JPH05294915A

JPH05294915A - タキキニン拮抗剤

Info

Publication number: JPH05294915A
Application number: JP12951092A
Authority: JP
Inventors: Toshiyasu Mase; 年康間瀬; Koichi Kubota; 浩一窪田; Naoki Imanishi; 直樹今西; Kenichi Tomioka; 健一富岡
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-21
Filing date: 1992-04-21
Publication date: 1993-11-09

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】［式中，Ｒ¹は水素原子，低級アルキル基，シクロアル
キル基又はアラルキル基を，Ｒ²は低級アルキル基又は
式−Ａ−Ｒ⁵で示される基又は【化２】として式【化３】で示される基を，Ｒ³は水素原子又は下式【化４】で示される基を，Ｒ⁴は置換基を有していてもよいベン
ジル基，ベンズヒドリル基，フェニル基，炭素数３乃至
１０のアルキル基，シクロアルキルメチル基，シクロア
ルキル基又は置換基を有していてもよい縮合複素環基置
換メチル基を夫々意味する。］で示されるアミド誘導
体，その光学異性体及びこれらの塩を有効成分とするタ
キキニン拮抗剤【効果】喘息，慢性気管支炎等に有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，タキキニン（tachykin
ins）拮抗作用を有するアミド誘導体を有効成分とする
タキキニン拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンは，１０個程度のアミノ酸か
らなる一群の神経ペプチドである。タキキニンの生理活
性作用は，平滑筋収縮，血圧降下，血管透過性亢進など
多岐にわたっており，その放出により気管支の収縮や気
道の炎症などの気道病変，肥満細胞からのヒスタミンの
遊離などを惹起することが知られている。

【０００３】タキキニン拮抗薬としていくつかの化合物
が報告されているが，そのほとんどがペプチドであり，
それらはタキキニン受容体（レセプター）に作用するこ
とにより拮抗作用を発現するものである。従来，ほ乳類
に存在するタキキニン受容体として，サブスタンスＰ，
ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが知られてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の一つの目的
は，タキキニン拮抗作用，特にサブスタンスＰ拮抗作
用，ニューロキニンＡ拮抗作用，ニューロキニンＢ拮抗
作用などの薬理活性を有する新規かつ有用なアミド誘導
体，その光学異性体ならびにこれらの塩を提供すること
である。

【０００５】本発明の他の目的は，ヒトまたは動物にお
けるタキキニン介在性疾患，例えば，喘息，鼻炎，慢性
気管支炎，咳などの呼吸器疾患；結膜炎，春季カタルな
どの眼疾患；接触性皮膚炎，アトピー性皮膚炎，じんま
疹，その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；慢性関節リ
ウマチなどの炎症性疾患；過敏性腸症候群などの消化器
系疾患；疼痛（例えば，糖尿病の神経症，リウマチ性疼
痛，片頭痛，頭痛，歯痛，癌性疼痛，各種炎症性疾患に
伴う疼痛）などの治療または予防に有用な前記アミド誘
導体，その光学異性体またはこれらの塩を有効成分とす
るタキキニン拮抗剤，特にサブスタンスＰ拮抗剤，ニュ
ーロキニンＡ拮抗剤またはニューロキニンＢ拮抗剤を提
供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，一
般式（Ｉ）

【０００７】

【化９】

【０００８】［式中，Ｒ¹は水素原子，低級アルキル
基，シクロアルキル基又はアラルキル基を，Ｒ²は低級
アルキル基又は式−Ａ−Ｒ⁵で示される基（式中，Ａは
単結合，直鎖又は分岐のアルキレン基を，Ｒ⁵は置換基
を有していてもよいフェニル基，シクロアルキル基又は
置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を夫々意味
する。），又は

【０００９】

【化１０】

【００１０】として式

【００１１】

【化１１】

【００１２】で示される基（式中，ＸはＮ又はＣＨを，
Ｒ⁶は水素原子，低級アルキル基，フェニル基又はアラ
ルキル基を夫々意味する。）を，Ｒ³は水素原子又は下
式

【００１３】

【化１２】

【００１４】で示される基（式中，Ｒ⁷は低級アルキル
基，架橋されていてもよいシクロアルキル基，架橋され
ていてもよいシクロアルキル置換アルキル基，フェニル
基又はアラルキル基を，Ｒ⁸はＲ⁷と同一の基又は置換基
を有していてもよい縮合複素環基を夫々意味する。）
を，Ｒ⁴は置換基を有していてもよいベンジル基，ベン
ズヒドリル基，フェニル基，炭素数３乃至１０のアルキ
ル基，シクロアルキルメチル基，シクロアルキル基又は
置換基を有していてもよい縮合複素環基置換メチル基を
夫々意味する。］で示されるアミド誘導体，その光学異
性体又はこれらの塩を有効成分とするタキキニン拮抗剤
に関する。

【００１５】また，本発明は，一般式（ＩＩ）

【００１６】

【化１３】

【００１７】［式中，Ｒ¹は水素原子，低級アルキル
基，シクロアルキル基又はアラルキル基を，Ｒ²は，低
級アルキル基又は式−Ａ−Ｒ⁵で示される基（式中，Ａ
は単結合，直鎖又は分岐のアルキレン基を，Ｒ⁵は置換
基を有していてもよいフェニル基，シクロアルキル基又
は置換基を有していてもよいベンズヒドリル基を夫々意
味する。），又は

【００１８】

【化１４】

【００１９】として式

【００２０】

【化１５】

【００２１】で示される基（式中，ＸはＮ又はＣＨを，
Ｒ⁶は水素原子，低級アルキル基，フェニル基又はアラ
ルキル基を夫々意味する。）を，Ｒ⁹は水素原子又は下
式

【００２２】

【化１６】

【００２３】で示される基（式中，Ｒ⁷は低級アルキル
基，架橋されていてもよいシクロアルキル基，架橋され
ていてもよいシクロアルキル置換アルキル基，フェニル
基又はアラルキル基を，Ｒ⁸はＲ⁷と同一の基又は置換基
を有していてもよい縮合複素環基を夫々意味する。但
し，Ｒ¹が水素原子，メチル基，又はエチル基であり，
かつＲ²がフェニル基，又はハロゲン原子もしくはトリ
フルオロメチル基で置換されていてもよいベンジル基で
あるとき，Ｒ⁹はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外
の基を意味する。）を，Ｒ⁴は置換基を有していてもよ
いベンジル基，ベンズヒドリル基，フェニル基，炭素数
３乃至１０のアルキル基，シクロアルキルメチル基，シ
クロアルキル基又は置換基を有していてもよい縮合複素
環基置換メチル基を夫々意味する。］で示されるアミド
誘導体，その光学異性体及びこれらの塩に関する。以
下，上記一般式（Ｉ）および（II）についてさらに詳細
に説明する。

【００２４】なお，本明細書の一般式の定義において
「低級」なる用語は，特に断らない限り，炭素数が１乃
至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，
「低級アルキル基」としては，具体的には例えばメチル
基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチ
ル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，
ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチ
ルブチル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル
基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メチ
ルペンチル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチ
ルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメ
チルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジ
メチルブチル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチ
ルブチル基，２−エチルブチル基，１，２，２−トリメ
チルプロピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，
１−エチル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−
メチルプロピル基等が挙げられる。

【００２５】また，Ｒ⁴が示す「炭素数３乃至１０のア
ルキル基」とは，上記「低級アルキル基」における炭素
数３乃至６のものに加えて，さらにヘプチル基，５−メ
チルヘキシル基，オクチル基，６−メチルヘプチル基，
ノニル基，７−メチルオクチル基，デシル基，８−メチ
ルノニル基等が挙げられる。

【００２６】Ａが示す「直鎖又は分岐のアルキレン基」
としては，炭素数が１乃至１２個のアルキレン基が好適
であり，具体的には，メチレン基，エチレン基，メチル
メチレン基，エチルメチレン基，トリメチレン基，プロ
ピレン基，２−プロピレン基，プロピルメチレン基，イ
ソプロピルメチレン基，ジメチルメチレン基，テトラメ
チレン基，１−メチルトリメチレン基，２−メチルトリ
メチレン基，３−メチルトリメチレン基，１−エチルエ
チレン基，２−エチルエチレン基，２，２−ジメチルエ
チレン基，１，１−ジメチルエチレン基，エチルメチル
エチレン基，ペンタメチレン基，１−メチルテトラメチ
レン基，２−メチルテトラメチレン基，３−メチルテト
ラメチレン基，４−メチルテトラメチレン基，１，１−
ジメチルトリメチレン基，２，２−ジメチルトリメチレ
ン基，３，３−ジメチルトリメチレン基，１，３−ジメ
チルトリメチレン基，２，３−ジメチルトリメチレン
基，１，２−ジメチルトリメチレン基，１−エチルトリ
メチレン基，１，１，２−トリメチルエチレン基，ヘキ
サメチレン基，１−メチルペンタメチレン基，１，１−
ジメチルテトラメチレン基，２，２−ジメチルテトラメ
チレン基，３，３−ジメチルテトラメチレン基，４，４
−ジメチルテトラメチレン基，１，１，３−トリメチル
トリメチレン基，１，１，２−トリメチルトリメチレン
基，１，１，２，２−テトラメチルエチレン基，ヘプタ
メチレン基，１−メチルヘキサメチレン基，１，１−ジ
メチルペンタメチレン基，５，５−ジメチルペンタメチ
レン基，オクタメチレン基，１−メチルヘプタメチレン
基，１，１−ジメチルヘキサメチレン基，ノナメチレン
基，１−メチルオクタメチレン基，１，１−ジメチルヘ
プタメチレン基，デカメチレン基，１−メチルノナメチ
レン基，１，１−ジメチルオクタメチレン基，ウンデカ
メチレン基，１−メチルデカメチレン基，１，１−ジメ
チルノナメチレン基，ドデカメチレン基，１，１−ジメ
チルデカメチレン基等が挙げられる。

【００２７】「シクロアルキル基」や「シクロアルキル
メチル基」の「シクロアルキル基」としては，炭素数が
３〜８個のものが好適であり，具体的にはシクロプロピ
ル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキ
シル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル基等であ
る。「架橋されていてもよいシクロアルキル基」とは，
上記「シクロアルキル基」の他，任意の位置で架橋され
たビシクロアルキル基，トリシクロアルキル基を意味す
る。具体例としては，ビシクロ［２．２．１］ヘプチル
基，ビシクロ［２．２．２］オクチル基，アダマンチル
基等が挙げられる。また，「架橋されていてもよいシク
ロアルキル置換アルキル基」とは，前記炭素数１乃至１
０のアルキル基の任意の１又は２以上の水素原子が上記
「架橋されていてもよいシクロアルキル基」で置換され
ているものが好適であり，具体的には，架橋されていて
もよいシクロアルキル基としてシクロヘキシル基で例示
すれば，シクロヘキシルメチル基，１−シクロヘキシル
エチル基，２−シクロヘキシルエチル基，１−シクロヘ
キシルプロピル基，２−シクロヘキシルプロピル基，３
−シクロヘキシルプロピル基等が挙げられる。

【００２８】「アラルキル基」としては，前記「低級ア
ルキル基」の任意の水素原子がアリール基で置換された
基が好ましく，具体的にはベンジル基，フェネチル基，
１−フェニルエチル基，３−フェニルプロピル基，２−
フェニルプロピル基，１−フェニルプロピル基，１−メ
チル−２−フェニルエチル基，４−フェニルブチル基，
３−フェニルブチル基，２−フェニルブチル基，１−フ
ェニルブチル基，２−メチル−３−フェニルプロピル
基，２−メチル−２−フェニルプロピル基，２−メチル
−１−フェニルプロピル基，１−メチル−３−フェニル
プロピル基，１−メチル−２−フェニルプロピル基，１
−メチル−１−フェニルプロピル基，１−エチル−２−
フェニルエチル基，１，１−ジメチル−２−フェニルエ
チル基，５−フェニルペンチル基，４−フェニルペンチ
ル基，３−フェニルペンチル基，２−フェニルペンチル
基，１−フェニルペンチル基，３−メチル−４−フェニ
ルブチル基，３−メチル−３−フェニルブチル基，３−
メチル−２−フェニルブチル基，３−メチル−１−フェ
ニルブチル基，６−フェニルヘキシル基，５−フェニル
ヘキシル基，４−フェニルヘキシル基，３−フェニルヘ
キシル基，２−フェニルヘキシル基，１−フェニルヘキ
シル基，４−メチル−５−フェニルペンチル基，４−メ
チル−４−フェニルペンチル基，４−メチル−３−フェ
ニルペンチル基，４−メチル−２−フェニルペンチル
基，４−メチル−１−フェニルペンチル基，１−ナフチ
ルメチル基，２−ナフチルメチル基，２−（１−ナフチ
ル）エチル基，２−（２−ナフチル）エチル基，１−
（１−ナフチル）エチル基，１−（２−ナフチル）エチ
ル基，３−（１−ナフチル）プロピル基，３−（２−ナ
フチル）プロピル基，２−（１−ナフチル）プロピル
基，２−（２−ナフチル）プロピル基，１−（１−ナフ
チル）プロピル基，１−（２−ナフチル）プロピル基，
１−メチル−２−（１−ナフチル）エチル基，１−メチ
ル−２−（２−ナフチル）エチル基，４−（１−ナフチ
ル）ブチル基，４−（２−ナフチル）ブチル基，３−
（１−ナフチル）ブチル基，３−（２−ナフチル）ブチ
ル基，２−（１−ナフチル）ブチル基，２−（２−ナフ
チル）ブチル基，１−（１−ナフチル）ブチル基，１−
（２−ナフチル）ブチル基，２−メチル−３−（１−ナ
フチル）プロピル基，２−メチル−３−（２−ナフチ
ル）プロピル基，２−メチル−２−（１−ナフチル）プ
ロピル基，２−メチル−２−（２−ナフチル）プロピル
基，２−メチル−１−（１−ナフチル）プロピル基，２
−メチル−１−（２−ナフチル）プロピル基，５−（１
−ナフチル）ペンチル基，５−（２−ナフチル）ペンチ
ル基，４−（１−ナフチル）ペンチル基，４−（２−ナ
フチル）ペンチル基，３−メチル−４−（１−ナフチ
ル）ブチル基，３−メチル−４−（２−ナフチル）ブチ
ル基，６−（１−ナフチル）ヘキシル基，６−（２−ナ
フチル）ヘキシル基，５−（１−ナフチル）ヘキシル
基，５−（２−ナフチル）ヘキシル基，４−メチル−５
−（１−ナフチル）ペンチル基，４−メチル−５−（２
−ナフチル）ペンチル基，ベンズヒドリル基，トリチル
基等が挙げられる。

【００２９】「置換基を有していてもよい縮合複素環
基」は，窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を
任意に１乃至４個含有し，その任意の位置に１乃至３個
の置換基を有していてもよい縮合複素環基を意味する。
好適には下記式で示される基が挙げられる。

【００３０】

【化１７】

【００３１】（式中，Ｒ^aはホルミル基もしくはアセチ
ル基等の低級アルカノイル基，低級アルキル基又は水素
原子を示す。尚，結合手はベンゼン環，ヘテロ環のいず
れに結合していてもよいことを意味する。）

【００３２】一般式（Ｉ）または（II）の化合物は，塩
を形成するものがあり，それらの塩をも包含する。塩と
しては，薬学上許容される非毒性のものであり，たとえ
ば塩酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩，臭化水素酸塩など
の無機酸塩およびマレイン酸塩，フマル酸塩，酒石酸
塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩，ギ
酸塩，酢酸塩などの有機酸塩が挙げられる。

【００３３】また，一般式の化合物は，不斉炭素原子に
もとづく光学異性体が存在する。又，本化合物の中には
シクロヘキサン環に基づくシス−，トランス−幾何異性
体が存在することがある。一般式の化合物には，これら
の異性体の分離されたものおよび混合物を包含する。更
に一般式の化合物には，水和物，各種溶媒和物及び結晶
多形のもの等が含まれる。（製造法）一般式（Ｉ）または（II）で示される化合物
は，つぎの反応式で示される方法によって製造すること
ができる。第１製法

【００３４】

【化１８】

【００３５】（式中の各基の定義は前記と同様）この方
法は，一般式（IVa)で示されるアミンと一般式(IIIa)で
示されるカルボン酸またはその反応性誘導体との酸アミ
ド化反応である。一般式（IIIa）のカルボン酸を遊離酸
のまま反応させるときは，カップリング試薬の存在下，
適当な有機溶媒中で行うのが好ましい。カップリング試
薬としては，たとえば，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド，Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド，ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
などが利用できる。

【００３６】（IIIa）のカルボン酸の反応性誘導体とし
ては，酸クロライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；
酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドの活性エステル；対称型酸無水
物；アルキル炭酸混合酸無水物，ｐ−トルエンスルホン
酸混合酸無水物等の混合酸無水物；等が挙げられる。反
応は化合物（IIIa）又はその反応性誘導体と化合物（IV
a）とをほぼ等モルあるいは一方を過剰量として用い，
反応に不活性な有機溶媒，例えば，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，エーテル，ベンゼン，トルエン，キシ
レン，メチレンクロライド，ジクロロエタン，クロロホ
ルム，酢酸エチル，アセトニトリル，ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド，ピリジン等の溶媒中で行
われる。

【００３７】反応性誘導体の種類によっては反応に際
し，Ｎ−メチルモルホリン，トリエチルアミン，ピリジ
ン，ピコリン，ルチジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンや
炭酸カリウム，水酸化ナトリウム等の塩基を添加するの
が反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリ
ジンは溶媒を兼ねることもできる。反応温度は反応性誘
導体の種類によって異なり，用いられる反応性誘導体に
応じて適宜設定される。反応混合物から，生成物を単
離，精製するには，常法による溶媒抽出，濃縮，再結
晶，クロマトグラフィ−等が適宜もちいられる。第２製法

【００３８】

【化１９】

【００３９】（式中の各基の定義は前記と同様）本製造
法は，一般式（IIIa）で示されるアミンと，一般式（IV
b）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体，或は
カルボニル化合物又はその反応性誘導体との縮合反応で
ある。本製法は，第１製法に記載した方法とほぼ同様に
して実施可能である。

【００４０】（薬理作用）つぎに，一般式の化合物の有
用性を示すため，いくつかの代表的な化合物の薬理作用
を試験方法と共に示す。試験方法：サブスタンスＰ受容体拮抗作用

【００４１】ハートレー系雄性モルモット（５５０−８
５０ｇ）を頭部打撲及び脱血により致死させ，回腸を摘
出した。長さ約２ｃｍの標本を作製し，９５％Ｏ₂＋５
％ＣＯ₂の混合ガスを通気させた３７℃のＴｙｒｏｄｅ
液を含む内容積１０ｍｌのＭａｇｎｕｓ槽内に静止張力
１．０ｇで懸垂した。なお，内因性のアセチルコリン，
ヒスタミン，プロスタグランディンの関与を除くため，
アトロピン（５×１０^-6Ｍ），メピラミン（５×１０^-6
Ｍ），インドメタシン（５×１０^-6Ｍ）を含むＴｙｒｏ
ｄｅ液を用いた。張力が安定した約９０分後から，サブ
スタンスＰ（１０^-8Ｍ）を１５分間隔で繰り返し作用さ
せた。サブスタンスＰによる収縮高が一定した後，種々
濃度の薬物を加え１０分間インキュベートし，再度サブ
スタンスＰを作用させた。薬物を加える直前２回の収縮
高をコントロールとし，薬物による抑制率を求めた。薬
物の抑制作用曲線から５０％抑制率（ＩＣ₅₀）をプロビ
ット法により求めた。結果を表１に示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【発明の効果】上記一般式（Ｉ）又は（II）で示される
化合物およびその塩は，タキキニン拮抗作用，特にサブ
スタンスＰ拮抗作用，ニューロキニンＡ拮抗作用，ニュ
ーロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有しているた
め，タキキニン介在性疾患，例えば，喘息，鼻炎，咳，
慢性気管支炎などの呼吸器疾患；結膜炎，春季カタルな
どの眼疾患；接触性皮膚炎，アトピー性皮膚炎，じんま
疹，その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；慢性関節リ
ウマチなどの炎症性疾患；糖尿病の神経症，リウマチ性
疼痛，片頭痛，頭痛，歯痛，癌性疼痛，上気道炎等の疼
痛など各種疾患に伴う疼痛などの治療または予防に有用
である。

【００４４】治療のためにこの発明の化合物（Ｉ）又は
（II）およびそれらの塩類は，通常使用される有機もし
くは無機固体状もしくは液状賦形剤のような製薬学的に
許容される担体と混合した医薬製剤の形で使用される。
医薬製剤はカプセル剤，錠剤，丸剤，顆粒剤，散剤，細
粒剤，経口用液剤，懸濁液，乳剤，注射剤，坐剤，吸入
剤，点眼剤，眼軟膏，経皮用液剤，軟膏剤，経皮用貼付
剤，経粘膜液剤，経粘膜貼付剤などの経口，非経口の製
剤として調製される。所望に応じて上記製剤中に助剤，
安定剤，湿潤剤または乳化剤，緩衝液およびその他の通
常使用される添加剤が含まれていてもよい。化合物
（Ｉ）又は（II）の投与量は患者の年齢および条件によ
って変化するが，化合物（Ｉ）又は（II）の平均１回投
与量約０．１ｍｇ，１ｍｇ，５０ｍｇ，１００ｍｇ，２
５０ｍｇ，５００ｍｇ，１０００ｍｇの投与で喘息等の
治療に有効である。一般的には０．１ｍｇ／個体と約１
０００ｍｇ／個体の間の量を１日当たり投与すればよ
い。

【００４５】例えば，経口投与のための固体組成物とし
ては，錠剤，散剤，顆粒剤等が含まれる。このような固
体組成物においては，１種類またはそれ以上の活性物質
が，不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブド
ウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロー
ス，デンプン，ボリビニルピロリドン，メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従
って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化
剤，グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース−スフタレートなど
の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよ
いし，また２以上の層の被覆を施してもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルとしてもよ
い。

【００４６】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては，ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み，それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

【００４７】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては，無菌の水性または非水性の溶液剤，懸濁剤とし
ては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水がふくまれ
る。非溶性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性
の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコー
ル，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物
油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルバート
８０等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿
潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトー
ス）），溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラ
ギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例え
ばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合
または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の
固体組成物を製造し，使用前に無菌水または無菌の注射
用溶媒に溶解して使用することもできる。

【００４８】

【実施例】以下実施例・処方例を掲記し，本発明を詳細
に説明する。なお，実施例原料化合物には新規な化合物
も含まれており，その入手方法を参考例に示す。また，
製造例には，本発明医薬化合物中公知のものの実際上の
入手方法を示した。（処方例）

【００４９】処方例１錠剤実施例２８の化合物２０ｍｇ乳糖５７ｍｇコーンスターチ３８ｍｇヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇマグネシウムステアレート１ｍｇ総量１２０ｍｇ実施例２８の化合物２０ｇ，乳糖５７ｇ，コーンスター
チ３８ｇを均一に混合する。次に１０％ヒドロキシプロ
ピルセルロース溶液４０ｇを加えて湿式造粒する。篩過
後，乾燥する。得られた造粒物にマグネシウムステア
レート１ｇを加えて混合する。７ｍ／ｍ５．６Ｒの臼
杵を用いて打錠し錠剤とする。

【００５０】処方例２カプセル実施例２８の化合物１５ｍｇ結晶セルロース４０ｍｇ結晶乳糖１４４ｍｇマグネシウムステアレート１ｍｇ総量２００ｍｇ実施例２８の化合物１５ｇ，結晶セルロース４０ｇ，結
晶乳糖１４４ｇ，マグネシウムステアレート１ｇを均
一に混合し，カプセル充填機で３号カプセルに充填しカ
プセル剤とする。

【００５１】製造例１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン５．０ｇ，Ｎ−メチルモルホリン１．９１ｇ及びメ
チレンクロライド５０ｍｌの混合物に，氷−メタノール
冷却下，クロロ炭酸イソブチル２．５７ｇを加え，−１
５〜−２０℃で２０分間撹拌した。反応液にＮ−メチル
ベンジルアミン２．２８ｇを加え，室温で一夜撹拌し
た。反応液にクロロホルム１５０ｍｌを加え，水，５％
炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水，１０％クエン
酸水溶液，飽和食塩水で順次洗い，有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。残留物をカラム
クロマトグラフィ−に付し，ヘキサン−酢酸エチル
（６：１）の混液で溶出し，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミド６．４２ｇを得た。同様にして製造例２，
３の化合物を得た。

【００５２】製造例２Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−メチル−Ｎ−フェニルアミド

【００５３】製造例３Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−−フェニルア
ラニンＮ−ベンジル−Ｎ−エチルアミド上記製造例１〜３の化合物は特公平１−２８７０９５号
公報に記載された公知化合物であると同定された。

【００５４】参考例１３−フェニルプロピルアミン３．０ｇ，ピリジン６ｍｌ
中溶液に，無水トリフルオロ酢酸１５ｍｌを０℃で滴下
した。反応混合物を室温で３時間撹拌したのち溶媒を留
去した。残留物をクロロホルムに溶解し，１規定塩酸水
溶液，水で順次洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，
溶媒を留去して粗製のＮ−（３−フェニルプロピル）−
トリフルオロアセトアミドを得た。このものとジメチル
ホルムアミド３０ｍｌの溶液を，水素化ナトリウム（６
０％分散体）１．８ｇに０℃で滴下した。反応液を室温
で３０分撹拌後，さらにヨウ化メチル６．４ｇを０℃で
滴下し，室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え，酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物を１規定水酸化
ナトリウム水溶液５０ｍｌと共に，室温で１５時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エ
チル層を１規定塩酸水溶液で抽出した。この塩酸層を水
酸化ナトリウムで中和し，酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留
去することにより，黄色油状のＮ−メチル−Ｎ−（３−
フェニルプロピル）アミン２．２ｇを得た。

【００５５】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．７０〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，
３Ｈ），２．５４〜２．８８（ｍ，４Ｈ），７．０６〜
７．４０（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ１４９（Ｍ＋）以下同様にして参考例２の化合物を合成した

【００５６】参考例２Ｎ−メチル−４−フェニルブチルアミン

【００５７】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４０〜１．９０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，
３Ｈ），７．０４〜７．３９（ｍ，５Ｈ），２．５０〜
２．８５（ｍ，４Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ１６３（Ｍ⁺）

【００５８】参考例３シクロヘキシルアミン２．０ｇ，メチレンクロライド３
０ｍｌ，水２０ｍｌの混合物に，ベンゾイルクロライド
１．４ｇを０℃で滴下し，室温で４時間撹拌した。反応
液に１規定塩酸水溶液を加え，メチレンクロライド層を
分取し，１規定水酸化ナトリウム水溶液，水で順次洗
い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られた残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶
してＮ−シクロヘキシル安息香酸アミド１．９ｇを得
た。得られたＮ−シクロヘキシル安息香酸アミド１．０
ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を水素化リチウム
アルミニウム０．２８ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ
懸濁液に滴下し，室温で１時間撹拌し，さらに４時間加
熱還流した。反応液を０℃に冷却し，硫酸ナトリウム・
１０水和物１．６ｇを加え，室温で３０分撹拌した。さ
らに反応液に無水硫酸ナトリウムを加え，室温で３０分
撹拌した。反応液を濾過し，濾液を濃縮した。残留物を
酢酸エチルに溶解し，１規定塩酸水溶液で抽出した。抽
出液を水酸化ナトリウムで中和し，酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，
溶媒を留去して，無色油状のＮ−ベンジルシクロヘキシ
ルアミン０．８５ｇを得た。

【００５９】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：１．００〜２．１０（ｍ，１１Ｈ），２．４５（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．１３〜７．
４６（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ１８９（Ｍ⁺）以下同様にして参考例４〜７の化合物を合成した。

【００６０】参考例４Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミン

【００６１】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：１．２０〜１．８１（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，
３Ｈ），２．４８〜２．７０（ｍ，４Ｈ），７．０５〜
７．３６（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ１７７（Ｍ⁺）

【００６２】参考例５Ｎ−メチル−６−フェニルヘキシルアミン

【００６３】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：１．２０〜１．８０（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，
３Ｈ），２．４８〜２．７０（ｍ，４Ｈ），７．１０〜
７．３６（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ１９１（Ｍ⁺）

【００６４】参考例６Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン

【００６５】理化学的性状；マススペクトル：ｍ／ｚ１２７（Ｍ⁺）

【００６６】参考例７Ｎ−メチル−２−シクロヘキシルエチルアミン

【００６７】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：０．９〜２．０（ｍ，１３Ｈ），２．４３（ｓ，３
Ｈ），２．３〜２．９（ｍ，２Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ１４１（Ｍ⁺）

【００６８】参考例８イソブチロフェノン１．００ｇとメタノール３０ｍｌの
混合物に，メチルアミンの４０％メタノール溶液５．２
４ｇを加え，６５℃で一夜撹拌した。氷冷下，反応液に
水素化ホウ素ナトリウム０．７６６ｇを加え，０℃で１
時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し，残留物に酢酸エ
チルを加え，飽和食塩水で洗い，１規定塩酸水溶液で抽
出した。抽出液を酢酸エチルで洗い，炭酸水素ナトリウ
ム，水酸化ナトリウムを加え，液性をアルカリ性とし，
ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し，溶媒を留去し，２，Ｎージメチルー１
ーフェニルプロピルアミン０．７４ｇを得た。

【００６９】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：０．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．９１〜１．９８（ｍ，１
Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．２３〜７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３
１〜７．３４（ｍ，２Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ１６２（［Ｍ−１］⁺）

【００７０】実施例１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン１．０ｇ，Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ン０．５６ｇ，ジメチルホルムアミド２０ｍｌの混合物
に，１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル０．５１ｇ，
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩０．５９ｇを加え，室温で１５時間撹
拌した。反応液に水を加え，生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後，溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−に付し，クロロホルムで溶出し，無色油状
のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンＮ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ア
ミド１．４６ｇを得た。

【００７１】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃・０．２５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７１．８８８．１７６．９９実験値７２．００８．０７７．１１核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），
２．４８〜３．３５（ｍ，９Ｈ），４．７８（ｍ，１
Ｈ），７．１０〜７．２９（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３９７（［Ｍ＋１］⁺）以下同様にして実施例２〜１５の化合物を得た。

【００７２】実施例２Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−メチル−Ｎ−フェネチルアミド

【００７３】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：１．４０，１．４２（それぞれｓ，合わせて９
Ｈ），２．５０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２０〜
３．６０（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．２
５，５．３７（それぞれ合わせて１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ）７．００〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３８３（［Ｍ＋１］⁺）

【００７４】実施例３Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−メチル−Ｎ−（４−フェニルブチル）アミド

【００７５】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７０．７３８．６６６．８７実験値７０．７７８．１６６．６８核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２０〜１．７５（ｍ，１３Ｈ），２．５０〜
３．４０（ｍ，９Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．３
７（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４１１（［Ｍ＋１］⁺）

【００７６】実施例４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−メチル−Ｎ（５−フェニルペンチル）アミド

【００７７】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７３．５５８．５５６．６０実験値７３．２６８．５０６．４７核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１７〜１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０，１．
４１（それぞれｓ，合わせて９Ｈ），１．５０〜１．６
５（ｍ，４Ｈ），２．５３〜２．５９（ｍ，２Ｈ），
２．６１，２．８３（それぞれｓ，合わせて３Ｈ），
２．９０〜３．３７（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｍ，１
Ｈ），５．３４，５．３８（それぞれｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０），７．１０〜７．３０（ｍ，１０Ｈ），マススペクトル：ｍ／ｚ４２５（［Ｍ＋１］⁺）

【００７８】実施例５Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−メチル−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）アミ
ド

【００７９】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７３．９４８．７３６．３９実験値７３．８４８．８７６．００核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１６〜１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３９，１．
４１（それぞれｓ．合わせて９Ｈ），１．５３〜１．６
３（ｍ，４Ｈ），２．５５〜２．６０（ｍ，２Ｈ），
２．６３，２．８３（それぞれｓ．合わせて３Ｈ），
２．８５〜３．３５（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｍ，１
Ｈ），５．３３，５．３８（それぞれｄ．合わせて１
Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５〜７．２９（ｍ，１０
Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４３９（［Ｍ＋１］⁺）

【００８０】実施例６Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミド

【００８１】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．７３−１．６１（ｍ，１５Ｈ），２．８３〜
３．１０（ｍ，１Ｈ），４．１１〜５．５０（ｍ，６
Ｈ），６．９５〜７．４１（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３９７（［Ｍ＋１］⁺）

【００８２】実施例７Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルアミド

【００８３】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃・０．８Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７１．９１８．４０６．２１実験値７１．９０８．１４６．２１核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９５〜１．８０（ｍ，１９Ｈ），３．０４
（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．４２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４
Ｈｚ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２５，５．３９
（それぞれｄ．１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００−
７．２７（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４３７（［Ｍ＋１］⁺）

【００８４】実施例８Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ，Ｎ−ジベジルアミド

【００８５】理化学的性状；融点１１６−１１８℃ 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７５．６５７．２６６．３０実験値７５．６９７．３３６．２７核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），
４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３２（ｍ，
２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．９
１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），６．８０〜
７．３０（ｍ，１５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４４５（［Ｍ＋１］⁺）

【００８６】実施例９Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−β−シクロヘ
キシルアラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【００８７】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８４〜１．９８（ｍ，２２Ｈ），２．９３，
２．９８（それぞれｓ，合わせて３Ｈ），４．４７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５Ｈｚ），４．７２（ｍ，１Ｈ），５．１０〜５．
３０（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．３６（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３７５（［Ｍ＋１］⁺）

【００８８】実施例１０Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【００８９】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７５．２６８．０３７．３１実験値７５．２１７．９７７．２５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１１〜２．１６（ｍ，１１Ｈ），２．６５，
２．８５（それぞれｓ，合わせて３Ｈ），３．００（ｄ
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，７．０Ｈｚ），４．３０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５Ｈｚ），５．２０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｍ，
１Ｈ），６．９２〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３７９（［Ｍ＋１］⁺）

【００９０】実施例１１Ｎ−シクロヘキシルアセチル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【００９１】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂・０．１０Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７６．１５８．２３７．１０実験値７６．００８．１６７．０７核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８３〜１．３０（ｍ，５Ｈ），１．６５〜１．
７８（ｍ，６Ｈ），１．９６〜２．０７（ｍ，２Ｈ），
２．６５，２．８５（それぞれｓ，合わせて３Ｈ），
３．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４Ｈｚ），
４．１６，４．４３（それぞれｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝
１４Ｈｚ），４．３９，４．５７（それぞれｄ，合わせ
て１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．２４（ｍ，１Ｈ），６．
２８，６．３８（それぞれｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），６．９８〜７．３２（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３９３（［Ｍ＋１］⁺）

【００９２】実施例１２Ｎ−（インドール−３−カルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【００９３】理化学的性状；融点９６〜９７℃ 元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７５．８９６．１２１０．２１実験値７５．６９６．１３１０．１６核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．７３，２．８９（それぞれｓ，合わせて３
Ｈ），３．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３Ｈ
ｚ），４．２４，４．４１（それぞれｄ，合わせて１
Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．４５，４．６８（それぞれ
ｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．４９（ｍ，１
Ｈ），７．００〜７．４０（ｍ，１４Ｈ），７．７５
（ｂｒｓ．１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），９．０１
（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００９４】実施例１３Ｎ−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【００９５】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７５．７１５．８６６．７９実験値７５．８９６．０４６．７８核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．６６，２．８７（それぞれｓ，合わせて３
Ｈ），３．１８（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．６８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．４６（ｍ，１Ｈ），６．８
５〜７．７１（ｍ，１６Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋）

【００９６】実施例１４Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（１−フェニルプロピル）−Ｎ−メチルアミド

【００９７】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７２．７０８．１３７．０６実験値７２．５３８．１４７．０８核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．７４〜０．７７，０．８８〜０．９６（共に
ｍ，合わせて３Ｈ），１．４０，１．４２（共にｓ，合
わせて９Ｈ），１．６１〜１．９９（ｍ，２Ｈ），２．
４２，２．５２，２．６０（それぞれｓ，ｓ，ｄ（Ｊ＝
８Ｈｚ），合わせて３Ｈ），２．９１〜３．０９（ｍ，
２Ｈ），４．８２〜４．８８（ｍ，１Ｈ），５．４１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．６９〜５．７５（ｍ，
１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５
〜７．２８（ｍ，９Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３９７（［Ｍ＋１⁺］）

【００９８】実施例１５Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−Ｎ
−メチルアミド

【００９９】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７２．５０８．３７６．７６実験値７２．５０８．４０６．８０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．７３〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．３４，１．
４２（共にｓ，合わせて９Ｈ），２．２８〜２．３０
（ｍ，１Ｈ），２．３８，２．６７（共にｓ，合わせて
３Ｈ），２．８４〜２．９５，３．０４〜３．０８（共
にｍ，合わせて２Ｈ），４．７４〜４．７８（ｍ，１
Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９２〜７．０４
（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．３０（ｍ，８Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４１０（Ｍ⁺）

【０１００】実施例１６Ｌ−フェニルアラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ド２００ｍｇ，３，３−ジメチルブタン酸１０４ｍｇ，
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１５１ｍｇ，ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌの混合物に，氷冷下，ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド２３１ｍｇを加え，室温で一夜
撹拌した。反応液の溶媒を留去し，残留物に酢酸エチル
を加え，０℃で１時間撹拌した。不溶物を濾去し，濾液
を水，５％炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水，１
０％クエン酸水溶液，飽和食塩水で順次洗い，有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。残留
物をカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキサン−酢酸
エチル（５：１）の混液で溶出し，Ｎ−（３，３−ジメ
チルブチリル）−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミド１３５ｍｇを得た。

【０１０１】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：０．９７，１．０１（共にｓ，合わせて９Ｈ），
２．０４，２．０６（共にｓ，合わせて２Ｈ），２．６
４，２．８４（共にｓ，合わせて３Ｈ），３．００，
３．０３（共にｄ，合わせて２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．
１９〜４．５１（ｍ，２Ｈ），５．１１〜５．３６
（ｍ，１Ｈ），６．２２〜６．３９（ｍ，１Ｈ），７．
０２〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３６７（［Ｍ＋１］^＋）

【０１０２】実施例１６と同様にして以下の化合物を得
た。実施例１７Ｎ−［（３Ｒ）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ，３Ｈ−
ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−イルカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミド

【０１０３】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）理論値６８．８９５．７８１１．０８６．３４実験値６８．７２５．６６１１．２３６．５７核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．６９，２．８６（共にｓ，合わせて３Ｈ），
３．０６〜３．２２（ｍ，２Ｈ），４．３６〜４．４１
（ｍ，２Ｈ），４．５２〜４．６８（ｍ，２Ｈ），５．
３４〜５．４０（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４Ｈ₃），６．３７，６．３９（共にＳ，合わせて１
Ｈ），６．５０〜６．５４（ｍ，１Ｈ），６．９３〜
７．００（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．３２（ｍ，９
Ｈ），７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ），８．５４
（ｓ，１Ｈ），８．５９〜８．６１（ｍ，１Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４９８（［Ｍ＋２］⁺）

【０１０４】実施例１８Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン５４８ｍｇ，Ｎ−シクロヘキシルメチルベンジルア
ミン３５０ｍｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３
４９ｍｇ，メチレンクロライド１０ｍｌの混合物に，氷
冷下，ジシクロヘキシルカルボジイミド２３１ｍｇを加
え，室温で一夜撹拌した。不溶物を濾過して除き，濾液
に酢酸エチルを加え，水，５％炭酸水素ナトリウム水溶
液，飽和食塩水，１０％クエン酸水溶液，飽和食塩水で
順次洗い，有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶
媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付
し，ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）の混液で溶出
し，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルメチルア
ミド４８３ｍｇを得た。

【０１０５】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７４．６３８．５０６．２２実験値７４．３６８．３８６．０９核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：０．７６〜０．８７（ｍ，２Ｈ），１．０９〜１．
１４（ｍ，４Ｈ），１．３６，１．４１（共にｓ，合わ
せて９Ｈ），１．４９〜１．６４（ｍ，５Ｈ），２．８
４〜３．０９（ｍ，４Ｈ），４．２９，４．４１（それ
ぞれｄ（Ｊ＝１５Ｈｚ），ｓ，合わせて２Ｈ），４．７
９〜４．９２（ｍ，１Ｈ），５．３７〜５．４９（共に
ｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９〜７．２４
（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４５０（Ｍ⁺）以下，同様にして実施例１９〜２０の化合物を得た。

【０１０６】実施例１９Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−メチ
ルアミド

【０１０７】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４２〜１．４４（ｍ，１２Ｈ），２．４４〜
２．５３（共にｓ，合わせて３Ｈ），２．９６〜３．０
３（ｍ，２Ｈ），４．８２〜４．８７，５．０８〜５．
１２，５．３９〜５．４３，５．８９〜５．９４（すべ
てｍ，合わせて３Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，１０
Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３８２（Ｍ^＋）

【０１０８】実施例２０Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］−Ｎ−メチ
ルアミド

【０１０９】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２８（ｄ，３Ｈ），１．４１，１．４４（共に
ｓ，合わせて９Ｈ），２．３０，２．５７（共にｓ，合
わせて３Ｈ），３．０１〜３．０３（ｍ，２Ｈ），４．
７７〜４．８２，５．０４〜５．０８，５．２６〜５．
２８，５．９５〜５．９８（すべてｍ，合わせて３
Ｈ），７．１８〜７．３０（ｍ，１０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３８２（Ｍ^＋）

【０１１０】実施例２１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン３００ｍｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１
５０ｍｇ，酢酸エチル１５ｍｌの混液に，氷冷下４−ベ
ンジルピペリジン１７０ｍｇ，ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド２３０ｍｇを加え，室温で一夜撹拌した。生じ
た沈澱物を濾過して除き，濾液に酢酸エチル５０ｍｌ，
水３０ｍｌ，炭酸水素ナトリウム１ｇを加え，激しく撹
拌した。有機層を取り水洗し，無水硫酸マグネシウムで
乾燥し，減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル
５ｍｌを加え，不溶物を濾過して除き，濾液を減圧下に
濃縮し，得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し，トルエン−酢酸エチル＝９：１の混液
で溶出して４−ベンジル−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）ピペリジン３６
０ｍｇを得た。

【０１１１】理化学的性状；マススペクトル：ｍ／ｚ４２２（Ｍ⁺）以下同様にして実施例２２〜２７の化合物を得た。

【０１１２】実施例２２Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−イソブチル−Ｎ−メチルアミド

【０１１３】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：０．８０（ｄｄ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），
１．７〜１．９（ｍ，１Ｈ），２．７２，２．８４（各
々ｓ，合わせて３Ｈ），２．６０〜３．２０（ｍ，４
Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ），
７．１０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３３５（［Ｍ＋１］^＋）

【０１１４】実施例２３Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミド

【０１１５】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８〜１．８（ｓ，１０
Ｈ），２．４６，２．７４（各々ｓ，合わせて３Ｈ），
２．９６（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．８
２（ｄｄ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ）７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ），マススペクトル：ｍ／ｚ３６１（［Ｍ＋１］^＋）

【０１１６】実施例２４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミド

【０１１７】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７〜０．９（ｍ，２Ｈ），１．０〜１．２５
（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４２〜１．
５６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７
１，２．８４（各々ｓ，合わせて３Ｈ），２．９〜３．
２（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｄｔ，１Ｈ），５．３５
（ｍ，１Ｈ），７．１〜７．４（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３７５（［Ｍ＋１］^＋）

【０１１８】実施例２５Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチル
アミド

【０１１９】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．０（ｍ，２Ｈ），１．０〜１．４
（ｍ，５Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．６〜１．７
（ｍ，６Ｈ），２．６１，２．８４（各々ｓ，合わせて
３Ｈ），２．９〜３．４（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．１〜７．４
（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３８８（Ｍ^＋）

【０１２０】実施例２６Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−シクロヘプチルメチル−Ｎ−メチルアミド

【０１２１】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．０〜２．０（ｍ，１３Ｈ），１．４１（ｓ，９
Ｈ），２．６９，２．８３（各々ｓ，合わせて３Ｈ），
２．８〜３．３（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｄｄ，１
Ｈ），５．２〜５．４（ｂｒ，１Ｈ），７．０〜７．４
（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３８９（［Ｍ＋１］⁺）

【０１２２】実施例２７１−ベンジル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル）ピペラジンヘミフマレー
ト

【０１２３】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３１（ｓ，９Ｈ），２．０〜２．３（ｍ，４
Ｈ），２．７〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．５
（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．６３
（ｓ，２Ｈ），７．０〜７．４（ｍ，１０Ｈ）１３．１（ｂｒ，１Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４２４（［Ｍ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄］
＋１）⁺

【０１２４】実施例２８Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン４．０ｇ，Ｎ−メチルモルホリン１．６６ｍｌ，及
びテトラヒドロフラン８０ｍｌの混合物に，氷ーメタノ
ール冷却下，クロロ炭酸イソブチル２．０６ｇを加え，
−１５〜−２０℃で２０分間撹拌した。反応液にＮ−メ
チルベンズヒドリルアミン２．９７ｇとテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌの混合物を加え，室温で２時間撹拌した。
反応液の溶媒を留去し，残留物に酢酸エチルを加え，
水，飽和食塩水で洗い，有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し，溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル（５：１）の混
液で溶出し，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンＮ−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルア
ミド４．９５ｇを得た。

【０１２５】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃・０．７Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７３．５６７．３６６．１３実験値７３．４６７．１３６．１３核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：１．３７，１．４３（共にｓ，合わせて９Ｈ），
２．５７，２．６７（共にｓ，合わせて３Ｈ），３．０
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７９〜５．４３
（ｍ，２Ｈ），６．８５〜７．４２（ｍ，１５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４４５（［Ｍ＋１］⁺）以下，同様にして実施例２９〜３６の化合物を得た。

【０１２６】実施例２９Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【０１２７】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：２．５９，２．７７（共にｓ，合わせて３Ｈ），
３．００〜３．１１（ｍ，２Ｈ），４．２６，４．６２
（共にｄ，合わせて２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９３
〜５．１０（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９
Ｈｚ），６．９２〜６．９４，７．００〜７．０２
（共にｍ，合わせて２Ｈ），７．１２〜７．２８（ｍ，
１３Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４０３（［Ｍ＋１］⁺）

【０１２８】実施例３０Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−フェニルグ
リシンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【０１２９】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４１（ｓ，９Ｈ）２．８０，２．８７（共にｓ，合わせて３Ｈ），４．３
８〜４．６１（ｍ，２Ｈ），５．４２〜５．７０（ｍ，
１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９
〜７．４４（ｍ，１０Ｈ），マススペクトル：ｍ／ｚ３５４（Ｍ⁺）

【０１３０】実施例３１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリンＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【０１３１】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：０．９６（ｄｄ，６Ｈ）１．４３，１．４５（共にｓ，合わせて９Ｈ），１．９
５〜２．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０，３．０２（共に
ｓ，合わせて３Ｈ），４．５６〜４．５９（ｍ，２
Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．１
９〜７．３６（ｍ，５Ｈ），マススペクトル：ｍ／ｚ３２１（［Ｍ＋１］⁺）

【０１３２】実施例３２Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ホルミル−Ｌ
−トリプトファンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【０１３３】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３９，１．４４（共にｓ，合わせて９Ｈ），
２．６８，２．８８（共にｓ，合わせて３Ｈ），３．０
３〜３．１３（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．５１（ｍ，
２Ｈ），５．０３〜５．０４（ｍ，１Ｈ），５．３９，
５．５２（共にｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝８〜９Ｈｚ），
６．９３〜７．６８（ｍ，８Ｈ），８．３７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．８６，９．００（共にｓ，合わ
せて１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４３６（［Ｍ＋１］⁺）

【０１３４】実施例３３Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンＮ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【０１３５】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４１，１．４３（共にｓ，合わせて９Ｈ），
２．６６，２．８４（共にｓ，合わせて３Ｈ），２．９
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２３〜４．８７
（ｍ，４Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６２〜
６．７４（ｍ，２Ｈ），６．９０〜７．３６（ｍ，７
Ｈ），マススペクトル：ｍ／ｚ３８５（［Ｍ＋１］⁺）

【０１３６】実施例３４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−メチルアミド

【０１３７】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３
４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．２１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．０７〜７．４１（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ２７９（［Ｍ＋１］⁺）

【０１３８】実施例３５Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−ベンズヒドリルアミド

【０１３９】理化学的性状；融点１５０〜１５４℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４０（ｓ，９Ｈ）３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．１２（ｓ，１
Ｈ），４．３８（ｄｔ，１Ｈ），４．９５〜５．０４
（ｍ，１Ｈ），６．１１，６．２０（共にｓ，合わせて
１Ｈ），６．４６〜６．５６（ｍ，１Ｈ），６．９４〜
７．３２（ｍ，１５Ｈ），マススペクトル：ｍ／ｚ４３１（［Ｍ＋１］⁺）

【０１４０】実施例３６Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミ
ド

【０１４１】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４０，１．４１（共にｓ，合わせて９Ｈ），
２．６９，２．７８（共にｓ，合わせて３Ｈ），２．９
８〜３．００（ｍ，２Ｈ），３．７７，３．７９（共に
ｓ，合わせて３Ｈ），４．４０〜４．５８（ｍ，２
Ｈ），４．８７，５．０８（共にｑ，合わせて１Ｈ，Ｊ
＝７〜８Ｈｚ），６．８１〜７．００（ｍ，３Ｈ），
７．１６〜７．２８（ｍ，５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３９９（［Ｍ＋１］⁺）

【０１４２】実施例３７Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド２００ｍｇとト
リフルオロ酢酸５ｍｌの混合物を室温で２０分間撹拌
し，反応液の溶媒を留去した。残留物に水を加え，炭酸
水素ナトリウム，水酸化ナトリウム水溶液を加え，液性
をアルカリ性とし，クロロホルムで抽出し，抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。残留物
にメチレンクロライド１０ｍｌとトリエチルアミン０．
１１３ｍｌを加え，氷−メタノール冷却下，ベンゾイル
クロライド１１４ｍｇとメチレンクロライド１ｍｌの混
合物を加え，室温で２時間撹拌した。反応液にクロロホ
ルムを加え，飽和食塩水で洗い，有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。残留物を薄層クロ
マトグラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル（２：
１）の混液で展開し，Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルア
ラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド１８４ｍｇを
得た。

【０１４３】理化学的性状；元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値７６．６５６．５４７．４５実験値７６．６４６．５８７．０８核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標
準）： δ：２．７２，２．８８（共にｓ，合わせて３Ｈ），
３．１５，３．１８（共にｄ，合わせて２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．３０〜４．７５（ｍ，２Ｈ），５．３１〜
５．５６（ｍ，１Ｈ），６．９５〜７．６１（ｍ，１４
Ｈ），７．７０〜７．８７（ｍ，２Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３７３（［Ｍ＋１］⁺）以下，同様にして実施例３８〜４２の化合物を得た。

【０１４４】実施例３８Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【０１４５】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２１，１．２３（共にｔ，合わせて３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２．６３，２．８４（共にｓ，合わせて３
Ｈ），２．９９，３．０３（共にｄ，合わせて２Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．９５〜４．５４（ｍ，４Ｈ），４．７
０〜５．０３（ｍ，１Ｈ），５．４２〜５．６０（ｍ，
１Ｈ），６．９２〜７．４０（ｍ，１０Ｈ），マススペクトル：ｍ／ｚ３４０（Ｍ⁺）

【０１４６】実施例３９Ｎ−ピバロイル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ベンズヒ
ドリル−Ｎ−メチルアミド

【０１４７】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．０８，１．１７（共にｓ，合わせて９Ｈ），
２．６３，２．７１（共にｓ，合わせて３Ｈ），２．９
７〜３．１４（ｍ，２Ｈ），５．２３〜５．３４（ｍ，
１Ｈ），６．３３，６．５９（共にｄ，合わせて１Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ），６．９８〜７．３２（ｍ，１５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４２９（［Ｍ＋１］⁺）

【０１４８】実施例４０Ｎ−（１−アダマンチル）カルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンＮ−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルアミド

【０１４９】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６６〜１．７４（ｍ，７Ｈ），１．８４（ｍ，
５Ｈ），１．９９〜２．０３（ｍ，３Ｈ），２．６２，
２．６９（共にｓ，合わせて３Ｈ），２．９６〜３．１
２（ｍ，２Ｈ），５．２３〜５．２８（ｍ，１Ｈ），
６．２８，６．５３（共にｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）６．９３〜７．３２（ｍ，１５Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ５０７（［Ｍ＋１］⁺）

【０１５０】実施例４１Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド

【０１５１】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１８〜１．２３（ｍ，６Ｈ），２．６３，２．
８４（共にｓ，合わせて３Ｈ），２．９７〜３．０３
（ｍ，２Ｈ），４．１６，４．３６，４．４０，４．６
０（すべてｄ，合わせて２Ｈ，Ｊ＝１４〜１６Ｈｚ），
４．８０〜４．９５（ｍ，２Ｈ），５．４４，５．５４
（共にｄ，合わせて１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９７〜
７．３０（ｍ，１０Ｈ），マススペクトル：ｍ／ｚ３５４（Ｍ⁺）

【０１５２】実施例４２Ｎ−シクロペンチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンＮ−ベンズヒドリル−Ｎ−メチルアミド

【０１５３】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５５〜１．８３（ｍ，８Ｈ）２．５８，２．６９（共にｓ，合わせて３Ｈ），２．９
６〜３．０９（ｍ，２Ｈ），４．９６〜５．０８（ｍ，
２Ｈ），５．３９，５．５４（共にｄ，合わせて１Ｈ，
Ｊ＝９〜１０Ｈｚ），６．９０〜６．９２（ｍ，２Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ４５６（Ｍ⁺）

【０１５４】実施例４３Ｌ−フェニルアラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ド３００ｍｇ，メチレンクロライド１０ｍｌの溶液に，
氷冷下ｔ−ブチルイソシアネ−ト２００ｍｇとメチレン
クロライド５ｍｌの溶液を加え，室温で４時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え，１０％クエン
酸水溶液，水で順次洗った後，無水硫酸マグネシウムで
乾燥し，溶媒を減圧下に留去して，Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミン２９０ｍｇを得た。

【０１５５】理化学的性状；核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤＣｌ₃中，ＴＭＳ内部標準）： δ：１．２５，１．２８（各々ｓ，合わせて９Ｈ），
２．６９，２．８０（各々ｓ，会わせて３Ｈ），３．０
〜３．１（ｍ，２Ｈ），４．３９，４．５８（ｄ，２
Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．８〜７．３（ｍ，１
０Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ３６８（［Ｍ＋１］⁺）以下，表２〜１５に，上記製造例，参考例および実施例
により得られた化合物の化学構造式を掲記する。

【０１５６】

【表２】

【０１５７】

【表３】

【０１５８】

【表４】

【０１５９】

【表５】

【０１６０】

【表６】

【０１６１】

【表７】

【０１６２】

【表８】

【０１６３】

【表９】

【０１６４】

【表１０】

【０１６５】

【表１１】

【０１６６】

【表１２】

【０１６７】

【表１３】

【０１６８】

【表１４】

【０１６９】

【表１５】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 271/22 6917−4Ｈ 275/42 6917−4ＨＣ０７Ｄ 209/18 9283−4Ｃ 277/66 307/81 417/04 9051−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中，Ｒ¹は水素原子，低級アルキル基，シクロアル
キル基又はアラルキル基を，Ｒ²は低級アルキル基又は
式−Ａ−Ｒ⁵で示される基（式中，Ａは単結合，直鎖又
は分岐のアルキレン基を，Ｒ⁵は置換基を有していても
よいフェニル基，シクロアルキル基又は置換基を有して
いてもよいベンズヒドリル基を夫々意味する。），又は【化２】として式【化３】で示される基（式中，ＸはＮ又はＣＨを，Ｒ⁶は水素原
子，低級アルキル基，フェニル基又はアラルキル基を夫
々意味する。）を，Ｒ³は水素原子又は下式【化４】で示される基（式中，Ｒ⁷は低級アルキル基，架橋され
ていてもよいシクロアルキル基，架橋されていてもよい
シクロアルキル置換アルキル基，フェニル基又はアラル
キル基を，Ｒ⁸はＲ⁷と同一の基又は置換基を有していて
もよい縮合複素環基を夫々意味する。）を，Ｒ⁴は置換
基を有していてもよいベンジル基，ベンズヒドリル基，
フェニル基，炭素数３乃至１０のアルキル基，シクロア
ルキルメチル基，シクロアルキル基又は置換基を有して
いてもよい縮合複素環基置換メチル基を夫々意味す
る。］で示されるアミド誘導体，その光学異性体及びこ
れらの塩を有効成分とするタキキニン拮抗剤
【請求項２】一般式（ＩＩ）【化５】［式中，Ｒ¹は水素原子，低級アルキル基，シクロアル
キル基又はアラルキル基を，Ｒ²は，低級アルキル基又
は式−Ａ−Ｒ⁵で示される基（式中，Ａは単結合，直鎖
又は分岐のアルキレン基を，Ｒ⁵は置換基を有していて
もよいフェニル基，シクロアルキル基又は置換基を有し
ていてもよいベンズヒドリル基を夫々意味する。），又
は【化６】として式【化７】で示される基（式中，ＸはＮ又はＣＨを，Ｒ⁶は水素原
子，低級アルキル基，フェニル基又はアラルキル基を夫
々意味する。）を，Ｒ⁹は水素原子又は下式【化８】で示される基（式中，Ｒ⁷は低級アルキル基，架橋され
ていてもよいシクロアルキル基，架橋されていてもよい
シクロアルキル置換アルキル基，フェニル基又はアラル
キル基を，Ｒ⁸はＲ⁷と同一の基，又は置換基を有してい
てもよい縮合複素環基を夫々意味する。但し，Ｒ¹が水
素原子，メチル基，又はエチル基であり，かつＲ²がフ
ェニル基，又はハロゲン原子もしくはトリフルオロメチ
ル基で置換されていてもよいベンジル基であるとき，Ｒ
⁹はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外の基を意味す
る。）を，Ｒ⁴は置換基を有していてもよいベンジル
基，ベンズヒドリル基，フェニル基，炭素数３乃至１０
のアルキル基，シクロアルキルメチル基，シクロアルキ
ル基又は置換基を有していてもよい縮合複素環基置換メ
チル基を夫々意味する。］で示されるアミド誘導体，そ
の光学異性体及びこれらの塩