JP4762155B2 - ジアザ−スピロピペリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 0004762155
〔式中、
Ａ−Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−であり；
Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ1は、アリール（ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、低級アルコキシ、−ＳＯ2−低級アルキル又はヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ2は、アリール（ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3又は低級アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）であり、
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である〕で示される化合物、並びに
薬学的に活性なその塩に関する。
本発明は、一般式Ｉの化合物、これらを含有する医薬組成物、並びに神経及び神経精神疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びこれらは、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見出された。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような挿間的な陽性症状、並びに平坦化情動、注意障害及び社会的ひきこもりのような持続的な陰性症状、並びに認識障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28: 325-33）。ここ数十年間、「ドーパミン機能亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets,2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的アプローチでは、機能性の転帰の最良の予測因子である、陰性及び認識症状への取り組みが不十分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174 (suppl. 28): 44-51）。
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリンジン（ＰＣＰ）や関連物質（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる、精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認識機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 and refs. herein）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、統合失調症の薬理学的に誘発したモデルにおいて観測されるのと同様な行動障害を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下によって統合失調症様挙動に至るモデルを支持している（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たす（例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである）（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強、並びに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401-63-69）。
よって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病体生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗神経病作用と認識増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対してグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮作用に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終末から活性依存的に放出されるが、グリシンは、恐らくもっと一定レベルで存在しており、そしてグルタミン酸に対する反応のために受容体を調節／制御していると考えられる。
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除外することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
２種のグリシントランスポーター遺伝子が哺乳動物の脳からクローン化されており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、そしてこれらは、約５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる４種のアイソホームを呈する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらのアイソホームのわずか２種しか見出されていない（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異質性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見出される（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。即ち、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703）。
グリシントランスポーター阻害剤は、精神及び精神神経疾患の処置に適している。関係する症状の大多数は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001,Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、双極性障害に関連する急性躁病又は鬱病のような精神障害に関連する気分障害及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、加齢関連認知症及びアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症のような認識障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin.Ther. Patents, 11(4): 563-572）である。
よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を上昇させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識プロセスに障害のある他の疾患を処置する薬剤につながるかもしれない。
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用薬剤の製造のための式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩の使用、それらの製造、本発明の化合物に基づく薬剤及びそれらの製造、並びに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識プロセスに障害のある他の疾患のような病気の抑制又は予防における式Ｉの化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病である。
更に本発明は、全てのラセミ混合物、全ての対応するその鏡像異性体、及び／又は光学異性体を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する、飽和の直鎖又は分枝鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、炭素原子１〜４個の基である。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族の性質である１つ以上の縮合環からなる、一価環状芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄又は窒素からなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、環状芳香族炭化水素基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル又はイソオキサゾリルを意味する。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機酸類との塩を包含する。
式Ｉの好ましい化合物は、下記式：
Figure 0004762155
〔式中、
Ａ−Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ1は、フェニル（ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、低級アルコキシ、−ＳＯ2−低級アルキル又はヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ2は、フェニル（ハロゲン又は低級アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）であり、
Ｒ3は、水素であり；
ｎは、１である〕で示される化合物、並びに
薬学的に活性なその塩である。
最も好ましいものは、ｎが１であり、そしてＡ−Ｂが−ＣＨ2−ＣＨ2−である、化合物である。この群の特に好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2が、両方ともフェニル（低級アルキル、ハロゲン又はＣＦ3で場合により置換されている）であるものであり、例えば、以下の化合物：
シス−rac−４−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
シス−rac−４−フェニル−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
シス−rac−８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン又は
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−トランス−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
である。
好ましいものは、Ｘが水素である更なる化合物である。
本発明は、Ｘがヒドロキシである化合物にも関する。
本発明の目的は、ｎが１であり、そしてＡ−Ｂが−ＣＨ2−Ｏ−である、更なる化合物である。
本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）下記式：
Figure 0004762155
で示される化合物を、下記式：
Figure 0004762155
で示される化合物と反応させて、Ｘが水素である式Ｉ：
Figure 0004762155
（式中、置換基は前記と同義である）で示される化合物にすること、又は
ｂ）下記式：
Figure 0004762155
で示される化合物を、下記式：
Figure 0004762155
で示される化合物と反応させて、Ｘがヒドロキシである式Ｉ：
Figure 0004762155
（式中、置換基は前記と同義である）で示される化合物にすること、又は
ｃ）所望であれば、得られたラセミ形態を分割して対応する鏡像異性体にすること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む方法により調製できる。
式Ｉの化合物は、変法ａ）、ｂ）又はｃ）、並びに下記のスキーム１、２及び３に従って調製することができる。
下記の略号が使用されている：
ＬＡＤ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＰＭＨＳ＝ポリメチルヒドロシロキサン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
適切な１−保護ピペリジン−４−アルキルカルボキシレート２から出発して、適切な塩基、通常はＬＤＡで処理し、続いて適切に置換されているニトロアルケン３で処理すると、ニトロアルカン４の形成となる。溶媒としてのＥｔＯＨ中、通常、圧力６０バール及び５５℃でラネーニッケル及び水素で促進されるアミノ基の還元により、５の形成となる。続いて、還流下、トルエン中で加熱する環化により、アミド６を得る。標準条件下（Ｒ＝Ｂｏｃについては、ＤＣＭ中のＴＦＡ処理、又はＲ＝Ｂｎについては、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃによる水素化分解）での保護基の除去により、ジアザスピロピペリジン７を得る（スキーム１）。
Figure 0004762155
Ｔｉ（ＯＰｒ−ｉ）4及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下での、式７の化合物と式１１の対応する化合物（これは、式８のハロゲン化アリールとＢｕＬｉとの反応、続く式９のエポキシドとの反応により、式１０のアルコールを得て、それをデス・マーチン・ペルヨージナンにより酸化して、式１１の対応するケトンにすることにより調製できる）との反応によって、式Ｉの化合物を得る（スキーム２）。あるいは、Ｔｉ（ＯＰｒ−ｉ）4及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下（ＰＭＨＳの存在下又は不在下）での式７と１１の化合物の反応によっても、式Ｉの生成物を得る。ディーン・スターク・トラップでの式１２の化合物と式１１のケトンの全体的な還元的アミノ化である代替的な戦略が、中間体エナミンを生じ、それをその場で還元して式１３の化合物とすることができる。スキーム１で記載されている工程１〜３に従って、式Ｉの化合物を得る。
Figure 0004762155
Ｘ＝ＯＨである式Ｉの化合物は、式７の化合物を式９の酸化物と還流エタノール中で反応させることにより調製される。次に得られた式１４のβ−アミノアルコールを、トリエチルアミンの存在下、ＤＭＳＯ中で好ましくはピリジン・ＳＯ3錯体により酸化してケトンとし、式１５の化合物を得て、次にこれをアリールリチウム試薬（ハロゲン−金属交換で形成される）で処理して、式Ｉの目的生成物を入手する（スキーム３）。
Figure 0004762155
式Ｉ、４、５、６、７、１１、１０、１３、１４、１５の全ての化合物は、通常、一連の反応の間に下記で記載される手順に従って（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−鏡像異性体（ラセミ形態）の等量の混合物を形成する。これらを、ＵＶ検出２２０nMでエタノール：ヘプタン移動相を使用するChiralpak OD又はADカラム（５×５０cm）を室温で使用する、分取ＨＰＬＣによってキラル非ラセミ鏡像体に分割してもよい。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論等量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
式Ｉの化合物と薬学的に使用しうるその酸付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
解法及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（ギブコ・ライフテクノロジーズ（Gibco Life-technologies））、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、グルタミン１mM（ギブコ・ライフテクノロジーズ）。
取込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＣａＣｌ2、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロジェン（Invitrogen）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
グリシン取込み阻害測定法（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、９６ウエル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウエルの密度で培養した。２日目に、培地を吸引して、細胞を取込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次に細胞を（ｉ）潜在的競合物質なし、（ｉｉ）１０mM非放射活性グリシン、（ｉｉｉ）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと一緒に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の作用をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取込みを阻害する競合物質の濃度であるＩＣ50）を計算するためのデータを生成した。次に〔3Ｈ〕−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、３時間振とうし、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射線を計測した。
グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の阻害剤としての活性は、そのラセミ又は鏡像異性体形態によって左右される。
好ましい化合物はＧｌｙＴ−１で＜１００のＩＣ50（nM）を示す。
Figure 0004762155
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する薬剤も本発明の目的であり、また、その製造プロセスであって、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１つ以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１つ以上とを、治療上不活性な担体の１つ以上と一緒に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含むプロセスも同様に本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物を１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgに変えることができるか、又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量を変えることができる。１日投与量を１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
構造単位１１の調製
rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）ジエチルエーテル（２５０mL）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１２．５mL、１１４mmol）の溶液に、ＢｕＬｉ（１．６M、６８mL、１０９mmol）をアルゴン下、−７８℃で加えた。この温度で５分後、シクロヘキセンオキシド（１１．０mL、１０９mmol）を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１３．８mL、１０９mmol）を加え、それによって温度が約−５０℃に上昇した。この温度で４時間後、反応を、塩化アンモニウム（飽和、２００mL）の添加によりクエンチし、水（５０mL）で希釈した。次に生成物をジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、ヘキサンから粉砕すると、標記化合物（１１．９ｇ、５６％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝１９４．１（Ｍ）。
rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂｉ）ＤＣＭ（３２０mL）中のrac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（３．８ｇ、２０mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン〔１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン〕（１０ｇ、２４mmol）を室温で加え、２時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム（１０％、１５０mL）で洗浄した。次に有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（１０％、１５０mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．４ｇ、８９％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝１９２．１（Ｍ）。
rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂｉｉ）あるいは、無水ＤＭＳＯ（６７mL）中のrac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（７．５ｇ、３９mmol）の溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン（２７mL、１９０mmol）を加え、得られた混合物を０℃に冷却し、次に無水ＤＭＳＯ（９８mL）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（１８．４ｇ、１１６mmol）の溶液を１５分間かけて滴加した。１時間後、混合物を水（２００mL）で希釈し、生成物をＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。次に合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濾過し、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶離する、シリカゲルを通した濾過により精製して、標記化合物（７．１ｇ、９５％）を白色の結晶として得た。
ＭＳ：ｍ/ｅ＝１９２．１（Ｍ）。
rac−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノン
rac−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノール
ａ）無水ＴＨＦ（１００mL）中のｐ−トリルブロミド（１７．１ｇ、１００mmol）の溶液に、マグネシウム（２．４３ｇ、１００mmol）を加え、次に得られた混合物を−２０℃に冷却し、ＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体（２．０ｇ、１０mmol）を加え、混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。次に無水ＴＨＦ（１０mL）中のシクロヘキセンオキシド（１０mL、１００mmol）の溶液を滴加し、反応を０℃に温め、その時点で発熱反応が始まった。氷浴で冷却して、温度を２５℃よりも低く維持することができた。次に反応混合物を０℃〜５℃で更に２時間撹拌し、次に塩化アンモニウム溶液（飽和、３０mL）でクエンチし、生成物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサンから再結晶させて、標記化合物（９．９ｇ、５２％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝１９０．１（Ｍ）。
rac−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノール（４．８６ｇ、２６mmol）を標記化合物（４．６８ｇ、９７％）に変換し、これを白色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝１８８．１（Ｍ）。
rac−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）構成単位１１の工程ａで記載されているようにして、４−ブロモ−ベンゾトリフルオリド（１０．０ｇ、４４mmol）を標記化合物（５．６４ｇ、５２％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４４．１（Ｍ）。
rac−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール（５．５ｇ、２３mmol）を標記化合物（５．２６ｇ、９６％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４２．１（Ｍ）。
rac−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）構成単位１１の工程ａで記載されているようにして、1−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０．３ｇ、４３mmol）を標記化合物（６．７ｇ、６０％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２６０．１（Ｍ）。
rac−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール（６．６ｇ、２５mmol）を標記化合物（５．３６ｇ、８２％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５８．２（Ｍ）。
rac−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）構成単位１１の工程ａで記載されているようにして、1−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１０．０ｇ、５７mmol）を標記化合物（５．１ｇ、４６％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝１９４．１（Ｍ）。
rac−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１ので工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（５．０ｇ、２６mmol）を標記化合物（３．９ｇ、８０％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝１９２．１（Ｍ）。
rac−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）構成単位１１の工程ａで記載されているようにして、３−ブロモベンゾトリフルオリド（１０．０ｇ、４４mmol）を標記化合物（４．８７ｇ、４５％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４４．１（Ｍ）。
rac−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール（４．７ｇ、１９mmol）を標記化合物（４．３４ｇ、９３％）に変換し、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４２．１（Ｍ）。
rac−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）構成単位１１の工程ａで記載されているようにして、４−ブロモ−２−フルオロトルエン（１０．０ｇ、５３mmol）を標記化合物（６．３３ｇ、５８％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２０８．３（Ｍ）。
rac−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−シクロヘキサノール（６．２ｇ、３０mmol）を標記化合物（５．５３ｇ、９１％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２０６．１（Ｍ）。
rac−２−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）構成単位１１の工程ａで記載されているようにして、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（４．２ｇ、１８mmol）を標記化合物（１．９５ｇ、４３％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５８．２（Ｍ）。
rac−２−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール（１．９１ｇ、７mmol）を標記化合物（１．８ｇ、９５％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２５６．１（Ｍ）。
rac−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）構成単位１１の工程ａで記載されているようにして、５−ブロモ−２−フルオロトルエン（１０．０ｇ、５３mmol）を標記化合物（５．４７ｇ、５０％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２０８．２（Ｍ）。
rac−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−シクロヘキサノール（５．４ｇ、２６mmol）を標記化合物（１４．７ｇ、８８％）に変換し、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２０６．１（Ｍ）。
rac−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
rac−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
ａ）構成単位１１の工程ａで記載されているようにして、５−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオリド（８．３２ｇ、３０mmol）を標記化合物（４．４ｇ、５２％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７８．１（Ｍ）。
rac−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、rac−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール（４．３ｇ、１５mmol）を標記化合物（４．１３ｇ、９７％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７６．１（Ｍ）。
構成単位７の調製
rac−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
rac−１−ベンジル−４−（２−ニトロ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）ＬＤＡ（１４mmol）溶液は、ジイソプロピルアミン（１．３７ｇ、１４mmol）をアルゴン下、無水ＴＨＦ（１０mL）中でＢｕＬｉ（１．６M、８．５mL、１４mmol）により−７８℃で処理し、−２０℃まで温めて調製した。 次にこの溶液を−６０℃に冷却し、ＴＨＦ（８mL）中の１−ベンジル−１−ピペリジン−４−エチルカルボシキシレート（３．０５ｇ、１２mmol）の溶液に−６０℃で加え、１時間かけて−４０℃まで温め、そこでＴＨＦ（８mL）中のトランス−β−ニトロスチレン（１．９３ｇ、１３mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、次に、塩化アンモニウム（飽和、４０mL）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．１ｇ、８４％）を明黄色のガムとして得た。
ＭＳ：ｍ/ｅ＝３９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
rac−４−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ｂ）無水ＥｔＯＨ（２４０mL）中のrac−１−ベンジル−４−（２−ニトロ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．１８ｇ、８mmol）の溶液を、ラネーニッケル（３ｇ）の存在下、６０バール、５５℃で３時間水素化した。反応容器を冷却及び減圧した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させると標記化合物（２．９ｇ、９９％）が清澄な油状物として残った。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３６７．４（Ｍ＋Ｈ）。
rac−８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｃ）トルエン（３０mL）中のrac−４−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．９ｇ、８mmol）の溶液を還流下で４時間加熱した。室温に冷却し、蒸発させた後、混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９５：４．５：０．５）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１．４７ｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３２１．４（Ｍ＋Ｈ）。
rac−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｄ）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：１、５００mL）中のrac−８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２８．８ｇ、９０mmol）の懸濁液を、Ｐｄ（炭素上に１０％、１４ｇ、１３２mmol）の存在下、２バール、室温で４８時間水素化した。セライトで濾過した後、反応混合物を蒸発させ、残渣をＮａＯＨ（２N、２００mL）に溶解した。生成物をＤＣＭ（３×１５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルから粉砕すると、標記化合物（１３．１ｇ、６３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ/ｅ＝２３１．４（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１、工程１：Ｂｏｃ保護基からのＦ誘導体
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ａ）ジオキサン：水（１：１、１２０mL）中のイソニペコチン酸エチル（２０ｇ、１２７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１２．８７ｇ、１２７mmol）を０℃で加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート（３５．２ｇ、１６１mmol）を加え、得られた混合物をこの温度で２時間維持した。次に生成物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨＣｌ（１N、１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。Kugelrohr蒸留により精製して、標記化合物（２９．０ｇ、８９％）を、沸点が０．１３mbarで１４０℃の無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２７５．２（Ｍ＋ＮＨ4）。
rac−４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
ｂ）ＬＤＡ溶液は、ジイソプロピルアミン（６．９８ｇ、６９mmol）をアルゴン下、無水ＴＨＦ（４５mL）中でＢｕＬｉ（１．６M、４１．３mL、６６mmol）により−７８℃で処理し、−２０℃まで温めて調製した。次にこの溶液を−６０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（４５mL）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（１５．４４ｇ、６０mmol）の溶液に−６０℃で加え、１時間かけて−４０℃まで温め、そこで無水ＴＨＦ（４０mL）中の４−フルオロ−トランス−β−ニトロスチレン（１０．０２ｇ、６０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、次に、塩化アンモニウム（飽和、２５０mL）でクエンチし、生成物をジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２６．７ｇ、９９％）を明黄色のガムとして得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４４２．４（Ｍ＋ＮＨ4）。
rac−４−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−１−tert−ブチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸エチルエステル
ｃ）無水ＥｔＯＨ（６００mL）中のrac−４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（２６．６ｇ、６０mmol）の溶液を、ラネーニッケル（２５ｇ）の存在下、５０バール、５０℃で２０時間水素化した。反応容器を冷却及び減圧した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させると標記化合物（２３．４ｇ、９９％）が清澄な油状物として残り、それを次の工程に直接使用した。
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸tert-ブチルエステル
ｄ）トルエン（２００mL）中の４−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−１−tert−ベンジル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸エチルエステル（２３．４ｇ、６０mmol）の溶液を還流下で１８時間加熱した。室温に冷却した後、蒸発させ、高温ペンタンから粉砕すると、標記化合物（１７．１７ｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｅ）ＴＦＡ（１５０mL、１．３２mol）を含有するＤＣＭ（２６０mL）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６．０ｇ、１３２mmol）の溶液を、０℃で１５分間激しく撹拌した。次に反応混合物をＮａＯＨ（３N、２００mL）に注ぎ、生成物をＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。次に合わせた有機抽出物を水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、酢酸エチルから粉砕すると、標記化合物（２２．１４ｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝２４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１
シス−rac−４−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）パラ−トルエンスルホン酸（４４６mg、２mmol）を含有するトルエン（５０mL）中のイソニペコチン酸エチル（３．７ｇ、２４mmol）、２−フェニルシクロヘキサノン（５．０ｇ、２９mmol）の溶液を、ディーン・スターク・トラップによる還流下で１３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を蒸発させると約１５mLの溶液が残り、次に１，２−ジクロロエタン（１２０mL）で希釈し、次に酢酸（０．９５mL）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．３ｇ、３３mmol）を少量ずつ加えた。３．５時間後、混合物をＮａＯＨ（３N、５０mL）でクエンチし、水（５０mL）で希釈し、有機層を分離した。次に有機層を乾燥し、蒸発させると残渣が残り、それをヘプタン：酢酸エチル（９：１）〜（４：１）〜（３：２）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．５ｇ、７５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−（２−ニトロ−１−フェニル−エチル）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ｂ）構成単位７の工程ａで記載されているようにして、１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３mmol）を標記化合物（１．１ｇ、７３％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｃ）構成単位７の工程ｂで記載されているようにして、４−（２−ニトロ−１−フェニル−エチル）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２mmol）をアミノ化合物（８１０mg、８７％）に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３５．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）例えば構成単位７の工程ｃで記載されているようにして、アミノ化合物（８１０mg、２mmol）を標記化合物（６０７mg、９３％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
シス−rac−４−フェニル−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
rac−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノン（４１０mg、２mmol）、rac−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（５０２mg、２mmol）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８１０μL、３mmol）の混合物を室温で３時間撹拌した。次に混合物をＴＨＦ（５mL）で希釈し、次にＴＨＦ（５mL）中のポリメチルヒドロキシシロキサン（２６１mg、４mmol）の溶液を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液にＮａ（ＣＮ）ＢＨ3（２４５mg）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次にＮａＯＨ（３M、１０mL）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に得られた沈殿物をセライトで濾取し、濾液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、明黄色の泡状物が残った。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（２５％）（９８：２：０．１〜９５：４．５：０．５）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２５０mg、２９％）を生じ、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１ａで記載されているようにして、rac−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノン（４．２ｇ、２２mmol）を標記化合物（３．７ｇ、４８％）に変換し、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ｂ）実施例１ｂで記載されているようにして、シス−rac−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７００mg、２mmol）を標記化合物（８８０mg、８３％）に変換し、これを黄色のガムとして得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｃ）実施例１ｃで記載されているようにして、シス−rac−４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８８０mg、２mmol）をアミノ化合物（６７０mg、８１％）に変換し、これを黄色のガムとして得て、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）実施例１ｄで記載されているようにして、アミノ化合物（６６５mg、１mmol）を標記化合物（１３０mg、２２％）に変換し、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
シス−rac−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−４−〔１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）実施例１ｂで記載されているようにして、rac−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７００mg、２mmol）を標記化合物（７７２mg、６６％）に変換し、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５４７．２（Ｍ）。
ｂ）実施例１ｃで記載されているようにして、シス−rac−４−〔１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７７２mg、１mmol）を標記化合物（４３mg、６％）に変換し、これを黄色のガムとして得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４７１．３（Ｍ）。
実施例５
シス−rac−４−（４−メトキシ−フェニル）−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−４−〔１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）実施例１ｂで記載されているようにして、rac−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７００mg、２mmol）を標記化合物（６２０mg、５７％）に変換し、これを黄色のガムとして得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５０９．４（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−（４−メトキシ−フェニル）−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｂ）実施例１ｃで記載されているようにして、シス−rac−４−〔１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６２０mg、１mmol）を標記化合物（４１０mg、７０％）に変換し、これを黄色のガムとして得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３３．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
シス−rac−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例２で記載されているようにして、rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（４１７mg、２mmol）を標記化合物（１５０mg、１７％）に変換し（４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オンを４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４０７．５（Ｍ＋Ｈ）。
代替例
シス−rac−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−（２−ニトロ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）実施例１ｂで記載されているようにして、シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８００mg、２．４mmol）を標記化合物（６７７mg、５９％）に変換し、これを明黄色のガムとして得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４８３．３（Ｍ）。
シス−rac−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｂ）実施例１ｃで記載されているようにして、１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−（２−ニトロ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６２７mg、１．３mmol）をアミノ化合物（４９７mg、８５％）に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４５３．６（Ｍ）。
ｃ）実施例１ｄで記載されているようにして、アミノ化合物（４９７mg、１．１mmol）を標記化合物（１９７mg、４４％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）実施例１ａで記載されているようにして、rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（７．０ｇ、３６mmol）を標記化合物（４．５ｇ、３８％）に変換し、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ｂ）実施例１ｂで記載されているようにして、シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３mmol）を、（４−フルオロ−トランス−β−ニトロスチレンをトランス−β−ニトロスチレンの代わりに使用して）標記化合物（１．２ｇ、７７％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５０１．４（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｃ）実施例１ｃで記載されているようにして、シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、２mmol）をアミノ化合物（１．０ｇ、９９％）に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）実施例１ｄで記載されているようにして、アミノ化合物（１．０５ｇ、２mmol）を標記化合物（６７０mg、７１％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｅ）あるいは、rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（７７５mg、３mmol）、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（５００mg、３mmol）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８８７μL、３mmol）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。次に得られた溶液を室温に冷却し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3（２４５mg、４mmol）を加え、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次にＮａＯＨ（６M、１５mL）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に得られた混合物をセライトで濾取し、濾液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、明黄色の泡状物が残った。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（２５％）（９８：２：０．１〜９５：４．５：０．５）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２１２mg、２０％）を生じ、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｆ）あるいは実施例２に記載されているようにして、rac−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（５００mg、３mmol）を標記化合物（２１９mg、２０％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
シス−rac−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−４−〔１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）実施例１ｂで記載されているようにして、シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８００mg、２．４mmol）を、（３，４−ジクロロ−ω−ニトロスチレンをトランス−β−ニトロスチレンの代わりに使用して）標記化合物（７７９mg、５９％）に変換し、これを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５５１．３（Ｍ）。
シス−rac−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｂ）実施例１ｃで記載されているようにして、シス−rac−４−〔１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７２９mg、１．３mmol）をアミノ化合物（６４６mg、９３％）に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。
ｃ）実施例１ｄで記載されているようにして、アミノ化合物（６４６mg、１．２mmol）を標記化合物（２７０mg、４６％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４７５．２（Ｍ）。
実施例９
シス−rac−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−〔１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）実施例１ｂで記載されているようにして、シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８００mg、２．４mmol）を、（４−メトキシ−β−ニトロスチレンをトランス−β−ニトロスチレンの代わりに使用して）標記化合物（６４２mg、５２％）に変換し、これを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５１３．４（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｂ）実施例１ｃで記載されているようにして、シス−rac−１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−〔１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６０１mg、１．２mmol）をアミノ化合物（５２３mg、９２）に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４８３．５（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）実施例１ｄで記載されているようにして、アミノ化合物（５２３mg、１．１mmol）を標記化合物（２１６mg、４６％）に変換し、これを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
シス−rac−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ａ）実施例１ａで記載されているようにして、rac−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン（５．０ｇ、２１mmol）を標記化合物（２．７ｇ、３４％）に変換し、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ｂ）実施例１ｂで記載されているようにして、１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３mmol）を標記化合物（６１０mg、４３％）に変換し、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｃ）実施例１ｃで記載されているようにして、４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル〕−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６１０mg、１mmol）をアミノ化合物（３４５mg、６０％）に変換し、これを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５２１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）実施例１ｄで記載されているようにして、アミノ化合物（３４５mg、１mmol）を標記化合物（２６８mg、８５％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
構成単位１５の調製
rac−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
rac−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ａ）エタノール（２５０mL）中のrac−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（１３．１０ｇ、５６．９mmol）及び７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン（５．５８ｇ、５６．９mmol）の懸濁液を還流下で３日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、標記化合物（１８．１４ｇ、９７％）を生じ、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
rac−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉで記載されているようにして、８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（１８．１０ｇ、５５．０mmol）を標記化合物（１５．２６ｇ、７５％）に変換し、これを高温ジエチルエーテルで粉砕した後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ａ）構成単位１５の工程ａ、１で記載されているようにして、rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（８．４５ｇ、３４．０mmol）を標記化合物（１１．６３ｇ、９９％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｂ）構成単位１５の工程ｂで記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２．０６ｇ、６．０mmol）を標記化合物（１．２６ｇ、５９％）に変換し、これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５〜８５：１５）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
無水ＴＨＦ（５mL）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．４ｇ、８mmol）の溶液に、アルゴン下、−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、５mL、８mmol）を加え、混合物をこの温度で１時間維持した。この溶液に、無水ＴＨＦ（１５mL）中の８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（６８７mg、２mmol）の溶液を加え、反応混合物を２時間後−２０℃まで温めてから、塩化アンモニウム（飽和、２０mL）を加えた。次に得られた混合物を蒸発させ、水（２０mL）を加えた。生成物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、明褐色の固体が残った。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（０．５％）（９５：５〜４：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（３８０mg、４５％）を生じ、それは白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２３．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
８−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（５００mg、１．５３mmol）を標記化合物（３４８mg、５０％）に変換し（３−ブロモ−フルオロベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（５００mg、１．５３mmol）を標記化合物（８８mg、１５％）に変換し（４−ブロモアニソールを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３５．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
８−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（５００mg、１．５３mmol）を標記化合物（４１１mg、６９％）に変換し（３−ブロモアニソールを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（１９５mg、７６％）に変換し（１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。
実施例１６
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（１７８mg、７０％）に変換し（２−ブロモフルオロベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７
８−〔２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（２０５mg、７７％）に変換し（１−ブロモ−３−クロロベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４５７．３（Ｍ）。
実施例１８
４−｛２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカー８−イル〕−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−ベンゾニトリル
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（１１８mg、４５％）に変換し（４−ブロモベンゾニトリルを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（２７１mg、９５％）に変換し（４−ブロモベンゾトリフルオリドを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（１６mg、６％）に変換し（４−ブロモフェニルメチルスルホンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５０１．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（１７８mg、７０％）に変換し（４−ブロモトルエンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−ｍ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（２２９mg、９０％）に変換し（３−ブロモトルエンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（１５８mg、６２％）に変換し（２−ブロモトルエンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
８−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（１９２mg、６９％）に変換し（１−ブロモ−４−tert−ブチルベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４７９．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２１６mg、０．６３mmol）を標記化合物（２０９mg、６６％）に変換し（１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（３４４mg、１．０mmol）を標記化合物（２３１mg、４７％）に変換し（１−（４−ブロモフェニル）イミダゾールを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（５１７mg、１．５mmol）を標記化合物（５６８mg、８４％）に変換し（４−ブロモアニソールを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（２００mg、１mmol）を標記化合物（１９９mg、７６％）に変換し（３−ブロモアニソールを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−トランス−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−トランス−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ａ）実施例１２ａで記載されているようにして、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（１００mg、０．４mmol）を標記化合物（５７mg、４１％）に変換し（３，５−エポキシテトラヒドロフランをオキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタンの代わりに使用して）、これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｂ）構成単位１１の工程ｂｉ）で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−トランス−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（１２８mg、０．３７mmol）を標記化合物（１００mg、７９％）に変換し、これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝３４７．４（Ｍ＋Ｈ）。
４−（４−フルオロ−フェニル）−８−トランス−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン
ｃ）実施例１１で記載されているようにして、４−（４−フルオロ−フェニル）−８−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−１−オン（９０mg、０．２６mmol）を標記化合物（６５mg、５９％）に変換し（フェニルリチウムを１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して）、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ/ｅ＝４２５．５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0004762155
Figure 0004762155

Figure 0004762155
Figure 0004762155
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
Figure 0004762155
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0004762155
    〔式中、
    Ａ−Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−であり；
    Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
    Ｒ1は、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、低級アルコキシ、−ＳＯ2−低級アルキル又はヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているアリールであり；
    Ｒ2は、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3又は低級アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているアリールであり、
    Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
    ｎは、０、１又は２である〕で示される化合物、又は
    薬学的に活性なその塩。
  2. 請求項１に記載の式Ｉ：
    Figure 0004762155
    〔式中、
    Ａ−Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；
    Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
    Ｒ1は、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、低級アルコキシ、−ＳＯ2−低級アルキル又はヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；
    Ｒ2は、ハロゲン又は低級アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
    Ｒ3は、水素であり；
    ｎは、１である〕で示される化合物、又は
    薬学的に活性なその塩。
  3. Ａ−Ｂが、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ1及びＲ2が、両方とも、低級アルキル、ハロゲン又はＣＦ3で場合により置換されているフェニルである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物が、
    シス−rac−４−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    シス−rac−４−フェニル−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    シス−rac−８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    シス−rac−４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−８−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン又は
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−８−トランス−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｘが水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  7. Ｘがヒドロキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  8. Ａ−Ｂが、−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  9. 請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩の調製方法であって、
    ａ）下記式：
    Figure 0004762155
    で示される化合物を、下記式：
    Figure 0004762155
    で示される化合物と反応させて、Ｘが水素である式Ｉ：
    Figure 0004762155
    （式中、置換基は請求項１と同義である）で示される化合物にすること、及び
    ｃ）所望であれば、得られたラセミ形態を分割して対応する鏡像異性体にすること、そして
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
    を含む方法。
  10. 請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩の調製方法であって、
    ｂ）下記式：
    Figure 0004762155
    で示される化合物を、下記式：
    Figure 0004762155
    で示される化合物と反応させて、Ｘがヒドロキシである式Ｉ：
    Figure 0004762155
    （式中、置換基は請求項１と同義である）で示される化合物にすること、及び
    ｃ）所望であれば、得られたラセミ形態を分割して対応する鏡像異性体にすること、そして
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
    を含む方法。
  11. 請求項９又は１０に記載の方法により調製される、請求項１に記載の化合物。
  12. 請求項１に記載の１つ以上の化合物と薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する薬剤。
  13. グリシン取込み阻害剤に基づく病気の処置用の、請求項１２に記載の薬剤。
  14. 病気が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、注意欠陥障害又はアルツハイマー病、又は認識障害である、請求項１３に記載の薬剤。
  15. 精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症、注意欠陥障害、アルツハイマー病、又は認識障害の処置用の薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
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