RU2496495C2 - ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ro-256981 ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ro-256981 ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2496495C2 RU2496495C2 RU2011149367/15A RU2011149367A RU2496495C2 RU 2496495 C2 RU2496495 C2 RU 2496495C2 RU 2011149367/15 A RU2011149367/15 A RU 2011149367/15A RU 2011149367 A RU2011149367 A RU 2011149367A RU 2496495 C2 RU2496495 C2 RU 2496495C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- memory
- trained
- day
- animals
- cognitive functions
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения селективного антагониста глутаматных рецепторов для влияния на когнитивные функции. Для этого в качестве селективного антагониста глутаматных рецепторов вводят Ro-256981. Это обеспечивает улучшение таких когнитивных функций, как длительное хранение долговременной пространственной памяти, предотвращение ее угасания, упрочнение при повторном обучении, формирование памяти в новой обстановке. 4 пр., 4 табл.
Description
Изобретение относится к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для избирательной коррекции нарушений различных видов памяти.
Коррекция памяти при амнезиях, связанных с различными патологическими процессами в центральной нервной системе (ЦНС), является одной из актуальных проблем современной медицины. Вместе с тем, даже в рамках одной и той же нозологии наблюдаются избирательные нарушения различных видов памяти (долговременной, кратковременной, рабочей и т.д.) (Stopford CL, Snowden JS, Thompson JC, Neary D, Distinct memory profiles in Alzheimer's disease. Cortex. 2007 Oct; 43(7):846-57). Следовательно, актуальным является именно поиск способов направленного воздействия на различные мнестические процессы при терапии когнитивных расстройств с учетом индивидуальных особенностей процессов памяти и обучения. Так, известно, что способность к быстрому запоминанию зачастую сочетается с быстрым забыванием, в то же время медленное запоминание у части индивидуумов приводит к более длительному хранению следа памяти (С.Л.Рубинштейн. Основы общей психологии. Питер. С.-П. 2002. 720 с.). С учетом данного факта, избирательное воздействие на «слабое звено» когнитивной деятельности может стать перспективным подходом к коррекции амнестических нарушений.
Оптимальный уровень активности глутаматэргической системы является одним из важнейших условий успешных функций ЦНС (Parsons CG, Stoffier A, Danysz W. Memantine: a NMD A receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system - too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology. 2007 Nov; 53(6):699-723. Epub 2007 Aug 10). Известно, что антагонисты NMDA рецепторов глутамата обладают значительным терапевтическим потенциалом в отношении судорожных расстройств, ишемических поражений головного мозга, нейродегенеративных заболеваний. Однако наряду с выраженными побочными явлениями (в частности, психотомиметическим эффектом), фактором, лимитирующим применение соединений данного ряда, являются противоречивые данные о влиянии их на когнитивные процессы при различных функциональных состояниях нервной системы, а также зависимость характера воздействия препарата от природы когнитивной задачи. Так, имеются сведения, что неселективный антагонист NMDA рецепторов МК-801 (дизоцилпин) может стимулировать или подавлять формирование пассивно-оборонительного поведения, в зависимости от условий обучения и активности системы стероидных гормонов (Mondadori С, Weiskrantz L, NMDA receptor blockers facilitate and impair learning via different mechanisms. Behav Neural Biol. 1993 Nov; 60(3):205-10).
С учетом известности подобных побочных эффектов, задача, решаемая созданием предлагаемого изобретения, состоит в возможности применения для направленного воздействия на когнитивные функции селективного антагониста NMDA рецепторов, не вызывающего изменения двигательной активности и стереотипии, при этом результат, достигаемый при решении поставленной задачи, состоит в возможности направленного воздействия на мнестические процессы с учетом характера когнитивной задачи и исходных способностей особи к обучению.
Для достижения поставленного результата, предлагается применить селективный антагонист NMDA рецепторов, содержащих NR2B субъединицу, Ro-256981 или [R-(R*,S*)]-α-4-Гидроксифенил-β-метил-4-фенилметил-1-пиперединпропанол гидрохлорид гидрат, для воздействия на когнитивные функции с учетом исходной способности особи к пространственному обучению, а именно для воздействия на длительное хранение долговременной пространственной памяти, предотвращение ее угасания, упрочнение при повторном обучении, формирование памяти в новой обстановке.
В частности, предлагается применять Ro-256981 у быстро обучающихся особей для повышения сохранности следа памяти, угасающего с течением времени, а также стимуляции его упрочения при повторном обучении после «пассивного» угасания. Наряду с этим, предлагается использование Ro-256981 у медленно обучающихся особей для предотвращения угасания памяти в условиях отсутствия подкрепления («активное угасание»), а также для повышения успешности переобучения при частично измененных условиях.
Ниже представлены примеры, иллюстрирующие эффективность применения Ro-256981 для достижения поставленного результата.
Пример 1. Влияние Ro-256981 на сохранность следа памяти и упрочение навыка при повторном обучении в той же обстановке.
Животных обучали в лабиринте Морриса в течение 4-х дней. Водный лабиринт представлял собой круглый бассейн диаметром 132 см и высотой 60 см с белой внутренней поверхностью, наполненный водой (23°C) до высоты 40 см. Расположение прозрачной платформы диаметром 9 см, находившейся на 2 см ниже поверхности воды, и обстановочных стимулов в экспериментальной комнате было постоянным. Разделение контрольной и экспериментальной групп на подгруппы быстро и медленно обучавшихся животных проводили по результатам последнего дня первоначального обучения, используя в качестве критерия величину медианы среднего времени достижения платформы в этот день. Ro-256981 в дозе 5 мг/кг вводили через 24 часа после последнего сеанса обучения. Введение проводили внутрибрюшинно в 1 мл/кг физиологического раствора. Контрольным животным вводили 1 мл/кг физиологического раствора. Через 10 дней после инъекций проводили повторное обучение. Расположение обстановочных стимулов и местоположение платформы было таким же, как при первоначальном обучении. В этих условиях время достижения платформы в первой пробе первого сеанса повторного обучения является показателем, характеризующим сохранность долговременной пространственно памяти. У быстро обучавшихся животных группы наблюдалось достоверное (р=0,038 по критерию Вилкоксона) возрастание времени достижения платформы в первой пробе первого сеанса повторного обучения по сравнению с аналогичным показателем последнего дня первоначального обучения, обусловленное угашением сформированной пространственной памяти. В то же время, у животных, получавших инъекции Ro-256981, достоверного возрастания времени выполнения пространственного навыка в аналогичных условиях не наблюдалось (табл.1). Таким образом, у быстро обучавшихся особей Ro-256981 повышал устойчивость долговременной пространственной памяти к «пассивному» угасанию (забыванию). Аналогичное действие оказывает неселективный антагонист NMDA рецепторов глутамата МК-801, использованный в качестве препарата сравнения. При повторном обучении в той же обстановке Ro-256981 избирательно стимулирует дальнейшее упрочение навыка у исходно быстро обучавшихся крыс.Так, время достижения платформы у животных этой подгруппы достоверно ниже контрольного уровня в третий (p<0,1) и четвертый (p<0,05) дни повторного обучения. МК-801 не оказывал выраженного влияния на динамику упрочения навыка при повторном обучении в той же обстановке. У медленно обучавшихся крыс оба препарата были неэффективны.
Таблица 1 | |||
Группы животных | Время достижения платформы в первой пробе четвертого дня первоначального обучения (с) | Время достижения платформы в первой пробе первого дня повторного обучения (с) | |
Физ. р-р, быстро обучившиеся | 9,6±1,36 | 26,2±9,3* | |
Ro-256891, быстро обучившиеся | 7,8±1,97 | 13,0±6,0 | |
МК-801, быстро обучившиеся | 9,3±2,4 | 11,7±3,0 | |
Физ. р-р, медленно обучившиеся | 42,0±11,0 | 21,0±3,2 | |
Ro-256891, медленно обучившиеся | 36,3±8,3 | 24,5±8,2 | |
МК-801, медленно обучившиеся | 38,7±7,6 | 24,8 7±,5 | |
* - уровень достоверности отличий p<0,05 от аналогичного показателя, зарегистрированного в четвертый день первоначального обучения. |
Пример 2. Влияние Ro-256981 на переделку навыка в условиях неизменного положения обстановочных стимулов и измененного положения платформы.
На 5-й день повторного обучения, проведенного, как указано в примере 1, положение платформы изменяли и осуществляли переделку навыка. Скорость переделки навыка у исходно медленно обучавшихся животных была достоверно ниже, чем у быстро обучавшихся. При этом Ro-256981 и МК-801 стимулировали переделку навыка только у медленно обучавшихся крыс (табл.2).
Таблица 2 | ||||
Группы животных | Среднее за сеанс время достижения платформы при повторном обучении (с) | Среднее за сеанс время достижения платформы при переделке навыка (с) | ||
2-й день | 3-й день | 4-й день | ||
Физ. р-р, быстро обучившиеся | 11,0±3,76 | 7,85±2,43 | 7,75±1,15 | 24,3±1,2 |
Ro-256891, быстро обучившиеся | 6,75±1,16 | 4,13±0,46 | 4,5±0,20 | 25,7±7,1 |
МК-801, быстро обучившиеся | 7,7±1,3 | 5,7±0,7 | 7,3±1,2 | 25,2±2,3 |
Физ. р-р, медленно обучившиеся | 14,5±3,1 | 5,8±0,54 | 8,1±1,08 | 34,7±1,1 |
Ro-256891, медленно обучившиеся | 8,9±2,1 | 4,9±0,4 | 5,8±0,99 | 18,0±3,6* |
МК-801, медленно обучившиеся | 20,8±4,3 | 8,0±0,6 | 7,8±1,5 | 22,5±1,2* |
* - уровень достоверности отличий p<0,05 от аналогичного показателя, зарегистрированного у медленно обучавшихся животных, получавших физиологический раствор. |
Пример 3. Влияние Ro-256981 на устойчивость сформированной памяти к угасанию при отсутствии подкрепления.
Животных обучали в лабиринте Морриса в течение 4-х дней по 4 пробы в день. Разделение контрольной и экспериментальной групп на подгруппы быстро и медленно обучавшихся животных проводили по результатам последнего дня первоначального обучения, используя в качестве критерия величину медианы среднего времени достижения платформы в этот день. Через 24 часа после последнего сеанса проводили однократное угашение сформированного пространственного навыка. Для этого животных на 60 с помещали в бассейн в отсутствие платформы. Ro-256981 в дозе 5 мг/кг вводили непосредственно перед сеансом угасания. В качестве препарата сравнения вводили 50 мкг/кг Мк-801, контрольным животным вводили физиологический раствор. Через 10 дней после инъекций проводили повторное обучение. Расположение обстановочных стимулов и местоположение платформы было таким же, как при первоначальном обучении.
Обнаружено (таблица 3), что однократная процедура угасания приводит к снижению скорости упрочения навыка при повторном обучении у медленно обучавшихся крыс. Введение Ro-256981 повышает устойчивость навыка к процедуре угасания. Так, во 2-3-й дни животные, получавшие препарат, не отличались по скорости нахождения платформы от быстро обучившегося контроля, а 4-й день повторного обучения животные, получавшие инъекции антагониста, находили платформу достоверно быстрее контрольных. Препарат сравнения МК-801 оказывал сходное действие.
Таблица 3 | ||||
Группы животных | Среднее за сеанс время достижения платформы при повторном обучении (с) | |||
1-й день | 2-й день | 3-й день | 4-й день | |
Физ. р-р, быстро обучившиеся | 13,6±2,2 | 8,5±1,1 | 6,3±0,8 | 6,6±0,7 |
Ro-25689, быстро обучившиеся | 11,3±3,3 | 9,9±2,7 | 5,6±1,8 | 6,1±1,9 |
МК-801, быстро обучившиеся | 12,6±2,5 | 8,8±2,0 | 9,0±2,0 | 5,4±0,6 |
Физ. р-р, медленно обучившиеся | 17,7±4,6 | 16,2±4,0* | 13,5±2,5* | 11,3±1,8* |
Ro-256891, медленно обучившиеся | 12,6±3,0 | 11,8±2,5 | 10,7±2,4 | 6,4±1,2# |
МК-801, медленно обучившиеся | 13,2±2,4 | 7,3±1,3 | 7,8±1,7 | 6,2±0,6# |
* - уровень достоверности отличий p<0,05 от аналогичных показателей, зарегистрированных у быстро обучавшихся животных | ||||
# - уровень достоверности отличий p<0,05 от аналогичного показателя, зарегистрированного у медленно обучавшихся животных, получавших инъекции физиологического раствора. |
Пример 4. Влияние Ro-256981 на повторное обучение в новой обстановке.
Животных обучали в лабиринте Морриса в течение 5 дней по четыре пробы в день. Разделение контрольной и экспериментальной групп на подгруппы быстро и медленно обучавшихся животных проводили по результатам последнего дня первоначального обучения, используя в качестве критерия величину медианы среднего времени достижения платформы в этот день. Введение Ro-256981 в дозе 5 мг/кг проводили через 24 и 48 часов после последнего сеанса обучения. Повторное обучение в новой обстановке (изменение положения и формы обстановочных стимулов) проводили на 29-32 дни после последнего введения препарата. В этих условиях Ro-256981 избирательно стимулировал формирование нового пространственного навыка у медленно обучавшихся животных (табл.4).
Таблица 4 | ||||
Группы животных | Среднее за сеанс время достижения платформы при повторном обучении (с) | |||
1-й день | 2-й день | 3-й день | 4-й день | |
Физ. р-р, медленно обучившиеся | 15,9±1,8 | 20,9±5,4 | 12,4±3,2 | 15,2±5,7 |
Ro-256891, медленно обучившиеся | 14,7±2,0 | 11,4±4,2 | 5,1±0,7* | 4,1±0,3* |
Физ. р-р, быстро обучившиеся | 16,8±2,1 | 10,7±3,1 | 5,6±1,3 | 4,5±0,6 |
Ro-256891, быстро обучившиеся | 11,5±2,7 | 9,4±1,3 | 3,4±0,2 | 4,2±0,8 |
* - уровень достоверности отличий p<0,05 от аналогичного показателя, зарегистрированного у медленно обучавшихся животных, получавших инъекции физиологического раствора |
Claims (1)
- Применение селективного антагониста глутаматных рецепторов Ro-256981 для воздействия на когнитивные функции, такие как длительное хранение долговременной пространственной памяти, предотвращение ее угасания, упрочнение при повторном обучении, формирование памяти в новой обстановке.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011149367/15A RU2496495C2 (ru) | 2011-12-05 | 2011-12-05 | ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ro-256981 ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011149367/15A RU2496495C2 (ru) | 2011-12-05 | 2011-12-05 | ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ro-256981 ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011149367A RU2011149367A (ru) | 2013-06-27 |
RU2496495C2 true RU2496495C2 (ru) | 2013-10-27 |
Family
ID=48700928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011149367/15A RU2496495C2 (ru) | 2011-12-05 | 2011-12-05 | ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ro-256981 ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2496495C2 (ru) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2202370C1 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Нейропсихотропное лекарственное средство |
NZ533699A (en) * | 2001-12-27 | 2006-05-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
RU2006133457A (ru) * | 2004-02-20 | 2008-05-20 | Новартис АГ (CH) | Ингибиторы dpp-iv для лечения нейродегенерации и когнитивных расстройств |
RU2395502C2 (ru) * | 2004-12-09 | 2010-07-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные фенил-пиперазин метанона |
US20110144168A1 (en) * | 2008-01-16 | 2011-06-16 | Biotechnology Research Corporation Limited | Oxazolidine derivatives as nmda antagonists |
-
2011
- 2011-12-05 RU RU2011149367/15A patent/RU2496495C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2202370C1 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Нейропсихотропное лекарственное средство |
NZ533699A (en) * | 2001-12-27 | 2006-05-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
RU2006133457A (ru) * | 2004-02-20 | 2008-05-20 | Новартис АГ (CH) | Ингибиторы dpp-iv для лечения нейродегенерации и когнитивных расстройств |
RU2395502C2 (ru) * | 2004-12-09 | 2010-07-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные фенил-пиперазин метанона |
US20110144168A1 (en) * | 2008-01-16 | 2011-06-16 | Biotechnology Research Corporation Limited | Oxazolidine derivatives as nmda antagonists |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
KIRALY DD. et al. "Kalirin binds the NR2B subunit of the NMDA receptor, altering its synaptic localization and function". J Neurosci 2011 Aug 31; 31 (35): 12554-65, реферат, [найдено 15.10.2012], найдено из PubMed PMID:21880917. * |
RYLANDER D. et al. Pharmacological modulation of glutamate transmission in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia: effects on motor behavior and striatal nuclear signaling. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Jul; 330(1):227-35. * |
ЛИТВИНОВА С.А. Изучение ноотропной и нейропротективной активности веществ, воздействующих на глутаматергическую систему // Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. к.м.н. - М.: 2009, [найдено 15.10.2012], найдено из Интернета: referun.com>...issledovanie-nootropnoy-i...aktivnosti. * |
ЛИТВИНОВА С.А. Изучение ноотропной и нейропротективной активности веществ, воздействующих на глутаматергическую систему // Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. к.м.н. - М.: 2009, [найдено 15.10.2012], найдено из Интернета: referun.com>…issledovanie-nootropnoy-i…aktivnosti. RYLANDER D. et al. Pharmacological modulation of glutamate transmission in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia: effects on motor behavior and striatal nuclear signaling. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Jul; 330(1):227-35. KIRALY DD. et al. "Kalirin binds the NR2B subunit of the NMDA receptor, altering its synaptic localization and function". J Neurosci 2011 Aug 31; 31 (35): 12554-65, реферат, [найдено 15.10.2012], найдено из PubMed PMID:21880917. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2011149367A (ru) | 2013-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Myhrer | Neurotransmitter systems involved in learning and memory in the rat: a meta-analysis based on studies of four behavioral tasks | |
Maier et al. | Opiate antagonists and long-term analgesic reaction induced by inescapable shock in rats. | |
Sperry | Neural basis of the spontaneous optokinetic response produced by visual inversion. | |
CA3132731A1 (en) | Compositions and methods of use comprising substances with neural plasticity actions administered at non-psychedelic/psychotomimetic dosages and formulations | |
Roberts et al. | Some evidence for the involvement of adrenergic sites in the memory trace | |
BRPI0513243B8 (pt) | composições oftálmicas e respectivos usos | |
McGlynn et al. | Systematic desensitization of snake-avoidance following three types of suggestion | |
Costall et al. | Cholinergic and neuroleptic induced catalepsy: modification by lesions in the globus pallidus and substantia nigra | |
RU2451512C2 (ru) | Нейрогенез, опосредованный производным 4-ациламинориридина | |
Zarrindast et al. | Influence of nitric oxide on morphine-induced conditioned place preference in the rat central amygdala | |
Vogel et al. | Initiation of mouse killing in non-killer rats by repeated pilocarpine treatment | |
RU2496495C2 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ro-256981 ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ | |
Evren et al. | Update on methamphetamine: an old problem that we have recently encountered | |
Pyatigorskaya et al. | New AMPA receptor positive modulators for rehabilitation of patients after cerebral accidents | |
Ortiz et al. | Effect of a positive reinforcing stimulus on fear memory reconsolidation in ethanol withdrawn rats: Influence of d-cycloserine | |
Costall et al. | Modification of amphetamine effects by intracerebrally administered anticholinergic agents | |
Marshall et al. | The occurrence of ovulation in the rabbit as a result of stimulation of the central nervous system by drugs | |
Block et al. | S-emopamil ameliorates ischemic brain damage in rats: histological and behavioural approaches | |
Yong et al. | Effects of skilled reach training with affected forelimb and treadmill exercise on the expression of neurotrophic factor following ischemia-induced brain injury in rats | |
RU2006147345A (ru) | Способ лечения заболеваний, травм перефирической нервной системы, их последствий и последствий нарушения спинального мозгового кровообращения и спинальных травм | |
Steckler et al. | Interaction between the cholinergic system and CRH in the modulation of spatial discrimination learning in mice | |
CN115487183B (zh) | 萘脲类化合物在制备治疗翼状胬肉的药物中的应用 | |
London | The relationship between magnitude of electroshock stimulation and the effects of digitoxigenin, pentylenetetrazol and brain monoamine reduction on electroshock convulsive thresholds | |
EP3616723B1 (en) | Use of nicotinic acid or prazosin for treating myopia | |
V Uteshev et al. | The cholinergic potential, the vagus nerve and challenges in treatment of traumatic brain injury |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181206 |