KR101099328B1 - ＧｌｙＴ-1용 억제제로서의 이-방향족 치환된 아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009010127880-pct00153
상기 식에서,
Figure 112009010127880-pct00154
은 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고,
R1은 사이클로알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 하나 이상의 고리는, 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 방향족 특성의 기이고,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고,
R3은 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 겐으로 치환된 저급 알콕시, 또는 나이트로이고,
R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고,
X는 결합, -(CH2)m-, -CH2O- 또는 -CH2NH-이고,
점선은 결합이거나 결합이 아닌 것을 나타내고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1, 2 또는 3이다.

Description

ＧｌｙＴ-1용 억제제로서의 이-방향족 치환된 아마이드{DI-AROMATIC SUBSTITUTED AMIDES AS INHIBITORS FOR GLYT1}
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112009010127880-pct00001
상기 식에서,
Figure 112009010127880-pct00002
은 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고,
R1은 사이클로알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 하나 이상의 고리는, 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 방향족 특성의 기이고,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고,
R3은 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 또는 나이트로이고,
R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고,
X는 결합, -(CH2)m-, -CH2O- 또는 -CH2NH-이고,
점선은 결합이거나 결합이 아닌 것을 나타내고,
n은 1 또는 2이고,
m은 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 신경계 및 신경정신병계 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이, 글라이신 전달체 2(GlyT-2) 억제제에 대한 선택도가 우수한 글라이신 전달체 1(GlyT-1)의 우수한 억제제임이 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 발작적 양성 증상 및 정동 둔마, 주의력 손상 및 사회적 위축 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성의 파괴적인 신경 질환이다[루이스(Lewis DA) 및 리버 맨(Lieberman JA), Neuron, 2000, 28:325-33]. 수십년간, 연구는 도파민 시스템의 차단을 비롯한 치료 시술을 이끌어낸 "도파민 과다활동" 가설에 초점이 맞춰져 왔다[반덴버그(Vandenberg RJ) 및 오브리(Aubrey KR), Exp . Opin . Ther . Targets, 2001, 5(4): 507-518; 나카자토(Nakazato A) 및 오쿠야마(Okuyama S) 등, 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98]. 이 약리학적 해결책은 기능적인 결과를 가장 잘 예측하도록 하는 음성 증상 및 인지 증상을 잘 처리하지 못한다[샤마(Sharma T.), Br . J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51].
비-경쟁적인 NMDA 수용체 길항제인 펜사이클리딘(PCP)과 같은 화합물 및 관련 약제(케타민(ketamine))에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기되는 정신병 유사 작용에 기초하는 정신분열증의 보완적인 모델이 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도 건강한 지원자에서, PCP-유도된 정신병 유사 작용은 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능장애를 포함하여, 정신분열증 환자를 매우 유사하게 모방하였다[제이빗(Javitt DC) 등, 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 및 그의 참조문헌]. 또한, 감소된 수준의 NMDAR1 아단위를 발현하는 형질전환된 마우스는 정신분열증의 약리학적으로 유도된 모델에서 관찰되는 것과 유사한 이상 행동을 나타내어, 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 같은 행동을 야기한다는 모델을 뒷받침한다[몬(Mohn AR) 등, 1999, Cell, 98: 427-236].
글루타메이트 신경 전달, 특히 NMDA 수용체 활성은, NMDA 수용체가 시냅스의 유연성 및 기억 형성의 역치를 게이팅하기 위한 등급화된 스위치로서 역할을 하는 것으로 보이는 것과 같이, 시냅스의 유연성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 한 다[헙(Hebb DO), 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; 블리스(Bliss TV) 및 콜링리지(Collingridge GL), 1993, Nature, 361: 31-39]. NMDA NR2B 아단위가 과발현되는 형질전환된 마우스는 향상된 시냅스 유연성 및 탁월한 학습 및 기억 능력을 나타낸다[탱(Tang JP) 등, 1999, Nature: 401-63-69].
그러므로, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학에 연관되어 있다면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통한 글루타메이트 전달의 향상은 정신병 치료 및 인지 향상 효과를 생성시키는 것으로 예측된다.
아미노산인 글라이신은 CNS에서 둘 이상의 중요한 역할을 갖는 것으로 알려져 있다. 이는 스트리크닌(strychnine) 감수성 글라이신 수용체에 결합하는 억제성 아미노산으로서 작용하고, 이는 또한 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트의 필수적인 공동-작용제로서 작용하여 흥분 활성에 영향을 끼친다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존적 방식으로 방출되는데 반해, 글라이신은 명백히 더욱 일정한 수준으로 존재하며 글루타메이트에 대한 그의 응답을 위해 수용체를 변조/조절하는 것으로 보인다.
신경 전달 물질의 시냅스 농도를 조절하는 가장 효과적인 방식중 하나는 시냅스에서의 이들의 재흡수에 영향을 끼치는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경 전달 물질을 제거함으로써 신경 전달 물질 전달체는 이들의 세포외 수명을 조절하고, 이에 의해 시냅스 전달의 크기를 변조할 수 있다[게이넷디노프(Gainetdinov RR) 등, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373].
신경 전달 물질 전달체의 나트륨 및 염소 부류의 일부를 형성하는 글라이신 전달체는 시냅스후 글라이신 작용의 종결 및 시냅스전 신경 말단 내로의 글라이신 재흡수에 의한 낮은 세포외 글라이신 농도의 유지, 및 주위의 미세한 아교 공정에서 중요한 역할을 한다.
포유동물의 뇌로부터 두 가지 별개의 글라이신 전달체 유전자(GlyT-1 및 GlyT-2)를 클로닝하였으며, 이들은 약 50%의 아미노산 서열 상동성을 갖는 두 전달체를 생성시킨다. GlyT-1은 다른 스플리싱 및 다른 프로모터 사용으로부터 발생되는 4개의 아이소형(isoform)(1a, 1b, 1c 및 1d)을 제공한다. 이들 아이소형중 두 가지만이 설치류의 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 약간의 이질성을 제공한다. 설치류의 뇌에서 두 가지의 GlyT-2 아이소형(2a 및 2b)이 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 알려진 반면, GlyT-2는 CNS에만 특이적이다. GlyT-1은 우세하게 아교질 분포를 갖고, 스트리키닌 감수성 글라이신 수용체에 상응하는 구역뿐만 아니라 이들 구역 외부에서도 발견되며, NMDA 수용체 기능의 변조에 관련된 것으로 간주되었다[로페즈-코르퀘라(Lopez-Corcuera B) 등, 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20]. 그러므로, NMDA 수용체 활성을 향상시키는 한 가지 전략은 GlyT-1 전달체를 억제함으로써 시냅스의 NMDA 수용체의 국부적인 미소환경에서의 글라이신 농도를 상승시키는 것이다[버게레온(Bergereon R) 등, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; 첸(Chen L) 등, 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703].
글라이신 전달체 억제제는 신경계 장애 및 신경 정신계 장애의 치료에 적합하다. 관련 질환 상태의 대부분은 정신병, 정신분열증[아머(Armer RE) 및 밀 러(Miller DJ), 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572]; 중증 주요 우울 장애 같은 정신병성 기분 장애; 급성 조증 및 양극성 장애에 수반되는 우울증과 같은 정신 장애에 수반되는 기분 장애; 및 정신분열증에 수반되는 기분 장애[프랠롱(Pralong ET) 등, 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202]; 자폐증[칼슨(Carlsson MI), 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535]; 연령 관련 치매 및 알츠하이머(Alzheimer) 유형의 노인성 치매를 비롯한 치매 같은 인지 장애; 인간을 비롯한 포유동물에서의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증[아머 및 밀러, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572]이다.
그러므로, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 활성을 증가시키는 것은, 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 병)을 치료하는 약제가 될 수 있다.
본 발명의 목적은, 화학식 I의 화합물 자체, 및 GlyT-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질병의 치료용 약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제 및 이의 제조뿐만 아니라 정신병, 기억 및 학습에 있어서의 기능 장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 병과 같은 인지 과정이 손상된 다른 질병의 억제 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하기에 바람직한 징후는 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머 병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이들의 대응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 또는 사이클로헵텐일를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"아릴"이란 용어는 예를 들어 페닐 또는 나프틸과 같이, 본질적으로 하나 이상의 고리가 방향족인 융합된 고리 하나 이상으로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"본질적으로 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로아릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 환형 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 피리딜, 퀸옥살린일, 다이하이드로벤조푸란일, 티오펜일, 아이속사졸일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일, 티아졸일, 푸르일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일 또는 아이소티아졸일을 의미한다.
"
Figure 112009010127880-pct00003
"이라는 용어는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 이것은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자 1개, 2개 또는 3개를 선택적으로 함유하는 환형 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐, 티오펜일, 아이소티아졸일, 피리딜 또는 피리다진일을 의미한다.
"할로겐으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 전술한 바와 같은 저급 알킬 기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F로 대체된 것을 의미한다.
"저급 알콕시"란 용어는 전술한 바와 같은 저급 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 결합된 알킬 기를 의미한다.
"할로겐으로 치환된 저급 알콕시"라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 전술한 바와 같은 할로겐으로 대체된 알콕시 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은, 식에서
Figure 112009010127880-pct00004
은 6원 방향족 기, 바람직하게는 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알킬로 일치환된 페닐이고, R3 및 R4는 바람직하게는 수소이고, X는 바람직하게는 결합이고, R1은 바람직하게는 비치환되거나 플루오로, 시아노 또는 나이트로로 치환된 아릴기인 것이다. 이러한 화합물은 예를 들어
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
rac-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
rac-4-플루오로-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
rac-4-시아노-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
N-[(벤즈하이드릴-카바모일)-메틸]-4-플루오로-벤즈아마이드,
rac-N-({[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
rac-4-플루오로-N-{[(페닐-m-톨릴-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드,
rac-4-플루오로-N-({[(4-플루오로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
rac-N-({[(3,5-다이플루오로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-A-플루오로-벤즈아마이드,
rac-4-플루오로-N-({[(4-플루오로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
rac-4-플루오로-N-({[(3-플루오로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
rac-4-플루오로-N-({[p-톨릴-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
5-메틸-티오펜-2-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드, 또는
N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-4-나이트로-벤즈아마이드이다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은, 식에서
Figure 112009010127880-pct00005
이 6원 방향족 기, 바람직하게는 할로겐으로 일치환된 페닐이고, R3 및 R4는 바람직하게는 수소이고, X는 바람직하게는 결합이고, R1은 바람직하게는 비치환되거나 나이트로로 치환된 헤테로아릴인 것이다. 이러한 화합물은 예를 들어
rac-5-나이트로-티오펜-2-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드,
rac-티오펜-3-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드,
5-나이트로-티오펜-2-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드, 또는
티오펜-3-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드이다.
본 발명의 추가의 실시양태는, 식에서 X는 -(CH2)m-, -CH2O- 또는 -CH2NH-이고, 다른 치환기들은 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 기술되는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 활성화제, 예컨대 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트), DCC(N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드) 또는 EDCI(1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드)의 존재 하에, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
[화학식 I]
Figure 112009010127880-pct00006
Figure 112009010127880-pct00007
Figure 112009010127880-pct00008
(상기 식에서, 치환기들은 전술한 바와 같음),
(b) 커플링제, 예컨대 TBTU, DCC 또는 EDCI의 존재 하에 또는 산 할라이드를 사용하여, 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
[화학식 I]
Figure 112009010127880-pct00009
Figure 112009010127880-pct00010
Figure 112009010127880-pct00011
(상기 식에서,
X는 -(CH2)n-이고,
다른 치환기들은 전술한 바와 같고,
Y는 할로겐 또는 하이드록시임),
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고:
[화학식 I]
Figure 112009010127880-pct00012
Figure 112009010127880-pct00013
화학식 XIV
Figure 112009010127880-pct00014
(상기 식에서,
X는 -CH2NH-이고,
다른 치환기들은 전술한 바와 같음),
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환한다.
기본적인 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학양론적으로 등가의 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 대응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상기 (a) 내지 (c)의 방법과 다르게, 하기 반응식 1 내지 7 및 실시예 1.1 내지 1.98에 따라 제조될 수 있다.
출발 물질은 시판되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기의 약어가 반응식 및 실시예에 사용된다.
TBTU = (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트),
DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드,
EDCI = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드,
DIPEA = 에틸-다이아이소프로필-아민.
하기 반응식 1은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 나타내며, 이 반응은 TBTU, DCC 또는 EDCI와 같은 활성화제의 존재 하에 수행될 수 있다.
Figure 112009010127880-pct00015
화학식 II의 화합물은 시판되거나, 이의 제조가 화학 문헌에 기술되어 있거나, 공지된 방법, 예를 들어, TBTU, DCC 또는 EDCI와 같은 활성화제의 존재 하에 글라이신 또는 세린을 유기산과 커플링 시키거나(X가 -(CH2)m-인 경우), 글라이신 또는 세린을 아이소시아네이트와 커플링시켜 제조될 수 있다(X가 -CH2NH-인 경우)
Figure 112009010127880-pct00016
화학식 III의 화합물은 시판되거나, 이의 제조가 화학 문헌에 기술되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하기를 포함한다:
- 예를 들어, 문헌[Baruah et al., Synlett 1999, 409]에 기술된 바와 같은, 케트이민 또는 또는 옥심의 환원.
Figure 112009010127880-pct00017
- 문헌[Laurent et al., Synthesis 2000, 667]에 기술된 바와 같은, 2급 알코올과 페닐카바메이트의 반응 및 카바메이트 중간체의 탈보호화.
Figure 112009010127880-pct00018
- 문헌[Dejaegher et al, Synlett 2002, 113]에 기술된 바와 같은, 나이트릴에의 그리냐드(Grignard) 시약 첨가 및 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 이민 중간체의 환원.
Figure 112009010127880-pct00019
다르게는, 화학식 I의 화합물은, TBTU, DCC 또는 EDCI 등의 커플링제의 존재 하에 또는 산 할라이드를 사용하여 화합물 XIV를 유기 산과 반응시키거나(X가 -(CH2)n-인 경우), 화합물 XIV를 아이소시아네이트와 반응시켜 제조될 수 있다(X가 -CH2NH-인 경우).
Figure 112009010127880-pct00020
화합물 XIV은, N-보호된 글라이신 또는 세린 유도체를 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 이어서, 이 보호기(예를 들어, BOC(N-3급-부틸옥시카본일))는 공지된 절차에 의해 제거된다.
Figure 112009010127880-pct00021
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 글라이신 전달체 I(GIyT-I)의 우수한 억제제임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 분석하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지: 영양소 혼합물 F-12[깁코 라이프-테크놀로지스(Gibco Life-technologies)], 소 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지스), 하이그로마이신 0.6 mg/mL(깁코 라이프 테크놀로지스), 글루타민 1 mM(깁코 라이프 테크놀로지스).
흡수 완충액 ( UB ): 150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM (+) D-글루코즈.
mGlyT-1b cDNA로 안정적으로 형질감염된 Flp-in™-CHO[인비트로젠(Invitrogen) Cat n°R758-07] 세포.
글라이신 흡수 억제 분석법( mGlyT -1b)
제 1 일에, mGlyT-1b cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in™-CHO)를 96개-웰 배양 플레이트에서 하이그로마이신(hydgromycin) 없이 F-12 완전 배지 중에서 40,000개 세포/웰의 밀도로 평판 배양하였다. 제 2 일에, 배지를 흡입하고 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 (i) 가능한 경쟁물질 없이, (ii) 10mM의 비-방사성 글라이신과 함께, (iii) 특정 농도의 가능한 억제제와 함께, 22℃에서 20분 동안 배양하였다. 여러 가지 농도의 가능한 억제제를 이용하여, 50%의 효과를 나타내는 억제제의 농도(예컨대, IC50, 50%의 글라이신 흡수를 억제하는 경쟁물질의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 생성하였다. 이어서, [3H]-글라이신 60 nM(11-16Ci/mmol) 및 25 μM 비-방사성 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 온화하게 흔들면서 플레이트를 배양하고, 혼합물을 흡입한 후 빙냉 UB로 세척(3회)함으로써 반응을 중단시켰다. 섬광 액체로 세포를 용해시키고 3시간 동안 흔든 다음, 섬광 계수기를 사용하여 세포의 방사성을 계수하였다.
바람직한 화합물에 대한 IC50 데이터(0.1 μM 미만)를 하기에 제공한다.
실시예 번호 GlyT-1
IC50 		실시예 번호 GlyT-1
IC50
1.29 0.088 1.70 0.016
1.30 0.054 1.72 0.025
1.32 0.015 1.76 0.074
1.34 0.089 1.77 0.048
1.43 0.025 1.78 0.058
1.44 0.019 1.86 0.042
1.47 0.092 1.99 0.090
1.63 0.033 1.98 0.028
1.67 0.056 1.99 0.075
1.69 0.088
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 에컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 또한, 예컨대 좌약 형태로 직장 투여하거나, 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여할 수도 있다.
약학 제제를 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물을 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체로 가공할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료 면에서 중요한 성분도 함유할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료 면에서 중요한 성분을 하나 이상의 치료 비활성 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는 약제의 제조 방법과 마찬가지로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계 장애를 포함하는 조치, 예를 들어 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 특수한 경우에서의 개별적인 조건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 하루에 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000 mg 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여로 또는 분할 투여로 투여될 수 있으며, 또한 처방되는 경우에는 상한치를 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립화)
Figure 112009010127880-pct00022
제조 절차
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수를 사용하여 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 설비를 통해 과립을 통과시킨다.
4. 품목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하며, 적합한 프레스에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112009010127880-pct00023
제조 절차
1. 품목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 제시된다.
실시예 1.1
N-[(벤즈하이드릴-메틸-카바모일)-메틸]-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00024
10 mL 아세토나이트릴 중의 2.0 mmol N-(다이페닐메틸)메틸아민, 2.0 mmol (3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6]) 및 6.0 mmol DIPEA의 용액을 2.2 mmol TBTU로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조하고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 = 46%.
MS (m/e): 385.2 (MH-, 100%).
실시예 1.2
rac-N-[(2-클로로-9H-티오잔텐-9-일카바모일)-메틸]-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00025
rac-2-클로로-9H-티오잔텐-9-일아민(CA [51065-24-8]) 및 (3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 435.2 (MH-, 100%).
실시예 1.3
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00026
rac-4-클로로벤즈하이드릴아민 하이드로클로라이드 및 히푸르산으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 377.3 (MH-, 100%).
실시예 1.4
rac-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-카르밤산 벤질 에스터의 제조
Figure 112009010127880-pct00027
rac-4-클로로벤즈하이드릴아민 하이드로클로라이드 및 벤질옥시카본일아미노-아세트산(CA [1138-80-3])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e) : 409.3 (M+H+; 45%) .
실시예 1.5
rac-(N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-메틸-카바모일}-메틸)-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00028
rac-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-메틸-아민(CA [118762-04-2]) 및 (3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 419.3 (MH-, 100%).
실시예 1.6
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-2-페닐-아세트아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00029
rac-4-클로로벤즈하이드릴아민 하이드로클로라이드 및 페닐아세틸아미노-아세트산(CA [500-98-1])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 391.2 (MH-, 100%).
실시예 1.7
rac-3-(4-클로로-페닐)-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00030
rac-4-클로로벤즈하이드릴아민 하이드로클로라이드 및 [3-(4-클로로-페닐)-프로피온일아미노]-아세트산(실시예 2.1)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 439.3 (MH-, 100%).
실시예 1.8
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00031
rac-4-클로로벤즈하이드릴아민 하이드로클로라이드 및 [3-(4-메톡시-페닐)-프로피온일아미노]-아세트산(실시예 2.2)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 435.2 (MH-, 100%).
실시예 1.9
N-({[비스-(4-클로로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00032
C,C-비스-(4-클로로-페닐)-메틸아민(CA [14212-38-5]) 및 (3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 439.2 (MH-, 100%).
실시예 1.10
rac-2-(3-벤질-우레이도)-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00033
2 mL 다이옥산 중의 0.2 mmol rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 0.28 mmol DIPEA의 용액을 0.2 mmol 벤질아이소시아네이트로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 농축하고, 다이에틸 에터로 희석하였다. 고체를 여과 제거하고, 다이클로로메탄에 용해시키고, 시트르산 희석 용액으로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조하 고 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 = 93%.
MS (m/e): 406.4 (MH-, 100%).
실시예 1.11
rac-3-페닐-N-({[페닐-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00034
rac-C-페닐-C-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(CA [154238-38-2]) 및 (3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 439.2 (MH-, 100%).
실시예 1.12
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-페닐-부티르아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00035
5 mL 아세토나이트릴 중의 0.32 mmol rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1)의 현탁액을 0.32 mmol 4-페닐부티르산, 1.61 mmol DIPEA 및 0.35 mmol TBTU의 현탁액으로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄 / 메탄올)를 사용하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 = 71%.
MS (m/e): 419.3 (MH-, 100%).
실시예 1.13
rac-3-클로로-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00036
5 mL 다이클로로메탄 중의 0.32 mmol rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1)의 현탁액을 1.61 mmol 트 라이에틸아민으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 0℃까지 냉각시키고, 0.35 mmol 3-클로로벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 가수분해시켰다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 = 97%.
MS (m/e): 411.1 (MH-, 100%).
실시예 1.14
rac-4-클로로-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00037
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 실시예 1.13과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 411.0 (MH-, 100%).
실시예 1.15
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-메톡시-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00038
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드로부터 실시예 1.13과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 407.4 (MH-, 100%).
실시예 1.16
rac-3-페닐-N-{[(페닐-p-톨릴-메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00039
(3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6]) 및 rac-C-페닐-C-p-톨릴-메틸아민(CA [55095-21-1])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 385.2 (MH-, 100%).
실시예 1.17
rac-N-({[(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-3-페닐-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00040
(3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6]) 및 rac-C-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-C-페닐-메틸아민 하이드로클로라이드(CA [13954-13-7])로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 473.1 (MH-, 100%).
실시예 1.18
(-)-4-클로로-N-({[(R)-(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00041
예비 HPLC(칼럼 = 키랄셀(Chiralcel) OD; 용매 = 헵탄 / 에탄올 = 85:15)를 사용하여, 실시예 1.14로부터의 거울상 이성질체를 분리함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
비선광도: -19.4° (c=1; 메탄올).
실시예 1.19
(+)-4-클로로-N-({[(R)-(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00042
예비 HPLC(칼럼 = 키랄셀 OD; 용매 = 헵탄 / 에탄올 = 85:15)를 사용하여, 실시예 1.14로부터의 거울상 이성질체를 분리함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
비선광도: +17.6° (c=1; 메탄올).
실시예 1.20
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00043
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사 하게 제조하였다.
MS (m/e): 445.1 (MH-, 100%).
실시예 1.21
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-아이소프로필-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00044
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-아이소프로필벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 419.3 (MH-, 100%).
실시예 1.22
rac-4-아세틸-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00045
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-아세틸벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 419.3 (MH-, 100%).
실시예 1.23
rac-3-페닐-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00046
(3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6]) 및 rac-C-페닐-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(CA [70428-92-1])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 441.5 (M+H, 80%).
실시예 1.24
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-메탄설폰일-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00047
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-메틸설폰일벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 455.2 (MH-, 100%).
실시예 1.25
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-나이트로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00048
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-나이트로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 422.1 (MH-, 100%).
실시예 1.26
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-시아노-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00049
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-시아노벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 402.3 (MH-, 100%).
실시예 1.27
rac-3-페닐-N-({[페닐-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00050
(3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산(CA [56613-60-6]) 및 rac-C-페닐-C-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민 하이드로클로라이드(CA [49703-62-0])로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 441.5 (M+H+).
실시예 1.28
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아이소니코틴아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00051
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 아이소니코틴산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 378.3 (MH-, 100%).
실시예 1.29
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00052
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로 라이드(실시예 3.1) 및 4-플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 395.1 (MH-, 100%).
실시예 1.30
rac-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00053
rac-C-페닐-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(CA [70428-92-1]) 및 히푸르산으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 411.2 (MH-, 100%).
실시예 1.31
N-({[비스-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00054
C,C-비스-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(실시예 4.1) 및 히푸르산으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 481.4 (M+H, 100%).
실시예 1.32
rac-5-나이트로-티오펜-2-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00055
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 5-나이트로티오펜-2-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 428.3 (MH-, 100%).
실시예 1.33
rac-티오펜-2-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00056
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 2-티오펜카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 383.1 (MH-, 100%).
실시예 1.34
rac-티오펜-3-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00057
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 3-티오펜카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 383.1 (MH-, 100%).
실시예 1.35
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00058
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 p-톨루산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 391.2 (MH-, 100%).
실시예 1.36
rac-아이속사졸-5-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00059
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 아이속사졸-5-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 368.1 (MH-, 100%).
실시예 1.37
rac-5-메틸-아이속사졸-3-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00060
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 5-메틸아이속사졸-3-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 382.0 (MH-, 100%).
실시예 1.38
rac-4-클로로-N-({[페닐-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00061
rac-2-아미노-N-[페닐-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.2) 및 4-클로로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 445.1 (MH-, 100%).
실시예 1.39
rac-N-({[(2,4-다이클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00062
rac-C-(2,4-다이클로로-페닐)-C-페닐-메틸아민(실시예 4.2) 및 히푸르산으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 411.1 (M+H, 100%).
실시예 1.40
rac-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모 일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00063
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 5-클로로-2-티오펜카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 417.1 (MH-, 100%).
실시예 1.41
rac-4-플루오로-N-{[(페닐-p-톨릴-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00064
rac-2-아미노-N-(페닐-p-톨릴-메틸)-아세트아마이드(실시예 3.3) 및 4-플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 375.3 (M+H, 100%).
실시예 1.42
rac-4-클로로-N-{[(페닐-p-톨릴-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00065
rac-2-아미노-N-(페닐-p-톨릴-메틸)-아세트아마이드(실시예 3.3) 및 4-클로로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e) : 391.2 (MH-, 53%).
실시예 1.43
rac-4-플루오로-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00066
(4-플루오로-벤조일아미노)-아세트산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-페닐-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(CA [70428-92-I])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 429.4 (MH-, 100%).
실시예 1.44
rac-4-시아노-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00067
(4-시아노-벤조일아미노)-아세트산(CA [90290-83-8]) 및 rac-C-페닐-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(CA [70428-92-1])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 436.1 (MH-, 100%).
실시예 1.45
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-3-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00068
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 3-플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 398.2 (7%) & 396.2 (22%), (M+H).
실시예 1.46
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00069
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 2-트라이플루오로메틸벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 448.2 (6%) & 446.1 (24%), (M+H).
실시예 1.47
N-[(벤즈하이드릴-카바모일)-메틸]-4-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00070
p-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 C,C-다이페닐메틸아민으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 363.3 (M+H).
실시예 1.48
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-메톡시-3-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00071
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-메톡시-3-메틸벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 420.8 (MH-, 100%).
실시예 1.49
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-3-플루오로-4-메톡시-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00072
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 3-플루오로-4-메톡시벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 424.9 (MH-, 100%).
실시예 1.50
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00073
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 3,4-다이플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 412.9 (MH-, 100%).
실시예 1.51
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-3-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00074
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-플루오로-3-메틸벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 409.0 (MH-, 100%).
실시예 1.52
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-3,5-다이플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00075
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 3,5-다이플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 412.9 (MH-, 100%).
실시예 1.53
rac-4-클로로-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-3-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00076
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-클로로-3-메틸벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 425.0 (MH-, 100%).
실시예 1.54
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-메톡시-2-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00077
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-메톡시-2-메틸벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 421.0 (MH-, 100%).
실시예 1.55
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-다이플루오로메톡시-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00078
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-다이플루오로메톡시벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 443.2 (MH-, 100%).
실시예 1.56
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-메톡시-3,5-다이메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00079
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 3,5-다이메틸-4-메톡시벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 435.2 (MH-, 100%).
실시예 1.57
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00080
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-(트라이플루오로메톡시)벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 461.1 (MH-, 100%).
실시예 1.58
rac-2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00081
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 2,3-다이하이드로벤조(B)푸란-5-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 419.1 (MH-, 100%).
실시예 1.59
rac-4-클로로-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-2-나이트로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00082
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-클로로-2-나이트로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 456.2 (MH-, 100%).
실시예 1.60
rac-퀸옥살린-6-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00083
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 퀸옥살린-6-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 429.2 (MH-, 100%).
실시예 1.61
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-2,4-다이플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00084
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 2,4-다이플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 413.1 (MH-, 100%).
실시예 1.62
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-2,4,5-트라이플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00085
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 2,4,5-트라이플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 431.2 (MH-, 100%).
실시예 1.63
rac-N-({[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00086
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(3-클로로-페닐)-C-페닐-메틸아민(CA [55095-14-2])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 397.3 (M+H, 100%).
실시예 1.64
rac-2,4-다이클로로-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00087
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 2,4-다이클로로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 445.1 (MH-, 100%).
실시예 1.65
rac-2-클로로-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00088
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 2-클로로-4-플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 429.2 (MH-, 100%).
실시예 1.66
rac-4-클로로-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-2-메틸-벤 즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00089
rac-2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(실시예 3.1) 및 4-클로로-2-메틸벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 425.1 (MH-, 100%).
실시예 1.67
rac-4-플루오로-N-{[(페닐-m-톨릴-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00090
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-페닐-C-m-톨릴-메틸아민(CA [55095-20-0])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 377.4 (M+H, 19%).
실시예 1.68
rac-4-플루오로-N-((S)-l-{[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-에틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00091
(S)-2-(4-플루오로-벤조일아미노)-프로피온산(CA [214629-12-6]) 및 rac-C-페닐-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(CA [70428-92-1])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 445.4 (M+H, 71%).
실시예 1.69
rac-4-플루오로-N-({[(4-플루오로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00092
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(4-플루오로-페닐)-C-페닐-메틸아민(CA [55095-26-6])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 381.3 (M+H, 10%).
실시예 1.70
N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이 드의 제조
Figure 112009010127880-pct00093
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 C,C-비스-(3-플루오로-페닐)-메틸아민(CA [261925-16-0])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 399.1 (M+H).
실시예 1.71
rac-4-플루오로-N-({[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00094
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(4-메톡시-페닐)-C-페닐-메틸아민(CA [2538-34-3])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 392.9 (M+H).
실시예 1.72
rac-N-({[(3,5-다이플루오로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00095
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(3,5-다이플루오로-페닐)-C-페닐-메틸아민(실시예 4.3)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 399.3 (M+H).
실시예 1.73
rac-N-({[(2-클로로-5-나이트로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00096
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(2-클로로-5-나이트로-페닐)-C-페닐-메틸아민(실시예 4.4)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 442.3 (M+H).
실시예 1.74
rac-N-({[(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00097
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-C-페닐-메틸아민 하이드로클로라이드(CA [ 13954-13-7])로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 465.3 (M+H).
실시예 1.75
rac-4-플루오로-N-({[(2-플루오로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00098
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(2-플루오로-페닐)-C-페닐-메틸아민(CA [55095-24-4])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 381.4 (M+H, 16%).
실시예 1.76
rac-N-({[(4-클로로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00099
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(4-클로로-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민 하이드로클로라이드(CA [49703-70-0])로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 463.1 (MH-, 100%).
실시예 1.77
rac-4-플루오로-N-({[(4-플루오로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00100
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(4-플루오로-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(실시예 4.5)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 447.1 (MH-, 100%).
실시예 1.78
rac-4-플루오로-N-({[p-톨릴-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00101
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-p-톨릴-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(실시예 4.6)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 443.3 (MH-, 100%).
실시예 1.79
rac-4-플루오로-N-({[(4-메톡시-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00102
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(4-메톡시-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(실시예 4.7)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 459.2 (MH-, 100%).
실시예 1.80
rac-4-플루오로-N-({[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00103
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민(실시예 4.8)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 515.2 (M+H, 3%).
실시예 1.81
rac-4-플루오로-N-{[(페닐-티오펜-2-일-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00104
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-페닐-C-티오펜-2-일-메틸아민(CA [5693-42-5])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 367.1 (MH-, 100%).
실시예 1.82
rac-4-플루오로-N-{[(페닐-o-톨릴-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드의 제 조
Figure 112009010127880-pct00105
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-페닐-C-o-톨릴-메틸아민(CA [2936-62-1])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 377.4 (M+H).
실시예 1.83
rac-4-플루오로-N-{[(아이소티아졸-5-일-페닐-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00106
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-아이소티아졸-5-일-C-페닐-메틸아민 하이드로클로라이드(실시예 4.9)로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 368.1 (MH-, 100%).
실시예 1.84
rac-4-플루오로-N-{[(페닐-피리딘-4-일-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00107
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-페닐-C-피리딘-4-일-메틸아민(CA [58088-57-6])으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 364.1 (MH-, 100%).
실시예 1.85
rac-4-플루오로-N-({[(3-플루오로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00108
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-(3-플루오로-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민 하이드로클로라이드(실시예 4.10)로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 447.1 (MH-, 100%).
실시예 1.86
5-메틸-티오펜-2-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메 틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00109
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 5-메틸-티오펜-2-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 399.1 (MH-, 78%).
실시예 1.87
3-메틸-티오펜-2-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00110
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 3-메틸-티오펜-2-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 399.1 (MH-, 100%).
실시예 1.88
사이클로헥산카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)- 아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00111
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 사이클로헥산-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 385.2 (MH-, 100%).
실시예 1.89
rac-4-플루오로-N-{[(페닐-피리다진-3-일-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00112
4-플루오로-히푸르산(CA [366-79-0]) 및 rac-C-페닐-C-피리다진-3-일-메틸아민(실시예 4.11)으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 363.3 (MH-, 100%).
실시예 1.90
N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-2-클로로-3-트라이플루 오로메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00113
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 481.1 (MH-, 100%).
실시예 1.91
rac-4-플루오로-N-({[(3-플루오로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00114
DMF(2.0 mL) 중의 rac-C-(3-플루오로-페닐)-C-페닐-메틸 아민 클로라이드 (55095-25-5], 0.1 g)에 4-(플루오로-벤조일아미노)-아세트산([366-79-0], 0.075 g), 휘니그 염기(Hunig's base)(0.53 mL) 및 TBTU(0.123 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이후에 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 여과하여 침전물을 단리하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.11 g, 69%)을 수득하였다.
MS (m/e): 379.2 (MH-, 100%).
실시예 1.92
N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00115
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 379.2 (MH-, 100%).
실시예 1.93
N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-3-플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00116
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 3-플루오로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 397.1 (MH-, 100%).
실시예 1.94
N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-4-나이트로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00117
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 4-나이트로벤조산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 424.1 (MH-, 100%).
실시예 1.95
N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아이소니코틴아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00118
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 아이소니코틴산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 380.2 (MH-, 100%).
실시예 1.96
티오펜-2-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아 마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00119
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 티오펜-2-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 385.1 (MH-, 100%).
실시예 1.97
5-나이트로-티오펜-2-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00120
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 5-나이트로-티오펜-2-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 430.2 (MH-, 100%).
실시예 1.98
티오펜-3-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아 마이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00121
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드(실시예 3.4) 및 티오펜-3-카르복실산으로부터 실시예 1.12와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 385.1 (MH-, 100%).
화학식 II의 화합물을 위한 중간체
실시예 2.1
[3-(4-클로로-페닐)-프로피온일아미노]-아세트산의 제조
Figure 112009010127880-pct00122
7 mL 물 중의 26 mmol 수산화 나트륨의 용액에 8.7 mmol 글라이신을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 10 mL 다이옥산 중의 8.7 mmol 3-(4-클로로-페닐)-프로피온일 클로라이드(CA [52085-96-8])의 용액을 20분의 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 희석된 염산을 첨가하여 수성 상을 산성화하고, 여과하였다. 다이에틸 에터 중에서 고체를 마쇄하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 = 42%.
MS (m/e): 240.1 (MH-, 100%).
실시예 2.2
[3-(4-메톡시-페닐)-프로피온일아미노]-아세트산의 제조
Figure 112009010127880-pct00123
글라이신 및 3-(4-메톡시-페닐)-프로피온일 클로라이드(CA [15893-42-2])로부터 실시예 2.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 236.1 (MH-, 100%).
화학식 XIV의 화합물을 위한 중간체
실시예 3.1
2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드의 제조
(a) ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸1-카바모일}-메틸)-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112009010127880-pct00124
100 mL 아세토나이트릴 중의 7.9 mmol C-(4-클로로-페닐)-C-페닐-메틸아민 하이드로클로라이드(CA [5267-39-0])의 현탁액을 7.9 mmol N-3급-부틸옥시카본일 글라이신, 39 mmol DIPEA 및 8.7 mmol TBTU으로 연속적으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트 / 사이클로헥산)를 사용하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 = 84%.
(b) 2-아미노-N-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸l-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009010127880-pct00125
6.6 mmol ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-카르밤산 3급-부틸 에스터를 다이에틸 에터 중의 염화 수소의 30 mL 포화 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 다이에틸 에터를 제거하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 = 100%.
MS (m/e): 273.0 (MH-, 100%).
실시예 3.2
2-아미노-N-[페닐-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00126
N-3급-부틸옥시카본일 글라이신 및 C-페닐-C-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민 하이드로클로라이드(CA [49703-60-8])로부터 출발하여 실시예 3.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 307.3 (MH-, 100%).
실시예 3.3
2-아미노-N-(페닐-p-톨릴-메틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00127
N-3급-부틸옥시카본일 글라이신 및 C-페닐-C-p-톨릴-메틸아민(CA [164362- 05-4])으로부터 출발하여 실시예 3.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 255.2 (M+H, 100%).
실시예 3.4
2-아미노-N-[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00128
N-3급-부틸옥시카본일 글라이신 및 C,C-비스-(3-플루오로-페닐)-메틸아민(CA [261925-16-0])으로부터 출발하여 실시예 3.1과 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 311.2 (M+H, 100%).
화학식 III의 화합물을 위한 중간체
실시예 4.1
C,C-비스-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민의 제조
Figure 112009010127880-pct00129
10 mL 다이에틸 에터 중의 5 mmol 마그네슘 부스러기들의 현탁액을 5 mmol 4-브로모벤조트라이플루오라이드로 처리하여, 대응하는 그리냐드 시약을 형성하였다. -70℃에서, 10 mL 테트라하이드로푸란 중의 5 mmol 4-(트라이플루오로메틸) 벤조나이트릴의 차가운 용액에 상기 시약을 천천히 첨가하였다. -70℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 밤새도록 환류시켰다. 생성된 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 10 mL 메탄올로 희석하고, 10 mmol 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 100 mL의 0.5 M 염산 수용액에 붓고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 희석된 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 수성 상을 pH 10으로 조정하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄 / 메탄올)를 사용하여 연갈색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 = 2%.
MS (m/e): 320.3 (M+H, 100%).
실시예 4.2
C-(2,4-다이클로로-페닐)-C-페닐-메틸아민의 제조
Figure 112009010127880-pct00130
페닐마그네슘 브로마이드 및 2,4-다이클로로 벤조나이트릴로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 제조하였다.
수율 = 56%.
MS (m/e): 235.0 (M+NH3, 100%)
실시예 4.3
C-(3,5-다이플루오로-페닐)-C-페닐-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00131
단계 1 : (3,5-다이플루오로-페닐)-페닐-메탄온 옥심
에탄올 (30 mL) 중의 3,5-다이플루오로벤조페논(2.5 g)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3 당량) 및 나트륨카보네이트(3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이어서, 침전물을 여과하여 단리하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 = 91 내지 93°C, 수율 = 89%), 환류, 4시간
MS(m/e): 234.3 (M+H),
단계 2 : C-(3,5-다이플루오로-페닐)-C-페닐-메틸아민 하이드로클로라이드
메탄올 (40 mL) 중의 (3,5-다이플루오로-페닐)-페닐-메탄온 옥심 (1.0 g)에 팔라듐-C(대구사(Degussa) ElOlN, 5%)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 상기 촉매를 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 10 mL 다이에틸에터에 용해시키고, 다이에틸 에터 중 의 1OM HCl 용액을 첨가하여 대응하는 염을 형성하였다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 여과에 의해 미세한 침전물을 단리하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.944 g, 86.1%, 융점 : 290 내지 295℃, (EI): 219.1 (M)).
실시예 4.4
C-(2-클로로-5-나이트로-페닐)-C-페닐-메틸아민의 제조
Figure 112009010127880-pct00132
문헌[Dejaegher et al., Synlett 2002, 113]의 방법(반응식 4 참조)에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4.5
C-(4-플루오로-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00133
아르곤 분위기 하에서, 다이에틸에터 중의 4-플루오로-벤조나이트릴(2.O g) 용액에 3-트라이플루오로메틸벤질 마그네슘 브로마이드(20.3 mL)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 리튬 알루미늄 하이 드라이드 용액(1M, 10.8 mL)을 적가하여 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 3 mL 에틸 아세테이트 및 이어서 4 mL 물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 에터 중의 진한 염산을 첨가하여 생성물을 여액으로부터 침전시켰다. 여과하여 표제 화합믈 단리하고, 진공 하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.47 g, 30%).
MS (m/e) 255.2 (2%), 254.2 (11), 235.1 (100%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.41 (3H, s, NH), 8.03 (1H, s), 7.89-7.87, (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76-7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70-7.64 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.67-7.63 (H, t, J = 8.5 Hz), 7.32-7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz).
실시예 4.6
C-p-톨릴-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00134
3-트라이플루오로메틸페닐마그네슘 브로마이드 및 4-메틸 벤조나이트릴로부터 출발하여 실시예 4.5와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 250.1 (2%), 249.1 (100%)
실시예 4.7
C-(4-메톡시-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00135
3-트라이플루오로메틸페닐마그네슘 브로마이드 및 4-메톡시벤조나이트릴로부터 출발하여 실시예 4.5와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 250.1 (2%), 249.1 (100%)
실시예 4.8
C-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민; 하이드로클로라이드
Figure 112009010127880-pct00136
3-트라이플루오로메틸페닐마그네슘 브로마이드 및 4-트라이플루오로메톡시벤조나이트릴로부터 출발하여 실시예 4.5와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 267.2 (2%), 266.2 (24), 265.2 (100%)
실시예 4.9
C-아이소티아졸-5-일-C-페닐-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00137
단계 1: 페닐-티아졸-2-일-메탄온
문헌[A.J. Layton et al., J. Chem. Soc. (C), 1968, 611]에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 페닐-티아졸-2-일-메탄온 옥심
에탄올(6 mL) 중의 페닐-티아졸-2-일-메탄온(0.5 g)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3 당량) 및 나트륨카보네이트(3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이어서, 침전물을 여과하여 단리하고, 물로 세척하여 연회색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e): 207.1 (5), 206.1 (10), 205.1 (100% M+H+)
단계 3: C-아이소티아졸-5-일-C-페닐-메틸아민 하이드로클로라이드
1,2-다이메톡시에탄(1.0 mL) 중의 페닐-티아졸-2-일-메탄온 옥심 (O.lg)의 용액에 NaBH4(0.078 g)를 첨가하였다. 이어서, 0℃, 질소 분위기 하에서, TiCl4(1.03 mL)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL 빙냉의 물을 첨가하고, 이 용액을 수산화 암모늄 용액으로 알칼리화 하였다. 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 다이에틸에터에 용해시키고, 여과하였다. HCl/다이에틸에터를 첨가하여, 여액으로부터 생성물을 석출시켰다. 40℃에서, 고진공 하에 생성물을 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(0.041 g, 37%).
MS (m/e): 176.2 (5%), 175.3 (10), 174.2 (100%)
실시예 4.10
C-(3-플루오로-페닐)-C-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00138
3-트라이플루오로메틸페닐마그네슘 브로마이드 및 3-플루오로-벤조나이트릴로부터 출발하여 실시예 4.5와 유사하게 제조하였다.
MS (m/e): 254.2 (11%), 253.1 (100%)
실시예 4.11
C-페닐-C-피리다진-3-일-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112009010127880-pct00139
단계 1: 페닐-피리다진-3-일-메탄온 옥심
페닐-티아졸-2-일-메탄온 옥심(실시예 4.9)에서와 유사한 방식으로, 페닐-피리다진-3-일-메탄온[60906-52-7]으로부터 페닐-피리다진-3-일-메탄온 옥심을 형성하였다.
MS (EI) 201.2 (15%), 200.1 (98 M+H+), 183.1 (12), 182.1 (100%)
단계 2: C-페닐-C-피리다진-3-일-메틸아민 하이드로클로라이드
비스-(3-플루오로-페닐)-메탄온 옥심(0.2 g)을 메탄올(8 mL)에 용해시켰다. 팔라듐-C(0.043 g)를 첨가하여 현탁액을 형성하고, 플라스크 내의 공기를 탈기시켰다. TLC에 의해 반응이 완료될 때까지, 4시간 동안 벌룬(balloon)을 통해 수소 기체를 첨가하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 형성된 생성물을 다이에틸에터에 용해시키고, 여과하고, 다이에틸에터 중의 HCl을 사용하여 여액으로부터 생성물을 석출시켰다. 고체 생성물을 여과하고, 고진공 하에, 40℃에서 5시간 동안 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(0.134 g, 60%).
MS (m/e): 173.2 (9%), 171.2 (3), 170.2, (14%), 169.1 (100%)

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    [화학식 I]
    Figure 112011016388811-pct00155
    상기 식에서,
    Figure 112011016388811-pct00156
    은 페닐, 티엔일, 피리딘일, 피리다진일 또는 아이소티아졸일이고,
    R1은 C3-7-사이클로알킬, 또는 비치환되거나 할로겐, C1-7-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7-알콕시, -C(O)-C1-7-알킬, -S(O)2-C1-7-알킬, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 페닐, 피리딘일, 티엔일, 아이속사졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일 또는 퀸아자졸린일이고,
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이고,
    R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고,
    R4는 수소, 할로겐, C1-7-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7-알콕시, 또는 나이트로이고,
    R5는 수소, 할로겐, C1-7-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬이고,
    X는 결합, -(CH2)m- 또는 -CH2NH-이고,
    점선은 결합이 아닌 것을 나타내고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 결합이고, 다른 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기
    Figure 112011016388811-pct00157
    은, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬 또는 C1-7-알킬로 일치환된 페닐이고,
    R3 및 R4는 수소이고,
    R1은 비치환되거나 플루오로, 시아노 또는 나이트로로 치환된 페닐기인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    rac-N-({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    rac-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
    rac-4-플루오로-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
    rac-4-시아노-N-({[페닐-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
    N-[(벤즈하이드릴-카바모일)-메틸]-4-플루오로-벤즈아마이드,
    rac-N-({[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    rac-4-플루오로-N-{[(페닐-m-톨릴-메틸)-카바모일]-메틸}-벤즈아마이드,
    rac-4-플루오로-N-({[(4-플루오로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
    N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    rac-N-({[(3,5-다이플루오로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    rac-N-({[(4-클로로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    rac-4-플루오로-N-({[(4-플루오로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
    rac-4-플루오로-N-({[(3-플루오로-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
    rac-4-플루오로-N-({[p-톨릴-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-벤즈아마이드,
    5-메틸-티오펜-2-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드, 또는
    N-({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-4-나이트로-벤즈아마이드인, 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기
    Figure 112011016388811-pct00143
    은 할로겐으로 일치환된 페닐이고,
    R3 및 R4는 수소이고,
    X는 결합이고,
    R1은 비치환되거나 나이트로로 치환된 피리딘일, 티엔일, 아이속사졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일 또는 퀸아자졸린일인, 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    rac-5-나이트로-티오펜-2-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드,
    rac-티오펜-3-카르복실산 ({[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드,
    5-나이트로-티오펜-2-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드, 또는
    티오펜-3-카르복실산 ({[비스-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-메틸)-아마이드인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X는 -(CH2)m-이고, m은 2 또는 3이며, 다른 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X는 -CH2NH-이고, 다른 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  9. (a) 활성화제의 존재 하에, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    [화학식 I]
    Figure 112011016388811-pct00158
    [화학식 II]
    Figure 112011016388811-pct00159
    [화학식 III]
    Figure 112011016388811-pct00160
    (상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같음),
    (b) 커플링제의 존재 하에 또는 산 할라이드를 사용하여, 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    [화학식 I]
    Figure 112011016388811-pct00161
    [화학식 XV]
    Figure 112011016388811-pct00162
    [화학식 XIV]
    Figure 112011016388811-pct00163
    (상기 식에서,
    X는 -(CH2)n-이고,
    다른 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    Y는 할로겐 또는 하이드록시임),
    (c) X가 -CH2NH-인 경우, 하기 화학식 VI의 화합물을 상기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나
    [화학식 VI]
    Figure 112011016388811-pct00164
    (상기 식에서, R1은 제 1 항에 정의된 바와 같음),
    또는, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 것을 포함하는,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  10. 통증, 기억 및 학습에 있어서의 기능 장애, 주의력 결핍, 정신분열증, 또는 치매 장애의 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  11. 삭제
  12. 삭제
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  14. 삭제
  15. 삭제
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