JP4490434B2 - 神経及び神経精神疾患の処置においてＧｌｙＴ−１阻害剤として使用するためのトリアザ−スピロピペリジン誘導体 - Google Patents

神経及び神経精神疾患の処置においてＧｌｙＴ−１阻害剤として使用するためのトリアザ−スピロピペリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004490434
［式中、
Ａ−Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−であり；
Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2は、ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいは低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）p−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）1,2−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）p−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり；
Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル又はベンジルであり；
Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、２又は３である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
更に本発明は、全てのラセミ混合物、その全ての対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、これらを含む薬剤組成物、並びに神経及び神経精神疾患の処置におけるこれらの使用に関する。驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びこれらは、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見い出された。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような挿間的な陽性症状、並びに平坦化情動、注意障害及び社会的ひきこもりのような持続的な陰性症状、並びに認識障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DAとLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。ここ数十年間、「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJとAubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001；Nakazato AとOkuyama Sら, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000）。この薬理学的アプローチでは、機能性の転帰の最良の予測因子である、陰性及び認識症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999）。
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連物質（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認識機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DCら, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、統合失調症の薬理学的に誘発したモデルにおいて観測されるのと同様な行動障害を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下によって統合失調症様挙動に至るモデルを支持している（Mohn ARら, Cell, 98: 427-236, 1999）。
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たす（例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである）（Wiley, NY; Bliss TV及びCollingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強並びに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JPら, Nature, 401: 63-69, 1999）。
よってグルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認識増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対してグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮作用に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終末から活性依存的に放出されるが、グリシンは、恐らくもっと一定レベルで存在しており、そしてグルタミン酸に対する反応のために受容体を調節／制御していると考えられる。
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RRら, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002）。
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、そしてこれらは、〜５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる４種のアイソホームを呈する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらのアイソホームのわずか２種しか見い出されていない（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異種性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見い出される（Lopez-Corcuera Bら, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001）。即ち、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998；Chen L.ら, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003）。
グリシントランスポーター阻害剤は、神経及び神経精神疾患の処置に適している。関係する症状の大多数は、精神病、統合失調症（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、急性躁病又は鬱病のような精神障害に関連する気分障害、双極性障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong, ETら, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998）、加齢関連認知症及びアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症のような認識障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）である。
よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を上昇させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識プロセスに障害のある他の疾患を治療する薬剤につながるかもしれない。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、並びに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識プロセスに障害のある他の疾患のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病である。
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を持つ基である。
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和又は部分飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環の性質が芳香族である、１個以上の縮合環よりなる、１価の環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、１価の芳香族炭素環基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル又はイソオキサゾリルを意味する。
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａ−Ａが−ＣＨ2−ＣＨ2−であるものである。特に好ましいのは、式（Ｉ'）：
Figure 0004490434
［式中、
Ｘが、水素又はヒドロキシであり、そしてＲ2が、低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである］で示される更に別の化合物、例えば、以下の化合物：
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−イソブチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ペンチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ヘキシル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、又は
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンである。
好ましいのは、Ａ−Ａが、−ＣＨ2−Ｏ−であり、そして他の置換基が、上記式（Ｉ）と同義である、更に別の式（Ｉ）の化合物である。これらの群の化合物は、
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンである。
本発明に包含されるのはまた、Ａ−Ａが、−（ＣＨ2）3−である化合物である。
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の方法により調製することができるが、この方法は、
ａ） 式（２）：
Figure 0004490434
で示される化合物を式（３）：
Figure 0004490434
で示される化合物と反応させて、式（Ia）：
Figure 0004490434
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｂ） 式（１３）：
Figure 0004490434
で示される化合物を対応するアセタール又はケタールと反応させて、式（Ia）：
Figure 0004490434
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｃ） 式（１４）：
Figure 0004490434
で示される化合物をグリニャール試薬：Ｒ3ＭｇＸと反応させて、式（Ic）：
Figure 0004490434
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｄ） 式（Id）：
Figure 0004490434
で示される化合物を式：Ｒ2'ＣＨＯの化合物と反応させて、式（Ib'）：
Figure 0004490434
［式中、Ｒ2'は、低級アルキル、−（ＣＨ2）0,1−シクロアルキル、−（ＣＨ2）0,1−ＣＦ3、−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）0,1−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）1,2−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり、そして
Ｒ2”は、低級アルキル、−（ＣＨ2）1,2−シクロアルキル、−（ＣＨ2）1,2−ＣＦ3、−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）1,2−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）2,3−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｅ） 式（１４）：
Figure 0004490434
で示される化合物を還元して、式（Ib）：
Figure 0004490434
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｆ） 式（Ib）：
Figure 0004490434
で示される化合物を式：Ｒ5Ｘの化合物と反応させて、式（Ie）：
Figure 0004490434
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｇ） 式（２１）：
Figure 0004490434
で示される化合物を式：ＬｉＲ1の化合物と反応させて、式（If）：
Figure 0004490434
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｈ） 式（２３）：
Figure 0004490434
で示される化合物を式（１０）：
Figure 0004490434
で示される化合物と反応させて、式（If）：
Figure 0004490434
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｉ） 式（２９）：
Figure 0004490434
で示される化合物をＲ6ＭｇＸと反応させて、式（Ih）：
Figure 0004490434
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてＲ6は、低級アルキルであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜１１にしたがい、そして記述される実施例１〜１０３に則り、変法ａ）〜ｉ）により調製することができる。
出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。
本発明の化合物は、当該分野において確立している方法と同様の方法により調製することができる。
１． 手順Ａによる式（Ｉ）の化合物の調製
Ｒ1〜Ｒ4が上記と同義であり、そしてＡ−Ａが−（ＣＨ2）2,3−である、式（Ｉ）の化合物は、２−アリール若しくは２−ヘテロアリール−シクロヘキサノン又は２−アリール若しくは２−ヘテロアリール−シクロヘプタノン（３）と、しかるべく置換されている１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２）との当該分野において確立さている手順を用いる還元的アミノ化［例えば、この２つの成分を、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ）中で、周囲温度〜還流温度で１〜４８時間（好ましくは２０時間）、チタン（IV）テトライソプロポキシドの存在下で反応させるなど］と、これに続く周囲温度〜還流温度（好ましくは２０℃〜５０℃）での還元剤（好ましくは、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＢＨ4のような水素化ホウ素）による中間体の還元によって、調製する。
手順Ａ
Figure 0004490434
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が上記と同義である、置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２）は、しかるべく置換されている８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１）（WO 0194346に記載）から、無機塩基（例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ）での出発物質の加水分解によって調製する。
手順Ａ１
Figure 0004490434
新しい２−アリール若しくは２−ヘテロアリールシクロヘキサノン又は２−アリール若しくは２−ヘテロアリールシクロヘプタノン（３）（構成単位Ａ）は、既に文献に報告されている同類のものと同様に調製する。第１工程である、シクロヘキセンオキシド又はシクロヘプテンオキシドと、クロロ−、ブロモ−若しくはヨード−マグネシウム又はリチウムアリール誘導体（Ｒ1Ｙ）との反応により、対応する２−アリール−シクロヘキサノール（５）が得られ（Tetrahedron: Asymmetry 5, 223, 1994及びJ. Am. Chem. Soc., 106, 3693, 1984）、そしてこれを既知の手順（J. Org. Chem., 59, 7549, 1994）によりペルヨージナン（デス・マーチン（Dess-Martin）試薬）で酸化した。
新しい１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１０）（構成単位Ｂ）は、Ｎ−保護ピペリジン−４−オン（６）から出発して、このような化合物の合成に関する文献に報告されている手順と同様に調製する。１−ベンジル−４−ピペリジンは、最初にストレッカー（Strecker）型の合成に付され、４−シアノ−４−アミノ誘導体（７）が得られ、そしてこれを９０％硫酸で１時間〜４０時間（好ましくは２時間〜４時間）周囲温度で処理することにより、４−アミド−４−アミノ化合物（８）が得られる。次にこの化合物をオルトギ酸トリエチルと一緒に酢酸の存在下で還流温度まで２０時間〜７２時間（好ましくは２４時間〜４８時間）、又はマイクロ波照射下で１２０〜２００℃（好ましくは１５０℃〜２００℃）まで１０分間〜３０分間（好ましくは１５分間〜２０分間）加熱する。得られる１−ベンジル−スピロ−イミン（９）を次に、適切な溶媒中でＰｄ担持炭の存在下で水素化すると、脱保護され飽和した１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１０）が得られる。
構成単位Ａ及びＢは、手順Ａについて上述された還元的アミノ化に付す。
２．手順Ｂによる式（Ｉ）の化合物の調製
Figure 0004490434
ピペリドン（１２）は、２−アリール若しくは２−ヘテロアリールシクロヘキサノン、又は２−アリール若しくは２−ヘテロアリールシクロヘプタノン（３）と、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（１１）とから、２工程で合成する。還元的アミノ化は、手順Ａに既に言及された手順により実施することができるか、又はディーン・スターク（Dean-Stark）トラップを取り付けた装置で、共沸混合物形成性溶媒（トルエンなど）中で還流温度で１６〜４８時間（好ましくは２４時間）、酸性条件（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸による）下での出発物質の縮合により得られる、対応するエナミンを介して実施することができる。このエナミンを、手順Ａに記載された手順によって還元する。教科書の手順による、酸性条件（好ましくはメタノール中の６Ｎ ＨＣｌ水溶液）下で、還流温度で１〜１６時間（好ましくは２〜４時間）のケタールの加水分解によって、ピペリドン（１２）が得られる。構成単位Ｂの合成における中間体（８）に関する手順Ａ１により、手順Ｂでは中間体（１３）が得られる。（１３）とオルトギ酸トリエチルとの反応により、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１４）が得られ、そしてここからグリニャール試薬：Ｒ3ＭｇＸとの反応により、最終生成物（Ic）が得られる。
化合物（Ia）は、中間体（１３）のアセタール又はケタールとの酸促進縮合により合成される。この反応は、通常トルエン中で実施されるが、ここに出発物質を溶解する。この発熱反応を制御するために、酸（通常はｐ−トルエンスルホン酸）は少量ずつ加える。
手順Ｂ１
Figure 0004490434
スキーム４は、式（Id）及び（Ib'）［ここで、Ｒ2'は、低級アルキル、−（ＣＨ2）0,1−シクロアルキル、−（ＣＨ2）0,1−ＣＦ3、−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）0,1−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）1,2−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり、そして
Ｒ2”は、低級アルキル、−（ＣＨ2）1,2−シクロアルキル、−（ＣＨ2）1,2−ＣＦ3、−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）1,2−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）2,3−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり、そして他の置換基は、上記と同義である］の化合物の合成を説明している。
Ｎ（１）−非置換１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（Id）は、手順Ｂに関して記載された反応順序により、塩化アンモニウムのようなアンモニア均等物を利用して調製する。既知の手順による（Id）の還元的アミノ化によって、Ｎ−アルキル化スピロピペリジン（Ib'）が得られる。この還元的アミノ化は、水素化ホウ素（好ましくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＢＨ3ＣＮ）の存在下で行われるか、又は反応性の低いアルデヒドでは２工程：最初にチタン（IV）テトライソプロポキシドの存在下でのアミンへのアルデヒドの付加、続いて水素化ホウ素での中間体生成物の還元、で実行される。
３． 手順Ｃによる式（Ｉ）の化合物の調製
Figure 0004490434
２−アリール−シクロヘキシルアミン（１６）若しくは２−アリール−シクロヘプチルアミン又は３−アミノ−４−アリール−テトラヒドロ−ピラン若しくは４−アミノ−３−アリール−テトラヒドロ−ピランを、文献の手順（J. Org. Chem., 60, 4324, 1995）により１−エチル−１−メチルピペリジニウム−４−オン ヨウ化物（１７）と反応させることによって、ラセミ体の１−（２−アリール−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン（１２）が得られる。次にこれらを、手順Ｂに既に記載された反応順序に付すことにより、式（Ib）の化合物が得られる。
４． 手順Ｄによる式（Ｉ）の化合物の調製
Figure 0004490434
Ｎ（１）−置換８−（２−アリール−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（Ib）は、強塩基（即ち、水素化ナトリウム又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）で脱プロトン化し、次に対応するハロゲン化アルキル：Ｒ5Ｘと反応させる。この反応は、極性の非プロトン性溶媒（好ましくはＤＭＦ）中で周囲温度で行われる。
５． 手順Ｅによる式（Ｉ）の化合物の調製
Figure 0004490434
１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１０）とシクロヘキセンオキシド（４）又は３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（４）との極性溶媒（例えばエタノール）中で還流温度で１６〜３５時間（好ましくは２４時間）の反応、又はマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間の反応によって、８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２０）が得られる。３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとの反応により、位置異性体の混合物が得られる。例えば、三酸化硫黄−ピリジン複合体での（２０）の酸化により、アミノケトン（２１）が得られ、そしてリチウム−アリール試薬：ＬｉＲ1との反応により、最終生成物（If）が生じる。
６． 手順Ｆによる式（Ｉ）の化合物の調製
Figure 0004490434
［式中、Ｒ2'は、低級アルキル、−（ＣＨ2）0,1−シクロアルキル、−（ＣＨ2）0,1−ＣＦ3、−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）0,1−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）1,2−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり、そして
Ｒ2”は、低級アルキル、−（ＣＨ2）1,2−シクロアルキル、−（ＣＨ2）1,2−ＣＦ3、−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）1,2−フェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）2,3−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり、そして他の置換基は、上記と同義である］。
１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１０）とシクロヘキセンオキシド（４）又は３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（４）との極性溶媒（例えばエタノール）中で還流温度で１６〜３５時間（好ましくは１６〜２４時間）の反応、又はマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間の反応によって、８−（２−ヒドロキシル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２２）が得られる。３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンとの反応により、位置異性体の混合物が得られる。（２２）とアルデヒド：Ｒ2'ＣＨＯとの還元剤の存在下での反応（還元的アミノ化）により、Ｎ（１）−アルキル化誘導体（２０'）が得られる。三酸化硫黄−ピリジン複合体での（２０'）の酸化により、アミノケトン（２１'）が得られ、そしてリチウム−アリール試薬：ＬｉＲ1との反応により、最終生成物（If）が生じる。
７． 手順Ｇによる式（Ｉ）の化合物の調製
Figure 0004490434
１−アリール−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ａ−Ａ＝ＣＨ2−ＣＨ2）又はそのテトラヒドロピラン類似体（Ａ−Ａ＝ＣＨ2−Ｏ）（２３）と１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１０）との反応により、１工程で最終生成物（If）が得られる。
８． 手順Ｈによる式（Ｉ）の化合物の調製
Figure 0004490434
手順Ｄに既に記載された手順を利用する（２４）のアルキル化により、化合物（２５）が得られる。酸性条件下での（２５）の脱保護により、１，３−二置換１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２６）が得られ、そして２−クロロ−シクロヘキサノン（２７）又は３−クロロ−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（２７）若しくは４−クロロ−テトラヒドロ−ピラン−３−オン（２７）との反応により、ケトン（２８）が得られる。このケトンをリチウム−アリール試薬：ＬｉＲ1で処理し、続く手順Ｅ及び手順Ｆに言及された工程により、最終生成物（Ig）が生じる。
９． 手順Ｉによる式（Ｉ）の化合物の調製
Figure 0004490434
式（３）の化合物と１，３−二置換１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２６）との８０℃で１６〜２０時間の酢酸中のシアン化トリメチルシリルの存在下での反応によって、１−（４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−アリール−シクロヘキサン−カルボニトリル（２９）が得られる。これをエーテル（好ましくはＴＨＦ）を溶媒として０℃〜還流温度で式：Ｒ6ＭｇＸ（ここでＲ6＝低級アルキル）のハロゲン化アルキル−マグネシウムで処理することにより、最終生成物（Ih）が生じる。
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に利用できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見い出された。本化合物は、後述の試験により調査した。
解法及び材料
ＤＭＥＭ完全培地： 栄養混合物Ｆ−１２（ギブコ・ライフテクノロジーズ（Gibco Life-technologies））、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、グルタミン１mM（ギブコ・ライフテクノロジーズ）。
取り込み緩衝液（ＵＢ）： １５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＣａＣｌ2、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ（インビトロジェン（Invitrogen）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度で培養した。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次に細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なし、（ii）１０mM非放射活性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと一緒に２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の作用をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度であるＩＣ50）を計算するためのデータを生成した。次に［3Ｈ］−グリシン ６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振盪しながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、３時間振盪し、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計測した。
下記表に示されるように、好ましい化合物は、ＧｌｙＴ−１でＩＣ50＜０．１０μMである。
Figure 0004490434
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液の剤形で非経口的に行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造のために薬剤学的に不活性の無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じて、通常は軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体が必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩と治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、そして１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤学的に許容しうる酸付加塩、及び必要であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にしてガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、その製造方法も同様である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むもの、例えば、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適応させる必要がある。経口投与の場合に、成人の用量は、一般式（Ｉ）の化合物を約０．０１mg〜約１０００mg/日、又は薬剤学的に許容しうるその塩を対応する量の範囲で変化させることができる。１日用量は、単回投与として又は分割投与で投与することができ、更に上限値もまた、必要であると分かればこれを超えることができる。
以下の実施例により、限定することなしに本発明を例示する。全ての温度は摂氏度で与える。
手順Ａ
実施例１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＴＨＦ ２００ml中のｒａｃ−２−フェニルシクロヘキサノン１０．０ｇ（５７．４mmol）の溶液に、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン１３．２７ｇ（５７．４mmol）及びチタン（IV)テトライソプロポキシド１６．３ｇ（１７．０ml、５７．４mmol）を加えた。混合物をアルゴン下、周囲温度で２０時間撹拌した。次に４０〜５０℃／１５mbarで揮発物を留去し、残渣をＥｔＯＨ １００ml及びＴＨＦ ２０mlに溶解した。この撹拌した溶液に、アルゴン下でＮａＢＨ3ＣＮ ２．４１ｇ（３８．５mmol）を加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水２５mlを加え、得られたスラリーを３０分間撹拌した。スラリーをDicaliteパッドで濾過し、それをＥｔＯＨで注意深く洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨに溶解し、少量のＣＨＣｌ3及び飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、沈殿物を収集し、結晶をメタノールで洗浄した。この固体（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を０．１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配し、有機相を水で洗浄して中性ｐＨにし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた僅かに黄色の残渣をＥｔ2Ｏから再結晶した。無色の結晶として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン５．９７ｇ：融点２０５〜２０８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．４ＭＨ+。
実施例２
（１Ｓ，２Ｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１）の２つのジアステレオマーを、ｉＰｒＯＨ／ヘプタン ３：９７によるキラルパックＡＤカラムの分取ＨＰＬＣで分離した。単離された第１のピークは、無色の粉末の（１Ｓ，２Ｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンであった（純度＞９８％、絶対立体化学の解明には下記を参照すること）。
Figure 0004490434
絶対立体化学の解明：メタノール中の（ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例２）２４mgの溶液に、１Ｒ−（−）−ショウノウスルホン酸１４mgを加え、溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。得られた塩スラリーを蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化した。１Ｒ−（−）−ショウノウスルホン酸塩の単結晶Ｘ線構造分析によって、シクロヘキサン環における絶対配置が１Ｓ及び２Ｓであると確立された。
実施例３
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
単離された第２のピーク（実施例２を参照）は、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（純度＞９５％）であり、これは、実施例２と同一のＮＭＲ、ＭＩＲ及びＭＳを示した。
実施例４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘプチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−フェニルシクロヘプタノン３００mg（１．６mmol）、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン３８７mg（１．７mmol）及びチタン（IV)テトライソプロポキシド５４４mg（１．９mmol）の混合物を、マイクロ波照射下、２００℃で２０分間加熱した。反応混合物を１N ＮａＯＨ及びジクロロメタンに注いだ。スラリーをシリカゲルプラグ（５ｇ）で濾過し、それをジクロロメタンで注意深く洗浄した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ ２mlに溶解し、ＮａＢＨ4 ３８mg（３．７mmol）を加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物（１２４mg）を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分の再結晶によって、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘプチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１７mgを無色の結晶として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．５ＭＨ+。
実施例５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−イソプロピル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １：１ ２ml中のｒａｃ−８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−イソプロピル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン２００mg（０．３８９mmol）の溶液を、水１ml及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ １９６mg（４．６７mmol）で処理した。混合物を５０℃に温め、５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び１N ＮａＯＨで希釈し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣は、粗ｒａｃ−２−イソプロピル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンであり、それを続く工程で処理した。
エタノール１ml中の粗ｒａｃ−２−イソプロピル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１００mg（０．３６６mmol）の溶液を、２−フェニルシクロヘキサノン８１mg（０．４６６mmol）及びチタンテトライソプロポキシド１３３mg（０．４６８mmol）で処理した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次に４０℃に冷却し、１４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３７mg（０．５８９mmol）を加え、混合物を５０℃で１時間温め、次に周囲温度で２時間撹拌した。シリカゲル（１ｇ）を反応混合物に加え、溶媒を蒸発乾固した。得られた淡い橙色の粉末をクロマトグラフィーカラムに装填し、ジクロロメタン中の５〜３０％メタノールの勾配で溶離した。収集した画分を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、１N ＮａＯＨで２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた：オフホワイトの固体として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−イソプロピル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン５８mg：ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．４ＭＨ+。
実施例６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−ベンジル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、２−ベンジル−８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから出発して、実施例５と同様にして調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−ベンジル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．５ＭＨ+。
実施例７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１，２−ジフェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２−ジフェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから出発して、実施例５と同様にして調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１，２−ジフェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４６６．６ＭＨ+。
手順Ａ１、手順Ａの変形
実施例８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
下記の実施例で記載される化合物の合成に必要な２−アリール−シクロヘキサノンを、酸化シクロヘキセンと、ハロゲン化アリールマグネシウム又はアリール−リチウム試薬のいずれかとから調製して、２−アリール−シクロヘキサノールを得た。後者をデス・マーチン試薬で酸化して、所要の２−アリール−シクロヘキサノンとした。
ｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無水テトラヒドロフラン１００ml中の、ｐ−トリルブロミド１７．１ｇ（１００mmol）及びマグネシウム２．４３ｇ（１００mmol）から調製されたｐ−トリルマグネシウムブロミドの溶液を、−２０℃に冷却し、ＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド錯体１ｇを加え、混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。この溶液に、無水テトラヒドロフラン１０ml中の酸化シクロヘキセン１０ml（９．８０ｇ、１００mmol）の溶液を滴加し、反応を０℃に温め、そこで発熱反応が開始した。冷却しながら、温度を２５℃未満に維持した。反応混合物を０℃〜５℃で更に２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣の僅かに黄色の結晶１８．２５ｇをｎ−ヘキサンから再結晶した：無色の結晶としてｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノール９．９１ｇ：融点７２．５〜７３℃、ＭＳ（ＥＩ）：１９０．１Ｍ+。
ｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
ジクロロメタン６０ml中のｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノール３．００ｇ（１５．８mmol）の溶液に、ジクロロメタン中のデス・マーチンペルヨージナン〔１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン〕の１５％溶液５１．８４ｇ（１８．３mmol）を滴加し、次にジクロロメタン３００ml中の水３００μlの溶液を３０分以内に滴加した。得られた溶液を周囲温度で更に３０分間撹拌した。次に反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル３５０mlで希釈し、初期容量の四分の一まで蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル８００mlで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液の１：１混合物の合計６００mlとブラインで洗浄した。合わせた水性抽出物をtert−ブチルメチルエーテルで再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の粉末としてｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノン２．３９ｇ：ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．３ＭＨ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＥｔＯＨ １０ml中のｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノン３５０mg（１８．６mmol）及び１−フェニル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン４５２mg（１９．５mmol）の溶液に、チタン（IV)テトライソプロポキシド６３４mg（０．６６ml、２２．３mmol）を滴加し、混合物を７時間加熱還流した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＮａＢＨ4 １６５mgを少量ずつ加え、周囲温度で１６時間撹拌した。スラリーをDicaliteパッドで濾過し、それをＥｔＯＨで注意深く洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び１N ＮａＯＨに取り、２０分間撹拌した。有機相を、分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア １４０：１０：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分の酢酸エチルからの再結晶によって、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１１０mgを無色の固体して得た：融点１７４〜１７６℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．５ＭＨ+。
実施例８と同様にして、下記の実施例９〜３９のスピロピペリジンを、市販されているか、文献で記載されているか、又はｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノンの合成で提示された手順と同様にして調製された所定の出発物質から調製した。
実施例９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の結晶：ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１Ｍ+。
ｒａｃ−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の粉末：ＭＳ（ＥＩ）：２０４．１Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをｒａｃ−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．３ＭＨ+。
実施例１０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の結晶：ＭＳ（ＥＩ）：１９４．２Ｍ+。
ｒａｃ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の粉末：ＭＳ（ＥＩ）：１９２．２Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをｒａｃ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の結晶、融点１９８〜２００℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．４ＭＨ+。
実施例１１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の固体：融点８４〜８６℃、ＭＳ（ＥＩ）：２１０．２Ｍ+。
ｒａｃ−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の固体：融点７８〜７９℃、ＭＳ（ＥＩ）：２０８．０Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをｒａｃ−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の結晶、融点２０４〜２０６℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．４ＭＨ+。
実施例１２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の固体：融点４７〜４９℃、ＭＳ（ＥＩ）：２１０．１Ｍ+。
ｒａｃ−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の油状物：ＭＳ（ＥＩ）：２０８．０Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをｒａｃ−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の結晶、融点２１０〜２１２℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．４ＭＨ+。
実施例１３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の結晶：融点８１〜８２．５℃、ＭＳ（ＥＩ）：２４４．０Ｍ+。
ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の結晶：融点４７〜４９℃、ＭＳ（ＥＩ）：２４２．０Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の結晶、融点１９８〜２００℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．４ＭＨ+。
実施例１４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の固体：融点７３〜７４℃、ＭＳ（ＥＩ）：２７８．０Ｍ+。
ｒａｃ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
明黄色の油状物：ＭＳ（ＥＩ）：２７６．０Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをｒａｃ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．２ＭＨ+。
実施例１５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−ｏ−トリル−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをｒａｃ−２−ｏ−トリル−シクロヘキサノンから調製した：僅かに黄色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．４ＭＨ+。
実施例１６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
２−ピリジン−２−イル−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを２−ピリジン−２−イル−シクロヘキサノンから調製した：オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１．２ＭＨ+。
実施例１７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
ａ）１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
酢酸４００ml中の１−ベンジル−４−ピペリドン１２０ｇ（６３４mmol）、４−フルオロアニリン７７．５ｇ（６９７mmol）及びトリメチルシリルシアニド６２．９ｇ（６３４mmol）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を氷５００ｇに注ぎ、５N ＮａＯＨの添加によりｐＨを９に調整し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。結晶質の残渣をＥｔ2Ｏから再結晶した：無色の結晶として１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル１５２ｇ：ＭＳ（ＩＳＰ）：３１０．１ＭＨ+。
ｂ）１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
９０％硫酸５００mlに、１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル１５２ｇ（４９３mmol）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に０℃に冷却し、水２００mlで希釈し、５N ＮａＯＨの添加によりｐＨを９に調整し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた：明褐色の結晶として１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１５５ｇ：ＭＳ（ＩＳＰ）：３２８．３．ＭＨ+。
ｃ）８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
オルトギ酸トリエチル２００ml及び酢酸１００ml中の１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１５５ｇ（４７３mmol）の溶液を密閉反応器中、マイクロ波により１５０℃で１０分間、次に２００℃で更に１０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏから結晶化した：８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン８５ｇ：明褐色の結晶。
ｄ）１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
メタノール９６０ml及び酢酸２４ml中の８−ベンジル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン８１ｇの溶液に、１０％Ｐｄ担持炭２１．２ｇを加え、水素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水１００mlで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣の粗生成物２３ｇをＡｃＯＥｔから結晶化した：無色の結晶として１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン６．６ｇ：ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．２ＭＨ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．４ＭＨ+。
実施例１８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１７ｄ）及びｒａｃ−２−（フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０６．３〔Ｍ−Ｈ〕+。
実施例１９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）１−（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
ＴＨＦ ４．５ml、水４．５ml及びメタノール４．５ml中の８−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１．５ｇ（２．９７mmol）の混合物に、粉末にしたＬｉＯＨ ０．８５ｇ（３５．６mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水中で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（０．５５ｇ）を無色の固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２６６．１ＭＨ+。
ｂ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．４ＭＨ+。
実施例２０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（ＥＰ９２１１２５）及びｒａｃ−２−（フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．５ＭＨ+。
実施例２１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
この化合物は、１−ベンジル−４−ピペリドン及び４−メトキシ−フェニルアミンから、１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順と同様に調製した。無色の固体として１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．１ＭＨ+。
ｂ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．４ＭＨ+。
実施例２２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノンから調製した：無色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．５ＭＨ+。
実施例２３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．５ＭＨ+，４５５．６（Ｍ＋ＮＨ4）+。
実施例２４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２６．３ＭＨ+。
実施例２５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の結晶：融点５１〜５１．５℃、ＭＳ（ＥＩ）：２０４．２Ｍ+。
ｒａｃ−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
オフホワイトの結晶：融点５５〜５６．５℃、ＧＣ／ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２０２Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．５ＭＨ+。
実施例２６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の結晶：融点８０〜８２℃、ＭＳ（ＥＩ）：２１２．１Ｍ+。
ｒａｃ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の結晶：融点６１．５〜６２．５℃、ＭＳ（ＥＩ）：２１０．１Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４４．９ＭＨ+。
実施例２７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の結晶：融点７２〜７２．５℃、ＭＳ（ＥＩ）：２４４．１Ｍ+。
ｒａｃ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の粉末：融点９４．７〜９５．５℃、ＭＳ（ＥＩ）：２４２．１Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７６．２ＭＨ+。
実施例２８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の結晶：融点８１〜８２．５℃、ＭＳ（ＥＩ）：２４４．０Ｍ+。
ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の結晶：融点４７〜４９℃、ＭＳ（ＥＩ）：２４２．０Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７６．２ＭＨ+。
実施例２９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
無色の結晶：融点９０〜９０．３℃、ＭＳ（ＥＩ）：２４４．１Ｍ+。
ｒａｃ−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の結晶：融点７６〜７７℃、ＭＳ（ＥＩ）：２４２．１Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７６．２ＭＨ+。
実施例３０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
Ｅｔ2Ｏ ４０ml中の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ブロモ−ベンゼン８．００ｇ（３２．９mmol）の窒素下で撹拌した溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液２０．５６ml（３２．９mmol）を滴加した。反応は強い発熱性であり、温度を−７０℃未満に保持した。次に３０分後に−７８℃で酸化シクロヘキセン２．６６ml（２．５８ｇ、２６．３mmol）を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート３．７５ml（４．２ｇ、２９．６mmol）を加えた。後者は、温度を−７０℃未満に保持するために滴加しなければならない。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和ＫＨＳＯ4水溶液でクエンチし、周囲温度まで温め、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物の明黄色の結晶７．５３ｇをｎ−ヘプタンから再結晶することにより精製した：無色の結晶としてｒａｃ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール４．９０ｇ：融点７６．５〜７７．４℃、ＭＳ（ＥＩ）：２６２．１Ｍ+。
ｒａｃ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
ｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノンで記載されたデス・マーチンペルヨージナンを用いる酸化によって、ｒａｃ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノンを明黄色の結晶として得た：融点５６．５〜５８．５℃、ＭＳ（ＥＩ）：２６０．１Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．０ＭＨ+。
実施例３１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
この化合物は、１−ベンジル−４−ピペリドン及びプロピルアミンから、１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順と同様に調製した。無色の粉末として１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：１９８．１ＭＨ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３ＭＨ+。
実施例３２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３ＭＨ+。
実施例３３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−プロピル−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−プロピル−８−（２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−ｐ−トリル−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．３ＭＨ+。
実施例３４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．４ＭＨ+。
実施例３５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．５ＭＨ+。
実施例３６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３．０ＭＨ+。
実施例３７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．５ＭＨ+。
実施例３８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．３ＭＨ+。
実施例３９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノール
Figure 0004490434
明黄色の粘性油状物：ＭＳ（ＥＩ）：３１２．１Ｍ+。
ｒａｃ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノン
Figure 0004490434
無色の結晶：融点４８〜５０℃、ＭＳ（ＥＩ）：３１０．１Ｍ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｒａｃ−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキサノンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＮ）：４９０．４（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（ＩＳＰ）：４９３．１ＭＨ+。
手順Ｂ
実施例４０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−エチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの調製
ａ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
Figure 0004490434
トルエン３８０ml中の２−フェニル−シクロヘキサノン４６．０ｇ（２６４mmol）及び１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン３１．５ｇ（２２０mmol）の溶液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ ４．１８ｇ（２２mmol）を加え、混合物を、ディーン・スタークトラップを備えた装置中で２４時間加熱還流した。次に、反応混合物を蒸発させ、得られた粗エナミンを１，２−ジクロロエタン９００ml及び酢酸８mlに溶解した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６９．０ｇ（３０８mmol）を少量ずつ加えた。合計２．５時間の反応時間後、反応混合物を２N ＮａＯＨ ２５０mlで処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １０：１、次にｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９：１、最後にＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルプラグ（１０：１）での粗生成物の精製によって、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン４４．８５ｇ（６８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．４ＭＨ+。
ｂ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン
Figure 0004490434
メタノール１００ml及び６N ＨＣｌ ４４５ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン４４．８５ｇの溶液を１６時間加熱還流した。次に反応混合物を固体Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：粘性の黄色油状物として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン２８．８５ｇ：ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．３ＭＨ+。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−エチルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004490434
ＥｔＯＨ ２ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン３００mg（１．１７mmol）と、７０％トリエチルアミン水溶液０．１２６ml（１．５８mmol）に溶解したエチルアミン塩酸塩１０６mg（１．２９mmol）との溶液にＫＣＮ ８４mg（１．２９mmol）を少量ずつ加え、懸濁液を周囲温度で２．７５日間撹拌した。反応混合物を２５％アンモニア水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−エチルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボニトリル０．３８ｇ（黄色の油状物）、を９０％Ｈ2ＳＯ4 ２．６mlに溶解し、周囲温度で１６時間撹拌した。次に混合物を氷冷２５％アンモニアに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ２：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：明黄色の油状物として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−エチルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド０．１６ ：ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．４ＭＨ+。
ｄ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−エチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
Figure 0004490434
トルエン８．５ml中の４−エチルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド０．１６ｇ（４．９mmol）、オルトギ酸トリエチル５．５ml（１５mmol）及び酢酸０．５mlの溶液を２０時間加熱還流した。周囲温度で反応混合物を水２０mlにより希釈し、２５％アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配を用いる逆相カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した：明黄色の油状物として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−エチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン９０mg、これをＥｔ2Ｏから結晶化した：（ＩＳＰ）：３４０．４ＭＨ+。
この環化工程ｄ）は、実施例５８〜６３で記載されるように、マイクロ波照射下で実施することもできる。
ｅ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−エチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
メタノール１０ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−エチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン９０mg（０．２６５mmol）の溶液に、ＮａＢＨ4 １６mg（０．３９８mmol）を少量ずつ加え、混合物を周囲温度で１時間、６０℃でもう１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン２０ml及び１２％アンモニア２０mlに取った。スラリーを周囲温度で２時間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで注意深く抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた：無色の結晶として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−エチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン８１．３mg：（ＩＳＰ）：３４２．４ＭＨ+。
実施例４１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−イソプロピル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−イソプロピルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004490434
ＥｔＯＨ ２ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン２３０mg（０．８９mmol）の溶液に、イソプロピルアミン塩酸塩９４mg（０．９８mmol）を加え、混合物を溶液が得られるまで周囲温度で撹拌した（５分間）。次に水１ml及びＫＣＮ ６４mg（０．９８mmol）を加え、懸濁液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−イソプロピルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボニトリル２４５mg、（黄色の油状物）を９０％Ｈ2ＳＯ4 １．５mlに溶解し、周囲温度で２０時間撹拌した。次に混合物を氷冷２５％アンモニアに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ３：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：明黄色の油状物として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−イソプロピルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１４２mg：ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．６ＭＨ+。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−イソプロピル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
合成の最後の２工程（閉環及びイミンの還元）を実施例４０ｄ）及び４０ｅ）と同様に実施して、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−イソプロピル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体として得た：融点１３２〜１３４℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５６．４ＭＨ+。
実施例４１と同様にして、下記の実施例４２〜４６のスピロピペリジンを、市販されているか又は文献に記載されているかのいずれかの所定の出発物質から調製した。
実施例４２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びシクロヘキシルアミン塩酸塩から調製した：無色の固体、融点１８３〜１８５℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９６．５ＭＨ+。
実施例４３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び２，２，２−トリフルオロプロピル−アミン塩酸塩から調製した：無色の固体、融点１５４〜１５６℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．３ＭＨ+。
実施例４４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び２−メトキシエチルアミン塩酸塩から調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．４ＭＨ+。
実施例４５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び１−（２−アミノエチル）−ピペリジン塩酸塩から調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２５．５ＭＨ+，４４２．５（Ｍ＋ＮＨ4）+。
実施例４６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び１−（２−アミノエチル）−モルホリン塩酸塩から調製した：無色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．６ＭＨ+。
実施例４７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ベンジル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−ベンジルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 0004490434
酢酸４ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン２３２mg（０．９０mmol）の撹拌した溶液に、周囲温度でベンジルアミン０．２７０mg（２７６ml、２．５２mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次に水０．７ml中のＫＣＮ １６８mg（２．５８mmol）の溶液を加え、溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濃アンモニアの添加によりアルカリ性にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：黄色の油状物として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−ベンジルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボニトリル２７０mg、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．５ＭＨ+。
ｂ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−ベンジルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004490434
９０％Ｈ2ＳＯ4 １．７ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−ベンジルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボニトリル２５５mg（６０８３mmol）の溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。次に混合物を氷冷１２％アンモニアに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ２：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：オフホワイトで無定形の固体として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−ベンジルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１７６mg：ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．４ＭＨ+。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ベンジル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
合成の最後の２工程（閉環及びイミンの還元）を実施例４０ｄ）及び４０ｅ）と同様に実施して、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ベンジル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体として得た：融点１８５℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．６ＭＨ+。
実施例４７と同様にして、下記の実施例４８〜５７のスピロピペリジンを、市販されているか又は文献に記載されているかのいずれかの所定の出発物質から調製した。
実施例４８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びプロピルアミンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５６．３ＭＨ+。
実施例４９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロプロピル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロプロピル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びシクロプロピルアミンから調製した：無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３ＭＨ+。
実施例５０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ブチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ブチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びブチルアミンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．３ＭＨ+。
実施例５１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−イソブチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−イソブチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びイソブチルアミンから調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．３ＭＨ+。
実施例５２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロブチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロブチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びシクロブチルアミンから調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．２ＭＨ+。
実施例５３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ペンチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ペンチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びペンチルアミンから調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．３ＭＨ+。
実施例５４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びイソペンチルアミンから調製した：無色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．３ＭＨ+。
実施例５５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロペンチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロペンチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びシクロペンチルアミンから調製した：無色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３８２．３ＭＨ+。
実施例５６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びシクロヘキサンメチルアミンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．４ＭＨ+。
実施例５７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェネチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェネチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びフェネチルアミンから調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．４ＭＨ+。
実施例５８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
この実施例の合成の最後から２番目の工程において、マイクロ波照射を加熱源として使用した。
オルトギ酸トリエチル／酢酸 ９５：５混合物中の、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びシクロヘキシルエチルアミンから実施例４０ｃ）と同様にして調製された（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−シクロヘキシル−エチルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの溶液を、密閉管中、１２０℃で２０分間マイクロ波により照射した。次に反応混合物を濃アンモニアによりアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オンを最後の工程、実施例４０ｅ）で記載されたＮａＢＨ4による還元に直接使用した。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びシクロヘキシルエチルアミン塩酸塩から調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．５ＭＨ+。
実施例５８と同様にして、下記の実施例５９〜６４のスピロピペリジンを、市販されているか又は文献に記載されているかのいずれかの所定の出発物質から調製した。
実施例５９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び３，４−ジクロロアニリンから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．４ＭＨ+。
実施例６０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−へキシル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ヘキシル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び１−ヘキシルアミン塩酸塩から調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．５ＭＨ+。
実施例６１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び４−アミノベンゾトリフルオリドから調製した：無色の粉末、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．５ＭＨ+。
実施例６２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び３，３，３−トリフルオロエチルアミン塩酸塩から調製した：無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９６．３ＭＨ+。
実施例６３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及び１−（２−アミノエチル）チオモルホリン塩酸塩から調製した：無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４３．４ＭＨ+。
実施例６４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−メチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−フェニルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004490434
酢酸３０ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン（実施例４０ｂ））２．００ｇ（７．７８mmol）の溶液に、アニリン２．０３ｇ（２１．８mmol）を加え、水５ml中のシアン化カリウム１．４２ｇ（２１．８mmol）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を水７５mlに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。プールした抽出物を半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた：黄色の油状物として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−フェニルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボニトリル２．９０ｇ。後者を９０％Ｈ2ＳＯ4 ２０mlに溶解し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水５０mlに注ぎ、溶液を濃ＮａＯＨでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。プールした抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の固体として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−フェニルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド０．８６２ｇ：ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．３ＭＨ+。
ｂ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
Figure 0004490434
トルエン４ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−アミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド８５mg（２．２５mmol）、オルトギ酸トリエチル１．２ml及びＡｃＯＨ ０．２４mlの溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、濃アンモニアの添加によりアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：明黄色の油状物として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン１１９mg、これをペンタンから結晶化して、オフホワイトの粉末を得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：３８８．３ＭＨ+。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−メチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＴＨＦ １０ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン１００mg（０．２５８mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の３M塩化メチルマグネシウム溶液０．３００mlを滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、０℃に温めた。反応を、ＮＨ4ＯＨ（２５％）を０℃で添加することによりクエンチし、次に混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：２−メチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン６７mgを無色の泡状固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．６ＭＨ+。
実施例６５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−エチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＴＨＦ １０ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（実施例６４ａ））１００mg（０．２５８mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム１M溶液０．８００mlを滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、０℃に温めた。反応を、ＮＨ4ＯＨ（２５％）を０℃で添加することによりクエンチし、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−エチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン５２mgをオフホワイトの泡状固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．６ＭＨ+。
実施例６６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２，２−ジメチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
トルエン１ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−フェニルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（実施例６４ａ））９０mg（０．２３８mmol）の懸濁液を２−メトキシプロペン１．７ｇ（２３．６mmol）で処理した。ｐＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ ２２０mg（１．１６mmol）を約５０mgずつ周囲温度で加えた。発熱性反応が起こった。最後の添加が完了した後、反応混合物を１N ＮａＯＨで処理し、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得て、それを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収集した画分をトルエン／ジイソプロピルアミン ９：１により再びカラムにかけて、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−２，２−ジメチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン２８mgを無色の泡状固体として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．４ＭＨ+。
手順Ｂ１
実施例６７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロプロピルエチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの調製
ａ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−アミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 0004490434
ＥｔＯＨ １１ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン１．２９ｇ（５．０mmol）の溶液に、塩化アンモニウム０．２９５ｇ（５．５mmol）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、次にＫＣＮ ０．３５９ｇ（５．５mmol）を加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次に反応混合物を水１０mlで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残渣の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−アミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボニトリル１．４５ｇを９０％Ｈ2ＳＯ4 １５mlに溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。次に混合物を氷水に注ぎ、濃アンモニア４５mlの添加によりアルカリ性にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を周囲温度で結晶化し、Ｅｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥した：オフホワイトの結晶として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−アミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１．０４ｇ：ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．３ＭＨ+。
ｂ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
オルトギ酸トリエチル１．２ml及びＡｃＯＨ ０．０５ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−４−アミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド２２０mg（０．７３mmol）の懸濁液をマイクロ波照射により１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣（明褐色の油状物として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン）をメタノール５mlに溶解した。この溶液にＮａＢＨ4 ２０６mg（５．４４mmol）を少量ずつ加え、周囲温度で１．５時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと希釈アンモニア（Ｈ2Ｏ／濃アンモニア １：１）に分配し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の結晶として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１７０mg：融点１２６〜１２８℃（ペンタン／Ｅｔ2Ｏ ５：１から）、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．１ＭＨ+。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロプロピルメチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＥｔＯＨ ２ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン３７mg（０．１２mmol）の溶液に、シクロプロパン−カルボキシアルデヒド０．０１３ml（１２．４mg、０．１８mmol）及びチタン（IV）テトライソプロポキシド０．０５９ml（５７mg、０．２３mmol）を加えた。撹拌した混合物を６０℃で５時間加熱した。次に反応混合物を４０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ3 １５mg（０．２４mmol）を加え、混合物をこの温度で更に１時間保持した。反応混合物を一晩周囲温度で保持した後、蒸発させ、残渣をジクロロメタン１０ml及び１N ＮａＯＨ ５mlに取り、周囲温度で１０分間撹拌した。スラリーをDicaliteパッドで濾過し、ジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた黄色の油状物（４７mg）を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：出発物質１９．１mgを回収し、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロプロピルメチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン４．７mgを無色の油状物として回収した：ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．４ＭＨ+。
手順Ｃ
実施例６８
（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの調製
（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン
Figure 0004490434
ＥｔＯＨ ５ml中の（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−シクロヘキシルアミン５００mg（２．８５mmol）及び炭酸カリウム４０mg（０．２９mmol）の溶液に、水２ml中の１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムヨージド１．１５ｇ（４．２７mmol）の溶液を滴加し、混合物を４５分間加熱還流した。次に水を加え、周囲温度に冷却し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：黄色の油状物として（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン５４０mg：ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．３ＭＨ+。
（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オン及びアニリンで出発し、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−エチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンで示された反応シーケンスと同様にし、中間体の（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−４−フェニルアミノ−１−（２−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（ＭＳ（ＩＳＰ）：３６０．４ＭＨ+）及び（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（ＭＳ（ＩＳＰ）：３８８．４ＭＨ+）を介して、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体として得た：融点２５４〜２５６℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．４ＭＨ+。
手順Ｄ
実施例６９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−メチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ＤＭＦ ５ml中の（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１）１００mg（０．２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１０mg（０．４２mmol）を加え、混合物をアルゴン下、周囲温度で３０分間撹拌した。次にヨウ化メチル６０mg（０．４３mmol）を、黄色を帯びた溶液に加え、周囲温度で更に２時間撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物（黄色の油状物１６０mg）を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５：５〜９０：１０の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の結晶として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−メチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン２７．１mg：ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．６ＭＨ+。
実施例６９と同様にして、下記の実施例７０〜７２のスピロピペリジンを（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１）及び対応するハロゲン化アルキルから調製した。
実施例７０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−エチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−エチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをヨウ化エチルを用いるアルキル化により調製した：無色の固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．４ＭＨ+。
実施例７１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−イソプロピル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−イソプロピル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをヨウ化イソプロビルを用いるアルキル化により調製した：無色の固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．６ＭＨ+。
実施例７２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−ベンジル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−ベンジル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを臭化ベンジルを用いるアルキル化により調製した：オフホワイトの固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．５ＭＨ+。
手順Ｅ
実施例７３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）８−ベンジル−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
１，２−ジクロロエタン３ml中の８−ベンジル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（融点１６４〜１６６℃）及びイソバレルアルデヒド ０．０６２ml（４９．２mg、０．５７１mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３０mg（０．６１１mmol）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１０mlでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた：無色の結晶として８−ベンジル−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１２８mg：融点１３９〜１４０℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．４ＭＨ+。
ｂ）１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
メタノール２ml中の８−ベンジル−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１３０mg（０．４１２mmol）の溶液を、水素により、１０％Ｐｄ／Ｃ ３０mgの存在下、周囲温度で一晩脱ベンジル化した。次に反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を蒸発させた：無色の固体として１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン７０mg：融点１０３〜１０５℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．３ＭＨ+。
ｃ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
ＥｔＯＨ ２ml中の１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン２２５mg（１．０mmol）の溶液に、酸化シクロヘキセン０．１１ml（１６２mg、１．６５mmol）を加え、反応混合物を還流温度で１６時間加熱し、次に更なる酸化シクロヘキセン０．５ml（０．５mmol）を加え、混合物を更に６時間還流した。次に反応混合物を蒸発させ、得られた無色の油状物４０４mgを、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分をペンタン／Ｅｔ2Ｏ １：１で粉砕することによって、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン７９mgを無色の固体として得た：融点１４０〜１４２℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２４．３ＭＨ+。
ｄ）ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
ジクロロメタン３ml、ＤＭＳＯ １．７ml及びトリエチルアミン０．３５５ml（２５８mg、２．５５mmol）中の（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１６５mg（０．５１mmol）の冷却した溶液に、ＤＭＳＯ １．５ml中の三酸化硫黄−ピリジン錯体２５０mg（１．５７mmol）の溶液を０℃で滴加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に反応混合物を水１５mlに注ぎ、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色の油状物１８６mgを、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：黄色を帯びた結晶としてｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１２３mg。Ｅｔ2Ｏから試料を再結晶することによって、無色の化合物を得た：融点１４４〜１４６℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．３ＭＨ+。
ｅ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
無水ＴＨＦ ３ml中のｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１０８mg（０．３３６mmol）の冷却した溶液に、ＴＨＦ中の１．７Mフェニルリチウム溶液０．４３mlを−７０℃で滴加し、１時間後、−７０℃で、ＴＨＦ中の１．７Mフェニルリチウム溶液を更に０．２ml（合計９０mg、１．０７mmol）加えた。１時間後、−７０℃で、反応混合物を２０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液５mlの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色の油状物１５７mgを、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無定形の粉末として（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン６０mg、これはＥｔ2Ｏから結晶化できた：融点１９２〜１９４℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４００．４ＭＨ+。
実施例７４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、酸化シクロヘキセン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｃ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．３ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２８．４ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニルリチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０６．５ＭＨ+として得た。
実施例７５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−フルオロフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．４ＭＨ+として得た。
実施例７６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｏ−トリル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．４ＭＨ+として得た。
実施例７７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び４−ピリジル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．４ＭＨ+として得た。
実施例７８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−クロロ−フェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．４ＭＨ+として得た。
実施例７９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び３−ピリジル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを淡い黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．４ＭＨ+として得た。
実施例８０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び２−ピリジル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．４ＭＨ+として得た。
実施例８１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｍ−クロロフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．４ＭＨ+として得た。
実施例８２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｍ−メトキシフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンで記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．５ＭＨ+として得た。
実施例８３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−トリル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンで記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．４ＭＨ+として得た。
実施例８４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び３，４−ジクロロフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンで記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．３Ｍ+として得た。
実施例８５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−メトキシフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．５ＭＨ+として得た。
実施例８６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−トリフルオロメチルフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．４ＭＨ+として得た。
実施例８７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、酸化シクロヘキセン及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｃ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．４ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３４６．３ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−フルオロ−フェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．４ＭＨ+として得た。
実施例８８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−クロロフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．５ＭＨ+として得た。
実施例８９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、酸化シクロヘキセン及び１−（４−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｃ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．２ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを明黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．２ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−フルオロ−フェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンで記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．４ＭＨ+として得た。
実施例９０
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−クロロ−フェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．３Ｍ+として得た。
実施例９１
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、酸化シクロヘキセン及び１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｃ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．４ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色の泡状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．３ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−フルオロ−フェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンをオフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．４ＭＨ+として得た。
実施例９２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、酸化シクロヘキセン及び１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｃ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３６０．３ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−１−（４−メトキシ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−１−（４−メトキシ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３５８．２ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−（４−メトキシ−フェニル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びｐ−クロロ−フェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７０．３ＭＨ+として得た。
手順Ｆ
実施例９３
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
ＥｔＯＨ ５ml中の１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン４００mg（２．５８mmol）の溶液に、酸化シクロヘキセン４１７mg（４．２５mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。得られた懸濁液を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてメタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の固体として（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン５４７mg。Ｅｔ2Ｏで粉砕した試料は、融点２４４〜２４５℃及びＭＳ（ＩＳＰ）：２５４．４ＭＨ+を示した。
ｂ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−（Ｅ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロペニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
１，２−ジクロロエタン６０ml中の（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン４００mg（１．５８mmol）及び３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド２４７mg（２．２０mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５００mg（２．３６mmol）を加え、混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１０mlでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた：無色で無定形の固体として（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−（Ｅ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロペニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン４９０mg：ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．４ＭＨ+。
ｃ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
メタノール４０ml中の（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−（Ｅ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロペニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン４９０mg（１．４１mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ ２０mgを加え、水素雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の油状物として（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン３７３mg、これはＥｔ2Ｏから結晶化できた：融点１８５〜１８７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．４ＭＨ+の無色の結晶３０４mg。
ｄ）ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例７３ｄ））で記載された三酸化硫黄−ピリジン錯体による（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの酸化によって、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体として得た：融点１９６〜１９８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．４ＭＨ+。
ｅ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例７３ｅ））と同様に調製することによって、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体として得た：融点１９７〜１９８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２６．２ＭＨ+。
実施例９４
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
１，２−ジクロロエタン３．５ml中の（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１５０mg（０．５９mmol）及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド９８mg（０．８３mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９８mg（０．８８９mmol）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１０mlでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた：無色の固体として（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン２１９mg：ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．４ＭＨ+。
ｂ）ｒａｃ−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを明黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．３ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニルリチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４２６．３ＭＨ+として得た。
実施例９５
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びプロピオンアルデヒドから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例９４ａ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．３ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色のガム；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．３ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色の泡状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．３ＭＨ+として得た。
実施例９６
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−イソブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びイソブチルアルデヒドから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例９４ａ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３１０．３ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−１−イソブチル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−イソブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−１−イソブチル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色の泡状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．３ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−イソブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−イソブチル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニルリチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−イソブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．４ＭＨ+として得た。
実施例９７
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及び３，３−ジメチルブチルアルデヒドから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例９４ａ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．３ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．３ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを黄色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．３ＭＨ+として得た。
実施例９８
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
ＥｔＯＨ ８ml中の１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン５５０mg（３．５４mmol）及び３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン３９０mg（３．９０mmol）の溶液を、マイクロ波照射により１５０℃で３０分間加熱した。次に反応混合物を蒸発させ、残渣を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（０％〜６０％のメタノール）の勾配を用いる逆相（ＹＭＣ、ＯＤＳ−ＡＱ、Ｃ18）の分取ＨＰＬＣにより精製した：無色の結晶；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．２ＭＨ+として（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１８０mg。
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンで記載されたシーケンス（実施例９３）と同様に調製した：ａ）３，３，３−トリフルオロプロパンによるアルキル化（実施例９３ｂ））、ｂ）水素化（実施例９３ｃ））、ｃ）酸化（実施例９３ｄ））、及びｄ）フェニル−リチウムとの反応（実施例９３ｅ））によって、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の結晶として得た：ＭＳ（ＩＳＰ）：４２８．３ＭＨ+。
実施例９９
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Tetrahedron (1974), 30(22), 4013-20）及び１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｃ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．３ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−８−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−８−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．３ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンで記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを、無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．４ＭＨ+として得た。
実施例１００
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Tetrahedron (1974), 30(22), 4013-20）及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｃ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．３ＭＨ+として得た。
ｂ）ｒａｃ−８−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
標記化合物は、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンから、ｒａｃ−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｄ））と同様に調製した。ｒａｃ−８−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを明黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．３ＭＨ+として得た。
ｃ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−８−（３−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．４ＭＨ+として得た。
手順Ｇ
実施例１０１
（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−１−フェニル−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Tetrahedron (1965), 21,3277-83）及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから、（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例７３ｃ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｔｒａｎｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４０６．５ＭＨ+として得た。
手順Ｈ
実施例１０２
（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−ベンジル−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）３−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004490434
標記化合物は、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert-ブチルエステル（J. Med. Chem.(1992), 35,423-30）及び臭化ベンジルから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−メチル−１−フェニル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンの合成で記載された手順（実施例６９）と同様にし、塩基としてカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを水素化ナトリウムの代わりに使用して調製した。３−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert-ブチルエステルを無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．６〔Ｍ−（ＣＯ2＋イソブチレン）〕+として得た。
ｂ）３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
酢酸エチル４３ml及びエーテル中ＨＣｌの飽和溶液２５ml中の３−ベンジル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸tert-ブチルエステル２．１６ｇ（５．１２mmol）の溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを褐色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．５ＭＨ+として得た。
ｃ）ｒａｃ−３−ベンジル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 0004490434
エタノール中の３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン０．３０ｇ（０．９３mmol）、２−クロロシクロヘキサン０．１４ｇ（１．０mmol）及びトリエチルアミン０．２ml（１．４mmol）の溶液を一晩還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、次に飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔを用いるシリカゲルプラグ（１０：１）で組成生物を精製することによって、ｒａｃ−３−ベンジル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン０．１４ｇを明黄色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．４ＭＨ+として得た。
ｄ）（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−ベンジル−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
標記化合物は、ｒａｃ−３−ベンジル−８−（２−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン及びフェニル−リチウムから、（ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−（３−メチル−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンで記載された手順（実施例７３ｅ））と同様に調製した。（ｒａｃ，ｃｉｓ）−３−ベンジル−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを無色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：４９６．３ＭＨ+として得た。
手順Ｉ
実施例１０３
８−（１−メチル−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
ａ）１−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0004490434
ＡｃＯＨ ２ml中の１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン０．２６ｇ（１．１５mmol）の混合物に、ｒａｃ−２−フェニルシクロヘキサノン０．２ｇ（１．１５mmol）を加え、続いてトリメチルシリルシアニド０．８６ml（５．７５mmol）を滴加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を氷冷水酸化ナトリウム（２５％）２００mlに注ぎ、得られた無色の固体を濾取した。固体をジクロロメタン５０mlに溶解し、水４０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．４ＭＨ+として１−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−フェニル−シクロヘキサン−カルボニトリル５２mg。
ｂ）８−（１−メチル−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
無水ＴＨＦ １．５ml中の１−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−フェニル−シクロヘキサン−カルボニトリル２０mg（０．０４８mmol）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３M溶液）０．０３ml（０．０９６mmol）をアルゴン下、０℃で加え、得られた混合物を３．５時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を添加することによりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．６ＭＨ+として８−（１−メチル−２−フェニル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン１０mg。
Figure 0004490434
Figure 0004490434

Figure 0004490434

Figure 0004490434

Figure 0004490434
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
Figure 0004490434
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims (21)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0004490434
    ［式中、
    Ａ−Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−であり；
    Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
    Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、又はＣ 1-6 −アルキル、Ｃ 1-6 −アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
    Ｒ2は、ヘテロアリール（非置換であるか、又はＣ 1-6 −アルキル、Ｃ 1-6 −アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいはＣ 1-6 −アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）p−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキル、−（ＣＨ2）1,2−フェニル（場合により、ハロゲン、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ 1-6 −アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）p−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり；
    Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立に、水素、Ｃ 1-6 −アルキル、フェニル又はベンジルであり；
    Ｒ5は、水素、Ｃ 1-6 −アルキル又はベンジルであり；
    Ｒ6は、水素又はＣ 1-6 −アルキルであり；
    ｎは、０、１又は２であり；そして
    ｐは、２又は３である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
  2. Ａ−Ａが、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 式（Ｉ'）：
    Figure 0004490434
    ［式中、
    Ｘは、水素又はヒドロキシであり；
    Ｒ2 は、Ｃ 1-6 −アルキル又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；そして
    ｎは、０、１又は２である］で示される、式（Ｉ'）の化合物。
  4. 化合物が、
    （ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−イソブチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
    （ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ペンチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
    （ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（３−メチル−ブチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
    （ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
    （ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
    （ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−ヘキシル−８−（２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、又は
    （ｒａｃ，ｃｉｓ）−１−シクロヘキシルメチル−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
    である、請求項３記載の式（Ｉ'）の化合物。
  5. Ａ−Ａが、−Ｏ−ＣＨ2−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ａ−Ａが、−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 化合物が、
    （ｒａｃ，ｃｉｓ）−８−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
    である、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ａ−Ａが、−（ＣＨ2）3−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ａ） 式（２）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物を式（３）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物と反応させて、式（Ia）：
    Figure 0004490434
    ［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  10. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ｂ） 式（１３）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物を対応するアセタール又はケタールと反応させて、式（Ia）：
    Figure 0004490434
    ［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  11. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ｃ） 式（１４）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物をグリニャール試薬：Ｒ3ＭｇＸと反応させて、式（Ic）：
    Figure 0004490434
    ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  12. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ｄ） 式（Id）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物を式：Ｒ2'ＣＨＯの化合物と反応させて、式（Ib'）：
    Figure 0004490434
    ［式中、Ｒ2'は、Ｃ 1-6 −アルキル、−（ＣＨ2）0,1−シクロアルキル、−（ＣＨ2）0,1−ＣＦ3、−（ＣＨ2）1,2−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキル、−（ＣＨ2）0,1−フェニル（場合により、ハロゲン、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ 1-6 −アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）1,2−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり、そして
    Ｒ2 ”は、Ｃ 1-6 −アルキル、−（ＣＨ2）1,2−シクロアルキル、−（ＣＨ2）1,2−ＣＦ3、−（ＣＨ2）2,3−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキル、−（ＣＨ2）1,2−フェニル（場合により、ハロゲン、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ 1-6 −アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている）であるか、又は−（ＣＨ2）2,3−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は１，１−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する）であり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  13. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ｅ） 式（１４）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物を還元して、式（Ib）：
    Figure 0004490434
    ［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  14. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ｆ） 式（Ib）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物を式：Ｒ5Ｘの化合物と反応させて、式（Ie）：
    Figure 0004490434
    ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  15. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ｇ） 式（２１）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物を式：ＬｉＲ1の化合物と反応させて、式（If）：
    Figure 0004490434
    ［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  16. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ｈ） 式（２３）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物を式（１０）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物と反応させて、式（If）：
    Figure 0004490434
    ［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  17. 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
    ｉ） 式（２９）：
    Figure 0004490434
    で示される化合物をＲ6ＭｇＸと反応させて、式（Ih）：
    Figure 0004490434
    ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてＲ6は、Ｃ 1-6 −アルキルであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
    必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  18. 請求項９〜１７のいずれか記載の方法により製造される、請求項１記載の化合物。
  19. 請求項１記載の１つ以上の化合物と薬剤学的に許容しうる賦形剤とを含む、医薬。
  20. 病気が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、注意欠陥障害又はアルツハイマー病である、請求項１９記載の医薬。
  21. 精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症、注意欠陥障害又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
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