JP2008522993A - フェニル−ピペラジンメタノン誘導体 - Google Patents

フェニル−ピペラジンメタノン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、基（Ａ）又は（Ｂ）又は（Ｃ）又は（Ｄ）であり；Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；Ｒ″は、低級アルキルであり；Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；Ｒ５／Ｒ６／Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；ｎは、０、１、又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩、並びに神経学的及び神経精神医学的な障害の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、一般式：

［式中、
Ｒ１は、基

であり；
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；
Ｒ５／Ｒ６／Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩に関する。
本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの化合物の調製法、それらを含有している医薬組成物、並びに神経的及び神経精神的な障害の治療におけるそれらの使用に関する。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物がグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びそれらがグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見出された。
以下の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、及びＩＤの化合物が、本発明に包含される：

［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。

［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１、又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。

［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。

［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物がグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びそれらがグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見出された。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神病のような一時的な陽性症状、並びに感情の平板化、注意障害、及び引きこもりのような持続性の陰性症状、並びに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経学的疾患である（Ｌｅｗｉｓ ＤＡ ａｎｄ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ＪＡ，Ｎｅｕｒｏｎ，２０００，２８：３２５−３３）。数十年の間、研究は、「ドーパミン作動の機能亢進」仮説を焦点とし、それはドーパミン作動系の遮断を含む治療的介入をもたらした（Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇ ＲＪ ａｎｄ Ａｕｂｒｅｙ ＫＲ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００１，５（４）：５０７−５１８；Ｎａｋａｚａｔｏ Ａ ａｎｄ Ｏｋｕｙａｍａ Ｓ，ｅｔ ａｌ，２０００，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（１）：７５−９８）。この薬理学的アプローチは、機能的な結果の最適な予測因子である陰性症状及び認知症状を充分に解明していない（Ｓｈａｒｍａ Ｔ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，１７４（ｓｕｐｐｌ．２８）：４４−５１）。
補完的な統合失調症のモデルは、１９６０年代半ばに、非競合性のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常発現作用に基づき、提唱された。興味深いことに、健康な有志者において、ＰＣＰにより誘導される精神異常発現作用は、陽性及び陰性の症状並びに認知機能障害を含んでおり、従って、患者の統合失調症に密接に類似している（Ｊａｖｉｔｔ ＤＣ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４５：６６８−６７９及びその中の参照）。さらに、低下したレベルのＮＭＤＡＲ１サブユニットを発現するトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘導された統合失調症のモデルにおいて観察されるものと類似した行動異常を示し、このことは、低下したＮＭＤＡ受容体活性が統合失調症様の行動をもたらすモデルを支持している（Ｍｏｈｎ ＡＲ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ，９８：４２７−２３６）。
グルタミン酸神経伝達、特に、ＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習、及び記憶において重大な役割を果たしており、従って、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成のしきい値のゲーティングのための段階的なスイッチとして機能するようである（Ｈｅｂｂ ＤＯ，１９４９，Ｔｈｅ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ；Ｂｌｉｓｓ ＴＶ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ ＧＬ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６１：３１−３９）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現しているトランスジェニックマウスは、増強されたシナプス可塑性、並びに学習及び記憶の優れた能力を示す（Ｔａｎｇ ＪＰ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ：４０１−６３−６９）。
従って、グルタミン酸欠陥が、統合失調症の病態生理学に関係しているのであれば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介したグルタミン酸伝送の増強は、抗精神病効果及び認知増強効果の両方を生ずると予測されるであろう。
アミノ酸グリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも二つの重要な機能を有していることが既知である。それは、ストリキニーネ感受性グリシン受容体と結合して、阻害性アミノ酸としても作用するし、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能のためのグルタミン酸との不可欠のコアゴニストとして作用して、興奮作用にも影響を及ぼす。グルタミン酸は活性依存的にシナプス終末から放出されるが、グリシンは、比較的一定のレベルで存在しているようであり、グルタミン酸に対する応答のため受容体を調整／調節していると考えられる。
神経伝達物質のシナプス濃度を調節するための最も有効な手段の一つは、シナプスにおける再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、細胞外寿命を調節し、それにより、シナプス伝達の大きさを調整することができる（Ｇａｉｎｅｔｄｉｎｏｖ ＲＲ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２３（８）：３６７−３７３）。
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及びクロリドファミリーの一部を形成するグリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周辺の微細な神経膠へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終結、及び低い細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たしている。
およそ５０％のアミノ酸配列相同性を有する二つのトランスポーターを与える二つの別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物脳からクローニングされている（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）。ＧｌｙＴ−１は、オルタナティブスプライシング及びオルタナティブなプロモーター使用から生じる４個のアイソフォームを示す（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ）。げっ歯動物脳には、これらのアイソフォームのうち二つのみが見出されている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２も、ある程度の不均一性を示す。２個のＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）がげっ歯動物脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１はＣＮＳ及び末梢組織に位置していることが既知であるが、ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主に神経膠分布を有し、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当するエリアのみならず、ＮＭＤＡ受容体機能のモジュレーションに関与していると仮定されている、これらのエリアの外にも見出される（Ｌｏｐｅｚ−Ｃｏｒｃｕｅｒａ Ｂ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｍｏｌ．Ｍｅｍ．Ｂｉｏｌ，１８：１３−２０）。従って、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための一つの戦略は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所的な微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Ｂｅｒｇｅｒｅｏｎ Ｒ．Ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１５７３０−１５７３４；Ｃｈｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，８９（２）：６９１−７０３）。
グリシントランスポーター阻害剤は、神経的及び神経精神的な障害の治療に適している。関係する疾患状態の大多数は、精神病、統合失調症（Ａｒｍｅｒ ＲＥ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ ＤＪ，２００１，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（４）：５６３−５７２）、重度の大うつ病性障害、急性躁病のような精神障害に関連した気分障害、又は双極性障害に関連した抑うつのような精神病性の気分障害、及び統合失調症に関連した気分障害（Ｐｒａｌｏｎｇ ＥＴ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，６７：１７３−２０２）、自閉性障害（Ｃａｒｌｓｓｏｎ ＭＬ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．１０５：５２５−５３５）、加齢性痴呆及びアルツハイマー型の老年痴呆を含む痴呆のような認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害、並びに疼痛（Ａｒｍｅｒ ＲＥ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ ＤＪ，２００１，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（４）：５６３−５７２）である。
従って、ＧｌｙＴ−１阻害を介したＮＭＤＡ受容体の活性化の増加は、精神病、統合失調症、痴呆、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が損なわれるその他の疾患を治療する薬剤をもたらすかもしれない。
本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介したＮＭＤＡ受容体の活性化に関連した疾患の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の使用、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく薬剤、並びにそれらの作製であり、さらに、精神病、記憶及び学習における機能不全、統合失調症、痴呆、並びに注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が損なわれるその他の疾患のような疾病の抑制又は防止における式Ｉの化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害、及びアルツハイマー病である。
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
本明細書において使用される、「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜７個を含有している飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書において使用される、「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上記定義のような炭素原子１〜７個を含有している飽和の直鎖又は分枝鎖の基を意味する。
本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜７個を含有している飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを意味する。
本明細書において使用される、「非芳香族複素環」という用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳからなる群より選択されるヘテロ原子１又は２個を含有している５又は６員の複素環式環を意味する。好ましい環は、１−ピロリジン、１−ピペリジン、１−ピペラジン、又は１−モルホリンである。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
本明細書において使用される、「ハロゲンによって置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンに置き換えられている上記定義のようなアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３等を意味する。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機の酸との塩を包含する。
最も好ましい式Ｉの化合物は、式ＩＡ及びＩＣのものである。
好ましい式ＩＡの化合物は、以下のとおりである：
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
好ましい式ＩＣの化合物は、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である。
好ましい式ＩＢの化合物は、（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
好ましい式ＩＤの化合物は、
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である。
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の方法、例えば、
ａ）ＴＢＴＵのような活性化剤の存在下で、式：

の化合物を、式：

の化合物と反応させ、式：

［式中、置換基は上記定義のとおりである］の化合物にすること、又は
ｂ）炭酸カリウムのような塩基の存在下で、もしくはＣｕ（Ｉ）Ｉのような触媒を添加して、式：

の化合物を、式：

の化合物と反応させ、式：

［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつＸはハロゲンである］の化合物にすること；又は
ｃ）式：

の化合物を、式：

の化合物と反応させ、式：

［式中、置換基Ｒ１及びＲ３は上記定義のとおりであり、Ｒ′は低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり、かつＸはハロゲンである］の化合物にすること；又は
ｄ）光延（Mitsunobu）条件下で、式：

の化合物を、式：

の化合物と反応させ、式：

［式中、置換基Ｒ１及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつＲ′は低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである］の化合物にすること、及び、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む、下記の方法により調製することができる。
式Ｉの化合物は、変法ａ）、ｂ）、ｃ）、又はｄ）に従って、以下のスキーム１、２、３、及び４により調製することができる。全ての出発材料が、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当技術分野において周知の方法により調製され得る。以下の略語が使用されている：
ＴＢＴＵ＝（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）
スキーム１
式ＩＩ及びＩの化合物の調製

式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記定義のとおりであり、Ｒ１２は水素又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルのような保護基であり、かつＸはハロゲン、メシラート、又はトリフラートである。
Ｘが、（例えば、窒素原子に対してｏ−位にある）活性化された脱離基である場合、式Ｘの化合物は、アルコール、アセトン、又はアセトニトリルのような適当な溶媒の中で、式ＩＸの化合物及び炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を加熱することにより得られる。Ｘが活性化されていない脱離基である場合、化合物Ｘは、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との間の、既知のＰｄ触媒又はＣｕ触媒カップリング反応により得られる（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅａ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．４，５８１（２００２）又はＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ ｅａ．，ＪＯＣ ６７，６４７９（２００２）を参照のこと）。Ｒ１２が保護基である場合には、当技術分野において既知の方法による脱保護が、式ＩＩの化合物を与える。次いで、式ＩＩの化合物は、ＴＢＴＵ、及びＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物により処理され、式Ｉの化合物が得られる。
スキーム２
式ＩＩＩの化合物の調製：

式中、Ｒ２及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつｈａｌはハロゲンである。
式ＩＩＩの化合物は、従来の様式で調製され得る。Ｈ−Ｒ２が非芳香族複素環、例えば、モルホリンである場合、反応は室温で約２時間実施される。
Ｒ２がＯＲ′［Ｒ′は低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである］である場合、反応は、トリエチルアミン中で、式ＸＩの化合物及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒの混合物との反応により、式Ｖの対応するアルコールと実施される。
スキーム３
式Ｉの化合物の調製：

式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつＸはハロゲンである。Ｘは、従来の様式で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、又はＣｕ（Ｉ）Ｂｒのような触媒を添加して、Ｒ２に置換され得る。
スキーム４
式Ｉ２の化合物の調製：

式中、Ｒ′、Ｒ１、及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつＸはハロゲンである。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に等価な量の、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等のような適当な塩基による処理により、対応する遊離塩基へと変換され得る。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を保有している。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
化合物は、下記の試験に従って調査された。
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（ギブコライフテクノロジーズ（Gibco Life-technologies））、胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）５％（ギブコライフテクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコライフテクノロジーズ）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（ギブコライフテクノロジーズ）、グルタミン１mM ギブコライフテクノロジーズ）
取り込みバッファー（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡにより安定的にトランスフェクトされたＦｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目、ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡによりトランスフェクトされた哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ）を、９６穴培養プレート内のハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。２日目、培地を吸引し、細胞を取り込みバッファー（ＵＢ）により２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）可能性のある競合剤なし、（ｉｉ）１０mM非放射性グリシン、（ｉｉｉ）ある濃度の可能性のある阻害剤と共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある濃度範囲の可能性のある阻害剤を、効果の５０％をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合剤の濃度であるＩＣ５０）を計算するためのデータを作製するために使用した。次いで、［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μＭ非放射性グリシンを含有している溶液を直ちに添加した。プレートを温和に振とうしながらインキュベートし、混合物の吸引により反応を中止させ、氷冷ＵＢにより（３回）洗浄した。細胞をシンチレーション液により溶解させ、３時間振とうし、細胞内の放射能をシンチレーション計数器を使用して計数した。
好ましい化合物は、ＧｌｙＴ−１＜０．５のＩＣ５０（μM）を示す。
式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、医薬調製物の形態で、薬剤として使用することができる。医薬調製物は、例えば、錠剤、被包錠、糖衣錠、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、溶剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で、経口的に投与されることができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で、直腸で達成することができ、例えば、注射溶剤の形態で、非経口的に達成することができる。
式Ｉの化合物は、医薬調製物の作製のための薬学的に不活性な無機又は有機の担体により加工することができる。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、被包錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセルのための適当な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合には、活性物質の性質によるが、一般的に担体は必要とされない。溶剤及びシロップ剤の作製のための適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤のための適当な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
医薬調製物は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。また、それらは、他の治療的に有益な物質をさらに含有することができる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療的に不活性な担体を含有している薬剤も、本発明の目的であり、一つ以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩、並びに、所望により、一つ以上の他の治療的に有用な物質を、一つ以上の治療的に不活性の担体と共に、製剤の投与形態にすることを含む、それらの作製の方法も同様である。
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、統合失調症、認知障害、及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例において個別の要求に適合させなければならないであろう。経口投与の場合、成人のための用量は、１日当たり約０．０１〜１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容される塩で変えることができる。１日投与量は、単回投与されてもよいし、又は分割投与されてもよく、さらに、必要性が見出された場合には、上限を超過してもよい。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
全出発物質は、市販されているか又は文献（抄録番号が示されている）に記載されているかのいずれかであり、あるいは当該技術で周知の方法により調製することができる。
実施例１．１
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンの調製
（ａ） ６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
アセトニトリル５０ml中の２，６−ジクロロベンゾチアゾール１０mmol、ピペラジン１２．３mmol及び炭酸カリウム２０mmolとの混合物を、３時間還流した。反応混合物濃縮し、水２５mlで処理した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．７（ＭＨ＋）
（ｂ） ［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
ジメチルホルムアミド０．７ml中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸０．２５mmol（実施例２．１）の溶液に、ＴＢＴＵ ０．２６mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．６mmol及び６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール０．２５mmolを連続して加えた。反応物を次に室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水５mlで処理した。固体を濾別し、メタノールから再結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２．３（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯＨ＋）
実施例１．３
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
（ａ） ４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
アセトニトリル６０ml中の２−クロロベンゾオキサゾール５２．５mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５３．６mmol及び炭酸カリウム６３mmolとの混合物を１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、標記化合物を僅かに橙色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｂ） ２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩
４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル１０．８mmolを、ジオキサン３０mlで処理し、気体塩酸で飽和した。異質性の混合物を室温で１時間撹拌し、その後溶媒を蒸発した。標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｃ） （４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をジエチルエーテル中で粉砕して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．４
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．５
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を僅かに黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．６
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ） ５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−チオール
１−アミノ−５−エチルスルホニル−２−ヒドロキシベンゼン１００mmolを、エタノール２００ml及び二硫化炭素１５０mlに溶解した。水酸化カリウム１２０mmolを加え、混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発し、残渣を１M塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出し乾燥した。蒸発により粗生成物を得て、それを酢酸エチルから再結晶化し、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．４（Ｍ−Ｈ）
（ｂ） ２−クロロ−５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール
５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−チオール８mmolを、塩化チオニル１０mlに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、反応混合物を６５℃で４５分間保持した。溶媒を蒸発して、標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
（ｃ） ４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
アセトニトリル２０ml中の２−クロロ−５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール８．１mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．３mmol及び炭酸カリウム９．８mmolとの混合物を１６時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水５０mlで処理した。酢酸エチルで抽出し、濃酢酸エチル溶液から再結晶させて、標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．４（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ）
（ｄ） ５−エタンスルホニル−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル１０．８mmolを、ジオキサン２５６mlで処理し、気体塩酸で飽和した。不均一な混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｅ） （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）及び５−エタンスルホニル−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．７
［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）及び５−エタンスルホニル−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ） ６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
密閉管中でテトラヒドロフラン５ml中の２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール（CA=[2605-14-3]）１．５０mmol、ピペラジン４．５１mmol及びトリエチルアミン４．５１mmolとの混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（ｂ） （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．９
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ） ６−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
密閉管中でテトラヒドロフラン５ml中の２−クロロ−６−ニトロベンゾチアゾール（CA=[2407-11-6]）１．４０mmol、ピペラジン４．１９mmol及びトリエチルアミン４．１９mmolとの混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｂ） （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び６−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１０
（２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び４−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び４−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１３
［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール−４−オール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１４
［４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
（ａ） ５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
密閉管中でテトラヒドロフラン５ml中の２，５−ジクロロベンゾチアゾール（CA=[2941-48-2]）０．４９mmol、ピペラジン１．４７mmol及びトリエチルアミン１．４７mmolとの混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋）、２５６．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋）
（ｂ） ［４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．３（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋）、４９６．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１５
［４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
（ａ） ６−エトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
密閉管中でテトラヒドロフラン５ml中の２−クロロ−６−エトキシ−ベンゾチアゾール（CA=[79071-17-3]）１．３６mmol、ピペラジン３．００mmol及びトリエチルアミン３．００mmolとの混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｂ） ［４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び６−エトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ） ４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
トルエン１ml中の５−ブロモ−２−メチルベンゾチアゾール１．３mmol、ピペラジン−１−カルボン酸１．４mmol、水酸化カリウム２．０mmol、ビス（トリ−tert.ブチルホスフィン）パラジウム０．０１mmol及び臭化セチルトリメチルアンモニウム０．０１mmolとの混合物に、水１滴を加えた。反応混合物をアルゴン下、９０℃で一晩加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出して褐色を帯びた油状物を得て、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）により精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｂ） ２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル及びジオキサンから調製し、気体塩酸で飽和した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｃ） （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。ジエチルエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１７
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
（ａ） ４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
アセトニトリル１５ml中の２−クロロキノリン６．１mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６．７mmol及び炭酸カリウム１２．２mmolとの混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、水を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｂ） ２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルから調製し、ジオキサンを気体塩酸で飽和した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｃ） （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。ジエチルエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．１９
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２０
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
（ａ） ４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
実施例１．１８（ａ）と同様にして、２，６−ジクロロキノリン及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。メタノールから結晶化させて、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｂ） ６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルから調製し、ジオキサンを気体塩酸で飽和した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｃ） ［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２１
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２２
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２３
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
（ａ） ４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
トルエン２０ml中の２−クロロキノキサリン９．１mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０．０mmol、炭酸カリウム２２．８mmol及びヨウ化カリウム２．１mmolとの混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発し、標記化合物をメタノールから結晶化した。黄色を帯びた固体。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｂ） ２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルから調製し、ジオキサンを気体塩酸で飽和した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｃ） ２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２７．３（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ）
実施例１．２４
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２５
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩及び２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
（ａ） ４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
実施例１．１６（ａ）と同様にして、３−ブロモキノリン及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル １／１）により、続いてジエチルエーテル／シクロヘキサンから結晶化して、標記生成物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．２（ＭＨ−Ｈ＋）
（ｂ） ３−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルから調製し、ジオキサンを気体塩酸で飽和した。黄色の固体。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
（ｃ） （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の３−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２７
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の３−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２８
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の３−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．２９
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ｂ）と同様にして、ジメチルホルムアミド中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。粗物質をＨＰＬＣ（Zorbax XDB、逆相、水／アセトニトリル）により精製し、標記化合物を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１．３０
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．５）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．４（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．３１
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例２．１）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．３２
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．６）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．３３
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．７）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．１（Ｍ＋Ｈ＋；３７％）
実施例１．３４
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（実施例１．２０ｂ）及び２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．５）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．３５
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（実施例１．２０ｂ）及び２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例２．１）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．３６
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（実施例１．２０ｂ）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．７）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４２．３（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．３７
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（実施例１．２０ｂ）及び２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．６）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．３８
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（実施例１．１４ａ）及び２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．５）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．３９
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（実施例１．１４ａ）及び２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．６）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例１．４０
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（実施例１．１４ａ）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．７）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
実施例２．１
２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸の調製
ジオキサン（５０ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４．８６ｇ、２６．２mmol）の溶液に、モルホリン（１１．５ml）加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で溶解し、混合物を２N ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（６．２ｇ、９３％）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２．２
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
（ａ） ２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
メタノール４００ml中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸９９mmolに、oxone（登録商標）２９６mmolを０℃で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を３×酢酸エチル４００mlで抽出し、合わせた有機相を２×１N ＨＣｌ ３００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液３００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を得た。
（ｂ） ２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
ＮＥｔ３ ５ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ ０．６４mmol及びイソプロパノール２５mlとの混合物を、密閉管中で１２０℃まで１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を１N ＨＣｌ ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発し、残渣を得て、それをアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（ＭＨ−、１００％）。
実施例２．３
２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
実施例２．２（ｂ）と同様にして、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びシクロペンタノールから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．９（ＭＨ−、１００％）
実施例２．４
２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
実施例２．２（ｂ）と同様にして、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びイソブタノールから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（ＭＨ−、１００％）

Claims (15)

  1. 一般式：

    ［式中、
    Ｒ１は、基

    であり；
    Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
    Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
    Ｒ″は、低級アルキルであり；
    Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；
    Ｒ５／Ｒ６／Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
    Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
    ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
  2. Ｒ１がＡである、請求項１記載の式ＩＡ：

    ［式中、
    Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
    Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
    Ｒ″は、低級アルキルであり；
    Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；
    Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
    ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
  3. Ｒ１がＢである、請求項１記載の式ＩＢ：

    ［式中、
    Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
    Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
    Ｒ″は、低級アルキルであり；
    Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
    Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
    ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
  4. Ｒ１がＣである、請求項１記載の式ＩＣ：

    ［式中、
    Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
    Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
    Ｒ″は、低級アルキルであり；
    Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
    Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；
    ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
  5. Ｒ１がＤである、請求項１記載の式ＩＤ：

    ［式中、
    Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
    Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
    Ｒ″は、低級アルキルであり；
    Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
    Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
    ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
  6. 化合物が、
    ［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン、
    ［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    （４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    （４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
    ［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
  7. 化合物が、
    （２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    である、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
  8. 化合物が、
    （２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    （２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
    （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
    である、請求項４記載の式ＩＣの化合物。
  9. （４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
    （４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
    （４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
    である、請求項５記載の式ＩＤの化合物。
  10. 請求項１で定義されたような式Ｉの化合物を調製する方法であって、
    ａ）活性化剤の存在下で、式：

    の化合物を、式：

    の化合物と反応させ、式：

    ［式中、置換基は請求項１で定義されたとおりである］の化合物にすること、又は
    ｂ）塩基の存在下で、もしくは触媒を添加して、式：

    の化合物を、式：

    の化合物と反応させ、式：

    ［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は請求項１で定義されたとおりであり、かつＸはハロゲンである］の化合物にすること；又は
    ｃ）式：

    の化合物を、式：

    の化合物と反応させ、式：

    ［式中、置換基Ｒ１、Ｒ′、及びＲ３は請求項１で定義されたとおりであり、かつＸはハロゲンである］の化合物にすること；又は
    ｄ）光延条件下で、式：

    の化合物を、式：

    の化合物と反応させ、式：

    ［式中、置換基Ｒ１、Ｒ′、及びＲ３は上で定義されたとおりである］の化合物にすること、及び、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む方法。
  11. 請求項１０記載の方法又は等価な方法によって調製された、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. 一つ以上の請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有している薬剤。
  13. アルツハイマー病の治療のための請求項１２記載の薬剤。
  14. アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
  15. 明細書に記載された発明。
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