SK402591A3 - N-PHENYL-N-(4-PIPERIDINYL)AMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONSì (54) CONTAINING THEM AND THEIR USE - Google Patents

Description

A/-fenyl-/V-(4-piperidinyl)amidy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka N-fenyl-/V-(4-piperidinyl)amidov, ktoré majú analgetické účinky, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia v lekárstve.

Doterajší stav techniky

Celý rad patentov opisuje, že určité A/-fenyl-/V-(4-piperídinyl)amidy majú analgetické účinky, napríklad US patenty č. 3 164 600, 3 998 834, 4 179 569,4 584 303 a 4 167 574.

Teraz bola nájdená nová skupina /V-fenyl-/V-(4-piperidinyl)amidov, ktoré majú silné analgetické účinky. Tieto zlúčeniny sa štruktúrne líšia od zlúčenín v danej oblasti techniky skôr opísaných určitým N-substituentom na piperidínovom kruhu, t.

I

j. funkciou „X“ v ďalej uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca I. Všeobecne sa líšia aj svojím relatívne krátkym trvaním analgetického účinku, ktoré je v rozsahu od ultrakrátkeho do stredného trvania a svojimi nehepatickými spôsobmi inaktivácie.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I

(D kde

-2X znamená skupinu, ktorá sa volí zo skupiny obsahujúcej: (Ci-io)alkoxykarbonyl(Ci. ₄)-alkylovú skupinu, (CM)alkylkarbonyloxy(Ci^)alkylovú skupinu, alkenyloxykarbonyi(Ci^)aikyiovú skupinu, kde alkenylová skupina obsahuje až do 10 atómov uhlíka a (Ci-2)alkoxy-(Ci-2)alkoxykarbonyl-(Ci_₄)alkylovú skupinu,

Ar znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny tvorenej fenylom, mono-, di- a trisubstituovaným fenylom, kde každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny tvorenej halogénom, (C-M)alkylovou skupinu, (Ci^)alkoxyskupinou a trifluórmetylovou skupinou,

R znamená skupinu vybranú z (C^Jalkylovej skupiny a (Ci^alkoxy-ÍC^Jalkylovej skupiny,

R¹ znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny tvorenej vodíkom, (Cu) alkoxykarbonylovou a metoxymetylovou skupinou a

R² znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny tvorenej vodíkom a metylom, a jej diastereomérne a enantiomérne izoméry a adičné soli s kyselinami uvedených zlúčenín a izomérov.

Ďalej sa vynález vzťahuje na určité nové kyslé medziprodukty, ktoré sú »

užitočné v syntéze určitých zlúčenín všeobecného vzorca I. Uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom A, v ktorom X^a je karboxy-(nižší)alkylový substituent na dusíku kruhu, nahradzujúci vyššie uvedený X-substituent vo všeobecnom vzorci I

Ako je použitý v predchádzajúcich definíciách pojem „nižší znamená skupiny od 1 do 4 atómov uhlíka, pojmy „alkyl“, „alkoxyskupina“ a „alkenyl“ jednotlivo zahrnujú priame a rozvetvené uhľovodíky napríklad s 1 až 10 atómami uhlíka a zahrnujú skupinu uhľovodíkov s 1 až 4 atómami uhlíka a pojem „halogén“ je všeobecne použitý pre halogény atómovej hmotnosti menšej ako 127, ako je fluór

-3(výhodne), chlór, bróm a jód. Pojem farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zahrnujú všetky fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.

Keď skupina Ar je mono-, di- alebo trisubtituovaná fenylová skupina, príklady vhodných substituentov zahrnujú chlór, fluór, metyl, etyl, metoxyskupinu a trifluórmetylovú skupinu. Keď Ar je disubstituovaná fenylová skupina, substituenty sú výhodne v polohách 2, 4, napríklad 2,4-difluór. Keď Ar je monosubstituovaná fenylová skupina, substituent je výhodne v polohe 4 alebo výhodnejšie v polohe 2.

Výhodnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca I sú tie, kde Ar skupina „ znamená fenylovú alebo 2-substituovanú fenylovú skupinu, presnejšie, keď Ar znamená fenylovú alebo 2-fluórfenylovú skupinu.

< Keď skupina R je nižší alkyl, môže byť napríklad metylovou, ety lo vo u, propylovou alebo butylovou skupinou. Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú také látky, v ktorých R znamená metylovú, etylovú alebo metoxymetylovú skupinu a najmä etylovú skupinu.

Výhodné významy pre skupinu R¹ zahrnujú vodík a metoxykarbonyl, najmä metoxykarbonyl.

Pre skupinu X každý člen obsahuje nižší alkylový zvyšok, cez ktorý je pripojený k dusíku piperidínového kruhu. Výhodné nižšie alkylové zvyšky zahrnujú alkylénové reťazce s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituované metylovou skupinou, napríklad metylénový, etylénový, propylénový, butylénový, 1-metyletylénový alebo 2-metyletylénový reťazec.

Keď X je alkoxykarbonyl-(nižšia)alkylová skupina, príklady vhodných alkoxyskupín zahrnujú metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, sek-butoxy-, ŕerc-butoxy, pentyloxy-, 2-metylbutoxy-, izopentyloxy-, neopentyloxy-, hexyloxy-, heptyloxy- a oktyloxyskupiny. Nižší alkylový zvyšok alkoxykarbonyl(nižšej)alkylovej skupiny je výhodne alkylénový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný metylovou skupinou, ako je napríklad etylénový, 1-metyletylénový, 2-metyletylénový, propylénový alebo butylénový reťazec, najmä etylénový reťazec.

Keď X je (nižší)alkylkarbonyloxy-(nižšia)alkylová skupina, príklady výhodných skupín zahrnujú acetyloxymetylové a acetyloxyetylové skupiny.

-4Keď X je alkenyloxykarbonyl(nižšia)alkylová skupina, príklady výhodných alkylénoxyskupín zahrnujú vinyloxy-, alkyloxy- a butenyloxyskupinu. Nižší alkylový zvyšok skupiny je výhodne etylén.

Keď X je alkoxyalkoxykarbonyl(nižší)alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxyskupine, príklady alkoxyalkoxylových skupín s 1 až 2 atómami uhlíka zahrnujú metoxymetoxy-, etoxymetoxy-, metoxyetoxy- a etoxyetoxyskupiny. Nižší alkylový zvyšok skupiny výhodne znamená etylénový reťazec.

Výhodnou skupinu zlúčenín vzorca I sú také látky, v ktorých skupina R znamená metylovú, etylovú alebo metoxymetylovú skupinu, R¹ znamená vodík alebo metoxykarbonylovú skupinu, Ar znamená fenylovú skupinu alebo monosubstituovanú fenylovú skupinu, najmä fenylovú alebo 2-fluórfenylovú skupinu. V rozsahu tejto výhodnej skupiny zlúčenín sú najvýhodnejšou podskupinou tie, kde skupina X je alkoxykarbonyl(nižšia)alkylová skupina, predovšetkým alkoxykarbonyletylová skupina a ich opticky aktívne cis- a ŕrans-izoméry a ich fyziologicky prijateľné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu poskytujú silnú analgéziu s trvaním pôsobenia v rozsahu od ultrakrátkeho do stredného. Takáto aktivita je charakterizovaná rýchlym nástupom a polčasom, všeobecne v rozsahu od asi 5 do asi 40 minút u pokusných potkanov. Oproti tomu dobre známe narkotické analgetikum, /V-(1 -fenetyl-4-piperidyl)propiónanilid, všeobecne označovaný ako fentanyl a jeho obdoby, sufentanil a alfentanil, majú trvanie pôsobenia 60, 80 a 55 minút u potkanov a konečné polčasy u ľudí približne 1,5 až 7 hodín (16 hodín pre geriatrických pacientov). 2,5 a 1,2 až 3 hodiny (Mather L. E., Clinical Pharmacokinetics, 1983, 8, 422 až 446). Značný účinok a veľmi krátke trvanie analgézie poskytované ultrakrátko pôsobiacimi zlúčeninami tohto vynálezu sú značne žiadúce za okolností, pri ktorých má byť vylúčená silná bolesť v priebehu krátkeho času, napríklad v anestéziológii. Pri súčasnej prevahe krátkodobých chirurgických postupov a vzrastajúcom trende k ambulantnej chirurgii, existuje urgentná potreba silných ale krátko pôsobiacich analgetík, ako uviedol Dr. Paul A. J. Janssen vJanssen, Opioids in Anesthesia. (Estafanous, F. G. ed), Butterwoth, Boston (1984). Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom na získanie farmaceutických prípravkov a môžu

-5byť aplikované cicavcom ako je človek, v množstvách dostatočných na poskytnutie analgetických účinkov.

Zlúčeniny, kde X je alkoxykarbonyl(nižší)alkyl, napríklad (nižší)alkoxykarbonyl-(nižší)alkyl, a kde uhlík alkoxyskupiny priamo pripojený ku kyslíku /

alkoxyskupiny je metylénová alebo metylová skupina, t. j. zlúčeniny, v ktorých je substituovaná len jedna alkylová skupina, sú všeobecne kratšie pôsobiace. Ďalej (nižší)alkyl alkoxykarbonyl-(nižšej)alkylovej skupiny je výhodne etylénový reťazec vzorca -CH2CH2-.

_ Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu konvertovať na terapeuticky účinné adičné soli s kyselinami pôsobením vhodnej kyseliny, ako je napríklad anorganická « kyselina, napríklad halogenovodíková kyselina, ako je napríklad chlorovodíková, bromovodíková a podobne a kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobne, alebo organická kyselina, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, α-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándikarboxylová, propándikarboxylová, butándikarboxylová, (Z)-2-buténdikarboxylová, (E)-2-buténdikarboxylová, 2-hydroxybutándikarboxylová, 2,3-di-hydroxybutándikarboxylová, 2hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylová, benzoová, 3-fenyl-2-propénová, a-hydroxybenzénoctová, metánsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánamidosulfónová, α-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Obrátene, soľ sa môže premeniť pôsobením zásad na voľnú bázu. Ďalej soli môžu byť použité pri príprave ďalších solí, napríklad ako medziprodukty pri premene na « výhodné farmaceutický prijateľné soľné deriváty. Ďalej soľ môže existovať ako solvát napríklad hydrát alebo hemihydrát.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I majú jednu alebo viac asymetrických atómov uhlíka vo svojej štruktúre a preto môžu existovať v rôznych optických izomérnych formách alebo zmesiach takýchto foriem, napríklad ako racemáty. Keď R² vo všeobecnom vzorci I znamená metylovú skupinu, sú tu dva asymetrické atómy uhlíka v piperidínovom kruhu. Dodatočne asymetrické atómy uhlíka môžu byť prítomné aj v X-substituente, napríklad ak X je -CH(CH3)CH2COOCH3, -CH2CH(CH₃)COOCH₃ a -CHzCOOCHzCHÍCHsJChfcCHs. Enantiomérne formy a zmesi takýchto foriem sa môžu získať oddelene, aplikáciou metód delenia známych odborníkom v danej oblasti techniky, ako napríklad tvorbou solí

-6s opticky aktívnou kyselinou, nasledovanou selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografiou na silikagéli.

Keď R² je metylová skupina, relatívna poloha uvedenej metylovej skupiny a substituentov v polohe 4 piperidínového kruhu s ohľadom na rovinu piperid í nového kruhu môže byť cis alebo trans, podľa pravidiel nomenklatúry, opísanej v „Naming and Indexing of Chemical Substances for C. A. during the Ninth Collective Periód (1972 až 1976), str. 861“. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú cis- alebo ŕrans-konfiguráciu, v zásade bez druhej konfigurácie, sa môžu získať napríklad výrobou z čistých cis- alebo ŕrans-izomérov vhodných prekurzorov. Keď napríklad medziprodukt všeobecného vzorca XI, v ktorom R² znamená metyl, je podrobený selektívnej kryštalizácii, cis- a ŕrans-izoméry sa získajú oddelene a takto získané formy sa bežne používajú v ďalšej syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú zodpovedajúcu konfiguráciu. Alternatívne v podstate čisté formy cis- a transizomérov zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu získať, v podstate bez druhých izomérov, oddelením zmesi takýchto vhodných prekurzorových foriem (napríklad pozri vzorec XXI ďalej uvedený) chromatografiou na silikagéli.

Cis- a ŕrans-formy sa môžu striedavo ďalej rozložiť na svoje optické enantioméry, každý v zásade bez svojho optického náprotivku, aplikáciou v danej oblasti techniky známych metód ako boli uvedené.

Všetky racemické a izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I vrátane diastereomérnych zmesí, čistých diastereomérov a enantiomérov a ich zmesí, patria do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu všeobecne pripraviť zavedením X substituenta na dusík piperidínového kruhu medziproduktu všeobecného vzorca II (ll)

H

-Ί v ktorom Ar, R, R¹ a R² majú už uvedený význam, aplikáciou bežných spôsobov známych v danej oblasti techniky. V závislosti na povahe X substituenta je možné použiť nasledujúce metódy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe zlúčeniny, ktoré sú získateľné v danej oblasti techniky známymi postupmi. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R² je metyl a R¹ je vodík, boli pripravené (pozri nasledujúce príklady) z 1metoxykarbonyl-3-metyl-4-(1-oxopropylarylamino)piperidínov, ktoré sú pripravené z hydrochloridu 3-metoxykarbonyl-4-piperidinónu použitím postupu opísaného v W. F. M. Van Berer a ďalší, J. Med. Chem., 1974,17, 1047 a T. R. Búrke, ml. a ďalší, J. Med. Chem., 1986, 29,1087.

Zavedenie uvedených X skupín na dusík kruhu všeobecného vzorca II sa môže bežne uskutočniť alkylačnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s vhodným halogenidom všeobecného vzorca lll, kde „halogén“ je bróm (výhodne), chlór alebo jód a X znamená vyššie uvedené skupiny, ako je zrejmé zo schémy I.

Schéma I (a)4 f W-l.

alkyl-COO-alkyl (I-a)

(II) yN-l.alkyl-O-CO-1.alkyl (I-b) ' _^-1.alkyl-COO-alkenyl (I-c) (d)—\ ' _/N-l.alkyl-C00-C₁_₂alkyl-0-Ci_₂-alkyl (I-d)

Vzorce la a ž Id a ostatné vzorce využívajú čiastočné štruktúry na označenie zvyšku vo všeobecnom vzorci I uvedenom vyššie, ako je to bežným zvykom.

-8Alkylačná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa bežne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril (výhodne), aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a podobne, nižší alkanol, napríklad metanol, etanol, 1butanol a podobne, ketón, napríklad 4-metyl-2-pentanón a podobne, éter, napríklad 1,4-dioxán, tetrahydrofurán (THF), 1,1-oxybisetán a podobne, /V,/V-dimetylformamid (DMF), nitrobenzén a podobne. Pridanie vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, výhodne uhličitan draselný, sa môže využiť na neutralizáciu kyseliny, ktorá sa uvoľní v priebehu reakcie. Za niektorých okolností je výhodné pridanie jodidovej soli, výhodne jodidu alkalického kovu, ako je jodid sodný. Teploty miestnosti (22 až 25 °C) sú všeobecne dostatočné, hoci sa môžu použiť aj o niečo vyššie teploty na zvýšenie rýchlosti reakcie.

Keď X je alkoxykarbonyletyl, v ktorom etyl môže byť substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 2 atómami uhlíka s celkom 2 až 4 atómami uhlíka, alternatívnou metódou zavedenia tejto skupiny na dusík kruhu všeobecného vzorca II na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca V je konjugačná adičná reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca II a α,β-nenasýtenými reakčnými zložkami všeobecného vzorca IV v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, nižší alkanol, napríklad metanol, etanol a podobne, éter, napríklad dietyléter, dioxán a podobne, a aromatický uhľovodík, napríklad benzén, toluén a podobne, ako je ukázané napríklad v schéme II.

Schéma II

R

I

H

(Π) (IV) alkyl

-9Keď X je alkoxykarbonyl(nižší)alkyl v (l-a) alebo alkenyloxykarbonyl(nižší)alkyl v (l-c), alternatívnou metódou zavedenia uvedeného X-substituenta na dusík piperidínu je esterifikácia zodpovedajúcich kyslých zlúčenín všeobecného vzorca A, t, j. zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X je karboxy(nižší)alkyl, napríklad zlúčenina vzorca VI, s použitím vhodnej alkyl- alebo alkenyl-/V,/V-diizopropylpseudomočoviny v organickom rozpúšťadle, napríklad chloroforme, pri teplote miestnosti až teplote varu pod spätným chladičom. Kyseliny všeobecného vzorca A, napríklad keď X^a je karboxyetyl, napríklad zlúčenina vzorca VI, sú považované za nové medziprodukty a môžu sa získať tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II pôsobí vhodným ferc-butylesterom vzorca III alebo terciárnym butylakrylátom (Michaelova reakcia) s následným pôsobením prebytku kyseliny trifluóroctovej na takto získaný produkt všeobecného vzorca Vil pri 0 °C až pri teplote miestnosti, podľa nasledujúcej schémy III.

Schéma III

Michaelova «Η ₊ CH₂ = CHC00-tBu _reakcia

._/^|-CH₂CH₂C00tBu (II) (VII)

CFjCODH

N-ch₂ch₂cooh

OR³ í

iPrN=C-NHiPr ---(VI)

CH₂CH₂C00R(I-a) R³=alkyl (I-c) R³=alkenyl

- 10Ester CH₂=CHCOO-ŕBu v schéme III môže byť nahradený inými estermi napríklad vzorca R⁴R⁵C=CR⁶COO-ŕBu, v ktorých R⁴, R⁵ a R⁶ sú vodík, metyl alebo etyl, za predpokladu, že celkový počet uhlíkov v R⁴, R⁵ a R⁶ je 0 až 2, za získania kyselín všeobecného vzorca A.

Alternatívne, vhodný karboxyl(nižší)alkylhalogenid alebo kyselina akrylová, zapojenie kyseliny akrylovej je ukázané nižšie, sa môžu esterifikovať pomocou vhodnej alkyl- alebo alkenyl-/\/,/V-diizopropylpseudomočoviny, napríklad v chloroforme pri teplote miestnosti až teplote varu pod spätným chladičom, za získania zodpovedajúceho halogenidesteru alebo akrylového esteru všeobecného vzorca III, ktorý sa potom zavedie na dusík kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca II pomocou vyššie uvedenej alkylačnej reakcie alebo konjugačnej adičnej Michaelovej reakcie, ako je ukázané v schéme IV.

Schéma IV CH₉=CH-C00H + iPrN=C-HHiPr - CH_o=CH-C00R³

OR³ ( + CH₂=CH-COOR³ Michaelova v-' reakcia (II)

V oboch schémach III a IV, keď R³ je alkenyl, dvojitá väzba nie je priamo pripojená ku kyslíku OR³. Okrem toho CH2=CH-COOH východiskový materiál môže byť nahradený R⁴R⁵C=CR⁶COOH, kde R⁴, R⁵ a R⁶ majú vyššie určený význam. Alternatívnou metódou výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých X je (nižší)alkylkarbonyloxy(nižší)alkyl a R¹ je vodík alebo metoxymetyl je redukcia zodpovedajúceho esteru (l-a) na zodpovedajúci alkohol všeobecného vzorca VIII, napríklad bežnou redukciou hydridom lítnohlinitým v éterovom roztoku, výhodne THF pri teplote miestnosti. Takto získaný alkohol všeobecného vzorca VIII sa potom

-11 transformuje na reverzný ester všeobecného vzorca IX reakciou s vhodným anhydridom nižšej alkylovej kyseliny, napríklad anhydridom kyseliny octovej, kyseliny propiónovej a podobne v organickom rozpúšťadle ako je pyridín. To je ukázané V nasledujúcej schéme V, v ktorom X je vo vzorci l-a (nižší)alkyl-CO2-(nižší)alkyI.

Schéma V

nižšíalkyl-CO₂-nižší alkyl

->

20H

nižšíalkyl-O-CO-nižšíalkyl

- 12Keď X je alkoxyalkoxy(obidva s 1 až 2 atómami uhlíka)karbonyletyl, v ktorom etyl môže byť substituovaný jedným alebo dvoma alkylovými (s 1 až 2 atómami uhlíka) skupinami s celkom 2 až 4 atómami uhlíka, zavedenie tejto skupiny na dusík kruhu všeobecného vzorca II sa môže bežne uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca il s α,β-nenasýteným karbonylovým reakčným činidlom vzorca X podľa štandardných Michaelových reakčných podmienok a v rozpúšťadlách, výhodný je acetonitril, na získanie zodpovedajúceho /V-substituovaného produktu Va ako je ukázané v schéme VI.

Schéma VI

Ar-N

H ^nižšíalkyl-0-Ci_₂ ⁿižšíalkyl (II)

Michaelova , reakcia ₂nižšíalkyl-0-C₁_₂nižší alkyl (V-a)

-13Zlúčeniny vzorca X majú alkoxy(s 1 až 2 atómami uhlíka)-metoxykarbonyletylovú funkciu sa získajú reakciou kyseliny akrylovej s vhodným dialkoxyalkanolom ako je dimetoxymetán a dietoxymetán v prítomnosti oxidu fosforečného. Kyselina akrylová môže byť nahradená ostatnými inými kyselinami vzorca R⁴R⁵C=CR⁶COOH na získanie ďalších produktov podľa vynálezu. Zlúčeniny vzorca X, ktoré majú alkoxy(s 1 až 2 atómami uhlíka)-etoxykarbonyl(CM)alkylovú funkciu sú dostupné z komerčných zdrojov.

Ako bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné existencie v diastereomémych a enantiomérnych formách. Nasledujúce schematické opisy uvádzajú príklady určitých syntetických ciest na výrobu takýchto diastereizomérov a enantiomérov ako čistých materiálov vychádzajúcich z vhodných prekurzorov.

Schéma VII

-14Ako je zobrazené v schéme VII, cisltrans zmes vzorca XI sa bežne používa ako východiskový materiál. Štandardné kryštalizačné postupy používajúce organické rozpúšťadlá ako je etylacetát, zmes éteru a hexánu a podobne, umožnia oddelenie zodpovedajúceho čistého c/s-izoméru vzorca XII v kryštalickej forme a zodpovedajúceho f/ans-izoméru vzorca XIII v materskom lúhu s určitým zvyškom c/sizoméru. Čistý c/s-izomér vzorca XII, v podstate bez zodpovedajúceho ŕrans-izoméru a prevažne f/ans-izomér vzorca XIII sú každý premenený na zodpovedajúce 3-metyl4-arylaminopiperidíny vzorcov XIV a XV, pôsobením kon-centrovanej kyseliny halogenovodíkovej (výhodne kyseliny bromovodíkovej) pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa výsledný čistý kryštalický c/s-izomér vzorca XIV môže izolovať a použiť v ďalších syntetických cestách opísaných v schéme VIII na získanie konečných produktov všeobecného vzorca I v zodpovedajúcej c/s-forme.

Schéma VIII o

XX cis

CIS

-16Ako je ukázané v ceste 1 schémy VIII, c/s-prekurzor XIV je podrobený vyššie opísanej alkylačnej reakcii s halogenidom vzorca všeobecného III na získanie zodpovedajúcich N-substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca XVI. Acylácia arylaminoskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca XVI s vhodným chloridom kyseliny (RCOCI, v ktorom R má vyššie určený význam) poskytuje zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I v c/s-forme. Acylačná reakcia sa bežne uskutoční využitím vhodného 4-dialkylaminopyridínu ako acylačného katalyzátora v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je acetonitril (výhodne), dimetylformamid, hexametylfosforamid a podobne za teploty v rozsahu od 40 do 85 °C. Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ a R² sú vodíky, sa môžu pripraviť použitím zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca XVI.

Cesta 2 schémy VIII zobrazuje alternatívnu cestu na zavedenie alkoxykarbonyletylového alebo alkoxyalkoxy(oba s 1 až 2 atómami uhlíka)karbonyletylového substituenta na dusík kruhu všeobecného vzorca XIV pomocou vyššie opísanej konjugačnej adičnej (Michaelovej adície) reakcie s α,β-nenasýteným karbonylovým reakčným činidlom všeobecného vzorca IV na získanie zodpovedajúcej čistej formy zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ktorá je potom acetylovaná s RCOCI, ako bolo vyššie opísané na získanie c/s-formy produktu vzorca V alebo Va. Symbol R' v schéme VIII znamená alkyl, alkoxyalkyl (s 1 až 2 atómami uhlíka v oboch častiach) alebo alkenyl. Podľa analógie s predchádzajúcimi schémami akrylový ester všeobecného vzorca IV môže byť substituovaný R⁴R⁵C=CR⁶COOR' alebo alkylom.

Alternatívne spôsoby na syntézu czs-(l), czs-(V) a czs-(V-a) sú zobrazené v ceste 2 schémy VIII. Reakcia c/s-prekurzora všeobecného vzorca XIV s benzylchlórmravčanom (Cbz-CI) používajúca Schotten-Baumannove podmienky, dve fázy pozostávajúce zvody a éteru, napríklad dietyléteru, tetrahydrofuránu, dioxánu a podobne, v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu sodného, hydroxidu alkalického kovu (výhodne sodíka) a podobne, na väzbu uvoľnenej kyseliny v priebehu reakcie, pri asi 0 až 35 °C, poskytuje kruh substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca XVII, v ktorom Cbz znamená benzyloxykarbonyl. Podobná acylácia arylamínovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca XVIII s RCOCI poskytne zodpovedajúce amidy všeobecného vzorca XIX. Bežná hydrogenolýza benzyikarbamátovej funkcie zlúčeniny

-17všeobecného vzorca XIX, napríklad s vodíkom pri tlaku 100 až 300 kPa v prítomnosti katalyzátora (ako je Pd/C) v zmesi organického alkanolu (ako je metanol a etanol) a kyseliny octovej pri teplote miestnosti, poskytne c/s-prekurzor všeobecného vzorca XX, kde dusík kruhu je nesubstituovaný. C/s-prekurzor všeobecného vzorca XX sa potom premení na c/s-konečné produkty všeobecných vzorcov I, V alebo V-a príslušnými alkylačnými a Michaelovými adičnými postupmi vyššie opísanými s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca XX rovnako ako zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Schéma IX

XVIII cis

XXII trans

-18Ako je zrejmé zo schémy VII, frans-deriváty všeobecných vzorcov XIII a XV obsahujú zvyšky zodpovedajúcich c/s-izomérov. Avšak konečné produkty všeobecného vzorca I v čistej ŕrans-forme sa môžu získať z ŕrans(c/s)derivátov všeobecného vzorca XV čistením podľa schémy IX. Trans(c/s)derivát všeobecného vzorca XV je premenený na zodpovedajúci ŕrans(c/s)-N-benzyloxykarbonylový derivát všeobecného vzorca XXI za Schotter-Baumannových podmienok, ako bolo uvedené vyššie. Trans(cis)-\zoméry zlúčenín všeobecného vzorca XXI sú oddeliteľné rýchlou chromatografiou na silikagéli (napríklad podľa W. C. Still a ďalší, J. Org. Chem., 1978, 43, 2933) na získanie cis (XVIII) a trans (XXII) izomérov, každý v podstate bez príslušných zodpovedajúcich izomérnych foriem. Takto získané transizoméry môžu byť premenené na zodpovedajúcu ŕrans-formu konečných produktov všeobecného vzorca I, aplikáciou vyššie opísaných postupov pre zodpovedajúce c/s-zlúčeniny (napríklad cestou 3 schémy VIII).

Spôsob syntézy zodpovedajúcich optických izomérnych (+) a (-) foriem čistých cis a trans izomérov je zobrazená v schéme X. Na ilustračné účely, sú ukázané racemické c/s-izoméry všeobecného vzorca XIV ako východiskový materiál, hoci zodpovedajúce racemické ŕrans-izoméry môžu byť použité podobne.

-19Schéma X

xxiii xxrv

1. oddelenie chromatografiou na silikagéle

2. HBr_(aq)/var pod spätným chladičom ^ArX n

σ

I

H

CH₃

Ar_x

xxv

-20Reakcia recemických c/s-zlúčenín všeobecného vzorca XVI s R-ametylbenzylixokyanátom za zvýšených teplôt (približne 100 až 150 °C) v prítomnosti vhodného 4-dialkylaminopyridínového katalyzátora poskytuje racemickú zmes diastereomérnych zlúčenín všeobecných vzorcov XXIII a XXIV, ktoré sú oddeliteľné rýchlou chromatografiou na silikagéli. Každý z oddelených diastereomérov sa potom premení na príslušné enantiomérne piperidíny všeobecných vzorcov XXV a XXVI pôsobením kyseliny bromovodíkovej za zahrievania pod spätným chladičom, produkt naopak môže byť použitý ako východiskový prekurzor na prípravu zodpovedajúcej formy zlúčenín všeobecného vzorca I v súlade s vyššie opísanými postupmi v schéme VIII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a izomérne formy a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sú užitočnými analgetikami, ako je napríklad demonštrované u pokusných zvierat. Typickými in vitro a in vivo testovacími postupmi pre analgetickú aktivitu je skúška na morčacom ileu a skúška stiahnutia chvosta potkanov.

A. Skúška na morčacom ileu (in vitro)

Zlúčeniny sa testujú na opioidnú aktivitu na izolovanom morčacom ileu použitím metódy podľa Kosterlitzeho H. W. a Watta A. J., Br. J. Pharmacol. 33: 266 až 276 (1968) s modifikáciami podľa Jamesa M. K. a Leightona H. J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 240: 138 až 144 (1987). Terminálne ileum sa vyberie zo samcov Hartleových myší, po zabití cervibálnou dislokáciou. Izolované ileum sa premyje a umiestni v Krebs-Hensleitovom pufri okysličovanom zmesou 95 % O2 a 5 % CO₂ a zahrievanom na 37 °C. Premyté ileum sa rozstrihá na 2 až 2,5 cm segmenty a namontuje sa na platinové kruhové elektródy. Segmenty ilea sa potom umiestnia v kúpeli (10 ml) skontrolovanou teplotou, obsahujúcom Krebs-Hensleitov pufor. Tkanivá sú pripojené k silou posunuteľným transduktorom a napnuté na kľudovú záťaž 1,0 g. Zloženie Krebs-Hensleitovho pufra je nasledujúce vmmoloch: NaCl 118,1, KCI 4,15, CaCI₂ 2,5, MgSO₄ 1,2, KH₂PO₄ 1,23, NaHCO₃ 25,5, glukóza 11,1.

Segmenty ilea sa stimulujú pri 0,1 Hz, 0,5 ms, pri supramaximálnom napätí na vyvolanie sťahov. Opioidná aktivita testovaných zlúčenín sa prejaví ako inhibicia elektricky vyvolaných sťahov. Vytvoria sa nekumulatívne krivky vzťahu koncentrácie

-21 a účinku pre každú testovanú zlúčeninu, na stanovenie schopnosti zlúčeniny inhibovať kontrakcie morčacieho ilea. Potom čo sa krivky vzťahu koncentrácie a účinku dokončia, pridá sa do kúpeľa naloxon na určenie, či zlúčeninou vyvolaná inhibícia sťahov sa zvráti. Antagonizmus inhibície naloxonom potvdzuje, že inhibičná účinky zlúčenín sú sprostredkované pomocou opioidných receptorov. Výsledky sú vyjadrené ako EC50 koncentrácia vyvolávajúca 50 % maximálnej odpovede a je vyjadrená v molárnych jednotkách (mol zlúčeniny/liter).

B. Skúška stiahnutia chvosta potkanov (in vivo)

Analgetická účinnosť testovaných zlúčenín sa hodnotí na reflexnom modeli stiahnutia potkanieho chvosta modifikovanom D* Amourem F. E. a Smithom D. L., J. Pharm. Exp. Ther., 72: 74 až 79 (1941). Samci potkanov kmeňa Sprague-Dawley sú anestezovaní a implantuje sa im kanyla do femorálnej žily, zvieratá sú ponechané, aby sa zotavili cez noc. Po zotavení, testované zlúčeniny sú aplikované intravenózne cez kanylu a sú merané účinky na latenciu stiahnutia chvosta. Latencia stiahnutia chvosta sa meria ako čas pohnutia chvosta potkana po vystavení chvosta radiačnému zdroju tepla. Zdroj tepla je kalibrovaný tak, že vytvára teplotu 62 °C po 15 sekundách. Latencia stiahnutia chvosta v neprítomnosti liečiv je šesť až osem sekúnd. Testované zlúčeniny vykazujúce analgetické pôsobenie predlžujú latenciu stiahnutia chvosta nad hodnoty pozorované v neprítomnosti liečiv. Zavádza sa maximálne latenčné vypnutie po 15 sekundách, na prevenciu tkanivového poškodenia. Skúška je overená so známymi opioidmi ako štandardami. Výsledky týchto štúdií sú vyjadrené ako ED₅o hodnoty, vypočítané ako dávka vyvolávajúca latenciu stiahnutia chvosta rovnou polovicou rozdielu medzi maximálnou latenciou (15 sekúnd) a základnou latenciou (6 až 8 sekúnd). ED50 hodnoty sú vyjadrené ako miligramy/kilogram telesnej hmotnosti. Trvanie pôsobenia je definované ako čas (v minútach) nevyhnutný na návrat odpovede stiahnutia chvosta na základné hodnoty po zvýšení odpovede na aplikáciu farmaceutického prostriedku. Trvanie pôsobenia je merané pri najnižšej dávke vyvolávajúcej 15 sekundovú (maximálnu) latenciu stiahnutia chvosta.

V tabuľke I sú výsledky testov získané z vyššie uvedených skúšok.

-22Skúška A je na morčácom ileu a skúška B je skúška stiahnutia potkanieho chvosta pre indikované zlúčeniny všeobecného vzorca I. Uvedené výsledky nie sú udané za účelom obmedzenia vynálezu na uvedené zlúčeniny, ale ako príklady analgetického účinku všetkých zlúčenín v rozsahu všeobecného vzorca I. Na porovnávacie účely sú uvedené aj výsledky pre dobre známe 4-anilidopiperidínové analgetická, fentanyl, sufentanil a alfentanil.

Tabuľka I

Zlúčenina z príkladu	Skúška A EC50 (mol/l)	Skúška B ED50 (mg/kg)	Skúška B trvanie pôsobenia
2 - maleát	1,66 ±0,59x10°	3,2	10 až 15
3 - maleát	3,6 ±0,30x10*°	3,4	10
6-HCl	2,62 ±0,62x10'°	4,7	5 až 10
7 - oxalát	3,71 ±0,20x10’'	13,4	5 až 10
8 - oxalát	1,03 ±1,00x10°	-	-
10-oxalát	3,55 ±0,23x10*	0,0044	15
12 - oxalát	1,02 ±0,63x10*	0,8	30
14 - oxalát	6,89 ±1,61x10*	1,4	15
15-oxalát	5,11 ±0,24xw-7	<0,03	10
16 - oxalát	6,72 ±2,10x10*	0,016	25
17 - oxalát	3,47 ±0,53x10'	0,0028	15
18-oxalát	2,13 ±0,30x10°	>3,0	-
19 - oxalát	1,18 ± 0,20x10'	>3,0	-
20 -oxalát	4,95 ±0,09x10*	1,4	25
21 - oxalát	2,18 ±0,18x10°	1,4	15
22 - HCl	1,98 ±0,21x10*	<0,03	30
23 - oxalát	7,51 ±0,81x10*	0,51	10
24 - oxalát	1,64 ±0,10x10·“	>3,0	-
25 - oxalát	1,47 ±0,09x10-'	0,052	5
27 - HCl	9,29 ± 6,36x10*	<0,003	10
29 - oxalát	2,23 ±1,00x10°	0,14	10
34 - HCl	6,63 ±1,96x10·°	0,0052	10
35 - oxalát	1,22 ±0,09x10*	0,26	20
36 - oxalát	6,87 ± 0,83x10*	-	-
fentanyl	1,76 ±0,36x10*	0,0046	60
sufentanil	7,43 ±1,53x10*	0,0013	80
alfentanil	2,01 ±0,12x10*	0,0045	55

-23Výsledky v tabuľke I ukazujú, že skúmané zlúčeniny majú opioidný účinok, ako je demonštrované naloxonom reverzibilnou inhibíciou elektricky vyvolaných kontrakcií morčacieho ilea. Najvýhodnejšími zlúčeninami sú tie silné analgetiká, ktoré majú aj neočakávane krátke trvanie pôsobenia v porovnaní so známymi zlúčeninami

4-anilidopiperidínovej série (fentanyl, sufentanil a alfentanil). Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny patria:

1. metylester 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny (príklad 10),

2. metylester 5-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)pentánovej kyseliny (príklad 12),

3. 2-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)etylacetát (príklad 16),

4. metylester 3-(4-((1-oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)-propánovej kyseliny (príklad 17),

5. vinylester 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny (príklad 15B), a ich farmaceutický prijateľné izoméry a soli.

Zvlášť výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú alkylestery 3-(4metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny a ich farmaceutický prijateľné soli.

Vyššie uvedené vlastnosti najvýhodnejších zlúčenín sú extrémne užitočné v tom, že umožňujú väčšiu kontrolu nad úrovňou analgézie v chirurgických zákrokoch alebo iných situáciách, kde presná kontrola hladín opioidov je nevyhnutná alebo nežiadúca. Tieto látky by mali tiež dovoľovať rýchlejšie zotavenie po ukončení chirurgického zákroku alebo po použití týchto zlúčenín za iných okolností.

Okrem svojej analgetickej aktivity, zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť podrobené značnému metabolizmu v krvi, rovnako ako potencionálnemu metabolizmu v pečeni, ako bolo typicky pozorované s najvýhodnejšími zlúčeninami. Oproti tomu fentanyl a alfentanil sú opisované ako látky primárne metabolizované v pečeni u ľudí, napríklad podľa McCIain O. A. a Hug ml., C. C., Clin. Pharm. Ther. 28, 106 až 114 (1980) a Schuttler J. a Stoeckel H., Anesthesis, 31: 10 až 14 (1982). Rýchla eliminácia alebo biotransformácia na neaktívne alebo menej aktívne produkty by minimalizovala akumuláciu pri

-24dlhotrvajúcej alebo opakovanej aplikácii. Táto vlastnosť bola citovaná ako jedna zvláštností „ideálneho“ intravenózneho analgetika alebo anestetika (White P. F., Anesthesis and Analgesia, 68: 161 až 171 (1989). K tomu rýchla degradácia opioidného analgetika na inaktívne alebo menej aktívne produkty v krvi, ako sa objavuje u neuromuskulárneho blokátora, sukcinylcholínu, by dovolila oveľa predvídateľnejšiu korekciu dávky s trvaním farmaceutického účinku (Stanski D. R., a Hug C. C., ml. Anesthesiology 57:435 až 438 (1982).

Tieto nehepatické spôsoby inaktivácie môžu byť demonštrované s jednou z najvýhodnejších zlúčenín hydrochloridom metylesteru 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1oxo-propyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny (testovaná zlúčenina), ktorá ako bolo zistené, je rýchlo degradovaná v potkanej a ľudskej krvi in vitro, zatiaľ čo fentanyl, sufentanil a alfentanil sa degradujú oveľa pomalšie.

Relatívnu skúšku používajúcu potkaniu krv je možné uskutočniť takto: 100 μΙ čerstvej heparinizovanej potkanej krvi sa umiestni do osemnástich 15ml plastických centrifugačných skúmaviek. Skúmavky sa potom dajú do tepelne riadeného vodného kúpeľa pri 37 °C na 2 minúty. V tejto nádobe sa pridajú 2 pg (pri koncentrácii 1 pg/ml vo vode) testovanej zlúčeniny (12 skúmaviek), fentanylu (2 skúmavky), sufentanilu (2 skúmavky) a alfentanilu (2 skúmavky) do každej skúmavky. Dve skúmavky obsahujúce testovanú zlúčeninu sa vyberú v nasledujúcich časoch: 0,5,1,0, 2,0, 5,0, 10,0 a 20,0 minút. Dve skúmavky, každá obsahujúca fentanyl, sufentanil a alfentanil sa vyberú po 60 minútach. Bezprostredne po vybratí z vodného kúpeľa sa pridá 500 pg vnútorného štandardu (metylesteru 4-(4-metoxykarbonyl-4-((1oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)butánovej kyseliny ako šťavelanovej soli (príklad 11) pri 0,1 pg/ml vo vode), roztok sa krátko premieša a pridá sa 900 μΙ nasýteného roztoku uhličitanu sodného, obsah skúmaviek sa premieša a pridá sa 10 ml nhexánu.

Vodná fáza sa mieša s n-hexánovou fázou 10 minút a odstredí sa pri 2000 x g počas 10 minút. π-Hexánové vrstvy sa odstránia, umiestnia sa v čistých skúmavkách a odparia sa do sucha pod prúdom bezvodého dusíka. Ku zvyšku po odparení sa pridá 100 μΙ etylacetátu, premieša sa a roztok sa analyzuje plynovo-kvapalinovou chromatografiou. 1 μΙ podiely etylacetátového roztoku sa vstrekujú do plynového chromatografu opatreného 0,32 mm (vnútorný priemer) x 15 m stĺpcom potiahnutým DB5 (obchodný názov J&W Scientific, Rancho Cordoba, CA pre zmes 5 %

-25difenylpolysiloxánu a 95 % dímetylpolysiloxánu) na hrúbku filmu 0,25 gm. Vstrekovací otvor je udržovaný na 280 °C. Detektorom je dusíkofosfátový detektor udržovaný na 270 °C a nosným plynom je hélium pri rýchlosti prietoku 2 ml/minútu. Stĺpec je udržovaný na 45 °C jednu minútu po injekcii, potom sa zahreje na 270 °C rýchlosťou 25 “C/minútu a udržuje pri 270 °C 7 minút. Za týchto podmienok má vnútorný štandard retenčný čas 11,6 minút. Testovaná zlúčenina, fentanyl, sufentanil a alfentanil mali retenčné časy: 11,0,12,1,12,8 a 14,3 minút.

V tejto štúdii bolo zistené, že viac ako 90 % testovanej zlúčeniny vymizne po 30 sekundovej inhibícii, zatiaľ čo 65 %, 85 % a 75 % pridaného sufentanilu, alfentanilu a fenantylu sú stále ešte prítomné na konci jednohodinového inhibičného obdobia. Tieto výsledky ukazujú, že testovaná zlúčenina je rýchlo degradovaná v potkanej krvi in vitro na rozdiel od troch porovnávaných zlúčenín, ktoré sa degradujú veľmi pomaly. V dôsledku týchto zistení, analgetické zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podrobené extenzívnemu metabolizmu v krvi, rovnako ako potencionálnemu pečeňovému metabolizmu. Táto vlastnosť je považovaná za výhodnú, pretože ponúka alternatívne spôsoby inaktivácie analgetickej zlúčeniny a preto môže vyvolať predvídateľný farmakokinetický profil.

Okrem metylesteru 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperid í n) p ropá novej kyseliny, tieto nehepatické spôsoby inaktivácie môžu byť demonštrované s príbuznými etyl-, propyl-, butyl-, izopropyl-, izobutyl- a sek-butylestermi. Bolo zistené, že tieto zlúčeniny (testované zlúčeniny nižšie v tabuľke II) sú rýchlo degradovateľné v ľudskej krvi v porovnaní s ich degradáciou vo fosfátovom pufri.

Relatívna skúška používajúca ľudskú krv sa uskutočňuje takto: 20 ml čerstvej, heparizinovanej ľudskej krvi sa umiestni v tepelne kontrolovanom kúpeli pri 37 “C na 10 minút. V tom čase sa pridá 400 gl 2 mg/ml roztoku testovanej zlúčeninu ku krvi na získanie koncentrácie v krvi 40 gl/ml testovanej zlúčeniny. Roztoky testovaných zlúčenín sa pripravia bezprostredne pred začatím skúšky. 2 x 500 gl krvi sa odoberie v rôznych časových intervaloch na meranie testovanej zlúčeniny a kyseliny propánovej vytvorenej hydrolýzou esteru. Predbežná skúška bola uskutočnená s každou testovanou zlúčeninou a potom boli časové intervaly stanovené tak, aby sa vzorky odobrali za dva až tri polčasy. Chemická hydrolýza sa meria inkubáciou

-26testovaných zlúčenín vo fosfátovom pufri (0,1 M, pH = 7,4) namiesto v krvi. Dvojité vzorky sa odoberajú za 1,30, 60,120,180,240 a 300 minút.

Pridá sa 700 μΙ acetonitrilu ku vzorkám odobratým z inkubačnej zmesi spoločne s 50 μΙ roztoku interného štandardu (0,12 mg/ml metylesteru (4-(4metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)butánovej kyseliny v acetonitrile). Vzorky sa premiešajú a ihneď sa centrifugujú 10 minút pri 30 000 x g. Supernatant sa odstráni a ochladí na 8 °C. 20 μΙ supernatantu sa injikuje do vysoko výkonného kvapalinového chromatografu (HPLC) na analýzu.

HPLC analýza sa uskutočňuje použitím 5 μ Spherisob CN stĺpca (250 x 4,6 mm) (Keystone Scientific, Inc., State College, PA) s prietokovou rýchlosťou 2 ml/minútu. Mobilnou fázou pre analýzu je 0,1 M fosfátový pufor (pH = 2,0) a acetonitril v gradientovej elúcii. Acetonitril sa zvyšuje z 10 až 11 % za 0 až 5 minút na 16 % po 10 minútach. Acetonitril sa udržuje na 16 % v priebehu zvyšku elúcie (16 minút vrátane). Tieto podmienky poskytujú na rozlíšenie kyseliny propánovej vytvorenej esterovou hydrolýzou, interný štandard a všetky z testovaných zlúčenín s výnimkou etylesteru. Retenčné časy sú (v minútach): kyselina propánová 5,1, metylester 7,5, interný štandard 8,6, etylester 9,0, izopropylester 11,1, propylester 11,8, sekbutylester 13,9, izobutylester 14,4 a butylester 14,9.

Spomalenie rýchlosti prietoku na 1 ml/minútu dovoľuje rozlíšenie etylesteru od interného štandardu. Pri tejto rýchlosti prietoku retenčné časy sú 10,1 minút pre kyselinu propánovú, 15,1 minút pre interný štandard a 15,8 minút pre etylester. Elúcia týchto substancií je detekovaná monitorovaním ultrafialovej absorpcie pri vlnovej dĺžke 220 μηη.

Údaje z HPLC analýzy sa analyzujú jednoduchým kinetickým modelom pseudoprvého poriadku na vymiznutie testovaných zlúčenín. Rýchlostné konštanty pseudoprvého poriad sa vypočítajú pre každú testovanú zlúčeninu z týchto údajov, spolu so zrejmými polčasmi v minútach (ti/2). Tieto výsledky ukazuje nižšie uvedená tabuľka II pre rôzne estery 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1piperidínjpropiónovej kyseliny, kde k_pu je rýchlostná konštanta pseudoprvého poriadku na degradáciu testovaných zlúčenín vo fosfátovom pufri a kbi je podobná konštanta na degradáciu v krvi.

-27Tabuľka II

ester	kpu	pufor tl/2	kbi	krv tl/2
metyl	7,4 ± 0,6x1 θ’3	94	2,0 ±0,1x10*	36,5
etyl	4,6 ±0,2x1 θ'3	150	1,8 ±0,7x10*	38,5
propyl	3,0 ±0,5x10'3	231	2,5 ±0,3x10*	27,7
butyl	3,0 ± Ο,δχΙΟ·3	231	8,5 ±0,6x10*	8,2
izopropyl	1,3 ± Ο,δχΙΟ·3	533	1,0 ±0,1x10*	69,3
izobutyl	4,0 ±0,6x10‘3	173	9,0 ±2,0x10*	7,7
sek-butyl	2,0 ± 0.2X10·3	346	9,0 ±1,0x10’3	77,0

V tejto štúdii bolo zistené, že testované zlúčeniny sa rýchlejšie degradujú v krvi ako v pufri. Bolo zistené, že testované zlúčeniny sú rýchlo degradované v krvi na rozdiel od trhových zlúčenín, fentanylu, sufentanilu a alfentanilu, ktoré ako bolo zistené, sa primárne metabolizujú in vivo v pečeni pozri D. A. McCIain a ďalší, Clin. Pharm. Ther., 28, 106 až 114, 1982. Ako je ukázané v tejto štúdii, analgetická zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podrobené extenzívnemu metabolizmu v krvi rovnako ako potencionálnemu pečeňovému metabolizmu. Na túto vlastnosť sa pozerá ako na výhodnú, pretože zlúčeniny podľa vynálezu by nezáviseli na redistribúcii kvôli ukončeniu svojich účinkov a preto by skôr mali oveľa konzistentnejší a predpokladateľnejší farmakokinetický a farmakodynamický profil.

Z hľadiska svojho analgetického účinku tieto zlúčeniny môžu byť pripravené do rôznych farmaceutických foriem na účely podávania. Na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu, účinné analgetická množstvo určitej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinami, ako aktívnej zložky sa kombinuje v dokonalom premiešaní s farmaceutický prijateľným nosičom, tento nosič môže mať širokú škálu foriem v závislosti na forme žiadaného preparátu na aplikáciu. Je žiadúce, aby tieto farmaceutické prípravky boli v jednotkovej dávkovej forme vhodné napríklad na aplikáciu orálnu, transdermálnu, rektálnu alebo parenterálnu. Napríklad pri príprave prípravkov v orálnej dávkovej forme, akékoľvek zo známych farmaceutických médií sa môžu použiť, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne v prípade

-28orálnych tekutých prípravkov ako suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky alebo tuhé farmaceutické nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, väzobné látky, dezintegračné činidlá a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Pre parenterálne prípravky, nosič bude zvyčajne tvoriť sterilná voda, prinajmenšom z veľkej časti, hoci ostatné zložky, napríklad na dosiahnutie rozpustnosti, môžu taktiež byť zahrnuté. Injikovateľné roztoky, môžu byť napríklad pripravené tak, že nosičom je izotonický soľný roztok, roztok glukózy alebo zmes roztoku soli s glukózy. Injikovateľné suspenzie môžu byť pripravené tak, že sa môžu použiť vhodné tekuté nosiče, suspendujúce činidlá a podobne. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami, v dôsledku svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti zodpovedajúcim bázickým formám, sú zrejme oveľa vhodnejšie na prípravu vodných prípravkov.

Je výhodné vyššie uvedené farmaceutické prípravky vytvárať v jednotkovej dávkovej forme kvôli ľahkej aplikácii a jednotnosti dávkovania. Dávková jednotková forma, ako je tu používaná, zodpovedá fyzicky oddeleným jednotkám vhodným ako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo účinnej zložky, vypočítanej na dosiahnutie žiadaného terapeutického účinku v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takýchto dávkových jednotkových foriem sú tablety (vrátane tabliet s ryhou alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilulky, balíčky práškov, oblátky, injikovateľné roztoky alebo suspenzie, po lyžičkách používateľné a podobne a ich oddelené násobky.

Z hľadiska analgetického účinku týchto zlúčenín je zrejmé, že tento vynález poskytuje metódu prevencie alebo potlačenia bolesti, t j. poskytuje analgéziu u teplokrvných cicavcov vrátane ľudí, po systematickej aplikácii účinného analgetického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľného izoméru alebo adičnej soli s kyselinou v zmesi s farmaceutickým nosičom. Hoci množstvo aktívnej zložky na aplikáciu sa môže meniť v širokom rozsahu, v závislosti na určitých okolnostiach prípadu, dávky od asi 0,001 do asi 10 mg/kg a výhodne od 0,01 do 1,0 mg/kg, aplikované raz, opakovane alebo kontinuálne (napríklad aj v kvapalnej infúzii), sú všeobecne nachádzané ako účinné. Výhodná aplikačná cesta je parenterálna, najmä intravenózne podanie.

Nasledujúce príklady sú zamýšľané na ilustráciu a nie na obmedzenie rozsahu tohto vynálezu

-29Príkladv uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metylester 4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidínoctovej kyseliny

Zmes 500 mg, 2,15 mmol 4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu pripravené-ho podľa postupu P. A. J. Jansena a ďalších, US patent č. 3 164 600, 0,26 ml, 2,58 mmol metylbrómacetátu a 594 mg, 4,3 mmol uhličitanu draselného v 2,5 ml acetonitrilu sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 1:1 vodou a etylacetátom (20 ml celkom). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylacetátom a zlúčené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným a potom sa koncentrujú. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (95/5 CHCIa/MeOH), čim vznikne 348 mg (53% výťažok) metylester 4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidínoctovej kyseliny, ako olej. Pridá sa ekvimolárne množstvo kyseliny maleínovej v éteri k roztoku voľnej bázy v etylacetáte, čim vznikne soľ kyseliny maleínovej ako biela tuhá látka; soľ kyseliny maleínovej: teplota topenia 130 až 133 °C.

Analýza pre C21H28N2O7 vypočítané C 60, H 6,7, N 6,7 % nájdené C 59,7, H 6,8, N 6,6 %.

Príklad 2

Metylester 3-(4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

K roztoku 1,0 g, 4,31 mmol 4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu v 10 ml acetonitrilu sa pridá 776 μΙ, 8,62 mmol metylakrylátu pri teplote miestnosti. Roztok sa pri 50 °C mieša 2 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti a koncentruje sa na olejový zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc) za získania 1,34 g, 98 % metylesteru 3-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Soľ kyseliny maleínovej, ktorá sa pripraví ako v príklade 1 a rekryštalizuje z etylacetátu, je biela tuhá látka; soľ kyseliny maleínovej, teplota topenia: 118 až 120 °C.

-30Analýza pre C22H28N2O7 vypočítané C 60,8, H 7, N 6,5 % nájdené C 60,8, H 7, N 6,7 %.

Príklad 3

Metylester 4-(4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)butánovej kyseliny

Zmes 250 mg, 1,08 mmol 4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 224 mg, 1,23 mmol metyl-4-brómbutanoátu, pripraveného podľa postupu G. A. Olaka a ďalších, Synthesis, 1982, 963, 81 mg, 0,54 mmol jodidu sodného a 298 mg, 2,15 mmol uhličitanu draselného v 1,1 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti mieša 5 hodín. Zmes sa zriedi vodou a etylacetátom a spracuje sa spôsobom analogickým ako v príklade 1. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 223 mg, 62 % metylesteru 4-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)butánovej kyseliny ako oleja. Soľ kyseliny maleínovej sa pripraví podľa opisu v príklade 1. Soľ kyseliny maleínovej, teplota topenia: 101,5 až 103,5 °C.

Analýza pre C23H32N2O7 vypočítané C 61,6, H 7,2, N 6,3 % nájdené C 61,3, H 7, N 6,2 %.

Príklad 4

Metylester 5-(4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)pentánovej kyseliny

Zmes 300 mg, 1,29 mmol 4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 290 mg, 1,49 mmol metyl-5-brómpentanoátu, pripraveného podľa postupu G. A. Olaka a ďalších, Synthesis, 1982, 963, 97 mg, 0,65 mmol jodidu sodného a 357 mg, 2,58 mmol uhličitanu draselného v 1,3 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti mieša 5 hodín. Surový zvyšok sa izoluje podľa postupu z príkladu 1. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (95/5 EtOAc/MeOH), čím vznikne 239 mg, 53 % metylesteru 5-(4-((1oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)pentánovej kyseliny ako bielej tuhej látky. Soľ kyseliny maleínovej sa pripraví podľa opisu v príklade 1. Soľ kyseliny maleínovej, teplota topenia: 105 až 106 °C.

Analýza pre C24H34N2O7

-31 vypočítané C 62,3, H 7,4, N 6,1 % nájdené C 62,3, H 7,4, N 6,0 %.

Príklad 5

Trifluóracetát 3-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny

Zmes 500 mg, 2,15 mmol 4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu a 0,37 ml, 2,58 mmol ŕerc-butylakrylátu v 2,5 ml acetonitrilu sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín. Roztok sa koncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 605 mg, 78 % terc-butylesteru 4-(2-((1-oxopropyl)fenylamino)-1piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. K 309 mg, 0,857 mmol esteru sa pridajú 4 ml kyseliny trifluóroctovej. Homogénna reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti jednu hodinu a potom sa koncentruje na olej, ktorý sa trituruje éterom za poskytnutia 316 mg, 88 % bielej tuhej látky trifluóracetátu 3-(4-((1 -oxopropyl)-fenylamino)-1piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia: 187 až 189 °C.

Analýza pre C19H25N2O5F3 vypočítané C 54,5, H 6,0, N 6,7 % nájdené C 54,6, H 6,0, N 6,7 %.

Príklad 6

A. Metoxymetylakrylát

Do oddeľovacieho lievika sa pridajú 2 ml, 29,17 mmol kyseliny akrylovej, 2 ml dimetoxymetánu, 0,5 g oxidu fosforečného a 20 ml éteru. Zmes sa silno trepe 5 minút a potom sa pridá ďalšia časť 0,5 g oxidu fosforečného a postup sa trikrát opakuje. Tuhé látky sa oddelia z tekutiny a éterový zvyšok sa trikrát premyje nasýteným roztokom NaHCO3, potom sa suší nad bezvodným Na2SO₄ a éter sa oddestiluje z produktu, čím vznikne 450 mg, 13 % metoxymetylakrylátu ako žltého oleja.

B. Metoxymetylester 3-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny

-32Roztok 150 mg, 0,65 mmol 4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu a182 mg, 1,57 mmol metoxymetylakrylátu v 0,8 ml acetonitrilu sa mieša pri teplote miestnosti 11 hodín. Roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 138 mg, 25 % metometylesteru 3-(4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1-piperid ín)propánovej kyseliny ako oleja. Plynná kyselina chlorovodíková sa nechá prejsť cez roztok voľnej bázy rozpustenej v zmesi etylacetátu a éteru (pomer 1/4), čím vznikne chlorovodíková soľ ako biela tuhá látka; HCl soľ: teplota topenia 128 až 131 °C. Analýza pre CigH2gN2O4CI vypočítané C 59,3, H 7,6, N 7,3 % nájdené C 59,0 H 7,6, N 7,4 %.

Príklad 7

2-(4-(( 1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)etylacetát

K roztoku 250 mg, 0,82 mmol metylesteru 2-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1piperidínoctovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofuránu pri -78 °C sa po častiach pridá 250 mg, 6,57 mmol hydridu hlinitolítneho. Suspenzia sa mieša pri -78 °C jednu hodinu a potom rýchlo ochladí 10 ml 2N hydroxidu sodného. K výslednej suspenzii sa pridá síran horečnatý pokiaľ sa nestane zrnitou. Suspenzia sa potom filtruje a filtrát koncentruje na zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (9/1 CHCI3/CH3OH), čím vznikne 155 mg, 68 % 2-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)etanolu ako leja.

Roztok 256 mg, 0,957 mmol 2-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)etanolu, 0,72 ml, 7,63 mmol anhydridu kyseliny octovej a 50 mg, 0,41 mmol 4-dimetylaminopyridínu v 5 ml pyridínu sa mieša pri 25 °C dve hodiny. Roztok sa koncentruje na olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 243 mg, 82 % 2-(4-((1oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)etylacetátu ako oleja. Ekvimolárne množstvo kyseliny šťavelovej sa pridá k roztoku voľnej bázy v etylacetáte. Precipitovaná soľ sa rekryštalizuje pridaním metanolu a zahrievaním pokiaľ tuhé látky nevypadávajú do roztoku. Po chladení soľ precipituje ako biela tuhá látka; šťavelanová soľ: teplota topenia 153 až 155 C.

Analýza pre C20H28N2O7 vypočítané C 58,8, H 6,9, N 6,9 %

-33nájdené C 58,7, H 6,9, N 6,8 %.

Príklad 8

Metylester 3-(4-metoxymetyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperid ín)propánovej kyseliny

Roztok 300 mg, 1 mmol 4-metoxymetyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-piperidínu, pripravený spôsobom podľa P. G. H. Van Daeleho a ďalších, Arzneim.-Forsch. Drug. Res., 1976, 26, 1521, 325 μΙ, 3,61 mmol metylakrylátu a 20 ml metanolu sa mieša 2 hodiny pri 60 °C. Reakčný roztok sa chladí na teplotu miestnosti a koncentruje sa na olejový zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (9/1 CHCl3/MeOH), čím vznikne 250 mg, 64 % metylesteru 3-(4-metoxy mety 1-4-((1oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny ako olej. Šťavelanová soľ, teplota topenia 180 až 182 °C.

Analýza pre C22H32N2O8 vypočítané C 58,4, H 7,1, N 6,2 % nájdené C 58,2, H 7,2, N 6,1 %.

Príklad 9

Metylester 4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidlnoctovej kyseliny

Zmes 200 mg, 0,68 mmol 4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu, pripraveného podľa postupu P. G. H. Van Daeleho a ďalších, Arzneim.Forsch. Drug. Res., 1976, 26,1521, 200 μΐ, 2,11 mmol metylbrómacetátu a 200 mg,

5,3 mmol uhličitanu draselného v 1,1 ml acetonitrilu sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa koncentruje a chromatografuje na silikagéli (95/5 CHCIVMeOH), čím vznikne 142 mg, 57 % metylesteru 4-metoxykarbonyl-4-((1oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidínoctovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7. Šťavelanová soľ: teplota topenia 130 až 135 °C. Analýza pre C21H28N2O9 vypočítané C 55,8, H 6,2, N 6,2 % nájdené C 55,3, H 6,1, N 6,1 %.

-34Príklad 10

Metylester 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

K roztoku 200 mg, 0,68 mmol 4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu v 1,1 ml acetonitrilu sa pridá 124 pl, 1,36 mmol metylakrylátu pri teplote miestnosti. Roztok sa mieša 2 hodiny pri 50 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a koncentruje sa na olejový zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 253 mg, 97 % metylesteru 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová soľ, ktorá sa pripraví ako je opísané v príklade 7, sa rekryštalizuje z metanolu a 2-butanonu, teplota topenia 170 až 172 °C. HCl soľ sa môže pripraviť rozpustením voľnej olejovej bázy v metanole, pridaním plyného HCl, pridaním éteru na úplnú rekryštalizáciu a filtráciu, teplota topenia 212 až 214 °C.

Analýza pre C22H30N2O9 vypočítané C 56,7, H 6,4, N 6,0 % nájdené C 56,5, H 6,5, N 6,0 %.

Príklad 11

Metylester 4-(4-metoxykarbonyl-4-(( 1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperid ín)butánovej kyseliny

Zmes 150 mg, 0,517 mmol 4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 178 mg, 1,0 mmol metyl-4-brómbutanoátu, 39,3 mg, 1,0 mmol uhličitanu draselného, 155 mg, 1,0 mmol jodidu sodného a 1 ml acetonitrilu sa mieša pri 50 °C 2 hodiny. Zmes sa chladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 1 ml etylacetátu a filtruje sa. Filtrát sa koncentruje na olejový zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (9/1 CHCIa/MeOH), za vzniku 177 mg, 88 % metylesteru 4-(4-metoxykarbonyl-4((1oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)butánovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7; šťavelanová soľ: teplota topenia 153 až 155 °C. Analýza pre C23H32N2O9 vypočítané C 57,5, H 6,7, N 5,8 % nájdené C 57,1, H 6,6, N 5,8 %.

-35Príklad 12

Metylester 5-(4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1 -piperid ín)pentánovej kyseliny

Zmes 150 mg, 0,517 mmol 4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 200 mg, 1,0 mmol metyl-5-brómpentanoátu, 40 mg, 1,0 mmol uhličitanu draselného, 1,55 mg, 1,0 mmol jodidu sodného a 1,0 ml acetonitrilu sa mieša pri 52 °C 22,5 hodiny a potom pri 25 °C 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 1 ml etylacetátu a filtruje sa. Filtrát sa koncentruje na olejový zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (90/9/1 CHCh/MeOH/trietylamín), čím vznikne 184 mg, 88 % metylesteru 5(4-metoxykarbonyl-4((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)pentánovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7; šťavelanová soľ: teplota topenia 164 až 166 °C.

Analýza pre C24H34N2O9 vypočítané C 58,3, H 7,0, N 5,7 % nájdené C 58, H 7,0, N 5,7 %.

Príklad 13

T rifiuóracetát 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

Táto zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 5, s tou výnimkou, že 4namiesto ((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu sa použije ekvivalentné množstvo 4metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu ; teplota topenia 189 až 190 °C.

Analýza pre C21H27N2O7F3 vypočítané C 52,9, H 5,7, N 5,9 % nájdené C 53,0, H 5,7, N 5,9 %.

Príklad 14

Metoxymetylester 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperid ín)propánovej kyseliny

-36Roztok 200 mg, 0,69 mmol 4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu a 120 mg, 1,03 mmol metoxymetylakrylátu v 0,7 ml acetonitrilu sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi 1:1 vodou a etylacetátom a vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 160 mg, 57 % metoxymetylesteru 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperid í n )propánovej kyseliny ako olej. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7, šťavelanová soľ: teplota topenia 141 až 143 °C.

Analýza pre C23H32N2O10 vypočítané C 55,6, H 6,5, N 5,6 % nájdené C 55,4, H 6,5, N 5,5 %.

Príklad 15

A. Vinyl 3-brómpropionát

Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu R. L. Adelmana, J. Org. Chem., 1949, 1057. K roztoku 1,0 g, 6,54 mmol 3-brómpropiónovej kyseliny v 3,6 ml vinylacetátu sa pridá 100 mg medi, 104 mg octanu ortuťnatého a jedna kvapka koncentrovanej kyseliny sírovej v tomto poradí. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 dni. Heterogénna zmes sa zriedi 10 ml pentánu a potom sa filtruje cez celit na odstránenie tuhých látok. Filtrát sa dvakrát premyje vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické vrstvy sa sušia nad bezvodným síranom sodným a koncentrujú sa na olej, 760 mg, 65 % vinyl 3-brómpropionátu.

B. Vinylester 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny

Zmes 200 mg, 0,689 mmol 4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 185 mg, 1,03 mmol vinyl-3-brómpropionátu a 214 mg, 1,55 mmol uhličitanu draselného v 1 ml acetonitrilu sa dve hodiny mieša pri teplote miestnosti.

-37Reakčná zmes sa zriedi 1:1 vodou a etylacetátom a dvakrát extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 197 mg, 74 % vinylesteru 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 70 až 72 °C. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7; šťavelanová soľ: teplota topenia 156 až 158 °C.

Analýza pre C23H30N2O9 vypočítané C 57,7, H 6,3, N 5,9 % nájdené C 57,6, H 6,4, N 5,9 %.

Príklad 16

2-(4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)etylacetát

Zmes 300 mg, 1,0 mmol 4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 172 mg, 1,0 mmol 2-brómetylacetátu, 79 mg, 2,0 mmol uhličitanu draselného, 154 mg, 1,0 mmol jodidu sodného a 1 ml acetonitrilu sa 12 hodín mieša pri 65 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a filtruje sa. Filtrát sa koncentruje na olejový zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 300 mg, 77 % 2-(4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)etylacetátu ako žltého oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7; šťavelanová soľ: teplota topenia 191 až 193 °C.

Analýza pre C22H30N2O9 vypočítané C 56,6, H 6,5, N 6,0 % nájdené C 56,6, H 6,5, N 6,0 %.

Príklad 17

Metylester 3-(4-((1 -oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

Zmes 200 mg, 0,8 mmol 4-((1-oxopropyl)-2-fluórfenylamino)piperidínu, 0,1 ml,

1,12 mmol metylakrylátu a 275 mg, 2,0 mmol uhličitanu draselného v 2 ml metanolu sa 2 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 1:1 vodou a etylacetátom. Po dvojnásobnej extrakcii vodnej fázy etylacetátom sa zmiešané

-38organické extrakty premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa sušia nad síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 176 mg, 65 % metylesteru 3-(-4-((1 -oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja, ktorý státím tuhne. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7; šťavelanová soľ: teplota topenia 183 až 184 °C.

Analýza pre C20H27N2O7F vypočítané C 56,3, H 6,4, N 6,6 % nájdené C 55,9, H 6,4, N 6,5 %.

Príklad 18

Vinylester 3-(4-((1 -oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

Sledovaním postupu z príkladu 15, s tou výnimkou, že ekvivalentným množstvom 4-((1-oxopropyl)-2-fluórfenylamino)piperidínu je nahradený 4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidín a reakčná zmes sa mieša 16 hodín, je získaný vinylester 3-(4-((1 -oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1 -piperid ín)propánovej kyseliny ako olej, 66 % výťažok. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7; šťavelanová soľ: teplota topenia 141 až 143 °C.

Analýza pre C21H27N2O7F vypočítané C 57,5, H 6,2, N 6,4 % nájdené C 57,6, H 6,2, N 6,4 %.

Príklad 19

3-butenylester 3-(4-((1-oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseli-ny

Roztok 370 mg, 0,848 mmol trifluóracetátu 3-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1piperidín)propánovej kyseliny s teplotou topenia 139,5 až 141 °C je pripravený analogickým spôsobom ako je opísané pre trifluóracetát 3-(4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny v príklade 5, sa rozpustí v 1M fosfátovom roztoku pufra (0,5M NaH2PO4 a 0,5M Na2HPO4) a mieša sa 10 minút. Roztok sa potom zriedi zmesou 3:1 chloroform/izopropanol a päťkrát sa extrahuje. Zlúčené extrakty sa sušia nad síranom sodným a koncentrujú sa na voľnú bázu, 215 mg, 79

-39% výťažok. Roztok 185 mg, 0,574 mmol 3-(4-((1 -oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1piperidín)propánovej kyseliny v 5 ml chloroformu sa pridá k 570 mg, 2,87 mmol 0-3butenyl-A/,A/-diizopropylpseudomočoviny, pripravenej podľa postupu opísaného v L. J. Mathias, Synthesis, 1979, 561. Roztok sa zahrieva pod spätným chladičom 24 hodín, ochladí sa a koncentruje sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (1/1 hexány/EtOAc), čím vznikne 120 mg, 56 % 3-butenylesteru 3-(4-((1-oxopropyl)-2fluórfenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príkladu 7; šťavelanová soľ: teplota topenia 165,5 až 166,5 °C.

Analýza pre C23H31N2O7F vypočítané C 59,2, H 6,7, N 6,0 % nájdené C 58,8, H 6,8, N 6,0 %.

Príklad 20

Metylester 3-(4-((2-metoxy-1 -oxoetyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

Roztok 200 mg, 0,805 mmol (4-((2-metoxy-1-oxoetyl)fenylamino)-1-piperidínu, pripraveného podľa postupu B. S: Huanga a ďalších, US patent č. 4 584 303 a 94 μΙ, 1,05 mmol metylakrylátu v 1 ml metanolu sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa koncentruje na zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (95/5 CHCl3/MeOH), čím vznikne 260 mg, 97 % voľnej bázy metylesteru 3-(4-((2metoxy-1-oxoetyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Ekvimolárne množstvo kyseliny šťavelovej v éteri sa pridá k roztoku voľnej bázy v éteri. Gumovitý precipitát sa trituruje s etylacetátom, čím vznikne šťavelanová soľ ako biela tuhá látka; šťavelanová soľ: teplota topenia 188 až 190 °C.

Analýza pre C20H28N2O8 vypočítané C 56,6, H 6,7, N 6,6 % nájdené C 56,6, H 6,7, N 6,6 %.

Príklad 21

Metylester 3-(4-((2-metoxy-1-oxoetyl)-2-fluórfenylamlno)-1-piperidín)propánovej kyseliny

-40Roztok 250 mg, 0,94 mmol 4-((2-metoxy-1-oxoetyl)-2-fluórfenyl-amino)piperidfnu, 170 μΙ, 1,88 mmol metylakrylátu a 5 ml metanolu sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa koncentruje na olejovitý zvyšok a chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 202 mg, 61 % metylesteru 3-(4-((2-metoxy-1-oxoetyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Štavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7. Štavelanová soľ: teplota topenia 186 až 188 °C. Analýza pre C20H27N2O8F

Vypočítané C 54,3, H 6,2, N 6,3 %

Nájdené C 54,3, H 6,1, N 6,4 %.

Príklad 22

Metylester (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

Roztok 750 mg 3,94 mmol (±)-c/s-3-metyl-4-fenylamino-piperidínu pripraveného podľa postupu W. F. M. Van Bevera a ďalších, J. Med. Chem., 1974, 17,1047, 710 μΙ, 7,88 mmol metylakrylátu a 2,5 ml metanolu sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa koncentruje na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 787 mg, 72 % metyesteru (±)-c/s3-(3-metyl-4-fenylamino-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja.

Roztok 500 mg, 1,8 mmol metylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4-fenylamino-1piperidínjpropánovej kyseliny, 785 μΙ, 9,0 mmol propionylchloridu a 320 mg, 2,63 mmol 4-dimetylaminopyridínu v 10 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 30 minút. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa 25 ml studeného nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje sa 2 x 25 ml etylacetátu a organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 392 mg, 65 % metylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((3-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Chlorovodíková soľ sa pripravi rozpustením voľnej bázy toluénu, saturovaním roztoku bezvodným chlorovodíkom a koncentráciou na tuhú látku. Tuhá látka sa potom rekryštalizuje z etylacetátu. Chlorovodíková soľ:

teplota topenia 180 až 187 °C.

Analýza pre C19H29N2O3CI

-41 Vypočítané C 61,9, H 7,9, N 7,6 %

Nájdené C 61,5, H 7,9, N 7,9 %.

Príklad 23

Metoxymetylester (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

Zmes 350 mg, 1,8 mmol (±)-c/s-3-metyl-4-fenylaminopiperidínu, 450 mg, 2,28 mmol metoxymetylesteru kyseliny 2-brómpropánovej, 350 mg, 2,54 mmol uhličitanu draselného, 50 mg, 0,41 mmol 4-dimetylaminopyridínu a 3 ml acetonitrilu sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi sa 20 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje 2 x 20 ml etylacetátu a organická fáza sa zmieša, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 371 mg, 66 % metoxymetylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4-fenylamino-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja.

Roztok 350 mg, 1,14 mmol metoxymetylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4-fenylamino-1-piperidín)propánovej kyseliny, 250 mg, 2,0 mmol 4-dimetylaminopyridínu, 1 ml, 11,5 mmol propionylchoridu a 10 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 30 minút a potom sa chladí na teplotu miestnosti. Reakčný roztok sa zriedi 25 ml studeného nasýteného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 25 ml etylacetátu. Organické extrakty sa miešajú, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (1/1 EtOAc/Hex), čím vznikne 253 mg, 60 % metoxymetylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((1oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Hemihydrát šťavelanovej soli sa pripraví ako je opísané v príklade 7. Hemihydrát šťavelanovej soli: teplota topenia 83 až 92 °C.

Analýza pre C22H32N2O8. 0,5 H₂O

Vypočítané C 57,3, H 7,2, N 6,1 %

Nájdené C 57,4, H 7,2, N 6,2 %.

Príklad 24

-42Alylester (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidfn)propánovej kyseliny

Roztok 400 mg, 2,1 mmol (±)-c/s-3-metyl-4-fenylaminopiperidínu, 471 mg, 4,2 mmol allylakrylátu 5 ml acetonitrilu sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a koncentruje sa na olejoivtý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 405 mg, 64 % alylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4-fenylamino-1-piperidín)propánovej kyseliny ako oleja.

Roztok 400 mg, 1,32 mmol alylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4-fenylamino-1piperidín)propánovej kyseliny, 250 mg, 2 mmol 4-dimetylaminopyridínu, 1,15 ml, 13,2 mmol propionylchoridu a 10 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva 30 minút pod spätným chladičom a potom sa chladí na teplotu miestnosti. Reakčný roztok sa zriedi 25 ml studeného nasýteného uhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 25 ml etylacetátu. Organické extrakty sa miešajú, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (1/1 EtOAc/Hex), čím vznikne 355 mg, 74 % allylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((1-oxo-propyl)fenylamino)-1piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7. Šťavelanová soľ: teplota topenia 150 až 152 °C.

Analýza pre C23H32N2O7

Vypočítané C 61,6, H 7,2, N 6,3 %

Nájdené C 61,6, H 7,2, N 6,3 %.

Príklad 25 (±)-c/s-2-(3-metyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)etylacetát

Zmes 300 mg, 1,57 mmol (±)-c/s-3-metyl-4-fenylaminopiperidínu, 865 μΙ, 789 mmol brómetylacetátu, 100 mg, 0,82 mmol 4-dimetylaminopiperidínu, 250 mg, 1,81 mmol uhličitanu draselného a 4 ml acetonitrilu sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zriedi sa 25 ml vody a extrahuje 3 x 25 ml etylacetátu. Zlúčená organická fáza sa suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (3/1 EtOAc/Hex), čím vznikne 402 mg, 92 % (±)-c/s-2-(3-metyl-4-fenylamino-1-piperidín)etylacetátu ako oleja.

-43Roztok 400 mg, 1,45 mmol (±)-c/s-3-(3-metyl-4-fenylamino-1-piperidín)etylacetátu, 1,25 ml, 14,5 mmol propionylchloridu, 353 mg, 2,89 mmol 4-dimetylaminopyridínu a 10 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 30 minút. Výsledný roztok sa chladí na teplotu miestnosti a zriedi sa studeným nasýteným roztoku uhličitanu sodného (3 x 25 ml) a organická fáza sa suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 389 mg, 81 % (±)-c/s-2-(3-metyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)etylacetátu ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7. Šťavelanová soľ: teplota topenia 148 až 150 °C.

Analýza pre C21H30N2O7

Vypočítané C 59,7, H 7,2, N 6,6 %

Nájdené C 59,6, H 7,3, N 6,6 %.

Príklad 26 (-)-c/s-3S-metyl-4R-((A/-1 ŕ?-metylbenzylamido)fenylamino)-1 -(ΛΖ-1Rmetylbenzylamido)piperidín a (-)-c/'s-3R-metyl-4S-((/V-1 R-metylbenzylamido)fenylamino)-1 -(ΛΖ-1Rmetylbenzylamido)piperidín

Roztok 2,0 g, 10,5 mmol (±)-c/s-3-metyl-4-fenylaminopiperidínu, 250 mg, 2,0 mmol 4-dimetylaminopyridínu a 4,0 g, 27,2 mmol R-(+)-a-metylbenzylizokyanátu sa mieša pri 120 °C 6 hodín. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a chromatografuje sa na silikagéli (1/1 EtOAc/Hex), čím vzniknú dva diastereoméry. Menej polárny z týchto dvoch sa rekryštalizuje z EtOAc, čím vznikne 1,5 g, (-)-c/s-3Smetyl-4R-((/V-1 R-metylbenzylamido)fenylamido)-1 -(Λ/-1 R-metylbenzylamido)-piperidínu ako tuhá látka. Teplota topenia 172 až 173 °C, (alfa)o²⁵ = -114,4° (c = 1,5 MeOH).

Analýza pre C30H36N3O2

Vypočítané C 74,4, H 7,5, N 11,6 %

Nájdené C 74,4, H 7,5, N 11,6 %.

Viacpolárny diastereomér sa rekryštalizuje z EtOAc/Hex, čím vznikne 1,8 g, (-)-c/s-3/?-metyl-4S-((/V-1 R-metylbenzylamido)fenylamino)-1 -(Λ/-1 R-metylbenzylami-44do)piperidínu ako tuhej látky, teplota topenia 105 až 106 °C, (alfa)_D ²⁵ = -63,6° (c = 1,8 MeOH).

Príklad 27

Metylester (-)-c/'s-(3ŕ?-metyl-4S-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny

Suspenzia 1,75 g, 3,6 mmol (-)-c/s-3R-metyl-4S-((/V-1R-metylbenzyl-amido)fenylamino)-1-(A/-1-metylbenzylamido)piperidínu v 40 ml 48% kyseliny brómovodíkovej sa mieša a zahrieva 24 hodín pod spätným chladičom. Chladí sa a koncentruje na olej, ktorý sa rozpustí v 20 ml vody a extrahuje sa 2 x 50 ml éteru. Vodná fáza sa zalkalizuje na pH 10,5 5N NaOH a extrahuje sa 2 x 25 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty sa zmiešajú, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa na tuhú látku, ktorá sa rekryštalizuje, z EtOAc/Hex a poskytne 610 mg, 89 % (+)-c/s-3Rmetyl-4S-fenylaminopiperidínu ako tuhej látky, teplota topenia 95 až 97 °C, (alfa)_D ²⁵ = 7,5° (c = 2,5, MeOH).

Roztok 500 mg, 2,63 mmol (+)-c/s-3R-metyl-4S-fenylaminopiperidínu, 473 μΙ, 5,26 mmol metylakrylátu a 10 ml metanolu s 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a koncentruje sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), Čím vznikne 623 mg, 86 % metylesteru (+)-c/s-3-(3R-metyl-4S-fenylamino-1piperidín)propánovej kyseliny ako oleja, (alfa)o²⁵ = 25,7° (c = 1,85, MeOH).

Roztok 600 mg, 2,17 mmol metylesteru (+)-c/s-3-(3f?-metyl-4S-fenylamino-1piperidín)propánovej kyseliny, 250 mg, 2,05 mmol 4-dimetylaminopyridínu, 1,89 ml,

21,7 mmol propionylchloridu a 10 ml acetonitrilu sa mieša a zahrieva 30 minút pod spätným chladičom a chladí sa na teplotu miestnosti. Zriedi sa 50 ml studeného nasýteného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 25 ml etylacetátu. Extrakty sa sušia sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (1/1 EtOAc/Hex), čim vznikne 453 mg, 63 % metylesteru (-)-c/s-3-(3R-metyl-4S-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny ako oleja, (alfa)o²⁵ = -3,2° (c = 1,5, MeOH).

Hydrochloridová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 22, hydro-chloridová šoľ: teplota topenia 151 až 152 °C.

Analýza pre C19H29N2O3CI

-45Vypočítané C 61,9, H 7,9, N 7,6 %

Nájdené C 62,2, H 7,9, N 7,8 %.

Príklad 28

7rans-3-metyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidín

Zmes 1,2 g, 6,35 mmol cis- a ŕrans-3-metyl-4-fenylaminopiperidínu (prevažne trans v dôsledku izolácie čistého c/s-izoméru kryštalizáciou), pripraveného podľa postupu W. F. M. Van Berera a ďalších, J. Med. Chem., 1974, 17, 1047 a T. R. Burkeho a ďalších, J. Med. Chem., 1986, 29, 1087, 1 ml, 6,98 mmol benzylčhlórformiátu, 1,0 g, 11,8 mmol hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml éteru, 5 ml etylacetátu a 10 ml vody sa silne mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí, premyje 2 x 5 ml 2N NaOH, suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 1,82 g, 91 % ŕrans-A/-benzyloxykarbonyl-3-metyl-4-fenylamino-piperidínu ako oleja, a ďalej menej ako 5 % c/s-A/-benzyloxykarbonyl-3-metyl-4t fenylaminopiperídínu.

K roztoku 1,5 g, 4,6 mmol frans-A/-benzyloxykarbonyl-3-metyl-4-fenylaminopiperídínu, 375 mg, 3,1 mmol 4-dimetylaminopyridínu a 10 ml acetonitrílu sa pridá 3,6 ml, 41 mmol propionylchloridu. Roztok sa mieša a zahrieva sa 30 minút pod spätným chladičom, chladí sa na teplotu miestnosti a zriedi sa 30 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje 2 x 30 ml etylacetátu a organické fázy sa zmiešajú, sušia sa nad síranom horečnatým, koncentrujú sa na olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (1/1 EtOAc/Hex), čím vznikne 1,6 g, 91 % frans-/V-benzyloxokarbonyl-3-metyl-4-((1 -oxopropyl)fenyl-amino)piperidínu ako oleja.

Zmes 1,5 g, 3,94 mmol frans-/V-benzylkarbonyl-3-metyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 200 mg 10% Pd/C, 20 ml metanolu a 20 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje pri 0,35 MPa a 24 hodín. Výsledná suspenzia sa filtruje cez celitové lôžko a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa zriedi 50 ml etylacetátu, zalkalizuje sa na pH 11 2N NaOH a pretrepe sa. Organická vrstva sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa na 720 mg, 96 % ŕra/7S-3-metyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)piperidínu.

-46Príklad 29

Metylester ŕra/7s-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidín)propánovej kyseliny

Roztok 250 mg, 1 mmol ŕrans-3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 182 μΙ, 2 mmol metylakrylátu a 2 ml metanolu sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, koncentruje sa na olejovitý zvyšok a chromatografuje sa na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 300 mg, 89 % metylesteru ŕrans-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová monohydrátová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7; šťavelanová monohydrátová soľ: teplota topenia 125 až 130 °C.

Analýza pre C21H32N2O8

Vypočítané C 57,3, H 7,3, N 6,4 %

Nájdené C 57,4, H 7,0, N 6,4 %.

Príklad 30

Etoxymetylester ŕrans-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidín)propánovej kyseliny

Roztok 300 mg, 1,2 mmol ŕrans-3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 350 mg, 2,4 mmol etoxymetylakrylátu a 10 ml acetonitrilu sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, koncentruje sa na olejovitý zvyšok a chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 300 mg, 65 % etoxymetylesteru ŕrans-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidín)propánovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7; šťavelanová soľ: teplota topenia 115 až 116 °C.

Príklad 31

Alylester ŕrans-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidín)propánovej kyseliny

Roztok 300 mg, 1,2 mmol ŕrans-3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidínu,

272 mg, 2,4 mmol allylakrylátu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a koncentruje sa na olejovitý zvyšok a chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 300 mg,

-4769 % alylesteru íraz7s-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)-piperi-dín)propánovej kyseliny ako oleja.

Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7. Šťavelanová soľ: teplota topenia 147 až 148 °C.

I

Analýza pre C23H32N2O7

Vypočítané C 61,6, H 7,2, N 6,2 %

Nájdené C 61,7, H 7,2, N 6,2 %.

Príklad 32

7rans-2-(3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidín)etylacetát

Zmes 250 mg, 1,0 mmol ŕrans-3-metyl-4-((oxopropyl)fenylamino)piperidínu, 338 mg, 2,0 mmol 2-brómetylacetátu, 300 mg, 2,2 mmol uhličitanu draselného, 50 mg, 0,3 mmol jodidu sodného a acetonitrilu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zriedi 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa 2 x 25 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa zmiešajú, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa na olejoivtý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čim vznikne 300 mg, 89 % frans-2-(3-metyl-4((oxopropyl)fenylamino)piperidín)etylacetátu ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví ako je opísané v príklade 7. Šťavelanová soľ: teplota topenia 149 až 150 °C.

Analýza pre C21H30N2O7

Vypočítané C 59,7, H 7,2, N 6,6 %

Nájdené C 59,6, H 7,2, N 6,6 %.

Príklad 33 (±)-c/s-3-metyl-4-((1-oxopropyl)-2-fluórfenylamino)piperidín

Roztok 12,95 g, 48,6 mmol 1-metoxykarbonyl-3-metyl-4-(2-fluórfenylamino)piperidínu pripraveného podľa postupu W. F. M. Van Berera a ďalších, J. Med. Chem., 1974,17,1047 a T. R. Búrneho ml. a ďalších J. Med. Chem., 1986, 29,1087, s výnimkou, že 2-fluóranilín sa nahradí za anilín a 12,5 ml, 97,2 mmol anhydridu kyseliny propiónovej sa zahrieva pod spätným chladičom 15 hodín. Ochladený roztok sa zriedi etylacetátom a dvakrát sa premyje 2N hydroxidom sodným, päťkrát

-48nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, raz kyselinou fosforečnou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným a potom sa koncentrujú. Zvyšok sa rozpustí v éteri a hexanole a ochladí sa na -10 °C 15 hodín. Precipitovaná tuhá látka sa zhromaždí a rekryštalizuje sa z éteru a hexánov, čím vznikne 3,2 g, 20 % c/s-1-metoxykarbonyl-3-metyl-4-((oxopropyl)-2fluórfenylamino)piperidínu ako tuhej látky. Teplota topenia 128 až 130 °C. Materské lúhy sa zmiešajú a koncentrujú sa, čím vznikne zmes cis- a trans- izomérov spoločne s niektorými ďalšími nečistotami.

Suspenzia 3,2 g, 9,89 mmol c/s-1-metoxykarbonyl-3-metyl-4-((oxopropyl)-2fluórfenylamino)piperidínu v 20 ml 48% vodného HBr sa 2 hodiny zahrieva pod spätným chladičom. Po zahrievaní sa objaví rozpustenie zmesi. Roztok sa chladí na 0 °C a pridá sa 5N NaOH pokiaľ pH nie je medzi 11 a 12. Vodná fáza sa päťkrát extrahuje metylénchloridom a zmiešané organické extrakty sa sušia nad síranom a koncentrujú za poskytnutia 2 g, 97 % c/s-3-metyl-4-(2-fluórfenylamino)piperidínu ako oleja.

K rýchlo zmiešanej zmesi 0,39 ml, 2,76 mmol benzylchlórformiátu a 284 mg, 3,6 mmol hydrogenuhličitanu sodného v 4 ml vody a 4 ml éteru sa pridá 500 mg, 2,4 mmol c/s-3-metyl-4-(2-fluórfenylamino)piperidínu ako roztok v 2 ml éteru. Zmes sa raz premieša pri teplote miestnosti. Vrstvy sa oddelia a organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným a konvertujú sa za poskytnutia 740 mg, 90 % c/s-1-benzyloxykarbonyl-3-metyl-4-(2-fluórfenylamino)piperidínu ako oleja.

K roztoku 740 mg, 2,16 mmol c/s-1-benzyloxykarbonyl-3-metyl-4-(2-fluórfenylamino)piperidínu a 395 mg, 3,24 mmol 4-dimetylaminopyridínu v 10 ml acetonitrilu sa pridá 0,38 ml, 4,32 mmol propionylchloridu. Reakčná zmes sa 10 hodín zahrieva na 50 °C. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vode. Organická fáza sa premyje dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, raz 1M kyselinou fosforečnou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným a koncentrujú sa, čím vznikne 769 mg, 89 % čistého c/s-1-benzyloxykarbonyl-3-metyl-4-((oxopropyl)-2fluórfenylamino)piperidínu ako oleja.

Zmes 567 mg, 1,45 mmol c/s-1-benzyloxykarbonyl-3-metyl-4-((oxopropyl)-2fluórfenylamino)piperidínu a 100 mg 10% Pd/C v 25 ml metanolu a 5 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje pri 0,35 MPa 5 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a

-49filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, zalkalizuje na pH 11 2N NaOH a pretrepe sa. Oddelené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným a koncentrujú sa za poskytnutia 333 mg, 87 % c/s-3-metyl-4-((oxopropyl)-2fluórfenylamino)piperidínu ako oleja.

I

Príklad 34

Metylester (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)-propiónovej kyseliny

Roztok 200 mg, 0,757 mmol (+)-c/s-3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)piperidínu a 0,1 ml, 1,13 mmol naftylakrylátu v 2 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti mieša 12 hodín. Roztok sa koncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (2/1 EtOAc/Hex), čím vznikne 44 mg, 17 % výťažok, metylesteru (±)-czs-3(3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)propiónovej kyseliny ako oleja. Hydrochloridová soľ sa pripraví prebublávaním plynného HCI cez teluénový roztok voľnej bázy a koncentruje sa na bielu tuhú látku. Hydrochloridová soľ: teplota topenia 177 až 178 °C.

Analýza pre C19H28N2O3CIF

Vypočítané C 59,0, H 7,3, N 7,2 %

Nájdené C 59,0, H 7,3, N 7,2 %.

Príklad 35

Etoxymetylester (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny

Roztok 70 mg, 0,265 mmol (±)-c/s-3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)piperidínu a 73 μΙ, 0,265 mmol etoxymetylakrylátu v 1 ml acetonitrilu sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa koncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 84 mg, 80 % výťažok, etoxymetylesteru (±)-c/s-3-(3metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)-propánovej kyseliny ako oleja. Šťavelanová soľ sa pripraví rozpustením voľnej bázy v etylacetáte a pridaním éterového roztoku kyseliny šťavelovej. Guma, ktorá precipituje sa znovu rozpustí v

-50horúcom etylacetáte a rekryštalizuje sa za poskytnutia bielej tuhej látky po chladení. Šťavelanová soľ: teplota topenia 96 až 97 °C.

Analýza pre C23H33N2O8F

Vypočítané C 57,0, H 6,9, N 5,8 %

Nájdené C 56,6, H 6,8, N 6,1 %.

Príklad 36

Alylester (±)-c/s-3-(3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperid ín)propánovej kyseliny

Roztok 100 mg, 0,378 mmol (±)-c/s-3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fIuórfenylamino)piperidínu a 90 ml, 0,757 mmol alylakrylátu v 1 ml acetonitrilu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (1/1 EtOAc/Hex), čím vznikne 76 mg, 53 % alylesteru (±)-c/s-3-(3-metyl-4((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny. Monohydrát šťavelanovej soli sa pripraví rozpustením voľnej bázy v etylacetáte a potom pridaním éterového roztoku kyseliny šťavelovej. Biela tuhá látka, ktorá precipituje sa zhromaždí a premyje éterom a etylacetátom; monohydrát šťavelanovej soli: teplota topenia 96 až 98 °C.

Analýza pre C23H33N2O8F

Vypočítané C 57,0, H 6,9, N 5,8 %

Nájdené C 57,3, H 6,7, N 5,8 %.

Príklad 37 (±)-c/s-2-(3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)etylacetát

Suspenzia 250 mg, 0,946 mmol (±)-c/s-3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)piperidínu, 0,16 ml, 1,42 mmol 2-brómetylacetátu, 260 mg, 1,89 mmol uličitanu draselného a katalytické množstvo jodidu sodného v 3 ml acetonitrilu sa 10 hodín mieša pri 45 °C. Zmes sa zriedi vodou a etylacetátom. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylacetátom a zlúčené organické fázy sa premyjú jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa suší nad síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa chramatografuje na silikagéli (EtOAc), čím vznikne 241 mg, 73 % (±)-c/s-51 2-(3-metyl-4-((oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1-piperidín)etylacetátu ako oleja. Hemihydrát šťavelanovej soli sa pripraví ako je opísané v príklade 7. Hemihydrát šťavelanovej soli: teplota topenia 118 až 127 °C.

Analýza pre C₂iH₂9N2O7.F.0,5 H₂O Vypočítané C 56,1, H 6,7, N 6,2 %

Nájdené C 55,7, H 6,6, N 6,2 %.

Príklad 38 t

Farmaceutický prostriedok na parenterálne alebo intravenózne analgetické podanie sa môže pripraviť z nasledujúcich zložiek:

zložky množstvo metylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)-fenylamino)-1 piperidín)propánovej kyseliny, HCl soľ 1,0 mg izotonický soľný roztok 1 liter

Namiesto vyššie uvedenej zlúčeniny sa môžu použiť aj ostatné zlúčeniny podľa vynálezu použitím relatívneho množstva týchto druhých zlúčenín v prípravku, v závislosti na účinnej analgetickej aktivite určitej zlúčeniny.

t Príklad 39

Zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedené v tabuľke III sa pripravia podľa tu opísaných postupov použitím ekvivalentného množstva východiskových materiálov:

Tabuľka III

X	R	R1	R*
a. -(CH2)2COOMe	Et	H	H
b. -(CH2)2COOnBu	Et	H	H
c. -(CH2)2COOíBu	Et	H	H

d. -(CH2)2COOMe	Et	H	H
e. -(CH2)2COO(CH2)2Me	Et	H	H
f. -(CH2)2COO(CH2)2OEt	Et	H	H
g. -(CH2)2COOCH2OMe	Et	H	H
h. -CH(CH3)CH2COOMe	Et	H	H
i. -CH2CH(CH3)COOMe	Et	H	H
j. -(CH2)2COOMe	Me	H	H
k. -(CH2)2COOCH2OMe	Et	H	H
1. -(CH2)2COOMe	Me	MeO-CO-	H
m. -(CH2)2COOMe	Me	MeO-CH2	H
n. -(CH2)2COOMe	Me	H	c/s(±)-Me
o. -(CH2)2COOMe	Et	H	c/s(±)-Me

Ar	soľ	teplota topenia (°C)
a. 2,4-di-F-Ph	šťavelan	177 až 178
b. 2,4-di-F-Ph	oxalát	181 až 182
c. 2-F-Ph	oxalát	160 až 162
d. 2-MeO-Ph	oxalát	139 až 140
e. Ph	oxalát	164 až 165
f. Ph	oxalát	140 až 141
g. 2-F-Ph	oxalát	131 až 133
h. Ph	oxalát	148 až 149,5
i. Ph	oxalát	146 až 148
j. 2-Me-Ph	oxalát	-
k. 2-Et-Ph	oxalát	-
1. Ph	HCl	-
m. Ph	HCl	-
n. 4-CF3-Ph	šťavelan	-
o. 2-CI-Ph	oxalát	-

-53Príklady 40 až 53

Podľa postupu z príkladu 10 a nahradením ekvivalentného množstva vhodného alkylakrylátu za metylakrylát z príkladu 10 sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I s nižšie uvedenými teplotami topenia pre šťavelanovú soľ:

40. etylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperid í n)propánovej kyseliny, teplota topenia 166 až 167 °C » 41. propylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 169 až 170 °C

42. izopropylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 176 až 177 °C

43. n-butylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperid ín)propánovej kyseliny, teplota topenia 153 až 154 °C

44. izobutylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 177 až 178 °C

45. se/r-butylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 160 až 161 °C

46. n-pentylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperid í n )propánovej kyseliny, teplota topenia 141 až 142 °C

47.2-metylbutylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 •v piperid í n)propánovej kyseliny, teplota topenia 162 až 163 °C

48. izopentylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 148 až 149 °C

49. neopentylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 157 až 158 °C

50. hexylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 141 až 142 °C

51. heptylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 129 až 130 °C

52. oktylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 141 až 142 °C

-5453. terc-butylester 3-(4-metoxykarbonyl)-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny, teplota topenia 157 až 158 °C.

V syntetizačných postupoch z príkladov 40 až 53, alkylakrylátový východiskový materiál môže byť dostupný komerčne, môže byť syntetizovaný postupmi opísanými v literatúre alebo môže byť syntetizovaný nasledujúcim postupom, nahradením ekvivalentného množstva vhodného alkoholu za 3metylbutanol.

K miešanému roztoku 2 g, 22,6 mmol 3-metylbutanolu a 2,05 g, 22,6 mmol akryloylchloridu v 5 ml dichlórmetánu pri 0 ’C sa po kvapkách pridá 3,2 ml, 22,7 mmol trietylamínu. Roztok sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa koncentruje na zvyšok. Zvyšok sa premyje 2 x 10 ml hexánu a výsledné zlúčené organické extrakty sa koncentrujú a filtrujú cez vložku kremičitého za poskytnutia 3,0 g 3-metylbutylakrylátu ako oleja, 93% výťažok.

Je potrebné chápať, že tu opísané realizácie sú iba príklady, a že odborník môže urobiť mnoho variácií a modifikácií bez toho, že by sa odchýlil od ducha a rozsahu vynálezu. Všetky také modifikácie a variácie sú zamýšľané na zahrnutie do rozsahu vynálezu, ako je definovaný v pripojených patentových nárokoch.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amidy všeobecného vzorca I *♦ kde

   X znamená skupinu, ktorá sa volí zo skupiny obsahujúcej: (Ci.io)alkoxykarbonyl(Ci. 4)-alkylovú skupinu, (Ci^)alkylkarbonyloxy(Ci^)alkylovú skupinu, alkenyloxykarbonyl(Ci^)alkylovú skupinu, kde alkenylová skupina obsahuje až do 10 atómov uhlíka a (Ci-2)alkoxy-(Ci-₂)alkoxykarbonyl-(Ci^)alkylovú skupinu,

   Ar znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny tvorenej fenylom, mono-, di- a trisubstituovaným fenylom, kde každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny tvorenej halogénom, (C^alkylovou skupinu, (Ci^)alkoxyskupinou a trifluórmetylovou skupinou,

   R znamená skupinu vybranú z (C^Jalkylovej skupiny a (CM)alkoxy-(CM)alkylovej skupiny,

   R¹ znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny tvorenej vodíkom, (Ci_ 4)alkoxykarbonylovou a metoxymetylovou skupinou a R² znamená skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny tvorenej vodíkom a metylom, a jej diastereomérne a enantiomérne izoméry a adičné soli s kyselinami uvedených zlúčenín a izomérov.
2. 2. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom Ar znamená fenylovú alebo 2-substituovanú fenylovú skupinu.

   -563. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom Ar znamená fenylovú alebo 2-fluórfenylovú skupinu.
3. 4. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorom R znamená etylovú skupinu.
4. 5. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek ž nárokov 1 až 4, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka alebo metoxykarbonylovú skupinu.
5. 6. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorom R¹ znamená metoxykarbonylovú skupinu.
6. 7. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v ktorom X je (Ci-io)alkoxykarbonyl-(C-i^)alkylová skupina.
7. 8. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nároku 1 až 7, v ktorom X je (Ci.io)alkoxykarbonyletylová skupina.
8. 9. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek ž nárokov 1 až 8, ktorým je (Ci^)alkylester 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny.
9. 10. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa nároku 9, v ktorom atóm uhlíka alkylovej časti uvedeného alkylesteru, priamo pripojený ku kyslíku je metylénová alebo metylová skupina.
10. 11. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amidy všeobecného vzorca I vybrané z : metylesteru 5-(4-metoxykarbonyl-4-((1 -oxopropyl)fenylamino)-1 -piperidín)-pentánovej kyseliny,

    2-(4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)etylacetátu, metylesteru 3-(4-((1 -oxopropyl)-2-fluórfenylamino)-1 -piperidín)propánovej kyseliny,

    -57vinylesteru 3-(4-metoxykarboňyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-pipericlín)-propánovej kyseliny, alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
11. 12. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je metylester 3-(4-metoxykarbonyl-4-((1-oxopropyl)fenylamino)-1-piperidín)propánovej kyseliny a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

    »
12. 13. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa nároku 12 vo forme hydrochloridovej soli *
13. 14. N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na použitie v terapii.
14. 15. Použitie N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amidu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jeho farmaceutický prijateľných solí s kyselinami na výrobu liečiva na liečenie bolestí.
15. 16. Farmaceutický prostriedok s analgetickým účinkom, vyznačujúci ri sa t ý m, že obsahuje N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid všeobecného vzorca I podľa »♦ nároku 1 a jeho diastereomérne a enantiomérne izoméry a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami uvedených zlúčenín a izomérov spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.