KR0160979B1 - 진통제로서 유용한 n-페닐-n-(4-피페리디닐)아미드 - Google Patents

진통제로서 유용한 n-페닐-n-(4-피페리디닐)아미드 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

진통제로서 유용한 N-페닐-N-(4-피페리디닐)아미드
본 발명은 진통 작용을 갖는 N-페닐-N-(4-피페리디닐)아미드, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
다수의 특허, 예를 들면 미합중국 특허 제3,164,600호, 제3,998,834호, 동 제4,179,569호, 동 제4,584,303호 및 동 제4,167,574호에는 진통 작용을 갖는 특정 N-페닐-N-(4-피페리디닐)아미드가 기재되어 있다.
본 발명자들은 현재 강력한 진통 작용을 갖는 N-페닐-N-(4-피페리디닐)아미드의 신규 군을 발견하였다. 이 화합물은 피페리딘 고리상의 특정 N-치환체, 즉 하기 일반식(I)의 화합물 중에 표시된 X 관능기에 의해 종래의 화합물과 구조적으로 구별된다. 일반적으로, 이 화합물은 또한 극단(ultra short) 내지 중간 범위에 달하는 비교적 짧은 진통 작용기 및 간에 의하지 않는 불활성화 수단에 의해 구별된다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 광학 활성 이성체 및 시스-트랜스 이성체, 및 상기 화합물 및 이성체의 산 부가염, 바람직하게는 제약상 허용되는 산 부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
위 식에서, X는 알콕시-카르보닐 저급 알킬(바람직함),저급 알킬-카르보닐옥시-저급 알킬, 알케닐옥시카르보닐-저급 알킬 및 (C1-2)알콕시-(C1-2)알콕시-카르보닐-저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, Ar은 페닐(바람직한) 및 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐, 바람직하게는 2-위치에서 일치화된 페닐(이때 각각의 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군 중에서 선택된다)로 이루어진 군 중에 서 선택되고, R은 저급알킬(바람직하게는 에틸) 및 저급 알콕시-저급 알킬(바람직하게는 메톡시메틸)로 이루어진 군 중에서 선택되며, R1은 수소 원자, 저급 알콕시-카르보닐(바람직하게는 메톡시카르보닐) 및 메톡시메틸로 이루어진 군 중에서 선택되고, R2는 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 관점은 특정한 일반식(I)의 화합물의 합성에 유용한 특정한 신규한 산성 중간체에 관한 것이다. 이 중간체는 상기 일반식(I)의 X-치환체가 Xa로 대체된 화합물로서 Xa가 고리 질소 상의 카르복시-저급 알킬 치환체인 다음의 일반식 (A)로 표시된다.
Figure kpo00002
상기 정의에 사용된 바와 같이 저급이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 용어 알킬, 알콕시 및 알케닐은 각각 직쇄 및 분지쇄(이를테면 탄소 수 약 1 내지 10의 분지쇄) 탄화수소를 포함하는 것을 의미하는 것으로서, 이를테면 탄화수소 1 내지 4개의 탄화수소기가 있다. 할로는 원자량 127미만의 할로겐 즉, 불소(바람직함), 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미한다. 용어 제약상 허용되는 산부가염은 모든 생리학상 허용되는 산부가염을 의미한다.
Ar기가 일, 이 또는 삼치환된 페닐기일 경우, 적합한 치환체의 예로는염소, 불소, 메틸, 에틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸을 들 수 있다. Ar이 이치환된 페닐기일 경우, 치환체는 2,4 위치에 존재하는 것이 바람직하며, 이를테면, 2,4-디플루오로가 있다. Ar이 일치환된 페닐기일 때, 치환체는 바람직하게는 4 위치 또는 더욱 특히 2위치에 존재한다.
일반식(I)의 화합물의 바람직한 종류는 Ar기가 페닐기 또는 2-치환 페닐기, 보다 구체적으로는 Ar이 페닐 또는 2-플루오로페닐기를 나타내는 것들이다.
R기가 저급 알킬일 경우, 이는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기 일 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 바람직한 종류는 R이 메틸, 에틸 또는 메톡시메틸기, 보다 구체적으로 에틸기인 것들이다.
R1기의 바람직한 의미는 수소 원자 또는 메톡시카르보닐, 더욱 특히 메톡시카르보닐기를 포함한다.
X기에 있어서 각각의 원은 피페리딘 고리의 질소 원자가 결합되는 저급-알킬 부분을 함유한다. 적합한 저급 알킬 부분은 메틸기에 의해 임의 치환된 C1-C4알킬렌 사슬, 예컨데, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 2-메틸에틸렌 사슬을 포함한다.
X가 알콕시카르보닐-저급-알킬기를 나타낼 경우, 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시기를 들 수 있다. 바람직한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시기를 포함한다. 알콕시카르보닐 저급 알킬기의 저급 알킬 부분은 바람직하게는 메틸기에 의해 임의 치환된 C2-4알킬렌 사슬(예, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 사슬, 더욱 특히 에틸렌 사슬)이다.
X가 저급 알킬카르보닐옥시-저급알킬기일 경우, 적합한 기의 예로는 아세틸 옥시메틸 및 아세틸옥시에틸기를 들 수 있다.
X가 알케닐옥시카르보닐-저급 알킬기일 경우, 적합한 알케닐옥시기의 예로는 비닐옥시, 알릴옥시 및 부테닐옥시기를 들 수 있다. 이 기의 저급 알킬 부분은 바람직하게는 에틸렌이다.
X가 C1-2알콕시-C1-2알콕시-카르보닐-저급 알킬기일 경우, C1-2알콕시 C1-2알콕시 부분의 저급 알킬의 예로는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시 및 에톡시에톡시기를 들 수 있다. 이 기의 저급 알킬 부분은 바람직하게는 에틸렌사슬을 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물의 바람직한 기는 R기가 메틸, 에틸 또는 메톡시메틸기를 나타내고, R1이 수소 원자 메톡시카르보닐기를 나타내며, Ar이 페닐 또는 일치한 페닐기, 더욱 특히 페닐 또는 2-플루오로페닐기인 것들이다. 이 화합물의 상기 바람직한 군 중에서 특히 바람직한 아군은 X기가 알콕시카르보닐-저급 알킬기, 보다 특히 알콕시카르보닐에틸기인 것 들 및 이의 광학 활성 및 시스-트랜스 이성체 및 생리학상 허용되는 염들이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 극단 내지 중간 기간의 진통 작용기를 갖는 강력한 진통제를 제공한다. 이러한 작용을 신속한 개시, 및 실험 래트에서의 일반적으로 약 5 내지 약 40분에 걸친 반감기에 의해 특성화된다. 대조적으로, 잘 알려진 마취성 진통제인, N-(1-페네틸-4-피페리딜)프로피온아닐리드(일반적으로 펜타닐로 알려짐) 및 그의 협동작용물인 수펜타닐 및 알펜타닐은 래트에서 각각 60분, 80분 및 55분의 진통 작용기를 갖고 인체에서는 각각 약 1.5 내지 7시간(노인 환자의 경우 17시간), 2.5시간 및 1.2 내지 3시간의 최종 반감기를 갖는다(Mather, L. E., Clinical Pharmacokinetics , 1983, 8:422-446 참조). 본 발명의 극단 작용 화합물에 의해 제공되는 진통제의 매우 우수한 효능 및 매우 짧은 지속기는 극심한 고통을 단기간 동안 없애야 할 환경(예, 마취학)에서 매우 바람직하다. 단시간내의 외과적 처치에 대한 현재의 선호도 및 외래의 외과 환자가 늘어나는 추세로 인해, 얀센 박사가 하기 문헌에 기술한 바와 같은 강력하면서도 단기간에 작용하는 진통제에 대한 절박한 요구가 대두되고 있다[Dr. Paul A. J. Janssen, Janssen: Opioids in Anesthesia(Estafanous, F. G., ed) Butterworth, Boston. (1984) 참조]. 본 발명의 화합물은 제약 조성물을 제공하기 위한 제약상 허용되는 담체와 함께 사용할 수 있으며, 사람과 같은 포유류에 진통 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여할 수 있다.
X가 알콕시-카르보닐-저급 알킬(예, 저급 알콕시-카르보닐-저급 알킬)일 경우, 알콕시의 산소에 직접 결합된 알콕시의 탄소가 메틸렌 또는 메틸기인 화합물(이를테면, 1이하의 알킬기에 의해 치환된 화합물)은 일반적으로 더욱 단기간에 걸쳐 작용한다. 또한, 알콕시-카르보닐-저급 알킬의 저급 알킬은, 특히 일반식 -CH2CH2-의 에틸이다.
일반식 (I)의 화합물은 저절한 산(예, 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, α-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄이산, 프로판이산, 부탄이산, (Z)-2-부텐이산, (E)-2-부텐이산, 2-히드록시부탄이산, 2,3-히드록시부탄이산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시-벤젠아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, α-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등의 유기산)의 처리에 의해 치료학상으로 활성이 있는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.반대로, 염 형태를 알칼리 처리에 의해 유리 염기형으로 전환시킬 수 있다. 또한, 염 형태를 예를 들면, 바람직한 제약상 허용되는 염 유도체로 전환시키기 위한 중간체와 같은 다른 염 형태의 제조에 유용할 수 있다. 더욱이, 특정 염은 용매 화합물(예, 수화물 또는 반수화물)로서 존재할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 중 몇몇은 이들의 구조에 한 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며 결과적으로 이들은 상이한 광학 이성체 또는 혼합물(예, 상기 형태의 라세미체)의 형태로 존재할 수 있다. 일반식 (I)에 있어서, R2가 메틸기일 경우, 피페리딘 고리에는 두개의 비대칭 탄소 원자가 존재한다. 추가의 비대칭 탄소 원자들 역시, 예컨대, X가 -CH(CH3)CH2COOCH3, -CH2CH(CH3)COOCH3및 -CH3COOCH2CH(CH3)CH2CH3일 경우, X-치환체중에 존재할 수도 있다. 에탄티오머 형태 및 이 형태의 혼합물들은 예컨대, 광학적 활성산과의 염 형성에 이은 선택적 결정화 또는 키랄 유도체화 후, 차례로 선택적 결정화 또는 실리카겔 크로마토그라피와 같은 당업계에 숙련된 자들에게 공지된 분리법을 적용하여 개별적으로 얻을 수 있다.
R2가 메틸기일 경우, 피페리딘 고리의 면에 대하여 피페리딘 고리의 4-위치에서의 상기 메틸기 및 치환체의 상대적 위치는 Naming and Indexing of Chemical Substances for C. A. during the Ninth Collective Period(1972-1976) p. 861.에 기재된 명명법에 따른 시스 또는 트랜스형일 수 있다. 본질적으로 다른 이성체를 갖지 않는 시스- 또는 트랜스- 배열을 갖는 일반식 (I)의 화합물은, 예컨대, 이들의 제조를 적절한 전구물질의 순수 시스- 또는 트랜스-이성체로 부터 출발하여 얻을 수 있다. 예컨대, R2가 메틸기인 일반식 (XI)의 중간체를 선택적 결정화시킬 경우, 시스- 및 트랜스- 이성체를 개별적으로 얻을 수 있으며, 이와 같이 얻은 형태는 대응 배열을 갖는 일반식 (I)의 화합물의 추가의 합성에 편리하게 사용된다. 별법으로, 일반식 (I)의 화합물이 시스- 및 트랜스- 이성체의 실질적으로 순수한 형태를 상기 적절한 전구체 형태(하기 일반식 XXI 참조)의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그라피에 의해 분리함으로써 실질적으로 다른 이성체 없이 얻을 수 있다.
시스- 및 트랜스- 형태는 이어서 상기한 바와 같은 당업계의 공지된 방법론을 적용하여 각각이 본질적으로 그의 광학 대립부가 없는 이들의 광학 에난티오머로 더욱 분할시킬 수 있다.
디아스테레오머 이성체, 순수 디아스테레오머 이성체 및 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함한 일반식 (I)의 화합물의 모든 라세미체 및 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 당 업계에 공지된 통상의 방법론을 적용하여 X 치환체를 다음 일반식 (II)의 중간체의 피페리딘 고리 질소에 도입시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
(위 식에서, Ar, R, R1및 R2는 상기한 바와 같음)
X 치환체의 성질에 따라, 다음의 방법을 사용할 수 있다.
일반식 (II)의 화합물은 당업계의 공인된 방법에 의해 얻을 수 있는 공지의 화합물이다. 또한, R2가 메틸기이고 R1이 수소인 일반식 (II)의 화합물은 1-메톡시-카르보닐-3-메틸-4-[1-옥소프로필아릴-아미노]피페리딘으로부터 제조되는데(하기 실시예 참조), 이 피페리딘 화합물은 반베르 등 및 버크 2세 등(W. F. M. VanBerer et al., J. Med. Chem. 1974, 17, 1047 and T. R. Burke, Jr., et al., J. Med. Chem. 1986, 29. 1987)에 의해 기재된 방법을 사용하여 3-메톡시-카르보닐 4-피페리디논 염산염으로부터 제조된다.
일반식 (II)의 고리 질소상 상기 X기의 도입은 반응식 I에 나타낸 바와 같이 Hal이 브롬(바람직함), 염소 또는 요오드이고 X가 상기한 바와 같은 적절한 일반식 (III)의 할로겐화물의 알킬화 반응에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
Figure kpo00004
일반식 (Ia)-(Id) 및 기타 일반식은 부분적 구조의 형식을 이용하여 상기 일반식 (I)에서와 같은 일반식의 잔여부를 나타낸다.
(II)와 (III)의 알킬화 반응은 불활성 유기 용매[예, 아세토니트릴(바람직함), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); 저급 알칸올(예, 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 케톤(예, 4-메틸-2-펜타논 등); 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 1,1-옥시비스에탄 등); N,N-디메틸-포름아미드(DMF); 니트로벤젠 등] 중에서 편리하게 행해진다. 반응 과정 동안 유리되는 산을 중화시키기 위해 적절한 염기(예, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 바람직하게는 탄산칼륨)의 첨가를 이용할 수 있다. 어떤 조건하에서는 요오드염, 바람직하게는 알칼리금속 요오드화물(예, 요오드화나트륨)의 첨가가 적합하다. 반응율을 높이기 위해 약간 높은 온도를 사용하기도 하나 주변 온도(22-25℃)가 일반적으로 효율적이다.
X가 알콕시-카르보닐-에틸(여기서, 에틸기는 총 2-4개의 탄소가 1 내지 2개의 C1-2알킬기로 치환됨)일 경우, 이 기를 (II)의 고리 질소 상에 도입시켜 (V)를 얻는 별법은 예를들면 다음 반응식 II에 나타낸 바와 같이 불활성 유기 용매[예컨대, 아세토니트릴, 저급알칸올(예, 메탄올,에탄올 등), 에테르(예, 디에틸 에테르, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 등)중에서 (II) 및 (IV)의 α, β-불포화 카르보닐 반응물 간의 콘쥬게이트 첨가 반응에 의한다.
Figure kpo00005
X가 (I-a)에서 알콕시-카르보닐-저급 알킬이거나 (I-c)에서 알케닐옥시-카르보닐-저급 알킬일 경우, 상기 X-치환체를 피페리딘 질소 상에 도입시키는 별법은 주변 내지 환류 온도하에서 클로로포름과 같은 융기 용매 중 적합한 알킬 또는 알케닐, N,N-디이소프로필-슈도우레아를 사용하여 일반식 (A)의 대응 산성 화합물, 즉 X가 (VI)와 같은 카르복시-저급알킬인 일반식 (I)의 화합물을 에스테르화시키는 것이다.
신규 중간체로 여겨지는 일반식 (A)의 산[여기서, Xa는 카르복시에틸이고, 따라서 (VI)로 정의함]은 하기 반응식 3에 따라서 (II)를 0℃에서 일반식 (III)의 적절한 t-부틸 에스테르 또는 4급 부틸 아크릴레이트와 주변 온도로 반응[마이클(Michael)반응] 시키고, 이어서 이와 같이 얻은 생성물(예, VII)을 과량의 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00006
반응식 3에 있어서 에스테르 CH2=CHCOO-tBu를 예컨대, 일반식 R4R5C=CR6COO-tBu(여기서, R4, R5및 R6는 수소, 메틸 또는 에틸이되 단, R4, R5및 R6의 총 탄소수는 0-2개임)인 다른 에스테르로 치환시켜 일반식 (A)의 다른 산을 얻을 수 있다.
별법으로, 적절한 카르복시 저급알킬 할로겐화물 또는 아크릴산(아크릴산 실시태양은 하기함)은 예컨대, 클로로포름중에서 주변 내지 환류 온도하에서 적절한 알킬 또는 알케닐-N,N-디이소프로필-슈도우레아로 에스테르화시켜, 대응 일반식 (III)의 할라이드 에스테르 또는 아크릴산 에스테르를 얻고 이어서 이것을 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 상기한 알킬화 반응 또는 콘쥬게이트 첨가 마이클 반응에 의해 일반식 (II) 화합물의 고리 질소 상에 도입시킬 수 있다.
Figure kpo00007
반응식 3 및 4 모두에 있어서, R3가 알케닐일 경우, 이중 결합은 OR3의 산소 원자에 직접 결합되지 않는다. 또한, CH2=CH-COOH 출발 물질은 R4R5C=CR6COOH(여기서, R4, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같음)에 의해 치환될 수 있다. X가 저급 알킬-카르보닐옥시-저급 알킬이고, R1이 수소 원자 또는 메톡시메틸인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 별법은, 예컨대, 에테르 용액, 바람직하게는 THF 중에서 주변 온도에서 통상의 수소화 알루미늄 리튬 환원에 의해 대응 에스테르(I-a)를 대응 알코올 (VIII)로 환원시키는 것이다. 이어서, 이와 같이 얻은 알코올 (VIII)을 피리딘과 같은 유기 용매 중에서 적절한 저급 알킬 무수물, 예컨대, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 등으로 반응시켜 전환 에스테르(IX)로 변환시킨다. 이것은 일반식 (I-a)의 X가 알킬-CO2-저급 알킬기인 다음의 반응식 5에 나타내었다.
Figure kpo00008
X가 C1-2알콕시-C1-2알콕시 카르보닐 에틸기(여기서, 에틸기는 총 2-4개의 탄소 원자에 대해 1 또는 2개의 C1-2알킬기로 치환될 수 있음)인 경우, 이 기를 화합물 (II)의 고리 질소 상에 도입시키는 것은 반응식 VI에 나타낸 바와 같이 화합물 (II)를 표준 마이클 반응 조건 및 용매(아세토니트릴이 바람직함)에 따라 일반식 (X)의 α,β-불포화 카르보닐 반응제로 반응시킴으로써 편리하게 행하여 대응하는 N-치환 생성물(V-a)를 얻을 수 있따.
Figure kpo00009
C1-2알콕시-메톡시-카르보닐-에틸 관능기를 갖는 일반식 (X)의 화합물은 아크릴산을 오산화인의 존재 하에서 적절한 디알콕시알칸(예, 디메톡시메탄 및 디에톡시메탄)으로 반응시켜 얻는다. 이 아크릴산은 일반식 R4R5C=CR6의 다른 산으로 치환시켜 본 발명 범위 내의 다른 생성물을 얻을 수 있다. C1-2알콕시-에톡시-카르보닐-저급 알킬 관능기를 갖는 일반식 (X)의 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수가능하다.
상기한 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 디아세테레오머 및 에난티오머의 형태로 존재할 수 있다. 다음의 반응 도식에서, 순수물질로서 상기 디아스테레오머 및 에난티오머를 적절한 전구체로부터 출발하여 제조하는 특정 합성 경로를 예시하였다.
Figure kpo00010
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 시스/트랜스 혼합물 (XI)은 출발 물질로서 편리하게 사용된다.
유기 용매(예, 에틸아세테이트, 에테르/헥산 등)를 사용한 표준 결정화 방법으로 결정화 형태의 대응하는 순수 시스 이성체(XII) 및 약간의 잔여 시스 이성체를 갖는 모액 중의 대응 트랜스 이성체 (XIII)를 분리한다. 본질적으로 대응 트랜스 이성체가 없는 순수 시스 이성체 (XII) 및 주된 트랜스 이성체 (XIII) 각각은 환류 온도에서 농축 할로겐화 수소산(브롬화수소산이 바람직한)으로 처리하여, 각각의 일반식 (XIV) 및 (XV)의 대응 3-메틸-4-아릴아미노피페리딘으로 전환된다. 이어서, 계속해서 이와 같이 얻은 순수 결정형 시스 이성체 (XIV)를 회수한 후 반응식 VIII에 나타낸 합성 경로에 추가로 이용하여 대응 시스형의 일반식 (I)의 최종 생성물을 얻는다.
Figure kpo00011
반응식 8의 경로 1에 나타낸 바와 같이, 시스 전구체(XIV)는 일반식 (III)의 할로겐화물로 상기한 알킬화 반응시켜 일반식 (XVI)의 대응 N-치환 화합물을 얻는다. (XVI)의 아릴아미노기와 적절한 산염화물(R이 상기한 바와 같은 RCOCl)의 아실화는 시스 형의 개개의 일반식 (I)의 화합물을 제공한다. 아실화 반응은 40 내지 85℃에 걸친 온도에서 아실화 촉매로서 적절한 4-디알킬아미노피리딘 및 극성 비양성자성 용매[예, 아세토니트릴(바람직함), 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포라미드 등]를 사용하여 편리하게 수행된다. R1및 R2가 H인 기타 일반식 (I)의 화합물은 개개의 (XVI) 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 8의 경로 2는 알콕시-카르보닐-에틸 또는 C1-2알콕시-C1-2알콕시-카르보닐-에틸 치환체를 일반식 (IV')의 α,β-불포화 카르보닐 반응제와 콘쥬게이트 첨가(마이클 첨가) 반응에 의해 화합물 (XIV)의 고리 질소 상에 도입시켜 대응 시스 형태의 일반식 (XVII)를 얻은 다음 이것을 상기한 바와 같이 RCOCl로 아실화시켜 일반식 (V) 또는 (V-a)의 시스 생성물을 얻는 별도의 경로를 나타낸다. 반응식 8의 기호 R'는 알킬, C1-2알콕시-C1-2알킬 또는 알케닐기를 나타낸다. 이전의 반응식과 유사하게, 일반식 (IV')의 아크릴산 에스테르는 R4R5C=CR6COOR' 또는 알킬에 의해 치환될 수 있다.
시스-(I), 시스-(V) 및 시스-(V-a)를 합성하는 별도의 경로는 반응식 8의 경로 2에 나타냈다. 반응하는 동안 방출된 산을 포착하기 위한 적절한 염기[예, 탄산 또는 중탄산 나트륨, 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨이 바람직함)등]의 존재 하에 약 0-35℃에서 물 및 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등)의 두 상으로된 스코튼-바우만(Schotten-Baumann) 조건을 이용하여 시스 전구체 (XIV)와 벤질클로로포름산염(Cbz-Cl)을 반응시키면 Cbz가 벤질옥시카르보닐인 일반식 (XVIII)의 고리 치환 화합물이 제공된다. (XVIII)의아실아미노기와 RCOC1의 유사한 아실화 반응은 대응 아미드 (XIX)를 제공한다. 1 내지 3기압에서, 유기 알칸올(예, 메탄올 및 에탄올) 및 아세트산의 혼합물 중에서 촉매(예, Pd-C)의 존재 하에서, 주변 온도에서 (XIX)의 벤질카르바메이트 관능기를, 예컨대, 수소로 통상적인 수소첨가분해시키면 고리 질소가 비치환된 시스 전구체 (XX)가 제공된다. 이어서, 시스 전구체 (XX)를 (II)의 화합물로서 (XX)를 사용하여 상기의 각각의 알킬화 및 마이클 첨가 방법론에 의해 일반식 (I), (V) 또는 (V-a)의 시스형의 최종 생성물로 전환시킨다.
Figure kpo00012
반응식 7에서 나타낸 바와 같이, 트랜스 유도체 (XIII) 및 (XV)는 약간의 잔여 대응 시스 이성체를함유한다. 그러나, 순수한 트란스형의 일반식 (I)의 최종 생성물은 반응식 IX에 나타낸 정제 방법론에 의해 트랜스(시스) 유도체 (XV)로 부터 얻을 수 있다. 트랜스(시스) 유도체(XV)는 상기 정의한 바와 같은 스코튼-바우만 조건하에서 대응하는 트랜스(시스) N-벤질옥시카르보닐 유도체(XXI)로 전환된다. (XXI)의 트랜스(시스) 이성체는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그라피(예컨대, W. C. Still et al, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923)에 의해 분리시켜, 각각의 대응 이성체 형이 실질적으로 없는, 시스 이성체(XVIII) 및 트랜스 이성체(XXII)를 생성한다.이어서, 이와 같이 얻은 트랜스 이성체를 대응 시스 화합물에 대해 상기한 방법론을 적용하여 최종 생성물(1)의 각각의 트랜스 형으로 전환(예, 반응식 8의 경로 3)시킬 수 있다.
순수한 시스 및 트랜스 이성체의 대응 광학 이성체(+) 및 (-)형을 합성하는 방법론은 반응식 10에 나타냈다. 예시의 목적으로, 대응 라세미형 트랜스 이성체를 유사하게 이용할 수 있으나,일반식 (XIV)의 라세미형 시스 이성체를 출발 물질로서 나타냈다.
Figure kpo00013
적절한 4-디알킬아미노피리딘 촉매의 존재 하에 승온(약 100-150℃)에서 라세미형 시스 이성체(XIV)와 R-α-메틸벤질이소시아네이트를 반응시키면 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 의해 분리가능한 디아스테레오머 화합물 (XXIII) 및 (XXIV)의 라세미 혼합물이 생성된다. 이어서 각각의 분리된 디아스테레오머를 환류하는 브롬화수소산으로 처리하여 각각의 에난티오머성 피페리딘(XXV) 및 (XXVI)로 전환시키는데 이는 이어서, 반응식 8에서 상기한 방법론에 의해 일반식 (I) 화합물의 대응 형태를 제조하기 위한 출발 전구체로서 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 이의 이성체 형태 및 제약학상 허용되는 산 부가염은, 예컨대, 시험동물에서 입증된 바와 같이 유용한 진통제이다. 진통 작용에 대한 전형적인 시험관내 생체내 시험법은 각각 기니아 피그 회장 분석 및 래트의 꼬리 움츠림 분석을 근거로 한다.
A. 기니아 피그 회장 분석(시험관내) :
화합물들은 단리아 기니아 피그 회장에서 코스테르리쯔 및 왓트[Kosterlitz, H. W. and Watt, A. J., Br. J. Pharmacol, 33:266-276(1968)]의 방법을 변형시킨 제임스 및 레이톤[James, M. K. and Leighton, H. J., Pharmacol. Exp. Ther. 240:138-144(1987)]에 의한 방법을 사용하여 오피오이드(opioid) 작용에 대해 시험하였다. 수컷의 하틀리(Hartley) 기니아 피그를 경부 탈구로 단명시킨 후 말단 회장을 단리하였다. 단리한 회장을 세척하여 95% O2및 5% CO2혼합물로 산화시킨 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 완충액에 담아 37℃에서 유지시켰다. 세척한 회장을 절편(2.0-2.5㎝)으로 잘라 백금 고리 전극에 올려 놓았다. 이어서, 회장 절편을 산화 크렙스-헨셀레이트 완충액을 함유한 10㎖의 온도 조절 조직 욕조에 담았다.이 조직들을 역 변위 변환기(force-displacment transducers)에 연결시켜 1.0g의 휴지 장력까지 신장시켰다. 크렙스-헨셀레이트 완충액의 조성(밀리몰 기준)은 다음과 같다 : NaCl 118.1 : KCl, 4.15; CaCl2, 2.5 : MgSO4, 1.2; KH2PO4, 1.23 : NaHCO3, 25.5 및 글루코오스, 11.1.
회장 절편을 0.1 Hz 및 0.5 밀리초의 지속기에서 초고압 볼트로 자극시켜 수축을 유발시켰다. 시험 화합물에서의 오피오이드 활성은 전기적으로 유발시킨 수축의 억제에 의해 확인된다. 각각의 시험 화합물에 대한 비누적 농도-효과 곡선을 작성하여 화합물이 기니아 피그 회장에서 수축을 억제하는지에 대한 능력을 감지하였다. 농도-효과 곡선이 완성된후, 나록손을 조직 욕조에 첨가하여 화합물이 유발한 수축의 억제가 반전되었는가의 여부를 결정하였다. 나록손에 의한 억제의 길항작용은 화합물의 억제 효과가 오피오이드 수용체를 통해 매개되었음을 확인하는 것이다. 분석 결과를 최대 반응의 50%를 일으키는 농도로서 정의되는 EC50값(효능의 척도)로서 나타냈으며 몰 단위(화합물의 몰 수/ℓ)로 표시하였다.
B. 래트의 꼬리 움츠림 시험(생체내)
시험 화합물의 진통 효과는 다모르 및 스미드에 의한 방법[D'Amour, F. E. 및 Smith, D. L., J. Pharmacol.Exp. Ther. 72:74-79(1941)참조]을 변형시킨 래트 꼬리 움츠림 반사 모델에서 측정하였다. 수컷의 스프라그-다울리(Sprague-Dawley)종 래트를 마취시켜 대퇴 정맥 카뉼레를 이식하여 밤새 회복시켰다. 회복 후, 시험 화합물을 카뉼레를 통해 정맥 내 투여한 후, 꼬리 움츠림 잠복기 상의 효과를 측정하였다. 꼬리 움츠림 잠복기는 꼬리를 방사열원에 노출시킨 후, 래트의 꼬리 운동에 대한 시각으로서 측정하였다. 열원은 15초 후에 62℃의 온도를 발생시키도록 조정하였다. 약물의 부재시 꼬리 움츠림 잠복기는 6 내지 8초이었다. 진통 작용을 입증하는 시험 화합물은 약물의 부재시 나타난 잠복기 이상으로 꼬리 움츠림 잠복기를 연장시켰다. 15초의 최대 잠복기 차단에 의해 조직 손상이 방지된다. 이 분석은 표준의 공지된 오피오이드로 확인하였다. 이 연구의 결과는 최대 잠복기(15초) 및 기저 잠복기(6 내지 8초) 간의 차이의 절반에 해당하는 꼬리 움츠림 잠복기를 일으키는 투여량으로서 계산된 ED50으로 나타냈다. ED50값은 체중 ㎏당 화합물의 ㎎으로 표시되었다. 작용 기간은 꼬리 움츠림 반응이 약물 투여에 반응해서 상승된 후 기저 값으로 돌아가는데 필요한 시간(분)으로 정의하였다. 작용 기간은 15초(최대)의 꼬리 움츠림 잠복기를 일으키는 최저투여량에서 측정하였다.
표 1에는 상기 A의 기니아 피그 회장 분석 및 B의 래트 꼬리 움츠림 분석으로부터 얻은 시험 결과들을 명시된 일반식 (I)의 화합물에 대해 열거하였다. 이 결과는 상기 화합물에 대해 본 발명을 제한하려고 나타낸 것이 아니며, 일반식 (I)의 영역 내에 있는 모든 화합물의 진통 작용을 예시하기 위한 것이다. 비교할 목적으로, 공지된 3종의 4-아닐리도피페리딘 진통제, 즉 펜타닐, 수펜타닐 및 알펜타닐에 대해 얻은 시험결과를 또한 나타냈다.
Figure kpo00014
표 1의 결과는 본 화합물이 기니아피그 회장에서 전기적으로 유발시킨 수축의 나록손-가역성 억제에 의해 입증된 바와 같은 오피오이드 작용을 갖는다는 것을 나타낸다. 가장 바람직한 화합물은 공지의 4-아닐리도피페리딘 계열(펜타닐, 수펜타닐 및 알펜타닐)에 비해 예기치 않게 짧은 작용 지속기를 갖는 강력한 진통제이다. 가장 바람직한 화합물들은 하기 화합물 및 이의 제약상 허용되는 이성체 및 염들이다.
1. 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르(실시예 10);
2. 5-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]펜탄산, 메틸 에스테르(실시예 12);
3. 2-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트(실시예 16);
4. 3-[4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘-프로판산, 메틸 에스테르(실시예 17);
5. 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피피레딘]프로판산, 비닐 에스테르(실시예 15B).
본 발명의 화합물의 특정 군은 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산의 알킬 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염이다.
가장 바람직한 화합물의 상기 특성들은 이들의 오피오이드 농도의 정확한 조절이 필요하거나 요망되는 수술 준비 또는 기타의 상황에 있어서 진통제의 농도를 보다 잘 조절하게 하도록 하는 점에 있어서 극히 유리하다. 이러한 특성들은 또한 외과적 절차의 완료 후 또는 다른 상황에서 이들 화합물을 사용한 후에 보다 신속한 회복이 가능하도록 한다.
이들의 진통 작용 이외에, 본 발명의 화합물 (I)은 가장 바람직한 화합물에서 전형적으로 관찰된 바와 같이 간에서 잠재적으로 대사될 뿐만 아니라, 혈액에서도 광범위하게 대사된다. 대조적으로, 펜타닐 및 알펜타닐은 인체의 간에서 우선적으로 대사되는 것으로 보고되어 있다[McClain, D. A. and Hug, Jr., C. C., Clin. Pham. Ther. 28 : 106-114(1980) 및 Schuttler, J. and Stoeckel, H., Anesthesist 31:10-14(1982)참조]. 불활성 또는 덜 활성인 생성물로의 신속한 제거 또는 생물학적 전환은 지속되거나 또는 반복되는 투여의 가중을 최소화할 것이다. 이 특성은 이상적인 정맥내 진통제 또는 마취제의 특성 중 하나로 언급되어 왔다[White, P. F., Anesthesia and Analgesia 68 : 161-171(1981) 참조]. 또한 근신경 차단제인 숙시닐콜린 사용으로 발생하는 것과 같은, 혈액중 오피오이드 진통제의 불활성 또는 덜 활성인 생성물로의 신속한 분해는 투여량과 약리 효과의 지속 기간의 상관 관계를 보다 예측 가능하게 한다[Stanski, D. R. and Hug, C. C., Jr. Anesthesiology 57 : 435-438(1982) 참조].
간에 의하지 않는 이 불활성화 수단은 가장 바람직한 화합물 중 하나인 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소-프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸에스테르를 염산염(시험 화합물)으로서 사용하여 입증하였는데 이 화합물은 시험관 내의 래트 및 인체 혈액에서 신속하게 분해되는 반면, 펜타닐, 수펜타닐 및 알펜타닐은 훨씬 느린 속도로 분해되는 것으로 밝혀졌다.
래트의 혈액을 사용한 상대적 분석은 다음과 같이 행하였다. 헤파린 처리시킨 신선한 래트의 혈액 100㎕를 18개의 15㎖들이 플라스틱 원심분리 튜브에 담은 다음, 이 튜브들을 온도 조절 수조에 37℃에서 2분 동안 위치시켰다. 동시에, 시험 화합물, 펜타닐, 수펜타닐 및 알펜타닐 2㎍(1㎍/물 1㎖의 농도)씩을 튜브에 가하는데, 튜브의 갯수는 시험 화합물의 경우 12개이며 나머지는 2개씩 이었다. 시험 화합물을 함유한 두개의 튜브를 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0 및 20분대에서 꺼내었다. 각각 펜타닐, 수펜타닐 및 알펜타닐을 함유한 튜브 두개씩을 60분 후에 꺼냈다. 수조로부터 꺼낸 후 즉시, 내부 표준물 [4-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]부탄산, 메틸 에스테르 옥살산 염(실시예 11), 물중의 0.1㎍/㎖)] 500ng을 첨가하였다. 용액을 신속히 혼합시킨 후, 중탄나트륨의 포화 용액 900㎕을 첨가하였다. 중탄나트륨의 첨가후, 튜브의 성분을 혼합시키고 n-헥산 10㎖를 첨가하였다.
수성상을 n-헥산 상과 10분 동안 혼합시키고, 2,000×g에서 10분 동안 원심 분리시켰다. n-헥산층을 제거하여, 깨끗한 튜브내에 담은후, 건조 질소를 통과시키면서 증발건조시켰다. 증발 잔류량에, 에틸 아세테이트 100㎕을 첨가하고, 혼합시켜 용액을 가스-액체 크로마토그라피로 분석하였다. 에틸아세테이트 용액의 분취액 1㎕를 DB5(캘리포니아주 란쵸 코르도바 소재, JW Scientific의 5% 디페닐폴리실록산 및 95% 디메틸폴리실록산 혼합물에 대한 상품명)로 막두께 0.25μ로 피복시킨 0.32㎜(내부 직경)×15m 컬럼을 장착한 가스 크로마토그라피에 주입시켰다. 주입기 포트는 280℃를 유지시켰다. 검출기는 270℃에서 유지시킨 질소인 검출기이었고 캐리어 가스로서 헬륨을 2㎖/분의 유속으로 사용하였다. 컬럼은 주입 후 1분 동안 45℃에서 유지시킨 후, 이어서 25℃/분의 속도에서 270℃로 가열시킨 다음 270℃에서 7분 동안 유지시켰다. 이러한 조건 하에서, 내부 표준물은 11.6분의 체류 시간을 가졌다. 시험 화합물, 펜타닐, 수펜타닐 및 알펜타닐은 각각 11.0, 12.1, 12.8 및 14.3분의 체류 시간을 가졌다.
이 연구에서, 시험 화합물의 90% 이상이 30초 배양 후 소멸된 반면, 첨가된 수펜타닐, 알펜타닐 및 펜타닐의 65%, 85% 및 75%는 한 시간 배양의 말기까지 여전히 존재함이 밝혀졌다. 이러한 결과는 시험 화합물이 매우 느리게 분해되는 세 비교 화합물과 대조적으로 시험관내의 래트의 혈액에서 신속히 분해됨을 나타낸다. 이러한 발견의 결과로서, 본 발명의 진통제 화합물은 간에서 잠재적으로 대사될 뿐만 아니라 혈액에서도 광범위하게 대사된다. 이 특성은 이것이 진통제 화합물을 불활성시키는 별도의 방법을 제공함으로써 예측되는 약리역학적 양상을 나타낼 수 있기 때문에 유리한 것으로 보인다.
3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸에스테르 이외에, 간에 의하지 않는 이 불활성화 방법은 관련된 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 및 2급-부틸 에스테르로 입증할 수 있다. 이들 화합물(하기 표 2의 시험 화합물)은 인산염 완충액 중에서의 분해와 비교하였을때 인체 혈액 중에서 신속히 분해되는 것으로 밝혀졌다.
인체 혈액을 사용한 상대적 검정은 다음과 같이 행하였다. 헤파린 처리한 신선한 인체 혈액 20㎖를 온도 조절 수조에 37℃에서 10분 동암 담았다. 동시에, 시험 화합물 2㎎/㎖ 요액 40㎕를 혈액에 첨가하여 혈액 중 시험 화합물의 농도가 40㎍/㎖이 되게 하였다. 시험 화합물의 용액은 검정 시작 개시 바로 직전에 제조하였다. 500㎕ 혈액 두개를 에스테르 가수분해에 의해 형성된 시험 화합물 및 프로판산을 측정하기 위해 각종 시간대에서 회수하였다. 실험을 각각의 시험 화합물로 수행한 후 시간대를 2내지 3개의 반감기에 대해 샘플링하기 위해 설정하였다. 화학적 가수분해는 시험 화합물을 혈액 대신에 인산염 완충액(0.1M, pH=7.4)에서 배양함으로써 측정하였다. 중복 시료를 1, 30, 60, 120, 180, 240 및 300분대에서 수집하였다.
아세토니트릴(700㎕)을 내부 표준물 [4-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘부탄산, 메틸 에스테르, 아세토니트릴 중 0.12㎎/㎖]의 용액 50㎕와 함께 배양 혼합물로부터 분리시킨 시료에 가하였다. 시료들을 혼합하고 즉시 30,000×g에서 10분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 취하여, 8℃로 냉각시켰다. 상청액 20㎕를 분석용 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)에 주입시켰다.
HPLC 분석은 5μSpherisorb CN 컬럼(250×4.6㎜)(Keystone Scientific, Inc. 제품, 펜실베니아주, 주립대학 소재)을 2㎖/분의 유속으로 사용하여 행하였다. 검정용 유동상은 구배 용출에 있어 0.1M 인산염 완충액(pH=2.0) 및 아세토니트릴이다. 아세토니트릴을 0 내지 5분대에 10-11%에서 10분대에 16%까지 증가시켰다. 아세토니트릴을 나머지 용출액을 통해 16%로 유지(16분 소요)시켰다. 이들 조건은 에스테르 가수 분해에 의해 형성된 프로판산, 내부 표준물 및 에틸에스테르를 제외한 모든 시험 화합물을 분해시킨다. 체류 시간(분)은 : 프로판산 5.1; 메틸에스테르 7.5; 내부 표준물 8.6; 에틸에스테르 9.0; 이소프로필 에스테르 11.1; 프로필 에스테르 11.8; 2급 부틸-에스테르 13.9; 이소-부틸 에스테르 14.4; 및 부틸 에스테르 14.9이었다.
유속을 1㎖/분으로 내부 표준물로부터 에틸 에스테르가 분해된다. 이 유속에서, 체류 시간은 프로판산에 대해 10.1분, 내부 표준물에 대해 15.1분, 에틸 에스테르에 대해 15.8분이었다. 이들 물질의 용출은 220nm의 파장에서 자외선 흡수를 모니터링함으로써 탐지된다.
HPLC 검정으로부터 데이타는 시험 화합물의 소멸에 대한 간단한 유사-일차 반응속도 모델에 의해 분석하였다. 유사-일차 속도 상수는 겉보기 반감기(t½, 분 단위)를 따라 이들 데이타로부터 각각의 시험 화합물에 대해 계산하였다. 이들 결과는 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산의 각종 에스테르에 대해 하기 표 II에 나타냈다. 여기에서 k는 인산염 완충액중에서 시험 화합물의 분해에 대한 유사-일차 속도 상수이고, k은 혈액 중의 분해에 대한 유사 상수이다.
Figure kpo00015
이 연구에서, 본 발명자들은 시험 화합물들이 완충액에 비하여 혈액 중에서 신속히 분해됨을 발견하였다. 이 시험화합물들은 생체내 간에서 우선적으로 대사되는 것으로 밝혀진 시판 화합물인 펜타닐, 수펜타닐 및 알펜타닐에 비하여 시험관 내의 인체 혈액에서 신속히 분해되는 것으로 밝혀졌다[D. A. McClain et al, Clin, Pharm, Ther. 28: 106-114(1982) 참조]. 이 연구에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 진통제 화합물은간에서 잠재적으로 대사될 뿐만 아니라,혈액 중에서도 광범위하게 대사될 수 있다. 이 특성은 본 발명의 화합물이 이들의 효과를 종료시키는 데에 재배치에 의존하지 않고 따라서, 보다 안정되고, 예측가능한 약리역학적 및 약물동력학적 양상을 나타내므로 유익한 것으로 보인다.
전통 작용에 비추어, 본 화합물들은 투여의 목적으로 여러가지 제약형태로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염의 형태의 특정 화합물의 진통 유효량을 제약상 허용되는 담체와 잘 혼합하여합치는데, 이때 담체는투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 제약 조성물은, 예컨대, 경구, 경피, 직장 또는 비경구 투여에 적합한 단위 투여 형태에 바람직하다. 예컨대, 경구 복용형의 조성물을 제조시, 유용한 임의의 제약학상 매질, 예를 들면, 경구용 액제(예, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 및 용액제)의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을, 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에는 고상 제약학상 담체(예, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등)를 사용할 수 있다. 비경구용 조성물의 경우, 담체를 통상 적어도 다량의 멸균수를 포함할 것이나 예컨대, 용해성을 돕기 위해 다른 성분을 함유할 수도 있다. 주사 용액은, 예컨대, 담체가 등장성의 염수 용액, 글루코오스 용액 또는 염수 및 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조할 수 있다. 주사용 현탁제는 역시 이 경우 적절한 액상 담체, 현탁제등을 사용하여 제조할 수 있다. 대응하는 염기의 형태에 따라 증가하는 이들의 수용해성으로 인해, 일반식(I)의 산부가염은 수성 조성물의 제제에서 확실히 더 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 제약 조성물을 단위투여량으로 제조하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 단위 투여형태란 단위 투여량으로서 적합한 물리학적으로 구분되는 단위를 의미하며, 이때 각 단위는 필요한 제약학상 담체와 혼합되어 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 상기 단위 형태의 예는 정제(새김눈 정제 또는 제피정포함), 캡슐제, 환제, 분말 충전제, 웨퍼제, 주사용액제 또는 현탁제, 차 숟갈 형 등 및 이들의 분결 배량체이다.
본 화합물의 진통 작용에 비추어, 본 발명은 통증을 예방하거나 없애는 방법, 즉, 제약학상 담체와 혼합된 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 이성체 또는 산부가염 진통 유효량을 전신계에 투여함으로써 사람을 포함한 온혈동물에 진통을 제공한다는 사실이 명백하다. 투여할 활성 성분의 양은 경우의 특별한 상황에 따라 보다 넓은 한계내에서 다양할 수 있으나, 약 0.001 내지 약 10㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1.0㎎/㎏의 투여량을 한번에, 반복적으로 또는 연속적으로(이를테면 정맥내)투여하는 것이 일반적으로 유효한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 투여 경로는 비경구 투여, 특히 정맥내 경로이다.
다음의 실시예는 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘아세트산, 메틸에스테르
아세토니트릴 2.5㎖ 중 P.A.J. Janssen 등의 미합중국 특허 제3,164,600호의 방법에 따라 제조한 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘 500㎎(2.15밀리몰), 메틸 브로모아세테이트 0.25㎖(2.58 밀리몰) 및 탄산칼륨 594㎎(4.3밀리몰)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1:1의 물 및 에틸 아세테이트(총 20㎖)로 희석시켰다. 상들을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(2회)로 세척한 후, 합한 유기물을 염수로 세척, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(95/5 CHCl/MeOH)을 사용하여 크로마토그라피시켜 오일상 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘아세트산, 메틸에스테르 348㎎(수율 53%)을 얻었다. 에테르중의 동 몰량의 말레산을 에틸 아세테이트중의 유리 염기 용액에 첨가하여 백색 고상물로서 말레산염을 얻었다; 말레산염; 융점 130-133℃.
Figure kpo00016
[실시예 2]
3-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피피레딘]프로판산, 메틸에스테르
아세토니트릴 10㎖ 중의 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘 1.0g (4.31밀리몰)의 용액에 메틸 아크리레이트 776㎕(8.62밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 실온으로 냉각시켜 오일성 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 시리카 겔(EtOAc)상 크로마토그라피시켜 오일상 3-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸에스테르 1.34g(수율 98%)을 얻었다. 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하여 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시킨 말레산염은 백색 고상물이었다; 말레산염; 융점 118-120℃.
Figure kpo00017
[실시예 3]
4-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]부탄산, 메틸에스테르
아세토니트릴 1.1㎖ 중 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘 250㎎(1.08 밀리몰), G. A. Olah 등의 합성 방법(Synthesis 1982, 963 참조)에 따라 제조한 메틸 4-브로모부타노에이트 224㎎(1.23밀리몰) 및 탄산칼륨 298㎎(2.15밀리몰)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 실시예 1과 유사한 방법으로 후처리하였다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc)로 크로마토그라피시켜 오일상의 4-[4-(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]부탄산, 메틸에스테르 223㎎(수율 62%)을 얻었다. 말레산염은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다; 말레산염; 융점 101.5-103.5℃.
Figure kpo00018
[실시예 4]
5-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]펜탄산, 메틸에스테르
아세토니트릴 1.3㎖ 중 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘 300㎎(1.29밀리몰), G. A. Olah등의 합성 방법(Synthesis 1982, 963참조)에 의해 제조한 메틸-5-브로모펜타노에이트 290㎎(1.49 밀리몰), 요오드화나트륨 97㎎(0.65 밀리몰) 및 탄산칼륨 357㎎(2.58밀리몰)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 조 잔류물을 실시예 1의 방법에 따라 단리하였다. 이 잔류물을 실리카겔(95/5 EtOAc/MeOH)로 크로마토그라피시켜 백색 고상물로서 5-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]펜탄산, 메틸에스테르 239㎎(수율 53%)을 얻었다; 융점 64-66℃. 말레산염은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다; 말레산염; 융점 105-106℃.
Figure kpo00019
[실시예 5]
3-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 트리플루오로아세테이트
아세토니트릴 2.5㎖중의 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘 500㎎(2.15밀리몰) 및 t-부틸 아크릴레이트 0.37㎖(2.58밀리몰)의 용액을 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시킨 후 잔류물을 실리카 겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상 4-[2-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, t-부틸 에스테르 605㎎(수율 78%)을 얻었다. 이 에스테르 309㎎(0.857밀리몰)에 트리플루오로아세트산 4㎖를 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 이어서 오일로 농축시키고 이것을 에테르로 처리하여 백색 고상물인 3-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 트리플루오로아세테이트 316㎎(수율 88%)을 얻었다. 융점 187-189℃.
Figure kpo00020
[실시예 6]
A. 메톡시메틸 아크릴레이트
분액 깔때기에 아크릴2㎖(29.17밀리몰), 디메톡시메탄 2㎖, 오산화인 0.5g 및 에테르 20㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 격렬하게 진탕시킨 후 추가 분취량의 오산화인을 0.5g 첨가하고 이 방법을 3회 반복하였다. 고상물을 용액으로부터 분리하여 에테르 용액을 포화 NaHCO3용액으로 세척(3회)한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고 생성물을 에테르 증류시켜 담황색 오일상의 메톡시메틸 아크릴레이트 450㎎(수율 13%)을 얻었다.
B. 3-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메톡시메틸에스테르
아세토니트릴 0.8㎖ 중 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘 150㎎(0.65밀리몰) 및 메톡시메틸 아크릴레이트 182㎎(1.57밀리몰) 용액을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(EtOAc)상 크로마토그라피시켜 오일상의 3-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메톡시메틸에스테르 138㎎(수율 25%)을 얻었다. 가스성 염산을 에틸 아세테이트/에테르(비율 1/4)에 용해된 유기 염기 용액에 통과시켜 백색 고상물의 염산염을 얻었다; 염산염; 융점 128-131℃.
Figure kpo00021
[실시예 7]
2-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트
테트라히드로푸란 10㎖ 중 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘 아세트산, 메틸에스테르 250㎎(0.82 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 수소화알루미늄리튬 250㎎(6.57 밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 이 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 2N 수산화나트륨 10㎖로 반응을 정지시켰다. 생성 현탁액이 과립상이 될 때까지 황산마그네슘을 첨가하였다. 이어서, 이 현탁액을 여과시키고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔(9/1 CHCl3/CH3OH)로 크로마토그라피시켜 오일상의 2-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에탄올 155㎎(수율 68%)을 얻었다.
피리딘 5㎖중의 2-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에탄올 256㎎(0.957 밀리몰), 아세트산 무수물 0.72㎖(7.63 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 50㎎(0.41 밀리몰)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시켜 오일을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 2-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트 243㎎(수율 82%)을 얻었다. 동몰량의 옥살산을 에틸 아세테이트 중의 유리 염기 용액에 첨가하였다. 침전된 염을 메탄올을 가열시켜 고상물이 다시 용액으로 되돌아 갈 때까지 재결정화시켰다. 냉각시키면 염은 백색 고상물로 침전되었다; 옥살산염; 융점 153-155℃.
Figure kpo00022
[실시예 8]
3-[4-[1-메톡시메틸-4-[(1-옥소프로필)]페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르
P. G. H. Van Daele 등의 방법(Arzneim. -Forsch. Drug. Res. 1976, 26, 1521참조)에 의해 제조한 4-메톡시메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 300㎎(1.0 밀리몰), 메틸 아크릴레이트 325㎕(3.61 밀리몰) 및 메탄올 20㎖의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 오일성 잔류물이 되게 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(9/1 CHCl3/MeOH)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 3-[4-메톡시-메틸-4-[(1-옥소프로필)]페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸에스테르 250㎎(수율 64%)을 얻었다. 옥실산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥실산염 : 융점 180-182℃.
Figure kpo00023
[실시예 9]
4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]아세트산, 메틸에스테르
P. G. H. Van Daele 등의 방법(Arzneim, -Forsch. Drug. Res. 1976, 26, 1521 참조)에 의해 제조한 4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 200㎎(0.68 밀리몰), 메틸 브로모아세테이트 200℃(2.11 밀리몰) 및 탄산칼륨 200㎎(5.3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 아세토니트릴 1.1㎖ 중에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후 실리카 겔(95/5 CHCl3/MeOH)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘 아세트산, 메틸에스테르 142㎎(수율 57%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥살산염; 융점 130-135℃.
Figure kpo00024
[실시예 10]
3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸에스테르
아세토니트릴 1.1㎖ 중 4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)-페닐아미노]-1-피페리딘 200mg(0.68 밀리몰)의 용액에 메틸 아크릴레이트 124μl(1.36 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시킨 후, 농축시켜 오일성 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 실리카 겔(Et0Ac) 상에서 크로마토그라피시켜 오일상 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸에스테르 253㎎(수율 97%)을 얻었다. 실시예 7에 기재된 바와 같이 얻은 옥살산염을 메탄올 및 2-부타논으로부터 재결정화시켰다. 융점 170-172℃. 염산염은 유리 염기를 메탄올 중에 용해시키고, HCl 가스를 첨가하고, 에테르를 첨가하여 결정화 및 여과를 완결하여 제조하였다. 융점 212-214℃.
Figure kpo00025
[실시예 11]
4-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]부탄산, 메틸에스테르
4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘 150㎎(0.517 밀리몰), 메틸 4-브로모-부타노이에이트 187㎎(1 밀리몰), 탄산칼륨 39.3㎎(1 밀리몰), 요오드화나트륨 155㎎(1.0 밀리몰) 및 아세토니트릴 1㎖의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 1㎖로 희석시킨 후 여과하였다. 이 여액을 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이것을 실리카 겔(9/1 CHCl3/MeOH) 상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 4-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]부탄산, 메틸에스테르 177㎎(수율 88%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옥살산염 : 융점 153-155℃.
Figure kpo00026
[실시예 12]
5-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]펜탄산, 메틸에스테르
4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 150㎎(0.517 밀리몰), 메틸 5-브로모펜타노에이트 200㎎(1 밀리몰), 탄산칼륨 40㎎(1 밀리몰), 요오드화나트륨 1.55㎎(1 밀리몰) 및 아세토니트릴 1.0㎖를 52℃에서 22.5시간 동안 이어서 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1㎖로 희석시킨후 여과시켰다. 이 여과물을 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(90/9/1 CHCl3/MeOH/트리에틸아민)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 5-[4-메톡시-카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]펜탄산, 메틸 에스테르 184㎎(수율 88%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥살산염 : 융점 164-166℃.
Figure kpo00027
[실시예 13]
3[-4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 트리플루오로아세테이트
이 화합물은, 실시예 5의 4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘을 동 물량의 4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 5의 방법에 의해 형성되었다; 융점 189-190℃.
Figure kpo00028
[실시예 14]
3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메톡시 메틸 에스테르
아세토니트릴 0.7㎖ 중 4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 200㎎(0.69 밀리몰) 및 메톡시메틸 아크릴레이트 120㎎(1.03 밀리몰)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 1:1의 물 및 에틸 아세테이트로 희석한 후 수용액층을 에틸 아세테이트로 세척(2회)하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)-페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메톡시메틸 에스테르 160㎎(수율 57%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옥살산염 : 융점 141-143℃.
Figure kpo00029
[실시예 15]
A. 비닐 3-브로모프로피오네이트
이 화합물은 R. L. Adelman의 방법(J. Org. Chem. 1949, 1057 참조)에 따라 제조하였다. 비닐 아세테이트 3.6㎖ 중의 3-브로모-프로피온산 1.0g(6.54 밀리몰)의 용액에 구리 100㎎, 아세트산 수은 104㎎ 및 농축 황산 1방울을 차례로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이종 혼합물을 펜텐 10㎖로 희석시킨 후 셀라이트를 통해 여과하여 고상물을 제거하였다. 여액을 물(2회), 포화 중탄산 나트륨(1회)에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 오일상의 비닐 3-브로모프로피오네이트 760㎎(수율 65%)을 얻었다.
B. 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 비닐 에스테르
아세토니트릴 1㎖ 중 4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 200㎎(0.689 밀리몰), 비닐 3-브로모프로피오네이트 185㎎(1.03 밀리몰) 및 탄산나트륨 214㎎(1.55 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1:1의 물 및 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 추출(2회) 하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(EtOAc) 상에서 크로마토그라피시켜 백색 고상물로서 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]-프로판산, 비닐 에스테르 197㎎(수율 74%)을 얻었다; 융점 70-72℃. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 융점 156-158℃.
Figure kpo00030
[실시예 16]
2-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]-에틸 아세테이트
4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐-아미노]피페리딘 300㎎(1.0 밀리몰), 2-브로모에틸 아세테이트 172㎎(1.0 밀리몰), 탄산칼륨 79㎎(2.0 밀리몰), 요오드화나트륨 154㎎(1.0 밀리몰) 및 아세토니트릴 1.0㎖의 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반시킨 후 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 이 여과물을 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc) 상에서 크로마토그라피시켜 황색 오일상의 2-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트 300㎎(수율 77%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥살산염; 융점 191-193℃.
Figure kpo00031
[실시예 17]
3-[4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘-프로판산, 메틸 에스테르
메탄올 2㎖ 중 4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-피페리딘 200㎎(0.80 밀리몰), 메틸 아크릴레이트 0.1㎖(1.12 밀리몰) 및 탄산칼륨 275㎎(2.0 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1:1 의 물 밑ㄹ 에틸 아세테이트로 희석하였다.수성상을 에틸 아세테이트로 추출(2회)한 후, 합한 유기물을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시키고 이를 정치시켜 고화시켜 오일상의 3-[4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]-프로판산 176㎎(수율 65%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥살산염:융점 183-184℃.
Figure kpo00032
[실시예 18]
3-[4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 비닐 에스테르
실시예 15에서 사용된 4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘을 동 몰량의 4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]피페리딘으로 대체하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키는 것을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 의해 오일상의 3-[4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산 비닐 에스테르를 얻었다(수율 66%). 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옥살산염; 융점 141-143℃.
Figure kpo00033
[실시예 19]
3-[4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 3-부테닐 에스테르
융점이 139.5-141℃인 3-[4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]-프로판탄산, 트리플루오로아세테이트 370㎎(0.848 밀리몰) 용액을 실시예 5의 3-[4-[(1-옥소프로필)-1-페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 트리플루오로아세트산의 경우에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하여 1M 인산염 완충액(0.5M Na2HPO4및 0.5M Na2HPO4)에 용해시킨 후 10분 동안 교반시켰다. 이어서 이 용액을 클로로포름/이소프로판올의 3/1 혼합물로 희석시킨 후 5회 추출하였다. 합한 유기물을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 유리 염기 215㎎(수율 79%)를 얻었다. 클로로포름 5㎖ 중 3-[4-(1-옥소프로필)-2-플로오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산 185㎎(0.574 밀리몰)의 용액을 L. J. Mathias의 방법(Synthesis, 1979, 561 참조)을 사용하여 제조한 O-3-부테닐-N,N-디이소프로필-슈도 우레아 570㎎(2.87 밀리몰)에 첨가하였다. 이 용액을 24시간 동안 환류시키고 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(1/1 헥산/EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 3-[4-(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 3-부테닐 에스테르 120㎎(수율 56%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옥살산염; 융점 165.5-166.5℃.
Figure kpo00034
[실시예 20]
3-[4-[(2-메톡시-1-옥소에틸)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르
메탄올 1㎖ 중 B. S. Huang 등의 미합중국 특허 제4,584,303호의 방법에 따라 제조한 4-[(2-메톡시-1-옥소에틸)페닐아미노]-피페리딘 200㎎(0.805 밀리몰), 메틸 아크릴레이트 94㎕(1.05 밀리몰) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시켜 잔류물을 얻고 이를 시릴카겔(95.5 CHCl3/MeOH)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 유리염기 3-[4-[(2-메톡시-1-옥소에틸)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르 260㎎(수율 97%)을 얻었다. 에테르 중의 동 몰량의 옥살산을 에테르 중의 유리 염기 용액에 첨가하였다. 점착성 침전물을 에틸 아세테이트로 처리하여 백색 고상물로서 옥살산염을 얻었다; 옥살 산염:융점 188-190℃.
Figure kpo00035
[실시예 21]
3-[4-[(2-메톡시-1-옥소에틸)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르
4-[(2-메톡시-1-옥소에틸)-2-플루오로페닐아미노]피페리딘 250㎎(0.94 밀리몰), 메틸 아크릴레이트 170㎕(1.88 밀리몰) 및 메탄올 5.0㎖의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 3-[4-[(2-메톡시-1-옥소에틸)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르 202㎎(수율 61%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥살산염:융점 186-188℃.
Figure kpo00036
[실시예 22]
[±]-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르
W.F.M. VaN Bever 등의 방법(J. Med. Chem. 1974, 17, 1047 참조)에 따라 제조한 (±)-시스-3-메틸-4-페닐아미노피페리딘 750㎎(3.94 밀리몰), 메틸 아크릴레이트 710㎕(7.88 밀리몰) 및 메탄올 2.5㎖의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이와 같이 생성된 용액을 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카겔(EtOAc) 상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-(3-메틸-4-페닐아미노-1-피페리딘)프로판산, 메틸 에스테르 787㎎(수율 72%)을 얻었다.
아세토니트릴 10㎖ 중 (±)-시스-3-(3-메틸-4-페닐아미노-1-피페리딘)-프로판산, 메틸 에스테르 500㎎(1.8 밀리몰), 프로피오닐 클로라이드 785㎕(9.0 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 320㎎(2.63 밀리몰)의 용액을 30분 동안 교반 및 환류시켰다. 생성 용액을 실온으로 냉각시키고 냉포화 탄산나트륨 25㎖로 희석시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 25㎖씩으로 2회 추출한 후 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시키고 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카겔(EtOAc) 상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(3-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르 392㎎(수율 65%)을 얻었다. 염산 염은 유기 염기를 톨루엔 중에 용해시키고, 이 용액을 무수 염화수소로 포화시킨 후 농축시켜 고상물을 얻음으로써 제조하였다. 이어서 이 용액을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 염산염:융점 180-187℃.
Figure kpo00037
[실시예 23]
[±]-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메톡시 메틸 에스테르
(±)-시스-3-4-페닐아미노피페리딘 350㎎(1.8 밀리몰), 2-브로모프로판산 메톡시메틸 에스테르 450㎎(2.28 밀리몰), 탄산칼륨 350㎎(2.54 밀리몰), 4-디메틸-아미노 피리딘 50㎎(0.41 밀리몰) 및 아세토니트릴 3㎖의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 포화 중탄산나트륨 20㎖로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖씩으로 2회 추출한 후 유기층을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-(3-메틸-4-페닐아미노-1-피페리딘)프로판산, 메톡세메틸 에스테르 371㎎(수율 66%)을 얻었다.
(±)-시스-3-(3-메틸-4-페닐아미노-1-피페리딘)프로판산, 메톡시메틸 에스테르 350㎎(1.14 밀리몰), 4-디메틸-아미노피리딘 250㎎(2.0 밀리몰), 프로피오닐 클로라이드 1.0㎖(11.5 밀리몰) 및 아세토니트릴 10㎖의 용액을 30분 동안 교반 및 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 용액을 냉 포화 탄산나트륨 용액 25㎖로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트 25㎖씩으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카겔(1/1 EtOAc/Hex)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메톡시메틸 에스테르 253㎎(수율 60%)을 얻었다. 옥살산염 반수화물은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옥살산염 반수화물: 융점 83-92℃.
Figure kpo00038
[실시예 24]
(±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 알릴 에스테르
(±)-시스-3-메틸-4-페닐아미노 피페리딘 400㎎(2.1 밀리몰), 알릴 아크릴레이트 471㎎(4.2 밀리몰) 및 아세토니트릴 5㎖의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc) 상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-[3-메틸-4-페닐아미노-1-피페리딘]프로판산, 알릴 에스테르 405㎎(수율 64%)을 얻었다.
(±)-시스-3-(3-메틸-4-페닐아미노-1-피페리딘)프로판산, 알릴 에스테르 400㎎(1.32 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 250㎎(2.0 밀리몰), 프리피오닐 클로라이드 1.15㎖(13.2 밀리몰) 및 아세토니트릴 10㎖의 용액을 30분 동안 교반 및 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉 포화 탄산나트륨 25㎖의 용액으로 희석시킨 후 에틸 아세테이트 25㎖씩 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(1/1 EtOAc/Hex)로 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 알릴 에스테르 335㎎(수율 74%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 얻었다. 옥살산염: 융점 150-152℃.
Figure kpo00039
[실시예 25]
(±)-시스-2-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트
(±)-시스-3-메틸-4-페닐아미노피페리딘 300㎎(1.57 밀리몰), 브로모에틸 아세테이트 865㎕(789 밀리몰), 4-디메틸-아미노피리딘 100㎎(0.82 밀리몰), 탄산칼륨 250㎎(1.81 밀리몰) 및 아세토니트릴 4㎖의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 생성 용액을 물 25㎖로 희석한 후 에틸 아세테이트 25㎖씩으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(3/1 EtOAc/Hex)로 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-2-(3-메틸-4-페닐아미노-1-피페리딘)에틸 아세테이트 402㎎(수율 92%)을 얻었다.
(±)-시스-2-(3-메틸-4-페닐아미노-1-피페리딘)에틸 아세테이트 400㎎(1.45 밀리몰), 프리피오닐 클로라이드 1.25㎖(14.5 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 353㎎(2.89 밀리몰) 및 아세토니트릴 10㎖의 용액을 30분간 교반 및 환류시켰다. 생성 용액을 실온으로 냉각시킨 후 포화 탄산나트륨 용액 25㎖씩으로 3회 희석시키고 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc)로 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-2-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트 389㎎(수율 81%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옥살산염:융점 148-150℃.
Figure kpo00040
[실시예 26]
[-]-시스-3S-메틸-4R-[(N-1R-메틸벤질아미도)페닐아미노]-1-1-(N-1R-메틸벤질아미도)피페리딘] 및 (-)-시스-3R-메틸-4S-[(N-1R-메틸벤질아미도)페닐아미도]-1-(N-1R-메틸-벤질아미도)피페리딘
(±)-시스-3-메틸-4-페닐아미도피페리딘 2.0g(10.5 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 250㎎(2.0 밀리몰) 및 R-(+)-α-메틸벤질이소시아네이트 4.0g(27.2 밀리몰)의 용액을 120℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 생성 용액을 실온으로 냉각시킨 후 실리카겔(1/1 EtOAc/Hex)상에서 크로마토그라피시켜 두 디아스테레오머를 얻었다. 이 둘 중 덜 극성인 것을 EtOAc로부터 재결정화시켜 고상물로서 (-)-시스-3S-메틸-4R-[(N-1R-메틸벤질아미도)페닐아미노]-1-(N-1R-메틸벤질아미도)피페리딘 1.5g을 얻었다. 융점 172-173℃;
Figure kpo00041
= -114.4°(c 1.5, MeOH).
Figure kpo00042
더 극성인 디아스테레오머를 EtOAc/Hex로부터 재결정화시켜 고상물로서 (-)-시스-3R-메틸-4S-[(N-1R-메틸-벤질아미도)페닐아미노]-1-(N-1R-메틸벤질아미도)피페리딘 1.8g을 얻었다. 융점 105-106℃;
Figure kpo00043
= -63.6°(c 1.8, MeOH).
[실시예 27]
[-]-시스-3-[3R-메틸-4S-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르
48% 브롬화수소산 40㎖ 중 (-)-시스-3R-메틸-4S-[(N-1R-메틸벤질아미도)페닐아미노]-1-(N-1R-메틸벤질아미도)피페리딘 1.75g(3.6 밀리몰)의 현탁액을 24시간 동안 교반 및 환류시켰다. 이것을 냉각 및 농축시켜 오일을 얻은 다음, 물 20㎖ 중에 용해시켜 에테르 50㎖ 씩으로 2회 추출하였다. 수성상을 5N NaOH로 pH 10.5가 될 때까지 염기성화시킨 후 에틸 아세테이트 25㎖씩으로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 고상물을 얻고 이를 EtOAc/Hex로부터 재결정화시켜 고상물로서 (+)-시스-3R-메틸-4S-페닐아미노피페리딘 610㎎(수율 89%)을 얻었다. 융점 95-97℃;
Figure kpo00044
= 7.5°(c 2.5, MeOH).
(+)-시스-3R-메틸-4S-페닐아미노피페리딘 500㎎(2.63 밀리몰), 메틸 아크릴레이트 473㎕(5.26 밀리몰) 및 메탄올 10㎖의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시킨후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (+)-시스-3-(3R-메틸-4S-페닐아미노-1-피페리딘)프로판산, 메틸 에스테르 623㎎(수율 86%)을 얻었다;
Figure kpo00045
= +25.7°(c 1.85, MeOH).
(+)-시스-3-(3R-메틸-4S-페닐아미노-1-피페리딘)프로판산, 메틸 에스테르 600㎎(2.17 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 250㎎(2.05 밀리몰), 프로피오닐 클로라이드 1.89㎖(21.7 밀리몰) 및 아세토니트릴 10㎖의 용액을 30분 동안 교반 및 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 이를 냉 포화 탄산나트륨 50㎖로 희석시킨 후 에틸 아세테이트 25㎖ 씩으로 3회 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카겔(1/1 EtOAc/Hex) 상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (-)-시스-3-[3R-메틸-4S-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르 453㎎(수율 63%)을 얻었다; =
Figure kpo00046
= 3.2°(c 1.5, MeOH). 염산염은 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하였다: 융점 151-152℃.
Figure kpo00047
[실시예 28]
트랜스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘
W.F.M. Van Berer등의 방법(J. Med. Chem. 1974, 17, 1047 참조) 및 T.R. Burke, Jr. 등의 방법(J. Med. Chem. 1986, 29, 1087 참조)에 따라 제조한 시스 및 트랜스-3-메틸-4-페닐아미노 피페리딘 1.2g(6.35 밀리몰)(재결정화에 의해 순수 시스 이성체가 분리되기 때문에 트랜스 이성체가 우세함), 벤질클로로포르메이트 1㎖(6.98 밀리몰), 중탄산나트륨 1g(11.8 밀리몰), 에테르 5㎖, 에틸 아세테이트 5㎖ 및 물 10㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 분리하여 2N NaOH 5㎖씩으로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc) 상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 트랜스-N-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-페닐-아미노피페리딘 1.82g(수율 91%)을 얻은 다음 이어서 시스-N-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-페닐아미노피페리딘 5% 미만을 얻었다.
트랜스-N-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-페닐아미노피페리딘 1.5g(4.6 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 375㎎(3.1 밀리몰)의 아세토니트릴 10㎖의 용액에 프로피오닐 클로라이드 3.6㎖(41 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 30분 동안 교반 및 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 탄산 나트륨 포화 용액 30㎖로 희석시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖씩으로 2회 추출하고 유기상을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(1/1 EtOAc/Hex)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 트랜스-N-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-페닐아미노]피페리딘 1.6g(수율 91%)을 얻었다.
트랜스-N-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-피페리딘 1.5g(3.94 밀리몰), 10% Pd-c 200㎎, 메탄올 20㎖ 및 아세트산 20㎖의 혼합물을 50psi에서 24시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 생성 현탁액을 셀라이트 베드를 통해 여과시킨 후 이 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖로 희석시키고 2N NaOH를 사용하여 pH 11로 염기성으로 만들어 진탕시켰다. 유기층을 분리시키고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시켜 트랜스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-페닐아미노]-피페리딘 720㎎(수율 96%)을 얻었다.
[실시예 29]
트랜스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘]-프로판산, 메틸 에스테르
트랜스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 250㎎(1 밀리몰), 메틸 아크릴레이트 182㎕(2 밀리몰) 및 메탄올 2㎖의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 트랜스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르 300㎎(수율 89%)을 얻었다. 옥살산염 일수화물은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥살산염 일수화물: 융점 125-130℃.
Figure kpo00048
Figure kpo00049
[실시예 30]
트랜스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘]-프로판산, 에톡시메틸 에스테르
트랜스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 300㎎(1.2 밀리몰), 에톡시메틸 아크릴레이트 350㎎(2.4 밀리몰) 및 아세토니트릴 10㎖의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 트랜스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘]프로판산, 에톡시메틸 에스테르 300㎎(수율 65%)을 얻었다. 옥살염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥살산염:융점 115-116℃.
[실시예 31]
트랜스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘]-프로판산, 알릴 에스테르
트랜스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 300㎎(1.2 밀리몰) 및 알릴 아크리레이트 272㎎(2.4 밀리몰)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 트랜스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐 아미노]피페리딘]프로판산, 알릴 에스테르 300㎎(수율 69%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옥살산염:융점 147-148℃.
Figure kpo00050
[실시예 32]
트랜스-2-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘]-에틸 아세테이트
트랜스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘 250㎎(1 밀리몰), 2-브로모에틸 아세테이트 338㎎(2.0 밀리몰), 탄산칼륨 300㎎(2.2 밀리몰), 요오드화나트륨 50㎎(0.3 밀리몰) 및 아세토니트릴의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액 25㎖ 씩으로 희석시킨 후 에틸 아세테이트 25㎖씩으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 오일성 잔류물을 얻고 이를 실리카 겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 트랜스-2-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]피페리딘]에틸 아세테이트 300㎎(수율 89%)을 얻었다. 옥살산염은 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다; 옥살산염:융점 149-150℃.
Figure kpo00051
[실시예 33]
(±)-시스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-피페리딘
아닐린을 2-플루오로아닐린으로 대체한 것을 제외하고는 W. F. M. Van Berer 등의 방법(J. Med. Chem. 1974, 17, 1047 참조) 및 T. R. Burke, Jr. 등의 방법(J. Med. Chem. 1986, 29, 1087 참조)에 의해 제조한 1-메톡시카르보닐-3-메틸-4-(2-플루오로페닐아미노)피페리딘 12.95g(48.6 밀리몰) 및 프로피온산 무수물 12.5㎖(97.2 밀리몰)의 용액을 15시간 동안 환류시켰다. 냉각 용액을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 2N 수산화나트륨(2회), 포화 중탄산나트륨(5회), 1M 인산(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 에테르 및 헥산에 용해시킨후 15시간 동안 -10℃까지 냉각시켰다. 침전 고상물을 합하고 에테르 및 헥산으로부터 재결정화시켜 고상물로서 시스-1-메톡시카르보닐-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]피페리딘 3.2g(수율 20%)을 얻었다. 융점 128-130℃. 모액을 합하여 농축시켜 약간의 불순물이 포함된 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물을 얻었다.
48%의 수성 HBr 20㎖ 중 시스-1-메톡시카르보닐-3-메틸-4-[(1-옥소-프로필)-2-플루오로페닐아미노]피페리딘 3.2g(9.89 밀리몰)의 현탁액을 두시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 가열시킬 때 용해가 일어났다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후 5N NaOH를 pH가 11 내지 12로 될 때까지 첨가하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 5회 추출한 후 유기층을 합쳐 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 오일상의 시스-3-메틸-4-(2-플루오로페닐아미노)피페리딘 2.0g(수율 97%)을 얻었다.
물 4㎖ 및 에테르 4㎖ 중 벤질클로로포름산염 0.39㎖(2.76 밀리몰) 및 중탄산나트륨 284㎎(3.6 밀리몰)의 급속 교반 혼합물에 에테르 2㎖ 중 용액으로서 시스-3-메틸-4-(2-플루오로-페닐아미노)피페리딘 500㎎(2.4 밀리몰)을 얻었다. 이 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 층을 분리한 후 유기층을 2N NaOH(2회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기물을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 오일상의 시스-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-(2-플루오로페닐아미노)피페리딘 740㎎(수율 90%)을 얻었다.
아세토니트릴 10㎖ 중 시스-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-(2-플루오로-페닐아미노)피페리딘 740 mg(2.16밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 395 mg(3.24 밀리몰)의 용액에 프로피오닐 클로라이드 0.38 ㎖(4.32 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 50℃로 가열시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨(2회), 1M 인산(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 오일상의 순수한 시스-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-[(1-옥소프로필]-2-플루오로페닐아미노]피페리딘 769 mg(수율 89%)을 얻었다.
메탄올 25㎖ 및 아세트산 5 ㎖ 중 시스-1벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]피페리딘 576 mg(1.45 밀리몰) 및 10% Pd-c 100 mg의 혼합물을 500psi에서 5시간 동안 수소 첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 후 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2N NaOH을 사용하여 pH 11로 염기화시켜 진탕하였다. 분리한 유기물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 오일상의 시스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]피페리딘 333 mg(수율 87%)을 얻었다.
[실시예 34]
(±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르
아세토니트릴 2㎖ 중 (±)-시스-3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-피페리딘 200㎖(0.757 밀리몰) 및 메틸 아크릴레이트 0.1㎖(1.13 밀리몰)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시킨 후 잔류물을 실리카 겔(2/1 EtOAc/Hex)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르 44㎎(수율 17%)을 얻었다. 염산염은 HCl 가스를 유리 염기의 툴루엔 용액을 통해 버블링시키고 농축시켜 백색 고상물을 얻음으로써 제조하였다. 염산염; 융점 177-178℃.
Figure kpo00052
[실시예 35]
(±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 에톡시메틸 에스테르
아세토니트릴 1㎖ 중 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-피페리딘 70㎎(0.265 밀리몰) 및 에톡시메틸 아크릴레이트 73㎕(0.265 밀리몰)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시켜 잔류물을 실리카 겔(EtOAc)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산 에톡시메틸 에스테르 84㎎(수율 80%)을 얻었다. 옥살산염은 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고 옥살산의 에테르 용액을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 침전된 검을 가열 에틸 아세테이트 중에 재용해시킨 후 재결정화시키고 냉각시켜 백색 고상물을 얻었따. 옥살산염; 융점 96-97℃.
Figure kpo00053
[실시예 36]
(±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 알릴 에스테르
아세토니트릴 1㎖ 중 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]피페리딘 100㎎(0.378 밀리몰) 및 알릴 아크릴레이트 90㎖(0.757 밀리몰)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔(1/1 EtOAc/Hex)상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 알릴 에스테르 76㎎(수율 53%)을 얻었다. 옥살산염 일수화물은 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 옥살산의 에테르성 용액을 첨가함으로써 제조하였다. 침전된 백색 고상물을 모아 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 옥살산염 일수화물: 융점 96-98℃.
Figure kpo00054
[실시예 37]
(±)-시스-2-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트
아세토니트릴 3㎖ 중 (±)-시스-3-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]피페리딘 250㎎(0.946 밀리몰), 2-브로모에틸 아세테이트 0.16㎖(1.42 밀리몰), 탄산칼륨 260㎎(1.89 밀리몰) 및 요오드화나트륨 촉매량의 현탁액을 45℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 합한 유기물을 염수로 1회 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(EtOAc) 상에서 크로마토그라피시켜 오일상의 (±)-시스-2-[3-메틸-4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트 241㎎(73%)을 얻었다. 옥살산염 반수화물을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옥살산염 반수화물 : 융점 118-127℃.
Figure kpo00055
[실시예 38]
비경구 또는 정맥내 진통 투여용 제약 조성물은 하기 성분으로부터 제조할 수 있다 :
Figure kpo00056
상술한 특정 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 특정 화합물의 효과적인 진통 활성도에 따라서 조성물 중에서 상대적 양으로 사용하여 대체시킬 수 있다.
[실시예 39]
표 3에 나타낸 일반식 (I)의 화합물들은 적절한 출발물질의 동 몰량을 사용하여 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
Figure kpo00057
Figure kpo00058
[실시예 40-53]
실시예 10의 방법을 따르되, 실시예 10의 메틸 아크릴레이트를 적절한 알킬아크릴레이트의 동 몰량으로 대체하여 하기 일반식 (I)의 화합물(옥살산염에 대한 융점 명시)을 얻었다.
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
실시예 40-53의 합성 방법에 있어서, 시판되는 알킬 아크릴레이트 출발 물질은 문헌의 방법에 따라 합성하거나 3-메틸 부탄올을 적절한 알코올 동 몰량으로 대체하여 다음의 방법에 따라 제조할 수도 있다 :
디클로로메탄 5㎖ 중 3-메틸 부탄올 2.0g(22.6 밀리몰) 및 아크릴로일 클로라이드 2.05g(22.6 밀리몰)의 교반 용액에 트리에틸아민 3.2㎖(22.7 밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 이어서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 헥산 10㎖씩으로 2회 세척한 후 합한 유기물을 농축시키고 실리카의 플러그를 통해 여과시켜 오일상의 3-메틸부틸아크릴레이트 3.0g(수율 93%)을 얻었다.
[급성독성시험]
실시예 10의 화합물을 염산염의 형태로서 환기 조작을 시키지 않은 수컷 래트의 정맥내로 주사량을 변화시키면서 단일 대량 주사 후 관찰하였으나, 5㎎/㎏까지 행한 실험에서 치사된 경우가 없었다.
본 명세서에 기재된 실시태양은 단지 예시하기 위한 것이며 당 업계의 숙련가가 본 발명의 본질이나 영역을 벗어나지 않고 여러가지 변화 및 변형을 행할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 모든 변화 및 변형은 첨부한 청구 범위에 정의한 바와 같은 본 발명의 영역내에 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 이의 디아스테레오머 및 에난티오머 이성체, 및 상기 화합물 및 이성체의 산부가염.
    Figure kpo00062
    상기 식에서, X는 알콕시-카르보닐-저급 알킬, 저급 알킬-카르보닐옥시-저급 알킬, 알케닐옥시-카르보닐-저급 알킬 및 (C1-2)알콕시-(C1-2)알콕시-카르보닐-저급 알킬기로 이루어진 군 중에서 선택되고, Ar은 페닐, 일-, 이- 및 삼치환된 페닐(여기서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택되며, R은 저급 알킬이고, R1은 수소 원자, 저급 알콕시 카르보닐 및 메톡시 메틸로 이루어진 군 중에서 선택되며, R2는 수소 원자 및 메틸로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐기 또는 2-치환 페닐기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 페닐기 또는 2-플루오로페닐기인 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 에틸기인 화합물.
  5. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 메톡시카르보닐기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 메톡시 카르보닐기인 화합물.
  7. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 알콕시 카르보닐-저급 알킬기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X가 알콕시 카르보닐에틸기인 화합물.
  9. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산의 알킬 에스테르인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 산소 원자에 직접 결합된, 상기 알킬 에스테르의 알킬 부분의 탄소 원자가 메틸렌기 또는 메틸기인 화합물.
  11. 5-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]펜탄산 메틸에스테르, 2-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]에틸 아세테이트, 3-[4-[(1-옥소프로필)-2-플루오로페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산, 메틸 에스테르, 또는 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산 비닐 에스테르 중에서 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 산 부가염.
  12. 3-[4-메톡시카르보닐-4-[(1-옥소프로필)페닐아미노]-1-피페리딘]프로판산 메틸 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 산 부가염.
  13. 활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물, 이의 디아스테레오머 또는 에난티오머 이성체, 또는 이 화합물 및 이성체의 제약상 허용되는 산 부가염의 진통 유효량 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 진통 작용을 갖는 제약 조성물.
  14. 하기 일반식 (II)의 화합물을 X기를 도입시키는 시약과 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법
    Figure kpo00063
    상기 식에서, X는 알콕시-카르보닐-저급 알킬, 저급 알킬-카르보닐옥시-저급 알킬, 알케닐 옥시-카르보닐-저급 알킬 및 (C1-2)알콕시-(C1-2)알콕시-카르보닐-저급 알킬기로 이루어진 군 중에서 선택되고, Ar은 페닐, 일-, 이- 및 삼치환된 페닐(여기서, 각 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택됨)로 이루어진 군 중에서 선택되며, R은 저급 알킬기이고, R1은 수소 원자, 저급 알콕시카르보닐기 및 메톡시메틸기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 단, 일반식 (VIII)에서 R1은 수소 원자 또는 메톡시메틸이고, R2는 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, 제조된 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제약상 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계 또는 라세미 혼합물을 분할하여 이의 특정에난티오머를 얻는 단계 중 어느 한 단계 또는 두 단계 모두를 추가로 포함하는 제조 방법.
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