JP2010501513A - Glyt1に対する阻害剤としての二環芳香族置換アミド - Google Patents
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Abstract
Description
は、5員もしくは6員芳香族又は芳香族複素環であり;
R1は、シクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリール(ここで、少なくとも1個の環は、本質的に芳香族である)であり、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−C(O)−低級アルキル、−S(O)2−低級アルキル、ニトロもしくはシアノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されており;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ又はニトロであり;
R5は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
Xは、結合、−(CH2)m−、−CH2O−、又は−CH2NH−であり;
点線は、結合を意味するか、又は意味せず;
nは、1又は2であり;
mは、1、2又は3である]で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
は、5員もしくは6員芳香族又は芳香族複素環であり、場合により、酸素、硫黄又は窒素からなる群より選択される、1、2又は3個のヘテロ原子を含む環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、チオフェニル、イソチアゾリル、ピリジル又はピリダジニルを意味する。
が、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルキルによりモノ置換されている6員芳香族基、優先的にはフェニルであり、R3及びR4が優先的には水素であり、Xが優先的には結合であり、R1が優先的にはアリール基であり、非置換であるか、又はフルオロ、シアノもしくはニトロにより置換されている、化合物である。そのような化合物は、例えば、以下の化合物である:
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
rac−4−シアノ−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
N−[(ベンズヒドリル−カルバモイル)−メチル]−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−N−({[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−{[(フェニル−m−トリル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[(4−フルオロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−N−({[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[(4−フルオロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[(3−フルオロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[p−トリル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド又は
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−ニトロ−ベンズアミド。
が、ハロゲンによりモノ置換されている6員芳香族基、優先的にはフェニルであり、R3及びR4が優先的には水素であり、Xが優先的には結合であり、R1が優先的にはヘテロアリールであり、非置換であるか又はニトロにより置換されている、化合物である。そのような化合物は、例えば、以下の化合物である:
rac−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド、
rac−チオフェン−3−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド、
5−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド又は
チオフェン−3−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド。
a)式II:
で示される化合物と、TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、DCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)又はEDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)などの活性化剤の存在下で反応させて、式I:
TBTU=(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)
DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DIPEA=エチル−ジイソプロピル−アミン
* 例えば、Baruahら、Synlett 1999, 409により記載のように、ケチミン又はオキシムの還元。
DMEM完全培地:栄養混合物F−12(Gibco Life-technologies)、ウシ胎仔血清(FBS)5%(Gibco life technologies)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(Gibco life technologies)、ハイグロマイシン0.6mg/ml(Gibco life technologies)、グルタミン1mM(Gibco life technologies)。
mGlyT1b cDNAで安定にトランスフェクトしたFlp−in(商標)−CHO(Invitrogen カタログ番号R758−07)細胞。
1日目に、mGlyT−1b cDNAでトランスフェクトした哺乳動物細胞(Flp−in(商標)−CHO)を、96ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全F−12培地に40,000細胞/ウェルの密度で塗布した。2日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液(UB)で2回洗浄した。次いで、細胞を、(i)潜在的競合物質なし、(ii)10mM非放射性グリシン、(iii)ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと共に、22℃で20分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、50%の効果をもたらす阻害剤の濃度(例えば、50%のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度である、IC50)を計算するためのデータを生成した。次いで、[3H]−グリシン60nM(11〜16Ci/mmol)及び25μM非放射性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートし、混合物の吸引と氷冷UBでの洗浄(3回)により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解し、3時間振とうし、シンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計数した。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
N−[(ベンズヒドリル−メチル−カルバモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピオンアミドの調製例
収率=46%。MS(m/e):385.2(MH−、100%)。
rac−N−[(2−クロロ−9H−チオキサンテン−9−イルカルバモイル)−メチル]−3−フェニル−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):435.2(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):377.3(MH−、100%)。
rac−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ベンジルエステルの調製例
MS(m/e):409.3(M+H+;45%)。
rac−(N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−メチル−カルバモイル}−メチル)−3−フェニル−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):419.3(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−2−フェニル−アセトアミドの調製例
MS(m/e):391.2(MH−、100%)。
rac−3−(4−クロロ−フェニル)−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):439.3(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):435.2(MH−、100%)。
N−({[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3−フェニル−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):439.2(MH−、100%)。
rac−2−(3−ベンジル−ウレイド)−N−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−アセトアミドの調製例
MS(m/e):406.4(MH−、100%)。
rac−3−フェニル−N−({[フェニル−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):439.2(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フェニル−ブチルアミドの調製例
rac−3−クロロ−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):411.1(MH−、100%)。
rac−4−クロロ−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):411.0(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−メトキシ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):407.4(MH−、100%)。
rac−3−フェニル−N−{[(フェニル−p−トリル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):385.2(MH−、100%)。
rac−N−({[(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3−フェニル−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):473.1(MH−、100%)。
(−)−4−クロロ−N−({[(R)−(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
(+)−4−クロロ−N−({[(R)−(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):445.1(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−イソプロピル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):419.3(MH−、100%)。
rac−4−アセチル−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):419.3(MH−、100%)。
rac−3−フェニル−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):441.5(M+H、80%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−メタンスルホニル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):455.2(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−ニトロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):422.1(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−シアノ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):402.3(MH−、100%)。
rac−3−フェニル−N−({[フェニル−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−プロピオンアミドの調製例
MS(m/e):441.5(M+H+)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−イソニコチンアミドの調製例
MS(m/e):378.3(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):395.1(MH−、100%)。
rac−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):411.2(MH−、100%)。
N−({[ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):481.4(M+H、100%)。
rac−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
rac−チオフェン−2−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):383.1(MH−、100%)。
rac−チオフェン−3−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):383.1(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−メチル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):391.2(MH−、100%)。
rac−イソオキサゾール−5−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):368.1(MH−、100%)。
rac−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):382.0(MH−、100%)。
rac−4−クロロ−N−({[フェニル−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):445.1(MH−、100%)。
rac−N−({[(2,4−ジクロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):411.1(M+H、100%)。
rac−5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):417.1(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−{[(フェニル−p−トリル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):375.3(M+H、100%)。
rac−4−クロロ−N−{[(フェニル−p−トリル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):391.2(MH−、53%)。
rac−4−フルオロ−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):429.4(MH−、100%)。
rac−4−シアノ−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):398.2(7%)及び396.2(22%)、(M+H)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−2−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):448.2(6%)及び446.1(24%)、(M+H)。
N−[(ベンズヒドリル−カルバモイル)−メチル]−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):363.3(M+H)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−メトキシ−3−メチル−ベンズアミドの調製例
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):424.9(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):412.9(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):409.0(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3,5−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):412.9(MH−、100%)。
rac−4−クロロ−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3−メチル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):425.0(MH、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−メトキシ−2−メチル−ベンズアミドの調製例
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−ジフルオロメトキシ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):443.2(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):435.2(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):461.1(MH−、100%)。
rac−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):419.1(MH−、100%)。
rac−4−クロロ−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−2−ニトロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):456.2(MH−、100%)。
rac−キノキサリン−6−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):429.2(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−2,4−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):413.1(MH−、100%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−2,4,5−トリフルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):431.2(MH−、100%)。
rac−N−({[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):397.3(M+H、100%)。
rac−2,4−ジクロロ−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):445.1(MH−、100%)。
rac−2−クロロ−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):429.2(MH−、100%)。
rac−4−クロロ−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−2−メチル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):425.1(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−{[(フェニル−m−トリル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):377.4(M+H、19%)。
rac−4−フルオロ−N−((S)−1−{[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−エチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):445.4(M+H、71%)。
rac−4−フルオロ−N−({[(4−フルオロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):381.3(M+H、10%)。
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):399.1(M+H)。
rac−4−フルオロ−N−({[(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):392.9(M+H)。
rac−N−({[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):399.3(M+H)。
rac−N−({[(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):442.3(M+H).
rac−N−({[(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):465.3(M+H).
rac−4−フルオロ−N−({[(2−フルオロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):381.4(M+H、16%)。
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):463.1(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−({[(4−フルオロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):447.1(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−({[p−トリル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):443.3(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−({[(4−メトキシ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):459.2(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−({[(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):515.2(M+H、3%)。
rac−4−フルオロ−N−{[(フェニル−チオフェン−2−イル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):367.1(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−{[(フェニル−o−トリル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):377.4(M+H).
rac−4−フルオロ−N−{[(イソチアゾール−5−イル−フェニル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):368.1(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−{[(フェニル−ピリジン−4−イル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):364.1(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−({[(3−フルオロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):447.1(MH−、100%)。
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):399.1(MH−、78%)。
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):399.1(MH−、100%)。
シクロヘキサンカルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):385.2(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−{[(フェニル−ピリダジン−3−イル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):363.3(MH−、100%)。
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):481.1(MH−、100%)。
rac−4−フルオロ−N−({[(3−フルオロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):379.2(MH−、100%)。
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):379.2(MH−、100%)。
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−3−フルオロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):397.1(MH−、100%)。
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−ニトロ−ベンズアミドの調製例
MS(m/e):424.1(MH−、100%)。
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−イソニコチンアミドの調製例
MS(m/e):380.2(MH−、100%)。
チオフェン−2−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):385.1(MH−、100%)。
5−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):430.2(MH−、100%)。
チオフェン−3−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドの調製例
MS(m/e):385.1(MH−、100%)。
実施例2.1
[3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−酢酸の調製例
MS(m/e):240.1(MH−、100%)。
[3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−酢酸の調製例
実施例3.1
2−アミノ−N−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−アセトアミド塩酸塩の調製例
a)({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
MS(m/e):273.0(MH−、100%)。
2−アミノ−N−[フェニル−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−アセトアミド塩酸塩の調製例
MS(m/e):307.3(MH−、100%)。
2−アミノ−N−(フェニル−p−トリル−メチル)−アセトアミド塩酸塩の調製例
MS(m/e):255.2(M+H、100%)。
2−アミノ−N−[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アセトアミド塩酸塩の調製例
MS(m/e):311.2(M+H、100%)。
実施例4.1
C,C−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メチルアミンの調製例
収率=2%。
MS(m/e):320.3(M+H、100%)。
C−(2,4−ジクロロ−フェニル)−C−フェニル−メチルアミンの調製例
MS(m/e):235.0(M+NH3、100%)
C−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−C−フェニル−メチルアミン塩酸塩の調製例
エタノール(30mL)中の3,5−ジフルオロベンゾフェノン(2.5g)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3当量)及び炭酸ナトリウム(3当量)を加えた。反応混合物を還流下、4時間撹拌し、次に室温に放冷した。次に沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標記化合物を白色の固体として得た(融点=91〜93℃、収率=89%)、還流、4時間
MS(m/e):234.3(M+H)、
メタノール(40mL)中の(3,5−ジフルオロ−フェニル)−フェニル−メタノンオキシム(1.0g)に、パラジウム−C(Degussa E101N、5%)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。この後、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル10mLに溶解し、ジエチルエーテル中の10M HCl溶液を加えることにより、対応する塩を形成した。更に5分間撹拌した後、微細沈殿物を濾過により単離して、標記化合物を白色の粉末として得た(0.944g、86.1%、融点:290〜295℃、(EI):219.1(M)
C−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−C−フェニル−メチルアミンの調製例
C−(4−フルオロ−フェニル)−C−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチルアミン塩酸塩の調製例
MS(m/e)255.2(2%)、254.2(11)、235.1(100%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.41 (3H, s, NH), 8.03 (1H, s), 7.89-7.87, (1H, d, J=7.6 Hz), 7.76-7.70 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70-7.64 (1H, t, J=9.5 Hz), 7.67-7.63 (H, t, J= 8.5 Hz), 7.32-7.26 (2H, t, J=8.9 Hz)。
C−p−トリル−C−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチルアミン塩酸塩の調製例
MS(m/e):250.1(2%)、249.1(100%)
C−(4−メトキシ−フェニル)−C−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチルアミン塩酸塩の調製例
MS(m/e):250.1(2%)、249.1(100%)
C−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−C−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチルアミン;塩酸塩の調製例
MS(m/e):267.2(2%)、266.2(24)、265.2(100%)
C−イソチアゾール−5−イル−C−フェニル−メチルアミン塩酸塩の調製例
本化合物を、A.J. Laytonら、J. Chem. SOC.(C), 1968, 611に記載の方法と同様にして調製した。
エタノール(6mL)中のフェニル−チアゾール−2−イル−メタノン(0.5g)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3当量)及び炭酸ナトリウム(3当量)を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温に放冷した。次に沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標記化合物を明灰色の固体として得た。MS(m/e):207.1(5)、206.1(10)、205.1(100% M+H+)
1,2−ジメトキシエタン(1.0mL)中のフェニル−チアゾール−2−イル−メタノンオキシム(0.1g)の溶液に、NaBH4(0.078g)を加えた。次にTiCl4(1.03mL)を、窒素雰囲気下、0℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温め、24時間撹拌した。次に氷冷水10mLを加え、溶液を水酸化アンモニウム溶液でアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾過した。HCl/ジエチルエーテルを加えることにより、生成物を濾液からトリチュレートした。生成物を高真空下、40℃で乾燥させて、標記化合物(0.041g、37%)を得た。
MS(m/e):176.2(5%)、175.3(10)、174.2(100%)
C−(3−フルオロ−フェニル)−C−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチルアミン塩酸塩の調製例
MS(m/e):254.2(11%)、253.1(100%)
C−フェニル−C−ピリダジン−3−イル−メチルアミン塩酸塩の調製例
フェニル−ピリダジン−3−イル−メタノンオキシムを、フェニル−チアゾール−2−イル−メタノンオキシム(実施例4.9)と同様の方法で、フェニル−ピリダジン−3−イル−メタノン[60906-52-7]から形成した。
MS(EI)201.2(15%)、200.1(98 M+H+)、183.1(12)、182.1(100%)
ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メタノンオキシム(0.2g)を、メタノール(8mL)に溶解した。パラジウム−C(0.043g)を加えて、懸濁液を形成し、フラスコ内の空気を排気した。反応がTLCにより完了するまで、バルーンを介して水素ガスを4時間加えた。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。形成された生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、ジエチルエーテル中のHClを加えながら濾液から沈殿させた。固体の生成物を濾過し、高真空下、40℃で5時間乾燥させて、標記化合物(0.134g、60%)を得た。
MS(m/e):173.2(9%)、171.2(3)、170.2(14%)、169.1(100%)
Claims (16)
- 一般式I:
[式中、
は、5員もしくは6員芳香族又は芳香族複素環であり;
R1は、シクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリール(ここで、少なくとも1個の環は、本質的に芳香族である)であり、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−C(O)−低級アルキル、−S(O)2−低級アルキル、ニトロもしくはシアノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されており;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ又はニトロであり;
R5は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
Xは、結合、−(CH2)m−、−CH2O−、又は−CH2NH−であり;
点線は、結合を意味するか、又は意味せず;
nは、1又は2であり;
mは、1、2又は3である]で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。 - Xが結合であり、他の定義が請求項1と同義である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
rac−4−シアノ−N−({[フェニル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
N−[(ベンズヒドリル−カルバモイル)−メチル]−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−N−({[(3−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−{[(フェニル−m−トリル−メチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[(4−フルオロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−N−({[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−N−({[(4−クロロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−フルオロ−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[(4−フルオロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[(3−フルオロ−フェニル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
rac−4−フルオロ−N−({[p−トリル−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−ベンズアミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド又は
N−({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−4−ニトロ−ベンズアミドである、
請求項3記載の式Iの化合物。 - 化合物が、
rac−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド、
rac−チオフェン−3−カルボン酸({[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド、
5−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミド又は
チオフェン−3−カルボン酸({[ビス−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−メチル)−アミドである、
請求項5記載の式Iの化合物。 - Xが、−(CH2)m−であり、他の定義が請求項1と同義である、請求項1記載の式Iの化合物。
- Xが、−CH2O−であり、他の定義が請求項1と同義である、請求項1記載の式Iの化合物。
- Xが、−CH2NH−であり、他の定義が請求項1と同義である、請求項1記載の式Iの化合物。
- 式Iの化合物及びそれら薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、該方法が、
a)式II:
で示される化合物を、式III:
で示される化合物と活性化剤の存在下で反応させて、式I:
[式中、置換基は請求項1と同義である]で示される化合物を得る工程、あるいは
b)式XV:
[式中、X=−(CH2)n−である]で示される化合物を、式XIV:
で示される化合物と、カップリング試薬の存在下で、又は酸ハロゲン化物と共に、反応させて、式I:
[式中、置換基は、請求項1と同義であり、Yは、ハロゲン又はヒドロキシである]で示される化合物を得る工程、あるいは
c)式VI:
[式中、X=−CH2NH−である]で示される化合物を、式XIV:
で示される化合物と反応させて、式I:
[式中、置換基は、請求項1と同義である]で示される化合物を得る工程を含み、かつ
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。 - 請求項10記載の方法により又は同等な方法により調製された場合、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の1種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- グリシン取り込み阻害剤に基づく疾病の処置用のための、請求項12記載の医薬。
- 疾病が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病である、請求項13記載の医薬。
- 精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
- 本明細書記載の発明。
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