（ＶＩ） （） 〔式中、Ｒ２〜５、ＩＩＩ　およびｎは６１記の式Ｉｌ
）におけると同意義〕 １）− て示される化合物に式Ｒ１てボされる基を導入すること
からなり、さらに式（丁）で示される化合物またはその
酸付加塩を回収することからなる。

ａ）の方法は、例えば酸化剤を用いてＮ−オキシドを製
造するための常套の手法で行なうことができる。酸化剤
の例としては、過酸化水素、またはクロロ過安息香酸の
ことき有機過酸か含まれる。

ｂ）の方法は、類似の反応に使用される常套の硫黄含有
試薬、例えばＰ４”’１０または２，４−ジチオオギン
シク■コシーλ５−ホスファチアン、例えばＬａｗｃ　
ｓ　ｓ　ｏｎ試薬とも呼はれる式：で示される化合物を
用いて好都合に実施できる。

この反応は例えは約５０〜１５０℃の温度で、不活性溶
媒中で行なってよい。式（Ｉ　Ｉ）　）で示される化合
物の混合物、例えば、 １）ＸｌおよびＸ２の両者が硫黄である、＋＋）Ｘ、か
硫黄でＸ２が酸素である、＋１１）Ｘｌが酸素でＸ２が
硫黄である、式（Ｉ　ｌ）　）の化合物の混合物が得ら
れることもある。

この化合物は常法、例えはクロマトグラフィーにより分
離することができる。

Ｃ）の方法は、類似の環化に常套の手法で行なってよい
。この反応は高温、例えは約３．５０〜約２５０℃に加
熱し、所望ならば不活性溶媒中で好都合に実施できる。

この反応は、もし所望ならば例えはオートクレーズのよ
うな密封容器中で行なってよい。ｋ　およびＲ１１は、
例えはヒドロキシ、（Ｃｔ〜４）アルコキン、またはア
ミンであってよい。

ｄ）の方法は、第三級アミンの製造に常套の方法、例え
ば式：Ｒ−ＹＣ式中、Ｙは例えＯよノ・口ゲンまたは有
機スルホン酸ラジカルのような脱離基である〕て示され
る化合物との反応によって行なってよい。

式（Ｉ）で示される化合物およびその酸イス１加塩は、
常法により分離、精製してよい。式（Ｉ）の化合物は常
法により、その酸付加塩に変換すること力Ｓてき、その
逆もまた可能である。塩の形成に好適な酸には、塩酸、
マレイン酸、およびメタンスルホン酸が含まれる。

式（ＩＶ）で示される出発物質は、例えば式（■）〔式
中、Ｒｌａ、　１桶、Ｒ４、Ｒ５、ＩＩＩおよびｎは＋
ｉｉＪ記の式１＼ｌにおけると同意義であり、Ｒｘおよ
びＲｙは独立してシアノまたは低級アルコキシカルボニ
ルである〕 で示される化合物を、酸性条件下で加水分解し、脱炭酸
し、そして所望ならアルカノールもしくはアミンで処理
し、または他の方法によって、式（１ｖ）で示される別
の化合物に変換することにより製造できる。

■（３が水素以外である式（■）で示される化合物は、
式（■） 〔式中、ＲＪ　、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍおよびｎ
は前記と同意義〕 て示される化合物を、例えばアルキルハライドを用いて
適当にアルキル化することによって得てよい。

式（■）で示される化合物は、例えは式（ＩＸ）で示さ
れる化合物を常法により例えばＩ（ＣＮと処理すること
によって製造してよい。

式（ＩＸ）で示される化合物は、例えば式（Ｘ）で示さ
れる化合物および式（Ｘｌ） で示される適当な化合物を常法により反応させて製造し
てよい。

さらに本発明は、 ａ）ｒｒｌＪ記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合
物またはその酸付加塩、 ｂ）前記で定義した（ＩＩ））で示される化合物または
その酸付加塩、 Ｃ）式（Ｉａ）Ｃ式中、ｋｌは前記と同意義であり、Ｘ
ｌか含まれるときこれは前記で定義したヒドロキシ、ア
ルコキシ、フェノキシ、ホルミル、置換されていること
もあるアルカノイル、ベンゾイル、シンナモイル、アル
コキシ力ルボニ／ｌｚ、ペンズオキシカルボニ／ｌｚ、
アルカノイルオキシ、またはヘンゾイルオキシである。

Ｒ２は前記で定義した水素、ハロゲンにより置換されて
いてもよいアルギノペアルコキシアルギル、ヒドロキシ
アルギル、アルケニルモシクハアルギニル、ノクロアル
キル、シクロアルギルアルキル、フェニル、マタハベン
ジルである。〕で示される化合物またはその酸付加塩、 を含む化合物群を採供するものである。

出発物質の製造を特に記載しない限り、これらは既知で
あるか、または常法によって製造することができる。

さらに本発明者等は、式（Ａ、） １ よびｎは各々２であり、ＡはＩ−Ｉ　Ｎ　、またはλ□
−Ｎ　り（式中、ｋ□は非置換（Ｃ１〜６）アルキノペ
ヒドロキシプロピル、クロロプロピル、アリル、ベンジ
ル、エトキシカルボニル、マタはペンソイルアルキルで
ある〕であり、Ｒ２は水素、非置換（Ｃ’）アルキル、
アリル、フェニル、マたは１〜６ ベンジルである〕 て示される化合物およびその酸伺加塩は、特に医薬とし
ての用途があることを見出した。これらの化合物は一般
的記載として知られている。未知である特定の化合物は
全て前記と類似の方法で製造することができる。

Ｒ１がヒドロキシプロピル、クロロプロピル、またはエ
トキシカルボニルである式（Ａ）の化合物は、かって薬
理活性があるとして開示されたことはない。（Ａ）がＣ
：ＨＣＮ、てあり、Ｒ１がエチルであり、Ｉ（２、Ｉ（
３およびＲ４が各々水素であり、ＸＩおよびＸ２が各々
酸素であり、Ｉｎおよびｎか各々２である式（Ａ）の化
合物は、先に出願した明細書において記載したとおり臨
床上有用であることが示されている。残りの化合物は、
例えばドイツ国特許１．，２　］、　１，６４６号およ
びＩｉ、Ｊｕｃｋｅｒ　等、Ａ、ｒｃｈ　、　Ｐｈａｒ
ｍ、　（１９６１）、２９４．２ＩＯ〜２２０、および
Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ、Ａｃｔａ　（１，９６６）、４
９．１１３５〜４５　において、一般にコリン作動性ま
たは鎮痛活性のような薬理活性を有するとして開示され
ている。

本発明者等は、下記の活性試験に示すように、これらの
化合物が老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン
舞踏病、晩発性ジスキネシア、運動過多症、および繰病
の治療に有用であることを見出した。

式（ｉ）および（Ａ）で示される化合物およびそれらの
酸付加塩を以後本発明化合物と称するか、これらは薬理
活性があり、故に医薬用途、例えは治療への適応となる
。

特に本化合物は以下の試験において活性を示す：１）マ
ウスを用いた観察試験において、用量１〜３００　ｍｙ
／Ｋｙで経口投与すると、本化合物は、覚醒相の延長お
よび外的刺激への反応性増大を誘発する。

１１）持続電極を植え付けたラットを用いた睡眼／覚醒
サイクル試験において、用量約１〜約１００ｍｙ　／　
Ｋｙて経口投与すると、本化合物は、ＲＥＭ唾眠を増大
させる。そして、 ＋＋＋　）ｃ　”　４　デオキシグルコース・ラット試
験（ｉ−０Ｓｏｋｏｌｏ［［、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
（？：ｅｒｅｂｒａｌ　ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ　ａｎｄ　
Ｍｅｔａｂｏｌ　ｉｓｍ　１９８１１１．７〜３６．１
１、Ｅ、　５ａｖａｋｉ等、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ　］　９８２．２３３　、　３４７およびＪ　９Ｍ
ｃＣｕｌｌｏｃｂ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｒｅ
ｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄＭｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍ　ｌ　９８１．１．１３３〜１３６の原理によ
る〕において、用置駒１〜３００ｍ’ｉ！／〜で投与す
ると、本化合物は、特定の脳領域、とりわけ辺縁系にお
けるＣ１４デオキシグルコースの取込みを増大させる。

したがって本発明化合物は、老年性痴呆、アルツハイマ
ー病、ハンチントン舞踏病、（晩発性）ジスキネシア、
運動過多症、および蹄病の治療の為の使用か適応となる
。（精神障害、情緒障害治療剤。）適用となる終日用量
は本化合物の約１〜約１００ｍ７の範囲であり、例えば
本化合物の約０．２〜約５０ｍｇを含有する単位投薬形
態で、または徐放性形態で、ＩＩ−Ｅ１２〜４回の分割
投与を行なうのが好都合である。

実施例２の表題化合物が好ましい化合物である。

好ましい適応は、老年性痴呆およびアルツハイマー病へ
の適応である。

経口投与のための適当な単位用量は、例えは本化合物の
約０．５〜約１５ｍ２、例えば１〜Ｊ−Ｏｍ’ｉである
。非経口投与のための適当な用量は、例えば本化合物の
約０．２〜約３０■、例えは０．３〜１゜〜２である。

本化合物は遊離塩基の形で、または製薬」二許容できる
酸付加塩として投与してよい。このような塩は常法によ
って製造でき、かつ遊離形態と同し程度の活性を示す。

加えて本発明は、遊離の形の、または製薬」−許容でき
る酸付加塩の形の本発明化合物を、薬学的担体または希
釈剤と共に含有してなる医薬組成物を提供するものであ
る。

医薬組成物は常法によって調製でき、本発明化合物を単
独で、または製薬用担体もしくは希釈剤との混合物の形
で含有する。経口用医薬組成物は、例えば錠剤、分散可
能な散剤、顆粒剤、カプセル、シロップ、懸濁剤、溶液
、またはエリキシルの剤型であってよい、液体の製剤は
例えば約０．１〜約５ｍｙ／ｍｉ、例えば０．５〜２　
”＋９／ｍＺの化合物を含有してよい。非経口用医薬の
剤型は、例えは溶液または懸濁液、例えば滅菌注射用水
溶液であってよい。直腸用医薬組成物は例えば座剤の形
であってよい。

経口用医薬組成物は、上品で美味な製剤を供するために
、甘味料、着香料、着色料、および保存料のような補薬
を含有してよい。錠剤は、常套の製薬用補薬、例えは炭
酸カルシウムおよび乳糖のごとき不活性希釈剤、デンプ
ンまたはアルギン酸のことき分散剤、デンプン、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチンのごとき結合剤、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクのごとき
滑沢剤を含有してよい。

錠剤は、消化管での崩壊と再吸収を遅らせ、これにより
活性を延長させるため、常法により被覆を施してよい。

）Ｖ濁剤、シロップ、およびエリキシルは、例えはメチ
ルセルロース、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウ
ムのごとき懸濁化剤、レシチン、ポリオキシエチレンス
テアレート、およびポリオギシエチレンソルビタンモノ
オレエ−１・のことキ湿潤剤、ならびにバラヒドロキシ
安息香酸エチルのごとき保存剤等、常用の補薬を含有し
てよい。カプセル剤は、例えば乳糖、デンプンのごとき
固体希釈剤、およびステアリン酸マグネシウムのごとき
滑沢剤と共に混合した本化合物を含有してよい。

医薬組成物は本化合物を活性成分として９０重量９６ま
で含有してよい。好ましい組成物は固体の投薬形態、例
えば錠剤またはカプセル剤である。

代表的な製剤は以下の通りである： 〔カプセル剤〕 構成成分　重量 本発明化合物、例えば２−エチル− ８−シクロプロピルメチル−２，８− ジアザスピロ（４，５）デカン−１，３−ジオン　１ｍ
７ 乳糖　１３３．５ｍタ コーンスターチ　９２ｍ７ シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉ＋　２００−商標）　１．
２ｍ！？ステアリン酸マグネシウム　２．３　ｍ”！２
３０ｍ？ 構成成分を混合しカプセルに充填する。

〔アンプル剤〕

構成成分　重量 本発明化合物、例えば２，８−ジメチ ル−２，８−ジアザスピロ（４，５）デカン−１，３−
ジオン　１０ｍｇ 塩化ナトリウム　８■ 注射溶液用水　適量加えて１ｍ！、とするアンプルに１
−の溶液を満たし、溶封し、１２１℃で１５分間滅菌し
た。

したがってさらに別の態様においては、本発明は式（Ｂ
）　： １ ｋ　は、（Ｃ’）アルキル、原子番号９〜３５１　１〜
６ のハロゲン１〜６個により置換された（６１〜６）アル
キル、（０３〜６）アルケニルもしくはアルキニル（こ
こで多重結合は窒素原子に隣接していない）、（Ｃ３〜
７）シクロアルキル、（０３〜７）シクロアルキル（Ｃ
）アルキル、　ヒドロキ１〜２ シもしくは（Ｃ）アルコキシもしくは １〜４ （０２〜５）アルカノイルにより置換された（Ｃ）シク
ロアルキル（Ｃ）アルキル、３〜７　１〜２ ベンジル、テトラヒドロベンゾシクロへブテニル、また
は式−（ＣＩ−１２）ｒ−Ｘ〔式中、ｌｏは１．２もし
くは３、またはＡがＲ□−Ｎ８であるときＯてあり、Ｘ
はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、（０１〜４）アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、（Ｃ１〜４）アルキ
ルチオ、フェニルチオ、ペンシルチオ、（６１〜４）ア
ルキルアミノ、フェニル−７”　ミノ、ベンジルアミノ
、シアノ、ホルミル、カルバモイル、フェニルもしくは
（Ｃ）アルキルによりモノ１〜４ または独立してジ置換されているカルバモイル、−ｃｏ
−ＮＯ、スルファモイル、フェニルモジくは（Ｃ）アル
キルによりモノまたは独立し１〜４ てジ置換されたスルファモイノペグアニル、＜）（０２
〜５）アルカノイノペ原子番号９〜３５のハロゲン原子
１〜３個もしくは２−オキソ−ピロリジニルにより独立
して置換された（Ｃ）アル２〜５ カッイル、ベンゾイル、シンナモイル、ニコチノイル、
ジヒドロニコナノイノペＮ−（ＣＩＮ４）アルキルジヒ
ドロニコチノイル、炭素原子数２〜５個のアルコキシカ
ルボニに、ペンゾギシヵルボニル、（Ｃ］〜４）アルコ
キシオキサリル、（Ｃ）１〜４ アルカノイルオキシ、またはベンゾイルオキシである〕
で示される基であり、 ■（２は、水素、（ＣＪ〜６）アルキル、原子番号９〜
３５のハロゲン原子１〜６個により置換された（ＣＪ〜
６）アルキ／Ｌ＝、ヒドロキシ（０１〜４）アルキル、
（０１〜４）アルコキ、シ（Ｃｉ〜４）アルキル、（Ｃ
）メルカプトアルキル、（Ｃ１−，４）アルキル１〜４ チオ（ＣＩＮ４）アルキルアミノ キル、モノもしくは独立してジー（Ｃ□〜４）アルキル
アミノ（０１〜４）アルキル、（Ｃ）アル３〜６ ケニルもしくはアルギニル〔ここで多重結合は窒素原子
に隣接していない〕、（０３〜７）シクロアルギル、（
Ｃ）シクロアルキル（０１〜２）ア３〜フ ルキシ、フェニル、またはベンジルでアリ、Ｒは、水素
、（Ｃ）アルキル、ヘンシル、３　１〜４ または原子番号９〜３５のハロゲンもしくはメトキシに
より置換されたベンジルでアリ、Ｒ４およびＲ５は、独
立して水素または（０１〜４）アルキルであり、 Ｘ　およびＸ２は、独立して酸素または硫黄であす、Ｉ
ｌｌおよびｎは、独立して１．２．３、または４（ただ
Ｌｎｌ　＋１１は６以上でない）である。

ただし、技　かエチノペＲ３、Ｒ４およびに５が各々水
素、Ｘ　およびＸ２か各々水素、ｍおよびｎか各々２で
あるとき、ＡはＣＨ３−Ｎ、以外である。〕で示される
化合物またはその製薬上許容できる酸付加塩を製薬用担
体または希釈剤と混合してなる医薬組成物、好ましくは
前記で定義した式（Ｂ）〔たたし、Ｉｎおよびｎか各々
２てあり、ＡがＩＩＮ、、、またはに□−ＮＪ式中、ｋ
ｌは非置換アルキル、アリル、ベンジル、またはベンゾ
イルアルキルである〕であり、Ｒ１が水素、非置換アル
キル、アリル、フェニル、またはベンジルであるとき、
ＸｌおよびＸ２は各々酸素ではない。〕で示される化合
物またはその製薬上許容できる酸付加塩を含有かつ摂氏
である。

実施例１ ２〜エチル−８−シクロプロピルメチル−２，８−ジア
ザスピロ（４，５）デカン−１，３−ジオン−８−オキ
シド（方法ａ） ０〜５°のクロロホルム１００アｌに入れた２−エチル
−８−シクロプロピルメチル−２，８−ジアザスピロ（
４，５）デカン−１，３−ジオン（例えは実施例２７に
より製造）１５．６ｇの溶液を、クロロポルム３００ｍ
１に入れたＩｎ−クロロ過安息香酸３７．８ｇで３０分
間以」二処理する。この黄色溶液を室温で２０時間攪拌
し、クロロホルム６００ｒｎ！。

て処理し、５Ｎ炭酸カリウム溶液２００．ｎ！で振る。

水層を分離しクロロポルムで２回抽出する。合せた水層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥し、濃縮すると茶色の油状物が得られる。塩
化メチレン／１０％メタノール／１％アンモニアを使用
して１０倍量のシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
すと黄色の油状物が得られ、これを標記化合物の結晶性
塩酸塩に変換する。Ｍ、Ｐ、””　１７９〜１８０　’
　（Ｃ２Ｈｓ　０１−１　／　ニー　チル）。

実施例１と類似の方法によって以下の化合物が得られる
。

実施例２ ２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ（４，
５）デカン−１，３〜ジオン−８−オキシド塩酸塩のＭ
、Ｐ、−２３８〜２３９°０実施例３ ２−（２−メトキシエチル）−８−メナルー２゜８−ジ
アザスピロ（４，５）デカン−１，３−ジオン−８−オ
キシド 塩酸塩のＭ、Ｐ、−２０４〜２０６°。

実施例４ ２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ（４，
５）デカン−１，３−シナオン、２−エチル−８−メチ
ル−２，８−ジアザスピロ（４，５）デカン−１−チオ
ン−３−オンおよび２−エチル−８−メチル−２，８−
ジアザスピロ（４，５）デカン−１−オン−３−チオン
（方法１〕） ２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ−（４
，５）デカン−１，３−ジオン８７ｙおよびトルエン１
００＋＋＋７！中の１−ａｙｅｓｓｏｎ試薬（前記参照
）　１２．１　Ｆｊヲｌ−ルエ７１００ｍｌ中で２０時
間煮沸する。次いで溶媒を留去し、残留物を塩化メチレ
ンに取る。有機層を２Ｎの炭酸すトリウム溶液および氷
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮する
。黄色の残留物を１００倍量のシリカゲル上で、２９６
のメタノールおよびｏ２９６のアンモニアを含有する塩
化メチレンを溶離液としてクロマトグラフィーにイ１す
。標記化合物が２：１：ｌの割合で以下の順に溶出し、
これを塩酸塩として確認した。

２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ−（４
，５）デカン−１，３−ジチオン塩酸塩二へ１．Ｐ。

−２５７〜２６０°。

２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ−（４
，５）デカン−１−チオン−３−オン塩酸塩＝Ｍ、Ｐ、
−５Ｑ７〜３１０°。

２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ−（４
，５）デカン−１−オン−３−チオン塩酸塩：Ｍ、Ｐ、
＝２１４〜２１５°。

実施例５ ２−エチル−２，７−ジアザスピロ（４，５）デカン−
１，３−ジオン（方法Ｃ） 〔３−エトキシカルボニル−３−ピペリジルコ−酢酸エ
チルエステル１（ｌおよび無水エチルアミン２００　ｍ
ｌをスチール製オートクレーブ中で１２時間１８０°で
処理する。４０℃で過剰のアミンを水流ポンプにより減
圧で除去する。残留物を２５倍量のシリカゲル上で、５
％メタノール／ＩＱ６アンモニアを含有する塩化メチレ
ンを溶離液とするクロマトグラフィーに付す。標記化合
物を酸性マレイン酸塩として結晶化する。Ｍ、Ｐ、＝１
７７〜１８０°。

出発物質は以下のように製造する。

ａ）　１−エトキシカルボニル−３−ピペリジリデンー
マロン酸ジエチルエステル Ｎ−エトキシカルボニル−ピペリジン−３−オン１．０
Ｍ、次いでマロン酸ジエチルエステル９８゜６ｇを、よ
く攪拌したテトラヒドロフラン３．５１およびチタニウ
ムテトラクロリド１３５ｍ１の懸濁液に０８で添加する
。ピリジン１８５ｍ１を３０分間か（ｊで加える。この
反応混合物を室温で２０時間激しく攪拌する。

ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。

残留物を氷水で処理し、エーテルに溶解し、まず酸（２
ＮＩ−（Ｃ４）で、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（１
０％）で洗浄する。このエーテル溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、活性炭処理を行なう。エーテルを除去すると
橙茶色のシロップが得られ、これをエーテルを溶離液と
する短時間のシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得
られた標記の黄色油状物をそのまま次工程に使用する。

１））１−エトキシカルボニル−３−シアノ−３−ピペ
リジルーマロン酸ジエチルエステルａ）で得られた生成
物５０ｇをエタノール３５０−に溶解し、酢酸９．６ｇ
で処理する。水９５ｍ１に入れたシアン化すｌ−ＩＪウ
ム１５．７ｇの溶液を、室温で滴下する。混合物を９０
分間攪拌し、２ＮＨＣＪ溶液で処理し、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮する。残留物をエーテル抽出し、有機
層を洗浄して中性とし、乾燥する。エーテルを除去する
と標記化合物が黄色油状物として得られ、これをそのま
ま次工程に使用する。

Ｃ）（”３−エトキシカルボニル−３−ピペリジル）−
酢酸エチルエステル エタノール／水（１：２）１６０ｍｌ中の１））工程で
得られた生成物５０ｇを６０°で濃塩酸２３０記と４５
分間かけて処理する。この混合物を還流下に２０時間煮
沸し、次いで６０°　（浴温）で減圧濃縮（加水分解お
よび脱炭酸後）する。残留物をそのまま次工程に使用す
るかまたはエタノール性塩酸６５ｒｎｌにより還流下に
５時間エステル化する。反応後溶媒を６０°　（浴温）
で除去する。後処理のため、残留物を５％のメタノール
を含有する塩化メチレンに取り、２Ｎの炭酸ナトリウム
で２回抽出し、洗浄して中性とし、硫酸ナトリウムで乾
燥し、ｒ通抜ロータリーエバポレーターにて蒸発させる
。標記のエステル化合物が橙色油状物として得られる。

実施例５と同様の方法により、以下の化合物〔／ ＡはＴＩ−Ｎ、（以後■］と記載する）またはＲ、Ｎ　
Ｃであり、ＸｌおよびＸ２は共に酸素である〕が得られ
る。

１）＝塩基　ｎｌｓ　−メタンスルボン酸塩ｃｂ　−塩
酸塩　ＩＢｎｌ＝マレイン酸水素塩ｄｃ１１−ジ塩酸塩
　ｎｄｓ−ナフタレン〔ビスＪ〔塩基〕１＋　Ｉ）　−
臭化水素酸塩　ジスルホン酸塩［１，８］実施例２７ ２−エチル−８−シクロプロピルメチル−２，８−ジア
ザスピロ（４，５）デカン−１，３−ジオン（方法ｄ） ジメチルホルムアミド５００ｍ１中の２−エチル−２，
８−ジアザスピロ（４，５）デカン−１，３−ジオン２
３．３ｆ１シクロプロピルメチルプロミド２０．６！、
炭酸カリウム２７．６ｇ、およびヨウ化カリウム１８．
：ｌの懸濁液を、８０°で２時間攪拌する。この混合物
を濃縮し、残留物を水と塩化メチレンに分配する。水層
を分離し、塩化メチレンで２回抽出する。有機層を合せ
、少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
ると黄色油状物が得られる。２９６のメタノールを含有
する塩化メチレンを溶離液とする２０倍量のシリカゲル
上クロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色油状
物として得、これを酸性マレイン酸塩に変換する。Ｍ、
Ｐ、＝１６３〜５゜ 実施例２７と同様の方法により、実施例６〜１７゜１９
〜２４、および２６の化合物、ならびに式Ｉ〔Ａはにニ
ーＮ８てあり、ＸｌおよびＸ２は共に酸素である〕で示
される以下の化合物が製造できる。

１〕　−塩基 ｎ　−中性 ｃｂ　−塩酸塩 １１ｍ１ニマレイン酸水素塩 １６野

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、１（１は（ＣＩ−６’　アルキル、原子番号９
   〜３５のハロゲン原子１〜６個で置換された（Ｃ１（、
   ）アルキル、多重結合が窒素原子と隣接していない（Ｃ
   ３、、）−アルケニルまたは−アルキニル、（Ｃ３７）
   シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１２
   ，）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキ
   シまたは（Ｃ２−５）アルカノイルで置換された（Ｃ：
   ３．）シクロアルキル トラヒドロベンゾシクロへブテニルまたは式−（ＣＨ２
   ）ｒ−Ｘ　（式中、ｒは１、２もしくは３のいずれか、
   またはＡがＲ１−Ｎ．、のとき１こは０でもよ（、Ｘは
   ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、（Ｃ１−４）アルコ
   キシ、フェノ；トシ、ベンゾキシ、（Ｃ１−４）アルキ
   ルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、（Ｃ１−４）ア
   ルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シア
   ノ、ホルミル、カルバモイル、フェニルまたは（Ｃ１−
   ４）アルキルでモノまたは独立してジ置換されたカルバ
   モイル、−ｃｏ−Ｎ二）、スルファモイル、フェニルま
   たは（Ｃ１，）アルキルでモノまたは独立してジ置換さ
   れたスルファモイル、グアニル、　＜：Ｄ（Ｃ２−５じ
   ルカ／イル、原子番号９〜３５のハロゲン原子１〜３個
   または２−オキソ−ピロリジニルで独立して置換された
   （Ｃ２−５）アルカノイル、ベンゾイル、シンナモイル
   、ニコチノイル、ジヒドロニコチノイル、Ｎ−（Ｃ，　
   ４）アルキルジヒドロニコチノイル、炭素原子２〜５個
   を有するアルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル
   、（Ｃ１，）アルコキシオキサリル、（Ｃ１４）アルカ
   ノイルオキシまたはベンゾイルオキシである〕を意味す
   る）であり、Ｒ２は水素、（ＣＩ−６）アルキル、原子
   番号９〜３５のハロゲン原子１〜６個で置換された（Ｃ
   ’１−６）アルキル、ヒドロキソ（Ｃ１−４）アルキル
   、（Ｃ１−４）アルコキン（０１〜４）アルキル、（Ｃ
   １−４）メルカプトアルキル、（Ｃ；１．）アルキルチ
   オ（Ｃ１，）アルキル、アミノ（Ｃ，４）アルキル、モ
   ノまたは独立したンー（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ
   １４）アルキル、多重結合が窒素原子と隣接していない
   （ＣＣ６）アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ３−７）
   シクロアルキル、（（１；３−７）シクロアルキル（Ｃ
   １−２）アルキル、フェニルマたはベンジルであり、Ｒ
   ３は水素、（Ｃ１−４）アルキル、ベンジルまたは原子
   番号９〜３５のハロゲンもしくはメトキンで置換された
   ベンジルてあり、Ｉ（４およびＰ−５は独立して水素ま
   たは（Ｃ１−４）アルキルてあり、ＸｌおよびＸ２は独
   立して酸素または硫黄であり、Ｉｎおよび１１は独立し
   て１．２．３または４（ただしｎｌとｎの合計が６を越
   えないものとする）である。ただし、Ｉｌｌおよびｒ】
   がそれ／　／ ぞれ２でＡがＩＩ−Ｎ＼またはＲＩ　Ｎ＼　（式中、ｋ
   ｌは非置換（Ｃ１，）アルキル、クロロプロピル、ヒド
   ロキシプロピル、アリル、ベンジル、エトキシカルボニ
   ル、ベンゾイルアルキルである。）Ｒ２カ水素、非置換
   （に１．）アルキル、アＩＪ　）し、フェニルまたはベ
   ンジルのとき、Ｘｌ　およびＸ２は共に酸素でないもの
   とする〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造法に＄いて
   、 １〕式（Ｉａ） 〔式中、Ｒ１ッ５、Ｘｌ、Ｘ２、Ｉｌ’ｌおよびｎは前
   記と同意義。〕 て示される化合物またはその酸付加塩を製造する〔式中
   、ｉｔ、、、５、Ｘｌ、Ｘ２、ｍおよびｎは前記と同意
   義。〕 て示される適当な化合物またはその酸付加塩を酸化する
   か、または １〕）式（Ｉｂ） 〔式中、ｋ′は水素または前記で定義したＲ１であり、
   Ｒ２〜５、Ｘｌ、Ｘ２、ｉｎおよびｎは、前記のただし
   書を含めて前記と同意義である。ただし、さらにＸｌお
   よびＸ２は共に酸素ではない。〕て示される化合物また
   はその酸付加塩を製造するために、式（ＩＩＩ　） 〔式中、技’　、Ｒ５１，Ｉｎおよびｎは前記と同意義
   。］で示される適当な化合物またはその酸付加塩におい
   て、少なくとも１つのオキソ基をチオ基で置き換えるか
   、または Ｃ）式（Ｉｃ） ・〔式中、ｋ２〜５、ｍおよび１１は前記と同意義であ
   り、Ｒ４は水素、（Ｃ１５）アルキル、原子番号９〜３
   ５のハロゲン原子１〜６個で置換された（ＣＩ−６）ア
   ルキル、（Ｃ３−６）アルケニルまたは一アルキニル（
   ただし、多重結合は窒素と隣接していない。）　（Ｃ３
   ，−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７ノシクロアルキル
   （Ｃ１２）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ，、）アルコキ
   シまたは（Ｃ２−５）アルカノイルで置換された（Ｃ３
   −ρシクロアルキル（Ｃ１−２）アルキル、ベンジルま
   たはテトラヒドロベンゾシクロへブテニルである。ただ
   し、村が水素、非置換（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキ
   シプロピル、クロロプロピル、アリルまたはベンジルで
   あり、Ｒ２が水素、（Ｃ１，，３）アルキル、アリル、
   フェニルまたはベンジルであるときｍおよびｎは共に２
   ではないものとする。〕で示される化合物またはその酸
   イ」加塩を製造するために、式（１，Ｖ） 〔式中、旧、Ｒ３〜ｓ　、ｒｌｌおよびｎは式（■りで
   定義した通りてあり、ｋおよびｋ　は独立して脱離基で
   ある。〕 て示される化合物を、式（Ｖ） １＜２−　Ｎ１−１２（Ｖ） 〔式中、１（２は式（Ｉｃ）　て定義した通りである〕
   で示される適当な化合物と縮合することによって得られ
   る生成物を閉環するか、または ｄ）式（１，ｄ） 〔式中、Ｒ２〜５、ｍおよびｎは前記と同意義であり、
   ｋ　はＲ１に対して前記で定義したとおりである。ただ
   し、ｋｌ　が非置換（Ｃ’１６）アルキル、ヒドロキシ
   プロピル、クロロプロピル、アリル、ベンジル、エトキ
   シカルボニルまたはベンゾイルアルキルであり、Ｒ２が
   水素、非置換（Ｃ，−６）アルキル、アリル、フェニル
   またハヘンシルでアルとき、ｍおよびｎは共に２ではな
   いものとする。〕で示される化合物またはその酸イ」加
   塩を製造するために、式（ＶＩ　） 〔式中、ｌζ２〜５、ｎ〕およびｎは式（Ｉｄ）で定義
   した通りである。〕 で示される化合物に、式Ｒ１でボされる基を導入し、 式（１）の化合物またはその酸伺加塩を回収することか
   ら成る式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩の製造法。 （２）実質的に明細書中に記載した式（Ｉ）の化合物ま
   たはその酸付加塩の製造法。 （３）特許請求の範囲第１または２項の方−法によって
   製造された式（１）の化合物またはその酸付加塩。 （４）特許請求の範囲第１項記載の式ＣＩ＋の化合物ま
   たはその酸付加塩。 （５）Ａが特許請求の範囲第１項に定肛した通りであり
   、Ｒ１が（Ｃｌ　４）アルキル、原子番号）〜３５のハ
   ロゲン原子１〜６１伺でｉｉｉ換された（ＣＩ−４）ア
   ルキル、シクロプロピルメチル、（Ｃ３−７）シクロア
   ルキル、シアノ、シアノメチル゛マフこはホルミルであ
   り、Ｒ２が水素、（Ｃ１−４）アルキル、原子番号９〜
   ３５のハロゲン原子１〜６個−Ｃｊｆ＝Ｌ換された（Ｃ
   １４）アルキルまたは（Ｃ３７）シクロアルキル、Ｒ３
   、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素、当お工びＮ２が独立
   して酸素または硫黄、ｍおよびのとき、ｋｌはシアノま
   たはホルミル以外であり、／ １ｉ）ＡがＩ−Ｉ　Ｎ＼またはＲｉ　Ｎ　Ｘ　（式中、
   Ｒ，は非置換アルキルまたはクロロプロピル、１（２は
   水素または非置換アルキルである。）であるとき、Ｘｌ
   およびＮ２は共に酸素ではないもの□とする〕、特許請
   求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 （６）　２−エチル−８−シクロプロピルメチル−２，
   ８−ジアザスピロ（４，５）−デカン−１，３−ジオン
   −８−オキシドである、特許請求の範囲第４項記載の化
   合物またはその酸付加塩、つ（７）２−エチル−８−メ
   チル−２，８−ジアザスピロ（４，’５　）デカン−１
   ，３−ジオン−８−オキシドである、特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物またはその酸付加塩。 ＋８）２−（２−メトキシエチル）−８−メチル−２，
   ８−ジアザスピロ（４，，５）デカン−１，３−ジオン
   −８−オキシドである、特許請求の範囲第４項記載の化
   合物またはその酸付加塩。 （９）２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスビロ
   ー（４，５）デカン−１，３−ジチオンである特許請求
   の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 ００）２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ
   −（４，５）デカン−１−チオン−３−オンである、特
   許請求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 （Ｉｌｌ　２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザス
   ピロ−（４，５）デカン−１−オン−３−チオンである
   、特許請求の範囲第４項記ｊ！ｊＭの化合物またはその
   酸付加塩。 ＵＺ　２−エチル−２，７−ジアザスピロ−（４，５）
   デカン−１，３−ジオンである、特許請求の範囲第４項
   記載の化合物またはその酸付加塩。 （１３１２−エチル−８−シクロプロピルメチル−２，
   ８−ジアザスピロ−（４，５，）デカン−１，３−ジオ
   ンである、特許請求の範囲第４項記載の化合物またはそ
   の酸付加塩。 ／ 圓　式（１月こおいて、ＡはＲＩＮ＼、Ｘ４およびｘ２
   は共に酸素、Ｒ１ハＣ＞Ｃｌ−１２−、Ｒ２バーＣｔ１
   ２−ｃｌ−１３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はぞれぞれ水素
   、ｍおよびｎｆｉそれぞれ２である、′Ｎ；　Ｂ′Ｆ請
   求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 ０９　式（１月こおいて、ＡはＲＩ　Ｎ＼、Ｘ□および
   ｘ２　は共＋Ｃｅｇ、Ｒ，ハＣＭ３−１Ｒ２バーＣＦ１
   ２−ＣＨ３、ｋ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍ
   は３、ｎは１である、特許請求の範囲第４項記載の化合
   物またはその酸付加塩。 および１ζ５はそれぞれ水素、ｎｌおよび１１はそれぞ
   れ２である、特許請求の範囲９１５４項記載の化合物ま
   たはその酸付加塩。 （１７）　式（１）においてＡはＲ１＜、ＸｌおよびＸ
   ２−Ｏ【・ は共に酸ネ、Ｒ□はＣＨ３−１ｋ２は　、　３、Ｒ４お
   よびＲ５はそれぞれ水素、ｍおよびＩｌはそれぞれ２で
   ある、特許請求の範囲第４頷記載の化合物またはその酸
   付加塩。 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はぞれぞれ水ぶ、ｍおよびｎはそ
   れぞれ２である、０許訂ｉ求の範囲第４項記載の化合物
   またはその酸付加塩。 Ｘ２ハ共ニ酸素、ｐ、ｌハぐ二Ｆ、Ｐ−２（ｉ−ＣＨ２
   −ＣＪ−１３、Ｐ−ａ、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水各
   ：ミ、ｍおよびｎはそれぞれ２である特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物またはその酸付加批。 ■）式（１）において、Ａは）（ＩＮ＼、ＸｌおよびＸ
   ２は共に酸；風、Ｒ１はレーＣｌ−１２−１Ｒ２１Ｊ、
   −Ｃ：Ｈ３、Ｒ３、Ｒ４お」二びＰ−５はそれぞれ水；
   ：１、Ｉ口ｔｊよび１１はそれぞれ２である、特許請求
   の範囲第を項記載の化音物またはその１１χ付加塩。 （２１）式（Ｉ）において、Ａは１（１Ｎく、ＸｌおＪ
   二びＸ２は共に酸ぷ、技１はＣｌ１−Ｃ−（泪２−５Ｉ
   Ｌ２は−Ｃ１１２−Ｃ１１３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は
   それぞれ水ネ、ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請
   求の範囲第４項記載の化合物またはそのｎ２　（”Ｊ加
   塩。 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍおよびｎはそ
   れぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物ま
   たはその酸付加塩。 母　式（Ｉ月こおいて、ＡはＲＩＮ＼、ｘｌおよびｘ２
   は共に酸素、Ｒ１はＣＨ３−２ｋ２は−Ｑ（２−ＣＩ（
   ２−００塾Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍお
   よびｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載
   の化合物またはその酸付加塩。 例　式（Ｉ月こおいて、ＡはＲｌＮぐ、Ｘ□お工びＸ２
   は共に酸素、Ｒ１はＣＩ（ａ−１Ｒ２は０鰻−ＣＩ（２
   祷１１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍお工
   びｎはそれぞれ２である特許請求の範囲第４項記載の化
   合物またはその酸付加塩。 Ｒ３、Ｒ４およびに５はそれぞれ水素、ｍおよびｎはそ
   れぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物ま
   たはその酸付加塩。 ■　式（Ｉ月こおいて、ＡはＨＮ＼、ｘｌおよびｘ２は
   共に酸素、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＦ３　、Ｒ３、Ｒ４および
   Ｒ５はそれぞれ水素、ｍおよび＋１はそれぞれ２である
   、特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加
   塩。 （イ）式（Ｉ）において、ＡはＲｌＮぐ、Ｘｌおよびへ
   は共に酸素、Ｒ１はＣＨ３、Ｒ２＋ｉ−ＣＭ２−ＣＦ３
   、Ｒ３、Ｒ４＃よびＲ５はそれぞれ水素、ｍおよびｎは
   それぞれ２である特許請求の範囲９ＴＳ４項記載の化合
   物またはその酸付加塩。 ■　式（Ｉ）ニおいて、ＡはＲｌＮぐ、Ｘ１オヨヒｘ２
   は共に酸素、ｋｌは−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｒ２バーＣ１−
   １２−ＣＦ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水１．
   ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項
   記載の化合物またはその酸付加塩。 （２９）　式（Ｉ）ｌｃオイテ、Ａ　ｉ：ｉ　ＲｌＮぐ
   、Ｘ１オヨヒｘ２は共に酸素、Ｒ１はしとＣ１１２−１
   Ｒ２は−Ｑ１゜−ＣＦ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれ
   ぞれ水素、ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求の
   範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 ■　式（１月こおいて、Ａは艮□Ｎぐ、Ｘ□およびＸ２
   は共に酸素、Ｒ１はｃ　Ｆ３−ＣＨ２−１Ｒ２バーｃ）
   １２−ＣＨ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、
   ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項
   記載の化合物またはその酸付加塩。 （３１）　式（Ｉ）ニオイテ、Ａ　ハＲ１Ｎぐ、Ｘ１オ
   ヨヒｘ２は共に酸素、Ｒ１はＣＩ！−ＣＨ２−ＣＪ１２
   −１Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそ
   れぞれ水素、ｎおよびｍはそれぞれ２である、特許請求
   の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 ｍ　式（１）ニオイテ、ＡはＲＩＮ＼、Ｘ１オヨヒｘ２
   は共に酸素、Ｋ□はＣｌ−１３−１Ｒ２はＣ１１３−１
   ｋ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍは３、ｎは２
   である、特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその
   酸付加塩。 １）式（１月こおいて、ＡはＨＮぐ、ＸｌおよびＸ２は
   共に酸素、Ｒ２はＣ１（ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそ
   れぞれ水素、ｍは３、ｎは２である、特ｉｆ’Ｆ　請求
   の範囲第４項記載の化合物またはその酸（−Ｊ加塩。 ＣＦ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はツレぞれ水素、ｍおよ
   びｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の
   化合物またはその酸付加塩。 ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項
   記載の化合物またはその酸付加塩。 ／ （支））式（Ｉ）において、ＡはＲＩＮ＼、Ｘｌおよび
   Ｘ２は共に酸素、Ｒ１は０ｆ（Ｃ−１Ｒ２は−ＣＩ（２
   −ＣＨ３、Ｒ３，１（４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍ
   およびｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項記
   載の化合物またはその酸付加塩。 □□□式（１）においてＡはＲｌＮ（、ＸｌおよびＸ２
   は共に酸素、Ｒ１はＮＧ−１Ｒ２は一〇Ｈ２−ＣＩ−１
   ３−１ｋ３、Ｒ４およびに５はそれぞれ水素、ｎｌおよ
   びｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の
   化合物またはその酸付加塩。 ／ （２）式（’　）において、ＡはＲ１Ｎ＼、Ｘｌおよび
   Ｘ２は共に酸素、Ｒ１はＮＣ−ＣＨ２−５Ｒ２は−ＣＨ
   ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍおよびｎ
   はそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の化合
   物またはその酸付加塩。 （至）式（１）ｉｌいて、Ａ　ハＲＩ　Ｎぐ、Ｘ１オｘ
   　ｏ−Ｘ２は共に酸素、ｋ□はＣ２Ｈ３０−ＣＯ−ＣＩ
   （。−１Ｒ２は一０Ｌ２−Ｃ１１３、Ｒ３、Ｒ４および
   Ｒ５はそれぞれ水素、ｍおよびｎはそれぞれ２である、
   特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩
   。 Ｃ：ｌ’１３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はぞれぞれ水素、
   ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項
   記載の化合物またはその酸付加塩。 （４１）式（１）Ｒ：おいてＡはＲ−ｘ　Ｎぐ、Ｘ□オ
   ヨヒｘ２ハ共に酸素、Ｒ１は０ｌ−ＩＣ−１Ｒ２は−Ｃ
   Ｈ３、Ｒ３、Ｉシ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍおよ
   びｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の
   化合物またはその酸付加塩。 は共に酸素、Ｒ１は（Ｉ＞ＣＨ＝Ｃ１１−Ｇ　０−１Ｒ
   ２は−ＣＩ（２−ＣＩ−１３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は
   それぞれ水素、ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請
   求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 （４３）式（Ｉ）において、ＡはＲＩ　Ｎぐ、Ｘｌおよ
   びＸ２は共＋ｃａ素、Ｒ□ハＨ２Ｎ−Ｃ：０−１Ｒ２ハ
   ＣＨ２−ＣＹ１３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水
   素、ｎおよびｍはそれぞれ２である、特許請求の範囲９
   ｉＪ４項記載の化合物またはその酸付加塩。 （机　式（Ｉ）において、ＡはＲＩ　Ｎぐ、Ｘ□および
   Ｘ２は共ｉ（？素、Ｒ１ハＣ２Ｉ■５−Ｏ−ＣＯ−５Ｒ
   ２バーＣＩ−■２−ＣＨ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそ
   れぞれ水素、ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求
   の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 Ｒ３、Ｒ４およびに５はそれぞれ水素、ｍおよびｎはそ
   れぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物ま
   たはその酸付加塩。 ＣＨ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍおよ
   びｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の
   化合物またはその酸イ・］加塩。 ＣＨ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は’ｃ　レソレ水素、ｎ
   およびｍはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項記
   載の化合物またはその酸付加塩。 ち、へおよびＲ５はそれぞれ水素、ｎｌおよびｎはそれ
   ぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物また
   はその酸刊加塩、。 はそれぞれ２である、特許、請求の範囲第４項記載の化
   合物またはその酸付加塩。 ω　式（Ｉ）において、ＡはＲ，Ｎぐ、ＸｌおよびＸ２
   は共に酸素、Ｒ］ｉ；！　０Ｈ−ＣＩ（２−ＣＩ（２、
   Ｒ２は−ＣＦ■２−Ｃ１１３、Ｉ’−３、ｉｔ４および
   に５はそれぞれ水素、ｎ］およびｎはそれぞれ２である
   、特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加
   塩。 （５１）　式（１月こおいて、ＡはＲＩＮ＼、Ｘｌおよ
   びＸ２は共釦こ酸素、ＩＬｌはＣＪ−ＣＩ−１２−ＧＯ
   、Ｒ２は−ＣＨ２−ｃ　１−ｔ３、■（３、Ｒ４および
   Ｒ５はそれぞれ水素、Ｉｎおよびｎはそれぞれ２である
   、特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加
   塩。 （５２）式（１月こおいて、ＡはＲＩ　Ｎぐ、Ｘｌおよ
   びＸ２は共に酸素、ｋｌは（Ｃ：ｌ−１３）３Ｃ−０−
   ＣＯ−１Ｒ２は−Ｃ１１２−ＣＩ−１３．１（３、Ｒ４
   およびＲ５はそれぞれ水素、Ｉｎおよびｎはそれぞれ２
   である、特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその
   酸例加塩。 （５３）　式（１月こおいてＡはＲ，＜、ＸｌおよびＸ
   ２は共に酸素、Ｒ１はＣｌ−１３−Ｇｏ％Ｒ２は−ＣＩ
   −■２−ＣＩ−１３、Ｒ３、Ｒ４およびＩ（５はそれぞ
   れ水素、ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求の範
   囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩、っ （！１４１　式（Ｉ）において、ＡはＲｉ　Ｎ＼、Ｘｌ
   およびＸ２は共に酸素、Ｒ１は（ＣＲ３）３Ｃ−ＧＯ−
   １ｋ２はべ上２−ＣＨ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれ
   ぞれ水素、ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求の
   範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 ／ ＠　式（■）Ｒ：オイテ、ＡはＲＩＮ＼、ｘ１オヨヒＸ
   ２は共に酸素、ｋユはｃｉ−ｔ３ｏ−ｃｏ、Ｒ２は−Ｃ
   Ｈ２−Ｃｌ−勉、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素
   、ｎおよびｍはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４
   項記載の化合物またはその酸付加塩。 印　式（１月こおいて、ＡはＲＩＮく、ＸｌおよびＸ２
   は共に酸素、Ｒ１はＣＨ３−５−ＣＨ２−５Ｒ２は−Ｃ
   ｆム２ＣＲ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、
   ｍおよびｎはそれぞれ２である、特許請求の範囲第４項
   記載の化合物またはその酸付加塩。 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、ｍおよびｎはそ
   れぞれ２である、特許請求の範囲第４項記載の化合物ま
   たはその酸付加塩。 ■　医薬として用いる特許請求の範囲第３〜５７項のい
   ずれか１つに記載の化合物またはその酸付加塩。 ６９　老人性痴呆、アルツバイア　−（ＡＩ　Ｚ　ｈｅ
   　ｉ＋ｎｅ　ｒ　）病、ハンチ７　）　７　（Ｉｌｕｎ
   ｔｉｎｇｔｏｎ）舞踊病、晩期運動困難症、運動過多症
   または繰病の治療に用いる特許請求の範囲第３〜５７項
   のいずれか１つに記載の化合物またはその酸付加塩。 １）特許請求の範囲第３〜５７項のいずれか１つに記載
   の化合物またはその製薬上許容される酸付加塩と製薬用
   相体または希釈剤を混合してなる、医薬組成物。 （ＣＩ）式（Ｂ） （式中、Ｒ１は（Ｃ１６）アルキル、原子番号９〜３５
   のハロゲン原子１〜６個で置換された（Ｃ１５）アルキ
   ル、多重結合が窒素原子と降接していないタハ（Ｃ１−
   ４）アルコキシまたは（Ｃ２−５）アルカノイルで置換
   された（Ｃ３−ρシクロアルキル（ｃｌ−２）アルキル
   、ベンジル、テトラヒドロベンゾシクロへブテニルまた
   は式 −（ＣＨ２）ｒ−Ｘ　（式中、ｒは１．２もしくは３の
   いずれか、またはＡが１．１−Ｎりのときには０でもよ
   く、Ｘはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、（Ｃ１−４
   ）アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、（Ｃ１，）ア
   ルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、（Ｃ１４）
   アルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シ
   アノ、ホルミル、カルバモイル、フェニルまたは（Ｃ１
   ，）アルキルでモノまたは独立してジ置換されたカルバ
   モイル、−ＣＯ−Ｎ：Ｉ）、スルファモイル、フェニル
   または（Ｃ１４）アルキルでモノまたは独立してジ置換
   されたスルファモイノペグアニノペ＜）（Ｃ２−５＞ア
   ルカノイル、原子番号９〜３５のハロゲン原子１〜３（
   Ｆｉｔまたは２−オキソ−ピロリジニルで独立して置換
   された（Ｃ２−５）アルカノイル、ペンゾイノペシンナ
   モイル、ニコチノイル、ジヒドロニコチノイル、Ｎ−（
   Ｃ，−４）アルキルジヒドロニコチノイル、炭素原子２
   〜５個を有するアルコキシカルボニル、ベンゾキシカル
   ボニル、（Ｃ１−４）アルコキンオキサリル、（Ｃ，、
   、）アルカ／イルオキシまたはベンゾイルオキシである
   ）を意味する）であり、Ｒ２は水素、（Ｃ１，）アルキ
   ル、原子番号９〜３５のハロゲン原子１〜６個で置換さ
   れた（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１，）アル
   キル、（ｃｌ−４）アルコキシ（Ｃ，４）アルキル、（
   Ｃ１，）メルカプトアルキル、（Ｃ１４）アルキルチオ
   （ＣＩ−４）アルキル、アミノ（Ｃ１、）アルキル、モ
   ノまたは独立したジー（ＣＩ−４）アルキルアミノ（Ｃ
   ，４）アルキル、多重結合が窒素原子と隣接していない
   （Ｃ３、）アルヶニルマタハアルキニル、（Ｃ３−ρシ
   クロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−２
   ）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ３は水
   ｉ、（Ｃ１，）アルキル、ベンジルまたは原子番号９〜
   ３５のハロゲンもしくはメトキシで置換されたべ／ジル
   であり、１（４およびに５は独立して水素または（Ｃ１
   ｉ）アルキルであり、ＸｌおよびＸ２は独立して酸素ま
   たは硫黄であり、ｍおよびｌ】は独立して１．２．３ま
   たは４（ただしｍとｎの合語か６を越えないものとする
   ）である。ただし、Ｒ２がエチルＲ３、象４およびＲ５
   がそれぞれ水素、ＸｌおよびＸ２がそれぞれ酸素で、ｍ
   およびｎがそれぞれ２のと／ き、Ａは、Ｃ：ｌ−１３−Ｎ、、以外である。〕で示さ
   れる化合物またはその製薬上許容される酸付加塩と製薬
   用担体または希釈剤を混合してなる、医薬組成物。 ＋６２）　特許請求の範囲第５６項記載の式（Ｂ）〔但
   し、ＸｌおよびＸ２はそれぞれ酸素ではなく、１ｎ／ およびｎはそれぞれ２てあり、ＡはＩ−Ｉ　Ｎ　’）ま
   たは／ Ｒ１−Ｎ＼　（式中、ｋ□は非置換（Ｃｓ。）アルキル
   、ヒドロキシプロピル、クロロプロピル、アリル、ベン
   ジル、エトキシカルボニルまたはベンゾイルアリルであ
   る。）、Ｒ２は水素、アルキルアミノ、フェニルまたは
   ベンジルである。〕て示される化合物またはその製薬上
   許容される酸伺加塩からなる医薬組成物。 （６３）化合物が、式（Ｂ）においてＡ、　Ｉ支１、Ｒ
   ２、Ｉ（３，１（４、■（５、Ｘｌ、Ｘ２、ｎｌ　およ
   びｎが］１セ」許請求の範囲第６１項で定義したもの〔
   ただし、／ Ｉｎおよびｎがそれぞれ２、Ａがｉ−Ｉ　Ｎ　またはＲ
   −１−＼ ／ Ｎ、（式中、１（１は非置換アルキノペアリル、ベンジ
   ルまたはベンゾイルアリルである。）、Ｒ２カ水素、非
   置換アルキル、アＩＪ／ｌ／、フェニルマタはベンジル
   であるとき、Ｘｌ　およびＸ２はそれぞれ酸素ではない
   ものとする。〕またはその製薬上言′Ｉ容される酸イ」
   加塩である、特許Ｍ’ｌ’Ｊ氷の範囲第５９８−１記載
   の医薬組成物。 （６４）化合物が、式（Ｉ３）においてＲ１かヒドロキ
   シプロピル、タロロプロピルまたは工トキソーカルボニ
   ルである特許請求の範囲第５９項記載の医薬組成物。 （６５）　老人性痴呆、アルツバイア　−（Ａｌ　ｚｈ
   ｅ　ｉｍｅ　ｒ　）病、ハノチントン（Ｉｌｕｎｔ　ｉ
   ｎｇｔｏｎ）舞踊病、晩期運動困難症、運動過多症また
   は繰病の治療に用いる特許請求の範囲第６１．６２．６
   ３または６４項記載の式（■３）で示される化合物。 （６Ｇ）特許請求の範囲第１項記載の式（ＩＶ）で示さ
   れる化合物またはそれと特許請求の範囲第１項記載の式
   （■）で示される化合物とを反応させて得られる化合物
   。 （６７）特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉｌｌ、　）
   で示される化合物またはその酸イ」加塩。 （６８）　特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉｂ）で示
   される化合物またはその酸伺加塩。 （６９）　式（ＩＦすにおいて、１（１は特許請求の範
   囲第１項で定義した通りであり、Ｘ１基を含有するとき
   には特許請求の範囲第１項で定義したようにヒドロキシ
   、アルコキシ、フェノキシ、ポルミル、所望により置換
   されたアルカノイル、ベンゾイル、ン ンナモイル、アルコキシカルボニル、ベンゾキシ△ カルボ二ノペアルカノイルオキソまたはベンゾイルオキ
   ソであり、Ｒ２は特許請求の範囲第１項で定義したよう
   に水素、所望によりハロゲン、アルコキシアルキル、ヒ
   ドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換
   されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
   キル、フェニルマタハヘンシルである、化合物またはそ
   の酸付加塩。