CN101500986A - 作为glyt1抑制剂的二-芳基取代的酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中(A)是5或6－元的芳族或杂芳族环；R1是环烃基或者是芳基或杂芳基，其中至少一个环在性质上是芳族的，其是未取代的或者被1至3个选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、－C(O)－低级烷基、－S(O)2－低级烷基、硝基或氰基的取代基取代；R2是氢或低级烷基；R3是氢或低级烷基；R4是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或硝基；R5是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X是价键、－(CH2)m－、－CH2O－或－CH2NH－；虚线表示价键或不存在；n是1或2；m是1、2或3；和其药学上可接受的酸加成盐，以及它们在治疗神经病学和神经精神病学障碍中的用途。

Description

作为GLYT1抑制剂的二-芳基取代的酰胺
本发明涉及通式I的化合物：
其中
Figure A200780029305D00072
是5或6-元的芳族或杂芳族环；
R1 是环烃基或者是芳基或杂芳基，其中至少一个环在性质上是芳族的，其是未取代的或者被1至3个选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、-C(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、硝基或氰基的取代基取代；
R2 是氢或低级烷基；
R3 是氢或低级烷基；
R4 是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或硝基；
R5 是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
X 是价键、-(CH2)m-、-CH2O-或-CH2NH-；
虚线表示价键或不存在；
n 是1或2；
m 是1、2或3；
和其药学上可接受的酸加成盐。
本发明涉及通式I的化合物、含有它们的药物组合物和它们在治疗神经病学障碍和神经精神病学障碍中的用途。
已经令人惊奇地发现通式I的化合物是甘氨酸转运体(glycinetransporter)1(GlyT-1)的良好抑制剂，它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经病学疾病，其特征在于发作性阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性阴性症状如情感平淡、注意力受损和社交退缩以及认知功能损害(cognitive impairment)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。数十年来，研究一直集中于“多巴胺能活动过度”假说，该假说产生了包括阻断多巴胺能系统的治疗干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S等人，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。该药理学方法对阴性和认知症状(它们是功能结果的最好预测因素)效果很差(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(suppl.28)：44-51)。
在20世纪60年代中期，根据用诸如苯环利定(PCP)和为非竞争性NMDA受体拮抗剂的相关物质(氯胺酮)之类的化合物阻断谷氨酸系统导致的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP诱发的拟精神病作用表现出阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此与患者的精神分裂症非常相似(Javitt DC等人，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679和其中的参考文献)。此外，NMDAR1亚基表达水平降低的转基因小鼠表现出与在药理学诱导的精神分裂症模型中观察到的那些行为异常类似的行为异常，为其中NMDA受体活性水平降低导致精神分裂症样行为的模型提供了支持(Mohn AR等人，1999，Cell，98：427-236)。
谷氨酸神经传递、特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆中发挥关键作用，例如NMDA受体似乎用作门控突触可塑性阈值和记忆形成的分级开关(graded switch)(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出增加的突触可塑性和优良的学习和记忆能力(Tang JP等人，1999，Nature：401-63-69)。
因此，如果在精神分裂症的病理生理学中涉及谷氨酸缺乏，那么预计增加谷氨酸传递、特别是经由NMDA受体活化增加谷氨酸传递将产生抗精神病和促进认知作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要功能。其作为抑制性氨基酸发挥作用，与士的宁敏感性甘氨酸受体结合，其还影响兴奋活性，对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能而言用作谷氨酸的必需协同-激动剂(co-agonist)。当谷氨酸以活性依赖性方式从突触末梢释放时，甘氨酸明显以更加恒定的水平存在，似乎调节/控制受体对谷氨酸的响应。
控制神经递质突触浓度的最有效的方式之一是影响它们在突触处的重摄取。通过从胞外空间除去神经递质，神经递质转运体能控制它们的胞外寿命，从而调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，2002，Trends inPharm.Sci.，23(8)：367-373)。
甘氨酸转运体形成钠和氯家族的神经递质转运体的一部分，其通过将甘氨酸重摄取入突触前神经末梢中和周围细神经胶质过程而在终止突触后甘氨酸能作用和维持低胞外甘氨酸浓度中发挥重要作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2)，其产生具有～50％氨基酸序列同源性的两种转运体。由于可变剪接和可变启动子使用，GlyT-1呈现出四种同工型(1a，1b，1c和1d)。在啮齿类动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还呈现出一定程度的异质性。已经在啮齿类动物的脑中鉴定了两种GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周组织中，而GlyT-2是CNS特有的。GlyT-1主要具有神经胶质分布，不仅存在于对应于士的宁敏感性甘氨酸受体的区域中，而且存在于这些区域外，推测在其中其参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，2001，Mol.Mem.Biol.，18：13-20)。因此，增加NMDA受体活性的一个策略是通过抑制GlyT-1转运体来提高甘氨酸在突触NMDA受体的局部微环境中的浓度(Bergereon R.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734；Chen L等人，2003，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703)。
甘氨酸转运体抑制剂适合用于治疗神经病学和神经精神病学障碍。所涉及的主要疾病状态是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁障碍、与精神病性精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁和与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，2002，Prog.Neurobiol.，67：173-202)、孤独症(Carlsson ML，1998，J.NeuralTransm.105：525-535)、认知障碍如痴呆，包括与年龄有关的痴呆和阿尔茨海默型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)。
因此，增加NMDA受体经由GlyT-1抑制的活化可产生治疗精神病、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其它疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病的物质。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物和其药学上可接受的盐在制备用于治疗与NMDA受体经由Glyt-1抑制活化有关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防疾患如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其它疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病中的用途。
使用本发明的化合物的优选的适应症是精神分裂症、认知功能损害和阿尔茨海默病。
此外，本发明还包括所有外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或旋光异构体。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。
术语“环烃基”表示含有3至7个碳原子的饱和的或部分饱和的环，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”表示由一个或多个稠合的环(其中至少一个环在性质上是芳族的)组成的一价环状芳族烃基，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基，其中至少一个环在性质上是芳族的”表示含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的环状芳族烃基，例如吡啶基、喹喔啉基、二氢苯并呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基或异噻唑基。
术语
Figure A200780029305D00111
是5或6元的芳族或杂芳族环，其表示任选含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的环状芳族烃基，例如苯基、噻吩基、异噻唑基、吡啶基或哒嗪基。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素原子代替的如上文所定义的低级烷基，例如下列基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
术语“低级烷氧基”表示其中低级烷基如上文所定义且经由氧原子连接的烷基。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示其中至少一个氢原子被如上文所定义的卤素代替的烷氧基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。
本发明优选的式I化合物是其中基团定义如下的那些：
Figure A200780029305D00112
是6-元芳族基团，优选苯基，其被卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷基单取代，R3和R4优选是氢，X优选是价键，R1优选是未取代的或被氟、氰基或硝基取代的芳基。这类化合物例如有：
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
外消旋-4-氰基-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
N-[(二苯甲基-氨基甲酰基)-甲基]-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-N-({[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-{[(苯基-间-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[(4-氟-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-N-({[(3，5-二氟-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[(4-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[(3-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[对-甲苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
5-甲基-噻吩-2-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺或
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-硝基-苯甲酰胺。
本发明优选的式I化合物还有其中基团定义如下的那些：
Figure A200780029305D00121
是6-元芳族基团，优选苯基，其被卤素单取代，R3和R4优选是氢，X优选是价键，R1优选是未取代的或被硝基取代的杂芳基。这类化合物例如有：外消旋-5-硝基-噻吩-2-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺
外消旋-噻吩-3-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺
5-硝基-噻吩-2-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺或
噻吩-3-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中X是-(CH2)m-或-CH2O-或-CH2NH-，其它定义如上文所述。
本发明的式I化合物和其药学上可接受的盐可通过本领域已知的方法制备，例如，通过下面所述的方法制备，该方法包括
a)使式II的化合物
Figure A200780029305D00131
与式III的化合物
Figure A200780029305D00132
在活化剂如TBTU(四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)、DCC N，N’-二环己基碳二亚胺或EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下反应，
得到式I的化合物，
其中各取代基如上文所定义，或者
b)使式XV的化合物
   对于X＝-(CH2)n-而言
与式XIV的化合物
Figure A200780029305D00141
在偶联试剂如TBTU、DCC或EDCI存在下反应或与酰卤反应，
得到式I的化合物，
Figure A200780029305D00142
其中各取代基如上文所定义，Y是卤素或羟基，或者
c)使式VI的化合物
Figure A200780029305D00143
   对于X＝-CH2NH-而言
与式XIV的化合物反应，
Figure A200780029305D00144
得到式I的化合物，
其中各取代基如上文所定义，
和
如果需要，将获得的化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
通过用至少化学计量当量的合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理可将碱性式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物可以用下面的流程图1至7和工作实施例1.1-1.98按照方法变型a)至c)来制备。
起始材料是可商购获得的或者可以按照已知方法制备。
在流程图和实施例中使用了下列缩写：
TBTU＝(四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)
DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DIPEA＝乙基-二异丙基-胺
流程图1给出了通过使式II的化合物与式III的化合物反应来制备式I化合物的方法，该反应可在活化剂如TBTU、DCC或EDCI存在下进行。
流程图1
Figure A200780029305D00151
式II的化合物是可商购获得的，它们的制备方法在化学文献中有描述或者它们可通过本领域已知的方法制备，例如通过将甘氨酸或丝氨酸与有机酸在活化剂如TBTU、DCC或EDCI存在下进行偶联(当X＝-(CH2)m-时)或通过将甘氨酸或丝氨酸与异氰酸酯进行偶联(当X＝-CH2NH-时)来制备。
流程图2
式III的化合物是可商购获得的，它们的制备方法在化学文献中有描述或者它们可通过本领域已知的方法制备。这些方法包括：
＊将酮亚胺或肟还原，例如如Baruah等人，Synlett 1999，409所述的那样进行还原。
流程图3
Figure A200780029305D00162
＊如Laurent等人，Synthesis 2000，667所述的那样，使仲醇与氨基甲酸苯酯反应并将中间体氨基甲酸酯去保护。
流程图4
Figure A200780029305D00163
＊如Dejaegher等人，Synlett 2002，113所述的那样，将格氏试剂加成到腈上并将中间体亚胺用硼氢化钠还原。
流程图5
Figure A200780029305D00171
或者，可通过使XIV型化合物与有机酸在偶联试剂如TBTU、DCC或EDCI存在下反应或与酰卤反应(当X是-(CH2)n-时)或者使化合物XIV与异氰酸酯反应(当X＝-CH2NH-时)来制备式I化合物。
流程图6
化合物XIV可通过使N-保护的甘氨酸或丝氨酸-衍生物与III型化合物反应来制备。然后用已知的操作除去保护基团，其例如是BOC(N-叔丁氧基羰基)。
流程图7
Figure A200780029305D00181
式I化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是甘氨酸转运体I(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照下文给出的试验对化合物进行研究。
溶液和材料
DMEM完全培养基：营养混合物(Nutrient mixture)F-12(GibcoLife-technologies)，胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)，青霉素/链霉素1％(Gibco life technologies)，托妥霉素0.6mg/ml(Gibco lifetechnologies)，谷氨酰胺1mM Gibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH 7.4，1mM CaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制测定法(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)在没有托妥霉素的F-12完全培养基中以40,000个细胞/孔的密度铺在96孔培养板中。在第2天，抽吸培养基，将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在以下情况下于22℃孵育20分钟：(i)没有潜在的竞争物，(ii)存在10mM非放射性甘氨酸，(iii)存在一定浓度的潜在抑制剂。使用潜在抑制剂的一个浓度范围产生数据用于计算导致50％作用的抑制剂浓度(例如IC50，抑制50％甘氨酸摄取的竞争物浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16 Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。在温和振摇下将板进行孵育，通过抽吸混合物和用冰冷的UB洗涤(3次)停止反应。用闪烁液裂解细胞，振摇3小时，用闪烁计数器对细胞中的放射性进行计数。
提供了下面的优选化合物的IC50数据(<0.1μM)：
 
实施例编号 GlyT-1IC50  实施例编号 GlyT-1IC50 
1.29 0.088 1.70 0.016
1.30 0.054 1.72 0.025
1.32 0.015 1.76 0.074
1.34 0.089 1.77 0.048
1.43 0.025 1.78 0.058
1.44 0.019 1.86 0.042
1.47 0.092 1.99 0.090
1.63 0.033 1.98 0.028
1.67 0.056 1.99 0.075
1.69 0.088
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，也可直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或者胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
可以用药学上惰性的无机或有机载体将式I化合物进行加工以制备药物制剂。例如，对于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊而言，可以用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为这类载体。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆剂的合适的载体是例如水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体是例如天然的或硬化的油类、蜡类、脂肪类、半固体或液体多元醇类等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
本发明的目的还有含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物、它们的制备方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的酸加成盐以及如果需要，还有一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体制成盖仑施用形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知功能损害和阿尔茨海默病。
剂量可在宽范围内变化，并且在每个特定病例中将必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可以从每天约0.01mg至约1000mg通式I的化合物或相应量的其药学上可接受的盐变化。日剂量可以以单剂量或者以多个分剂量被施用，此外，当发现适合时，可超出所述上限。
                                 片剂制剂(湿法制粒)
项目       成分                   mg/片
                                  5mg          25mg       100mg          500mg
1.式I化合物                       5            25         100            500
2.无水乳糖DTG                     125          105        30             150
3.Sta-Rx 1500                     6            6          6              30
4.微晶纤维素                      30           30         30             150
5.硬脂酸镁                        1            1          1              1
总计                              167          167        167            831
制备操作
1.将项目1、2、3和4混合并用纯净水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的粉碎设备。
4.加入项目5并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
                                  胶囊制剂
项目      成分                    mg/胶囊
                                  5mg           25mg            100mg            500mg
1.式I化合物                       5             25              100              500
2.含水乳糖                        159           123             148              ---
3.玉米淀粉                        25            35              40               70
4.滑石粉                          10            15              10               25
5.硬脂酸镁                        1             2               2                5
总计                              200           200             300              600
制备操作
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊中。
下面的实施例用于阐述本发明，但是不限制本发明。所有温度均以摄氏度为单位给出。
实施例1.1
N-[(二苯甲基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-3-苯基-丙酰胺的制备
将2.0mmol N-(二苯基甲基)甲基胺、2.0mmol(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])和6.0mmol DIPEA在10ml乙腈中的溶液用2.2mmol TBTU处理。在室温下2小时后，浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相干燥，用色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物，为淡黄色固体。
产率＝46％。MS(m/e)：385.2(MH-，100％)。
实施例1.2
外消旋-N-[(2-氯-9H-噻吨-9-基氨基甲酰基)-甲基]-3-苯基-丙酰胺的制备
Figure A200780029305D00221
类似于实施例1.1由外消旋-2-氯-9H-噻吨-9-基胺(CA[51065-24-8])和(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])制备。
MS(m/e)：435.2(MH-，100％)。
实施例1.3
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00222
类似于实施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺盐酸盐和马尿酸制备。
MS(m/e)：377.3(MH-，100％)。
实施例1.4
外消旋-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯的制备
Figure A200780029305D00223
类似于实施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺盐酸盐和苄氧基羰基氨基-乙酸(CA[1138-80-3])制备。
MS(m/e)：409.3(M+H+；45％)。
实施例1.5
外消旋-(N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-3-苯基-丙酰胺的制备
Figure A200780029305D00231
类似于实施例1.1由外消旋-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-甲基-胺(CA[118762-04-2])和(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])制备。
MS(m/e)：419.3(MH-，100％)。
实施例1.6
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-苯基-乙酰胺的制备
Figure A200780029305D00232
类似于实施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺盐酸盐和苯基乙酰基氨基-乙酸(CA[500-98-1])制备。
MS(m/e)：391.2(MH-，100％)。
实施例1.7
外消旋-3-(4-氯-苯基)-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺的制备
类似于实施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺盐酸盐和[3-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸(实施例2.1)制备。
MS(m/e)：439.3(MH-，100％)。
实施例1.8
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺的制备
Figure A200780029305D00242
类似于实施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺盐酸盐和[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸(实施例2.2)制备。
MS(m/e)：435.2(MH-，100％)。
实施例1.9
N-({[双-(4-氯-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-苯基-丙酰胺的制备
Figure A200780029305D00243
类似于实施例1.1由C，C-双-(4-氯-苯基)-甲基胺(CA[14212-38-5])和(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])制备。
MS(m/e)：439.2(MH-，100％)。
实施例1.10
外消旋-2-(3-苄基-脲基)-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺的制备
Figure A200780029305D00251
将0.2mmol外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和0.28mmol DIPEA在2ml二噁烷中的溶液用0.2mmol异氰酸苄基酯处理。将该混合物在室温下搅拌48小时，浓缩，用乙醚稀释。滤出固体，溶解在二氯甲烷中，用稀释的柠檬酸溶液萃取2次。将有机相干燥并浓缩。将残余物用乙醚研制，得到标题化合物，为无色固体。产率＝93％。
MS(m/e)：406.4(MH-，100％)。
实施例1.11
外消旋-3-苯基-N-({[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺的制备
Figure A200780029305D00252
类似于实施例1.1由外消旋-C-苯基-C-(4-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA[154238-38-2])和(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])制备。
MS(m/e)：439.2(MH-，100％)。
实施例1.12
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-苯基-丁酰胺的制备
Figure A200780029305D00261
将0.32mmol外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)在5ml乙腈中的混悬液相继用0.32mmol 4-苯基丁酸、1.61mmol DIPEA和0.35mmol TBTU处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。用色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇)处理，得到标题化合物，为无色固体。产率＝71％。MS(m/e)：419.3(MH-，100％)。
实施例1.13
外消旋-3-氯-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00262
将0.32mmol外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)在5ml二氯甲烷中的混悬液用1.61mmol三乙胺处理。将所得的浆液冷却至0℃，加入0.35mmol 3-氯苯甲酰氯。将该混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并水解。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用乙醚研制，得到标题化合物，为无色固体。产率＝97％。
MS(m/e)：411.1(MH-，100％)。
实施例1.14
外消旋-4-氯-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00271
类似于实施例1.13由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-氯苯甲酰氯制备。
MS(m/e)：411.0(MH-，100％)。
实施例1.15
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-甲氧基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00272
类似于实施例1.13由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-甲氧基苯甲酰氯制备。
MS(m/e)：407.4(MH-，100％)。
实施例1.16
外消旋-3-苯基-N-{[(苯基-对-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-丙酰胺的制备
类似于实施例1.1由(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])和外消旋-C-苯基-C-对-甲苯基-甲基胺(CA[55095-21-1])制备。
MS(m/e)：385.2(MH-，100％)。
实施例1.17
外消旋-N-({[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-苯基-丙酰胺的制备
Figure A200780029305D00281
类似于实施例1.1由(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])和外消旋-C-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-C-苯基-甲基胺盐酸盐(CA[13954-13-7])制备。
MS(m/e)：473.1(MH-，100％)。
实施例1.18
(-)-4-氯-N-({[(R)-(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
该化合物是通过用制备型HPLC(柱＝Chiralcel OD；溶剂＝庚烷/乙醇85:15)分离实施例1.14的对映体获得的。比旋光度：-19.4°(c＝1；甲醇)。
实施例1.19
(+)-4-氯-N-({[(R)-(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00283
该化合物是通过用制备型HPLC(柱＝Chiralcel OD；溶剂＝庚烷/乙醇85:15)分离实施例1.14的对映体获得的。比旋光度：+17.6°(c＝1；甲醇)。
实施例1.20
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00291
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-(三氟甲基)苯甲酸制备。
MS(m/e)：445.1(MH-，100％)。
实施例1.21
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-异丙基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00292
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-异丙基苯甲酸制备。
MS(m/e)：419.3(MH-，100％)。
实施例1.22
外消旋-4-乙酰基-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00301
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-乙酰基苯甲酸制备。
MS(m/e)：419.3(MH-，100％)。
实施例1.23
外消旋-3-苯基-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺的制备
Figure A200780029305D00302
类似于实施例1.1由(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])和外消旋-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA[70428-92-1])制备。
MS(m/e)：441.5(M+H，80％)。
实施例1.24
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-甲磺酰基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00303
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-甲基磺酰基苯甲酸制备。
MS(m/e)：455.2(MH-，100％)。
实施例1.25
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-硝基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00311
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-硝基苯甲酸制备。
MS(m/e)：422.1(MH-，100％)。
实施例1.26
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氰基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00312
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-氰基苯甲酸制备。
MS(m/e)：402.3(MH-，100％)。
实施例1.27
外消旋-3-苯基-N-({[苯基-(2-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-丙酰胺的制备
类似于实施例1.1由mmol(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6])和外消旋-C-苯基-C-(2-三氟甲基-苯基)-甲基胺盐酸盐(CA[49703-62-0])制备。
MS(m/e)：441.5(M+H+)。
实施例1.28
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-异烟酰胺的制备
Figure A200780029305D00321
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和异烟酸制备。
MS(m/e)：378.3(MH-，100％)。
实施例1.29
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00322
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-氟苯甲酸制备。
MS(m/e)：395.1(MH-，100％)。
实施例1.30
外消旋-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00331
类似于实施例1.1由外消旋-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA[70428-92-1])和马尿酸制备。
MS(m/e)：411.2(MH-，100％)。
实施例1.31
N-({[双-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00332
类似于实施例1.1由C，C-双-(4-三氟甲基-苯基)-甲基胺(实施例4.1)和马尿酸制备。
MS(m/e)：481.4(M+H，100％)。
实施例1.32
外消旋-5-硝基-噻吩-2-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和5-硝基噻吩-2-甲酸制备。
MS(m/e)：428.3(MH-，100％)。
实施例1.33
外消旋-噻吩-2-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
Figure A200780029305D00341
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和2-噻吩甲酸制备。
MS(m/e)：383.1(MH-，100％)。
实施例1.34
外消旋-噻吩-3-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
Figure A200780029305D00342
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和3-噻吩甲酸制备。
MS(m/e)：383.1(MH-，100％)。
实施例1.35
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00343
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和对-甲苯甲酸制备。
MS(m/e)：391.2(MH-，100％)。
实施例1.36
外消旋-异噁唑-5-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和异噁唑-5-甲酸制备。
MS(m/e)：368.1(MH-，100％)。
实施例1.37
外消旋-5-甲基-异噁唑-3-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和5-甲基异噁唑-3-甲酸制备。
MS(m/e)：382.0(MH-，100％)。
实施例1.38
外消旋-4-氯-N-({[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00361
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.2)和4-氯苯甲酸制备。
MS(m/e)：445.1(MH-，100％)。
实施例1.39
外消旋-N-({[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00362
类似于实施例1.1由外消旋-C-(2，4-二氯-苯基)-C-苯基-甲基胺(实施例4.2)和马尿酸制备。
MS(m/e)：411.1(M+H，100％)。
实施例1.40
外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
Figure A200780029305D00363
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和5-氯-2-噻吩甲酸制备。
MS(m/e)：417.1(MH-，100％)。
实施例1.41
外消旋-4-氟-N-{[(苯基-对-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00371
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-(苯基-对-甲苯基-甲基)-乙酰胺(实施例3.3)和4-氟苯甲酸制备。
MS(m/e)：375.3(M+H，100％)。
实施例1.42
外消旋-4-氯-N-{[(苯基-对-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00372
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-(苯基-对-甲苯基-甲基)-乙酰胺(实施例3.3)和4-氯苯甲酸制备。
MS(m/e)：391.2(MH-，53％)。
实施例1.43
外消旋-4-氟-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00373
类似于实施例1.1由(4-氟-苯甲酰基氨基)-乙酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA[70428-92-1])制备。
MS(m/e)：429.4(MH-，100％)。
实施例1.44
外消旋-4-氰基-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1.1由(4-氰基-苯甲酰基氨基)-乙酸(CA[90290-83-8])和外消旋-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA[70428-92-1])制备。
MS(m/e)：436.1(MH-，100％)。
实施例1.45
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-氟-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和3-氟苯甲酸制备。
S(m/e)：398.2(7％)& 396.2(22％)，(M+H)。
实施例1.46
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00383
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和2-三氟甲基苯甲酸制备。
MS(m/e)：448.2(6％)& 446.1(24％)，(M+H)。
实施例1.47
N-[(二苯甲基-氨基甲酰基)-甲基]-4-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00391
类似于实施例1.1由对-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和C，C-二苯基甲基胺制备。
MS(m/e)：363.3(M+H)。
实施例1.48
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00392
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-甲氧基-3-甲基苯甲酸制备。
MS(m/e)：420.8(MH-，100％)。
实施例1.49
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和3-氟-4-甲氧基苯甲酸制备。
MS(m/e)：424.9(MH-，100％)。
实施例1.50
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3，4-二氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00401
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和3，4-二氟苯甲酸制备。
MS(m/e)：412.9(MH-，100％)。
实施例1.51
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00402
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-氟-3-甲基苯甲酸制备。
MS(m/e)：409.0(MH-，100％)。
实施例1.52
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3，5-二氟-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和3，5-二氟苯甲酸制备。
MS(m/e)：412.9(MH-，100％)。
实施例1.53
外消旋-4-氯-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00412
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-氯-3-甲基苯甲酸制备。
MS(m/e)：425.0(MH-，100％)。
实施例1.54
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00413
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-甲氧基-2-甲基苯甲酸制备。
MS(m/e)：421.0(MH-，100％)。
实施例1.55
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00421
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-二氟甲氧基苯甲酸制备。
MS(m/e)：443.2(MH-，100％)。
实施例1.56
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00422
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和3，5-二甲基-4-甲氧基苯甲酸制备。
MS(m/e)：435.2(MH-，100％)。
实施例1.57
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00423
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-(三氟甲氧基)苯甲酸制备。
MS(m/e)：461.1(MH-，100％)。
实施例1.58
外消旋-2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和2，3-二氢苯并(B)呋喃-5-甲酸制备。
MS(m/e)：419.1(MH-，100％).
实施例1.59
外消旋-4-氯-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-硝基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00432
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-氯-2-硝基苯甲酸制备。
MS(m/e)：456.2(MH-，100％)。
实施例1.60
外消旋-喹喔啉-6-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和喹喔啉-6-甲酸制备。
MS(m/e)：429.2(MH-，100％)。
实施例1.61
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2，4-二氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00441
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和2，4-二氟苯甲酸制备。
MS(m/e)：413.1(MH-，100％)。
实施例1.62
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2，4，5-三氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00442
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和2，4，5-三氟苯甲酸制备。
MS(m/e)：431.2(MH-，100％)。
实施例1.63
外消旋-N-({[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00443
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(3-氯-苯基)-C-苯基-甲基胺(CA[55095-14-2])制备。
MS(m/e)：397.3(M+H，100％)。
实施例1.64
外消旋-2，4-二氯-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00451
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和2，4-二氯苯甲酸制备。
MS(m/e)：445.1(MH-，100％)。
实施例1.65
外消旋-2-氯-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00452
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和2-氯-4-氟苯甲酸制备。
MS(m/e)：429.2(MH-，100％)。
实施例1.66
外消旋-4-氯-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-甲基-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐(实施例3.1)和4-氯-2-甲基苯甲酸制备。
MS(m/e)：425.1(MH-，100％)。
实施例1.67
外消旋-4-氟-N-{[(苯基-间-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00461
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-苯基-C-间-甲苯基-甲基胺(CA[55095-20-0])制备。
MS(m/e)：377.4(M+H，19％)。
实施例1.68
外消旋-4-氟-N-((S)-1-{[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00462
类似于实施例1.1由(S)-2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-丙酸(CA[214629-12-6])和外消旋-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA[70428-92-1])制备。
MS(m/e)：445.4(M+H，71％)。
实施例1.69
外消旋-4-氟-N-({[(4-氟-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00463
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(4-氟-苯基)-C-苯基-甲基胺(CA[55095-26-6])制备。
MS(m/e)：381.3(M+H，10％)。
实施例1.70
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00471
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和C，C-双-(3-氟-苯基)-甲基胺(CA[261925-16-0])制备。
MS(m/e)：399.1(M+H)。
实施例1.71
外消旋-4-氟-N-({[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00472
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(4-甲氧基-苯基)-C-苯基-甲基胺(CA[2538-34-3])制备。
MS(m/e)：392.9(M+H)。
实施例1.72
外消旋-N-({[(3，5-二氟-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00473
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(3，5-二氟-苯基)-C-苯基-甲基胺(实施例4.3)制备。
MS(m/e)：399.3(M+H)。
实施例1.73
外消旋-N-({[(2-氯-5-硝基-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(2-氯-5-硝基-苯基)-C-苯基-甲基胺(实施例4.4)制备。
MS(m/e)：442.3(M+H)。
实施例1.74
外消旋-N-({[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00482
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-C-苯基-甲基胺盐酸盐(CA[13954-13-7])制备。
MS(m/e)：465.3(M+H)。
实施例1.75
外消旋-4-氟-N-({[(2-氟-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00483
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(2-氟-苯基)-C-苯基-甲基胺(CA[55095-24-4])制备。
MS(m/e)：381.4(M+H，16％)。
实施例1.76
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00491
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(4-氯-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺盐酸盐(CA[49703-70-0])制备。
MS(m/e)：463.1(MH-，100％)。
实施例1.77
外消旋-4-氟-N-({[(4-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00492
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(4-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(实施例4.5)制备。
MS(m/e)：447.1(MH-，100％)。
实施例1.78
外消旋-4-氟-N-({[对-甲苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00493
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-对-甲苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(实施例4.6)制备。
MS(m/e)：443.3(MH-，100％)。
实施例1.79
外消旋-4-氟-N-({[(4-甲氧基-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00501
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(4-甲氧基-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(实施例4.7)制备。
MS(m/e)：459.2(MH-，100％).
实施例1.80
外消旋-4-氟-N-({[(4-三氟甲氧基-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(4-三氟甲氧基-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(实施例4.8)制备。
MS(m/e)：515.2(M+H，3％)。
实施例1.81
外消旋-4-氟-N-{[(苯基-噻吩-2-基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00511
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-苯基-C-噻吩-2-基-甲基胺(CA[5693-42-5])制备。
MS(m/e)：367.1(MH-，100％)。
实施例1.82
外消旋-4-氟-N-{[(苯基-邻-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00512
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-苯基-C-邻-甲苯基-甲基胺(CA[2936-62-1])制备。
MS(m/e)：377.4(M+H)。
实施例1.83
外消旋-4-氟-N-{[(异噻唑-5-基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00513
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-异噻唑-5-基-C-苯基-甲基胺盐酸盐(实施例4.9)制备。
MS(m/e)：368.1(MH-，100％)。
实施例1.84
外消旋-4-氟-N-{[(苯基-吡啶-4-基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00521
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-苯基-C-吡啶-4-基-甲基胺(CA[58088-57-6])制备。
MS(m/e)：364.1(MH-，100％)。
实施例1.85
外消旋-4-氟-N-({[(3-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00522
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(3-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺盐酸盐(实施例4.10)制备。
MS(m/e)：447.1(MH-，100％)。
实施例1.86
5-甲基-噻吩-2-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和5-甲基-噻吩-2-甲酸制备。
MS(m/e)：399.1(MH-，78％)。
实施例1.87
3-甲基-噻吩-2-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
Figure A200780029305D00531
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和3-甲基-噻吩-2-甲酸制备。
MS(m/e)：399.1(MH-，100％)。
实施例1.88
环己烷甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
Figure A200780029305D00532
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和环己烷甲酸制备。
MS(m/e)：385.2(MH-，100％)。
实施例1.89
外消旋-4-氟-N-{[(苯基-哒嗪-3-基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00533
类似于实施例1.1由4-氟-马尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-苯基-C-哒嗪-3-基-甲基胺(实施例4.11)制备。
MS(m/e)：363.3(MH-，100％)。
实施例1.90
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-2-氯-3-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和2-氯-3-三氟甲基-苯甲酸制备。
MS(m/e)：481.1(MH-，100％)。
实施例1.91
外消旋-4-氟-N-({[(3-氟-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
向在DMF(2.0mL)中的外消旋-C-(3-氟-苯基)-C-苯基-甲基氯化胺([55095-25-5]，0.1g)中加入4-(氟-苯甲酰基氨基)-乙酸([366-79-0]，0.075g)、Hünig碱(0.53mL)和TBTU(0.123g)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。其后，向反应混合物中加入水，通过过滤分离出沉淀物，用水洗涤，得到标题化合物(0.11g，69％)，为白色固体。
MS(m/e)：379.2(MH-，100％)。
实施例1.92
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00543
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和苯甲酸制备。
MS(m/e)：379.2(MH-，100％)。
实施例1.93
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-3-氟-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00551
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和3-氟苯甲酸制备。
MS(m/e)：397.1(MH-，100％)。
实施例1.94
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-硝基-苯甲酰胺的制备
Figure A200780029305D00552
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和4-硝基苯甲酸制备。
MS(m/e)：424.1(MH-，100％)。
实施例1.95
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-异烟酰胺的制备
Figure A200780029305D00553
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和异烟酸制备。
MS(m/e)：380.2(MH-，100％)。
实施例1.96
噻吩-2-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
Figure A200780029305D00561
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和噻吩-2-甲酸制备。
MS(m/e)：385.1(MH-，100％)。
实施例1.97
5-硝基-噻吩-2-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
Figure A200780029305D00562
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和5-硝基-噻吩-2-甲酸制备。
MS(m/e)：430.2(MH-，100％)。
实施例1.98
噻吩-3-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制备
Figure A200780029305D00563
类似于实施例1.12由2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(实施例3.4)和噻吩-3-甲酸制备。
MS(m/e)：385.1(MH-，100％)。
式II化合物的中间体
实施例2.1
[3-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸的制备
Figure A200780029305D00571
向26mmol氢氧化钠在7ml水中的溶液中加入8.7mmol甘氨酸。在冰浴中冷却该混合物，历经20分钟缓慢加入8.7mmol 3-(4-氯-苯基)-丙酰氯(CA[52085-96-8])在10ml二噁烷中的溶液。在室温下搅拌过夜后，用乙醚萃取该混合物。将水相通过加入稀盐酸进行酸化并过滤。将固体在乙醚中研制，得到标题化合物，为无色固体。产率＝42％。
MS(m/e)：240.1(MH-，100％)。
实施例2.2
[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基氨基]-乙酸的制备
Figure A200780029305D00572
类似于实施例2.1由甘氨酸和3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰氯(CA[15893-42-2])制备。MS(m/e)：236.1(MH-，100％)。
式XIV化合物的中间体
实施例3.1
2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐的制备
a)({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将7.9mmol C-(4-氯-苯基)-C-苯基-甲基胺盐酸盐(CA[5267-39-0])在100ml乙腈中的混悬液相继用7.9mmol N-叔丁氧基羰基甘氨酸、39mmolDIPEA和8.7mmol TBTU处理。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物。用色谱法(SiO2；乙酸乙酯/环己烷)进行处理，得到标题化合物，为无色固体。产率＝84％。
b)2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺盐酸盐
Figure A200780029305D00581
将6.6mmol({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯用30ml饱和氯化氢的乙醚溶液处理。将混合物在室温下搅拌1小时。在旋转蒸发器中除去乙醚，得到标题化合物，为无色固体。产率＝100％。
MS(m/e)：273.0(MH-，100％)。
实施例3.2
2-氨基-N-[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-乙酰胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00582
类似于实施例3.1从N-叔丁氧基羰基甘氨酸和C-苯基-C-(4-三氟甲基-苯基)-甲基胺盐酸盐(CA[49703-60-8])开始制备。
MS(m/e)：307.3(MH-，100％)。
实施例3.3
2-氨基-N-(苯基-对-甲苯基-甲基)-乙酰胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00591
类似于实施例3.1从N-叔丁氧基羰基甘氨酸和C-苯基-C-对-甲苯基-甲基胺(CA[164362-05-4])开始制备。
MS(m/e)：255.2(M+H，100％)。
实施例3.4
2-氨基-N-[双-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00592
类似于实施例3.1从N-叔丁氧基羰基甘氨酸和C，C-双-(3-氟-苯基)-甲基胺(CA[261925-16-0])开始制备。
MS(m/e)：311.2(M+H，100％)。
式III化合物的中间体
实施例4.1
C，C-双-(4-三氟甲基-苯基)-甲基胺的制备
Figure A200780029305D00593
将5mmol镁屑在10ml乙醚中的混悬液用5mmol4-溴三氟甲苯处理，形成相应的格氏试剂。将该试剂缓慢加入在-70℃下冷却的5mmol 4-(三氟甲基)苄腈在10ml四氢呋喃中的溶液中。在-70℃下1小时后，将反应混合物在室温下再搅拌2小时，然后回流过夜。将所得的混合物再次冷却至0℃并用10ml甲醇稀释，加入10mmol硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入100ml 0.5M盐酸水溶液中，用乙醚萃取。通过加入氢氧化钠稀水溶液将水相调节至pH＝10，用二氯甲烷萃取3次。用色谱法(SiO2；二氯甲烷/甲醇)处理，得到标题化合物，为淡棕色泡沫状物。产率＝2％。
MS(m/e)：320.3(M+H，100％)。
实施例4.2
C-(2，4-二氯-苯基)-C-苯基-甲基胺的制备
Figure A200780029305D00601
类似于实施例4.1从苯基溴化镁和2，4-二氯苄腈开始制备。产率＝56％。
MS(m/e)：235.0(M+NH3，100％)
实施例4.3
C-(3，5-二氟-苯基)-C-苯基-甲基胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00602
步骤1：(3，5-二氟-苯基)-苯基-甲酮肟
向在乙醇(30mL)中的3，5-二氟二苯甲酮(2.5g)中加入盐酸羟胺(3eq)和碳酸钠(3eq)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后使其冷却至室温。然后通过过滤分离出沉淀物，用水洗涤，得到标题化合物，为白色固体(m.p.＝91-93℃，产率＝89％)，回流，4小时
MS(m/e)：234.3(M+H)，
步骤2：C-(3，5-二氟-苯基)-C-苯基-甲基胺盐酸盐
向在甲醇(40mL)中的(3，5-二氟-苯基)-苯基-甲酮肟(1.0g)中加入钯-C(Degussa E101N，5％)，将反应混合物在氢气氛下于室温下搅拌2小时。其后，除去催化剂，真空浓缩滤液。将残余物溶解在10mL乙醚中，通过加入10M HCl的乙醚溶液形成相应的盐。再搅拌5分钟后，通过过滤分离出细沉淀物，得到标题化合物，为白色粉末(0.944g，86.1％，m.p.：290-295℃，(EI)：219.1(M)
实施例4.4
C-(2-氯-5-硝基-苯基)-C-苯基-甲基胺的制备
Figure A200780029305D00611
该化合物是用Dejaegher等人，Synlett 2002，113的方法制备的(见流程图4)。
实施例4.5
C-(4-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00612
在氩气氛下，将3-三氟甲基苄基溴化镁(20.3mL)滴加到4-氟-苄腈(2.0g)的乙醚溶液中。然后将反应混合物回流2小时，使其冷却，然后以滴加方式加入氢化铝锂的乙醚溶液(1M，10.8mL)。然后将反应回流过夜，然后使其冷却至室温。加入3ml乙酸乙酯，之后加入4ml水。然后过滤反应混合物，通过加入浓盐酸乙醚溶液从滤液中沉淀出产物。通过过滤分离出标题化合物，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.47g，30％)。
MS(m/e)255.2(2％)，254.2(11)，235.1(100％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.41(3H，s，NH)，8.03(1H，s)，7.89-7.87，(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76-7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70-7.64(1H，t，J＝9.5Hz)，7.67-7.63(H，t，J＝8.5Hz)，7.32-7.26(2H，t，J＝8.9Hz)。
实施例4.6
C-对-甲苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00621
类似于实施例4.5从3-三氟甲基苯基溴化镁和4-甲基苄腈开始制备。
MS(m/e)：250.1(2％)，249.1(100％)
实施例4.7
C-(4-甲氧基-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00622
类似于实施例4.5从3-三氟甲基苯基溴化镁和4-甲氧基苄腈开始制备。
MS(m/e)：250.1(2％)，249.1(100％)
实施例4.8
C-(4-三氟甲氧基-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺；盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00623
类似于实施例4.5从3-三氟甲基苯基溴化镁和4-三氟甲氧基苄腈开始制备。
MS(m/e)：267.2(2％)，266.2(24)，265.2(100％)
实施例4.9
C-异噻唑-5-基-C-苯基-甲基胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00631
步骤1：苯基-噻唑-2-基-甲酮
该化合物是用类似于A.J.Layton等人，J.Chem.Soc.(C)，1968，611所述的方法制备的。
步骤2：苯基-噻唑-2-基-甲酮肟
向在乙醇(6mL)中的苯基-噻唑-2-基-甲酮(0.5g)中加入盐酸羟胺(3eq)和碳酸钠(3eq)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后使其冷却至室温。然后通过过滤分离出沉淀，用水洗涤，得到标题化合物，为浅灰色固体。MS(m/e)：207.1(5)，206.1(10)，205.1(100％ M+H+)
步骤3：C-异噻唑-5-基-C-苯基-甲基胺盐酸盐
向苯基-噻唑-2-基-甲酮肟(0.1g)在1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)中的溶液中加入NaBH4(0.078g)。然后在氮气氛下于0℃下缓慢加入TiCl4(1.03mL)。将混合物温热至室温，搅拌24小时。然后加入10mL冰冷的水，将该溶液用氢氧化铵溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将产物溶解在乙醚中并过滤。通过加入HCl/乙醚从滤液中诱导出产物。将产物在高真空下于40℃干燥，得到标题化合物(0.041g，37％)。
MS(m/e)：176.2(5％)，175.3(10)，174.2(100％)
实施例4.10
C-(3-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00632
类似于实施例4.5从3-三氟甲基苯基溴化镁和3-氟-苄腈开始制备。
MS(m/e)：254.2(11％)，253.1(100％)
实施例4.11
C-苯基-C-哒嗪-3-基-甲基胺盐酸盐的制备
Figure A200780029305D00641
步骤1：苯基-哒嗪-3-基-甲酮肟
用与苯基-噻唑-2-基-甲酮肟(实施例4.9)类似的方式由苯基-哒嗪-3-基-甲酮[60906-52-7]生成苯基-哒嗪-3-基-甲酮肟。
MS(EI)201.2(15％)，200.1(98M+H+)，183.1(12)，182.1(100％)
步骤2：C-苯基-C-哒嗪-3-基-甲基胺盐酸盐
将双-(3-氟-苯基)-甲酮肟(0.2g)溶解在甲醇(8mL)中。加入钯-C(0.043g)，形成混悬液，排空烧瓶内的空气。经气囊加入氢气达4小时，直至tlc显示反应完全。滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。将所形成的产物溶解在乙醚中，过滤，通过加入HCl的乙醚溶液从滤液中诱导出产物。滤出固体产物，在高真空下于40℃干燥5小时，得到标题化合物(0.134g，60％)。
MS(m/e)：173.2(9％)，171.2(3)，170.2，(14％)，169.1(100％)

Claims (16)

1.通式I的化合物
Figure A200780029305C00021
其中
Figure A200780029305C00022
 是5或6-元的芳族或杂芳族环；
R1是环烃基或者是芳基或杂芳基，其中至少一个环在性质上是芳族的，其是未取代的或者被1至3个选自卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、-C(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、硝基或氰基的取代基取代；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
R4是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或硝基；
R5是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
X是价键、-(CH2)m-、-CH2O-或-CH2NH-；
虚线表示价键或不存在；
n是1或2；
m是1、2或3；
和其药学上可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是价键，其它定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，
其中
Figure A200780029305C00023
是被卤素、被卤素取代的低级烷基或低级烷基单取代的苯基，R3和R4是氢，R1是未取代的或被氟、氰基或硝基取代的芳基。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，所述化合物是
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
外消旋-4-氰基-N-({[苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
N-[(二苯甲基-氨基甲酰基)-甲基]-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-N-({[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-{[(苯基-间-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[(4-氟-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-N-({[(3，5-二氟-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-N-({[(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[(4-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[(3-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
外消旋-4-氟-N-({[对-甲苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺
5-甲基-噻吩-2-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺或
N-({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-4-硝基-苯甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的式I化合物，
其中
Figure A200780029305C00031
是被卤素单取代的苯基，R3和R4是氢，X是价键，R1是未取代的或被硝基取代的杂芳基。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，所述化合物是
外消旋-5-硝基-噻吩-2-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺
外消旋-噻吩-3-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺
5-硝基-噻吩-2-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺或
噻吩-3-甲酸({[双-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺。
7.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是-(CH2)m-，其它定义如权利要求1中所述。
8.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH2O-，其它定义如权利要求1中所述。
9.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH2NH-，其它定义如权利要求1中所述。
10.制备式I化合物和它们的药学上可接受的盐的方法，该方法包括
a)使式II的化合物
与式III的化合物
Figure A200780029305C00042
在活化剂存在下反应，得到式I化合物，
其中各取代基如权利要求1中所定义，或者
b)使式XV的化合物
Figure A200780029305C00051
对于X＝-(CH2)n-而言
与式XIV的化合物
Figure A200780029305C00052
在偶联试剂存在下反应或与酰卤反应，
得到式I化合物，
Figure A200780029305C00053
其中各取代基如权利要求1中所定义，Y是卤素或羟基，或者
c)使式VI的化合物
Figure A200780029305C00054
  对于X＝-CH2NH-而言
与式XIV的化合物反应，
Figure A200780029305C00055
得到式I化合物，
Figure A200780029305C00061
其中各取代基如权利要求1中所定义，
和
如果需要，将获得的化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其是用权利要求10中所述的方法或其等价方法制备的。
12.一种药物，其含有一种或多种权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物，其用于治疗基于甘氨酸摄取抑制剂的疾患。
14.根据权利要求13所述的药物，其中所述疾患是精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、注意力缺陷、精神分裂症、痴呆障碍或阿尔茨海默病。
15.权利要求1中所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、注意力缺陷、精神分裂症、痴呆障碍或阿尔茨海默病。
16.如上文所述的本发明。
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