CN101374812A - 合成瑞芬太尼的方法 - Google Patents

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CN101374812A CNA2007800033821A CN200780003382A CN101374812A CN 101374812 A CN101374812 A CN 101374812A CN A2007800033821 A CNA2007800033821 A CN A2007800033821A CN 200780003382 A CN200780003382 A CN 200780003382A CN 101374812 A CN101374812 A CN 101374812A
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Abstract

合成瑞芬太尼或卡芬太尼，以及用于制备合成阿片剂或阿片样化合物的中间体的方法。所述方法包括使4－氨基4－氨基甲酰基哌啶与碱在封闭反应器中，在高温高压下反应，生成中间体，该中间体可被醇酯化，然后烷基化和酰化产生制备合成阿片剂或阿片样化合物。

Description

合成瑞芬太尼的方法
发明领域
本发明一般涉及合成阿片剂或阿片样止痛剂和麻醉剂及其前体的方法。尤其是，本发明涉及合成用于制备合成阿片剂或阿片样化合物的中间体的方法，所述的阿片剂或阿片样化合物，例如瑞芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼。尤其是，本发明涉及与本领域已知的方法相比用更少步骤、降低的成本、提高的安全性和更高效率，制备瑞芬太尼和卡芬太尼的制备方法。
发明背景
止痛剂和麻醉剂，如瑞芬太尼和卡芬太尼已经以包括6和7步的合成方法制备。这些方法的实例描述于美国专利5,106,983和5,019,583。然而这些合成通常需要对活性部分的多个保护和去保护步骤，这导致由于反应效率降低和物料成本增加从而产生方法成本增加。这些方法还使用了氰化物，其大大增加了安全性和环境的问题、废料处理的成本，且需要EPA注册。
不使用氰化物的方法将提高安全性、降低成本，且不需要EPA注册。使用较少步骤的方法对提高方法的效率和降低合成止痛剂和麻醉剂的成本将是有益的。
发明简述
因此，在本发明的一些特点中，注意到本发明提供了合成用于制备合成阿片剂或阿片样化合物的中间体的方法，所述阿片剂或阿片样化合物例如瑞芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼；提供了制备止痛剂或麻醉剂的方法；提供了需要较少步骤合成瑞芬太尼的方法；提供了需要较少步骤合成卡芬太尼的方法；且提供了从4-氨基4-氨基甲酰基哌啶制备瑞芬太尼的方法。
简而言之，因此，本发明涉及制备止痛剂或麻醉剂的方法。式(I)的化合物：
Figure A200780003382D00081
在溶剂存在下与碱反应生成中间体化合物(II)：
Figure A200780003382D00082
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、烃基和被取代的烃基，且M为氢或阳离子。中间体化合物(II)与醇R6OH反应生成中间体化合物(III)：
Figure A200780003382D00083
其中R6为烃基或被取代的烃基。中间体化合物(III)与烷基化剂反应生成中间体化合物(IV)：
其中R7为烃基或被取代的烃基。中间体化合物(IV)与酰化剂反应生成止痛剂或麻醉剂式(V)化合物：
Figure A200780003382D00091
其中R8为-C(O)-R9，且R9为烃基或被取代的烃基。
在另一方面，本发明涉及合成用于合成阿片剂或阿片样止痛剂或麻醉剂的中间体的方法。该方法包括使式(I)化合物：
Figure A200780003382D00092
在溶剂存在下与碱反应生成式(II)中间体化合物：
Figure A200780003382D00093
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、烃基和被取代的烃基，且M为氢或阳离子。化合物(II)为用于制备阿片剂或阿片样止痛剂或麻醉剂的中间体。
在另一方面，本发明涉及合成阿片剂或阿片样止痛剂或麻醉剂的中间体的方法。该方法包括使中间体化合物(II)与醇R6OH反应生成中间体化合物(III)：
Figure A200780003382D00094
其中R4和R5独立地选自氢、烃基和被取代的烃基；且R6选自烃基和被取代的烃基。中间体化合物(III)与烷基化剂反应生成中间体化合物(IV)：
Figure A200780003382D00101
其中R7为烃基或被取代的烃基。中间体化合物(IV)与酰化剂反应生成式(V)化合物：
Figure A200780003382D00102
其中R8为-C(O)-R9，且R9为烃基或被取代的烃基。每个中间体可以用于制备合成阿片剂或阿片样化合物。
本发明的其它方面和特点，一部分是明显的且一部分在下文指出。
发明详述
根据本发明，已发现了用于合成止痛剂或麻醉剂的改善的方法。该改善的方法减少了合成止痛剂或麻醉剂需要的方法步骤的数量且避免了使用氰化物。该方法与本领域已知的方法相比也提高了合成止痛剂或麻醉剂产物的产率。
在一个实施方案中，本发明的方法导致合成了式(V)化合物：
Figure A200780003382D00103
其中R8为-C(O)R9，R5为氢、烃基或被取代的烃基，且R6、R7和R9独立地为选自烃基或被取代的烃基。
在另一个实施方案中，R7为烃基或被取代的烃基，R5为苯基或被取代的苯基，R8为羰基烷基，且R6为烃基或被取代的烃基。
在一个实施方案中，本发明可用于合成瑞芬太尼，化学名为3-[4-甲氧基羰基-4-[(1-氧代丙基)苯基氨基]-1-哌啶]丙酸甲酯，具有式(VI)，使用4-氨基4-氨基甲酰基哌啶作为起始物料。
Figure A200780003382D00111
(VI)瑞芬太尼
在另一个实施方案中，本发明可用于合成卡芬太尼，化学名为4((1-氧代丙基)苯基氨基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶羧酸甲酯，具有(VII)，使用4-氨基4-氨基甲酰基哌啶作为起始物料。
Figure A200780003382D00112
(VII)卡芬太尼
本发明用于合成阿片剂或阿片样止痛剂和麻醉剂的改善的方法包括合成一系列的中间体，每个中间体可以用于制备合成阿片剂或阿片样化合物。下述方案1表示在该方法中的第一步，其中4-氨基4-氨基甲酰基哌啶，化合物(I)被水解生成中间体化合物(II)。
方案1
在一个实施方案中，化合物(I)在溶剂存在下与碱混合生成中间体化合物(II)，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、烃基和被取代的烃基，且M为氢或阳离子。
优选地，R1选自H、R10O(O)C-、R11O(O)C-、R11R10-、R10O(O)CR12-、R11R10O(O)CR12-、R11(O)COR12-、R10(O)COR12-、R11R10(O)COR12-、R10(O)CR13OR12-和R11(O)CR13OR12-，其中R10、R12和R13独立地为烃基或被取代的烃基，且R11为杂环基。优选地，R10、R12和R13独立地为被取代或未被取代的烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基和芳基，R11为含有1-5个杂原子的5至7元杂环基，所述杂原子选自氧、硫和氮；更优选地，R10、R12和R13独立地为具有约1至约18个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、链烯基、炔基和链烯氧基，且R11为5-至7-元环烷基；更优选地，R1为H、R10(O)COR12-或R10O(O)C-。
优选地，R2、R3、R4和R5独立地选自H、环烷基、被取代的环烷基、杂环基、R14OR15-和R16R15-，其中R14和R15独立地为烃基或被取代的烃基，且R16选自环烷基、被取代的环烷基和杂环基。优选地，R14和R15独立地为被取代和未被取代的烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基和芳基，R16为含有3-6个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子的被取代的环烷基、或含有1-5个杂原子的5至7元杂环基，所述杂原子选自氧、硫和氮；更优选地，R14和R15独立地为H、被取代和未被取代的烷基、烷氧基和芳基；更优选地，R2、R3、R4和R5独立地为选自H、低级烷基和苯基。
M相应于在反应混合物中使用的碱所产生的阳离子或碱的组合产生的阳离子。优选地，M为碱金属或碱土金属阳离子，更优选地，M为钠、钾、或锂阳离子。
在一个实施方案中，反应在高温下进行。在另一个实施方案中，反应过程中，反应混合物的温度范围为约120℃至约200℃。优选地，温度范围为约145℃至约175℃。在一个实施方案中，反应混合物进行反应约4小时至约48小时。优选地，反应时间约12小时至约24小时。
在一个实施方案中，反应在封闭反应器中，在高温高压下进行。在另一个实施方案中，反应在能够耐高温高压的封闭反应容器中进行，例如Parr搅拌高压反应器。在封闭反应容器中的高温导致该容器中的高压。在一个实施方案中，反应过程中，反应器中的压力范围为约65p.s.i.至约165p.s.i.。
反应混合物中所用的溶剂包括水和/或一种或多种有机溶剂。有机溶剂的实例包括，但不限于，环醚；烷基醚；烷烃；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；烷醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、叔丁醇等；醚，如1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷(1，1-oxybisethane)等；及其混合物。优选的溶剂为烷醇；更优选的溶剂为具有1-3个碳原子的烷醇。更优选的溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇或甲醇。
反应混合物含有碱以水解化合物(I)。该碱可以为任何能够水解化合物(I)的酰胺基团的碱。优选的碱为强碱；更优选的碱为金属氢氧化物、金属氢化物、胺、氢氧化铵、或四烷基氢氧化铵。更优选的碱为金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。所述碱还可以包括不同碱的混合物。
在一个实施方案中，对于1摩尔当量的化合物(I)，反应混合物包含约1摩尔当量至约6摩尔当量的碱。优选地，对于1摩尔当量的化合物(I)，反应混合物中含有约3至约5摩尔当量的碱。
溶剂与反应混合物的重量/体积比为约1:2至约1:100，优选为约1:1.5至1:5。
反应混合物可含有催化剂，如冠醚、季铵盐、路易斯(Lewis)酸、或过渡金属催化剂。
任选地，可以将酸加入到化合物(II)中以产生化合物(II)的质子盐形式。在一个实施方案中，所加入的酸为强酸。优选的酸为盐酸(hydrochloric acid)、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢溴酸或其组合。
在一个实施方案中，通过冷却反应至环境温度，释放反应容器中的压力，然后过滤并干燥固体产物，从而分离化合物(II)。
在另一个实施方案中，通过冷却反应至环境温度，释放反应容器中的压力，然后通过酸化溶解固体产物，通过加入碱沉淀产物，然后通过过滤、洗涤和干燥回收化合物(II)，从而分离化合物(II)，。
下述方案2表示本发明的方法的第二步，其中合成中间体化合物(III)。
方案2
Figure A200780003382D00141
在方案2中，化合物(II)与醇R6OH反应生成中间体化合物(III)，其中R6为烃基或被取代的烃基。
优选地，R6选自R17OR18-、R19R18-或R20R18-，其中R17和R18独立地为烃基或被取代的烃基，R19为芳基或被取代的芳基，且R20为环烷基、被取代的环烷基或杂环基。优选地，R17和R18独立地为被取代和未被取代的烷基、链烯基和炔基，其中烃链含有1-18个碳原子，R19为芳基或被取代的芳基，R20为含有3-6个碳原子的环烷基，含有3-6个碳原子的被取代的环烷基，或含有1-5个杂原子的5至7元杂环基，所述杂原子选自氧、硫和氮；更优选地，R17和R18独立地为被取代和未被取代的烷基；更优选地，R6为甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中，反应过程中，反应混合物的温度范围为约25℃至约80℃，优选地，约50℃至约70℃。反应混合物进行反应多达几天。在一个实施例中，反应进行约8至约100小时，优选地，约24小时至约60小时。
可以使用干燥剂以增加化合物(II)的酯化比例。干燥剂化合物的非限制性实施例包括原甲酸三甲酯、三氧化硫、多磷酸、五氧化二磷、分子筛、氧化铝、硅胶、无水硫酸钠、硫酸镁等。
可以使用催化剂增强反应。所述催化剂可选自公知的布朗斯台德(Bronsted)酸。布朗斯台德酸可以为无机酸，其实例包括但不限于，硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢溴酸和氢氟酸；或有机酸酸，其实例包括但不限于，甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、五氟乙酸(pentafluoroacetic acid)、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸和草酸。所述催化剂也可以选自已知的路易斯酸，其实例包括但不限于，三氟化硼、氯化铝、氯化锌、氯化锡、四氯化钛，和固态酸，如阳离子树脂、氧化铝、硅胶和本领域已知的其它酸。
在一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(II)，反应混合物包含约2摩尔当量至约100摩尔当量的醇，任选约1摩尔当量至约5摩尔当量的干燥剂，和任选约1摩尔当量至约10摩尔当量的催化剂。
在另一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(II)，反应混合物包含约4摩尔当量至约50摩尔当量的醇，约1摩尔当量至约3摩尔当量的干燥剂，和约2摩尔当量至约4摩尔当量的催化剂。
根据其物理性质，化合物(III)可以通过萃取、色谱、蒸馏、或本领域已知方法的组合纯化和分离。在一个实施方案中，化合物(III)通过加入碱和水，然后加入萃取化合物(III)的溶剂，最后通过蒸发干燥来分离。
在另一个实施方案中，化合物(III)通过下列步骤分离：将反应冷却至低于10℃，加入三乙胺以沉淀作为催化剂使用的适合的布朗斯台德酸的阴离子，过滤沉淀，然后通过真空浓缩残余溶液。然后过滤浓缩后的溶液，用溶剂洗涤，然后再次真空浓缩以得到化合物(III)。
下述方案3表示本发明的方法的第三步，其中合成中间体化合物(IV)：
方案3
Figure A200780003382D00151
在方案3中，化合物(III)在溶剂和碱存在下与烷基化剂混合以生成中间体化合物(IV)，其中R7为烃基或被取代的烃基。优选地，R7选自R21OC(O)R22-、R21C(O)OR22-、R21OR23OC(O)R22-、R24R22-和R25R22-，其中R21、R22和R23独立地为烃基或被取代的烃基，R24为环烷基或被取代的环烷基，且R25为杂环基。优选地，R21、R22和R23独立地为烷基、烷氧基、链烯基和链烯氧基，R24为5-至7-元环烷基，且R25为5-至7-元杂环基；更优选地，R21、R22和R23独立地为具有约1至约18个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、链烯基和链烯氧基，R24为5-至7-元环烷基，且R25为含有1-5个杂原子的5-至7-元杂环基，所述杂原子选自氧、硫和氮；更优选地，R7为丙酸甲酯、丙酸乙酯、2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基和2-(4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基。
通常烷基化剂的实例包括具有下述结构的化合物：
L-R26-R27
其中L为取代(displacement)或离去基团。在一个实施方案中，L、R26和R27独立地为烃基或被取代的烃基。优选地，L为卤素、甲苯磺酸基(toluenesulfonate)、或甲磺酸基(methylsulfonate)；R26为含有1-18个碳原子的烃基或被取代的烃基；且R27选自R21OC(O)R22-、R21C(O)OR22-、R21OR23OC(O)R22-、R24R22-和R25R22-，其中R21、R22、R23、R24和R25如上述定义；优选地，L为卤素、甲苯磺酸基或甲磺酸基，R26为乙基，且R27为-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-苯基、-2-(2-噻吩基)和-2-(4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基。
烷基化剂还可以包含对于吸电子基团的缺电子部分，如羰基、腈、羰基-氧基、烷基碳酸酯和烷基-烷氧基碳酸酯。烷基化剂的一些具体实例包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯醛、苯乙基卤化物、甲苯酸酯(tolylate)、甲磺酸酯、苯乙烯和被取代的苯乙烯。包含缺电子部分的烷基化剂的示例如下所示：
Figure A200780003382D00161
其中A为氢、烃基、或被取代的烃基，且W为烃基、被取代的烃基、腈和酰胺。在一个实施例中，A为氢、含有1-18个碳的烷基、芳基、被取代的芳基、烷基芳基(其中烷基含有1-18个碳)，和烃基或被取代的烃基5-至7-元环；且W为羧酸、羧酸酯、腈、酰胺、羰基、或芳基。最优选地，A为氢，且W为羧酸酯或芳基。
本发明方案3中所用的碱的实例包括金属氢氧化物、金属醇化物、金属氢化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、胺、四烷基铵氢氧化物和氨(ammonia)。金属醇化物和金属氢化物的实例包括钠、钾、铯、镁、铝的醇化物和氢化物等。优选地，所述碱为氨或金属醇化物。
方案3的溶剂为有机溶剂。优选的溶剂包括二甲亚砜、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯化乙烯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、醇醚(alcohol ether)、含有1-18个碳原子的链烯醇、含有1-18个碳原子的烃基、芳基-醇，和含有1-5个杂原子的5至7元杂环基醇，所述杂原子选自氧、硫和氮，其可以含有或不含如O、S和N的杂原子。最优选的溶剂为乙腈、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、二氯甲烷和四氯化碳。
在一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(III)，反应混合物包含约1摩尔当量至约5摩尔当量的烷基化剂和约1摩尔当量至约5摩尔当量的碱。优选地，对于每摩尔当量的化合物(III)，反应混合物包含约1至约3当量的烷基化剂和约1当量至约3当量的碱。
溶剂与化合物(III)的体积/重量比为约1:2至约1:100，优选地，溶剂与化合物的比例为约1:4至约1:50。
在一个实施方案中，反应过程中，反应混合物的温度范围为约-10℃至约65℃。在另一个实施方案中，反应温度范围为约10℃至约40℃。反应混合物反应几天。在一个实施例中，反应进行多达约24小时。在另一个实施例中，反应时间为约2小时至约6小时。
在一个实施方案中，将丙烯酸甲酯加入到分散在甲醇中的化合物(III)中，然后加入三乙胺并混合1小时。滤出所得固体，真空浓缩甲醇溶液得到化合物(IV)。化合物(IV)可以通过用有机溶剂重结晶、制备色谱或各种方法的组合进一步纯化。
下述方案4表示本发明的方法的第四步，其中合成化合物(V)。
方案4
Figure A200780003382D00181
在方案4中，化合物(IV)与酰化剂在含有溶剂的反应混合物中反应生成化合物(V)，其中R8为相应酰化剂的酰基部分。化合物(V)可以为止痛剂，例如瑞芬太尼或卡芬太尼，或用于制备合成阿片剂或阿片样化合物的中间体。
反应混合物的温度范围为约20℃至约80℃。在另一个实施例中，反应温度范围为约40℃至约65℃。反应混合物反应约4小时至约18小时。在一个实施例中，反应进行约4小时至约8小时。
在一个实施方案中，R8为-CO-R9，且R9为烃基或被取代的烃基。在另一个实施例中，所述酰化剂为酰卤(acid halide)，优选为选自烷基酰卤和烷氧基-烷基酰卤(alkoxy-alkyl halide)的C1-C18酰卤。酰化剂的实例包括，但不限于，乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、甲基乙烯酮(methyl ketene)、丁酰氯、烷基酸氰化物(alkyl acid cyanide)等。在一个实施方案中，所述烷基含有1-18个碳。在另一个实施方案中，所述烷基含有2-4个碳。优选的酰化剂为丙酰氯或丙酸酐。
在反应混合物中包含的溶剂可以为任何对于方案4中发生的反应是惰性的溶剂。这些溶剂的实例包括，但不限于乙腈；丙酮；二氯甲烷；氯仿；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；低级烷醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、叔丁醇等；酮，如4-甲基-2-戊酮等；醚，如1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷等；硝基苯；及其混合物。在一个实施例中，反应混合物含有乙腈。
反应混合物任选包含酸清除剂。所述酸清除剂可以包括金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、胺等。
在一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(IV)，反应混合物包含约1摩尔当量至约50摩尔当量的酰化剂。优选地，对于每摩尔当量的化合物(IV)，反应混合物含有约2至约5摩尔当量的酰化剂。溶剂与化合物(IV)的体积/重量比为约1:4至约1:50，优选地，溶剂与化合物的比例为1:4至1:25。
通过过滤收集化合物(V)并干燥。通过本领域已知方法纯化产物，所述方法包括重结晶和/或溶剂萃取。
本发明用于合成阿片剂或阿片样止痛剂和麻醉剂的完整方法(引入上述单个的步骤)在下述方案5中表示。
方案5
Figure A200780003382D00191
上述本发明的方法明显改善了用于制备止痛剂或麻醉剂的合成反应，所述改善通过下述内容体现：降低整个反应的步骤的数量，消除了对氰化物的使用。将化合物(I)的酰胺基团转化为化合物(II)上的羧酸官能团的能力通过酯化化合物(II)而不使用可能有害的氰化物大大改善了合成方法。在合成瑞芬太尼和卡芬太尼的方法中，水解和酯化反应在方案6中表示。
方案6
Figure A200780003382D00201
在合成瑞芬太尼或卡芬太尼中，R4优选为氢。
在本发明的一个实施方案中，提供了合成瑞芬太尼的方法。该方法的示例如下述方案7。
方案7
Figure A200780003382D00202
在步骤1中，化合物(VIII)，例如，1-(乙酯基(carbethoxy))-4-(苯基氨基)-4-哌啶甲酰苯胺在溶剂存在下与碱反应。优选该反应在高温下进行，更优选地，该反应在高温高压下反应，高压可以通过在密封反应容器中加热在容器中产生蒸气压的增加来获得。
在本发明的一个实施方案中，反应在高温下进行，范围为约120℃至约200℃。在一个实施方案中，反应在约145℃至约175℃下进行。封闭反应器中的残余压力(residual pressure)范围为约65p.s.i至约165p.s.i。在一个实施方案中，反应在封闭容器(例如Hastelloy C Parr反应器)中，在145℃进行，产生残余压力为165p.s.i。在另一个实施例中，反应在Hastelloy276Parr反应器中，在75℃进行，产生残余压力为150p.s.i。
反应混合物进行反应多至几天。在一个实施方案中，反应进行约28小时。在另一个实施例中，反应时间为约4小时至约18小时。
在一个实施方案中，对每当量的化合物(VIII)，反应混合物包含约1当量至约6当量的碱。溶剂与化合物(VIII)的重量比为约1:2至约1:100。
反应混合物包含碱；所述碱水解酰胺基团，且可以为能产生这些水解的任何碱。优选地，所述碱为强碱，更优选地，所述碱为金属氢氧化物，如氢氧化钠。
反应混合物中所使用的溶剂可以包括水和/或一种或多种有机溶剂。溶剂的实例包括，但不限于苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、叔丁醇、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)和1，1-氧基二乙烷。在一个实施方案中，所述溶剂为异丙醇或甲醇。
水解步骤产生化合物(IX)。在一个实施方案中，通过过滤，然后真空干燥来分离产物。在另一个实施例中，产物的分离按如下进行：通过向反应混合物加入酸以溶解产物，然后过滤溶液，然后加入碱沉淀产物，然后过滤沉淀，洗涤并干燥。
在步骤2中，在反应混合物中，化合物(IX)，例如，N-苯基-α-(4-哌啶子基(piperidino))甘氨酸与甲醇反应生成化合物(X)。该反应可以任选在催化剂和/或干燥剂存在下进行。
在一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(IX)，反应混合物包含约2摩尔当量至约100摩尔当量的甲醇。在另一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(IX)，反应混合物包含约4摩尔当量至约50摩尔当量的甲醇。
反应过程中，反应混合物的温度范围为约25℃至约80℃。在另一个实施例中，反应温度范围为约50℃至约70℃。反应混合物反应多达几天。在一个实施例中，反应约8至约100小时。优选地，反应时间为约24小时至约60小时。
干燥剂可以用于提高化合物(IX)的酯化比例。干燥剂化合物的非限制性实例包括原甲酸三甲酯、三氧化硫、多磷酸、五氧化磷、分子筛、氧化铝、硅胶、无水硫酸钠、硫酸镁等。在一个实施方案中，所述干燥剂为原甲酸三甲酯。在一个实施例中，对于每摩尔当量的化合物(IX)，反应混合物包含约1摩尔当量至约5摩尔当量的干燥剂，优选对于每摩尔当量的化合物(IX)，1摩尔当量至约3摩尔当量的干燥剂。
催化剂可以选自通常已知的物质，如布朗斯台德酸或路易斯酸。在一个实施方案中，催化剂为硫酸。在一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(IX)，反应混合物包含约1摩尔当量至约10摩尔当量的催化剂。
在一个实施方案中，化合物(X)通过下述方法分离，用固体碳酸钠和水中和反应，然后用乙酸乙酯进行萃取，然后分离，风干，并再溶于甲醇中得到纯化的化合物(X)的甲醇溶液。在另一个实施方案中，化合物(X)通过下述方法分离，将反应冷却至低于10℃，加入三乙胺，以沉淀用作催化剂的适合的布朗斯台德酸的阴离子，过滤沉淀，并真空浓缩残余溶液。然后过滤浓缩的溶液，用溶剂洗涤，再次真空浓缩得到化合物(X)。
在步骤3中，化合物(X)，例如，N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸甲基酯在溶剂和碱存在下与丙烯酸甲酯(烷基化剂)混合，生成化合物(XI)。
在一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(X)反应混合物包含约1摩尔当量至约5摩尔当量的烷基化剂，和约1摩尔当量至约5摩尔当量的碱。优选地，对于每摩尔当量的化合物(X)，反应混合物包含约1至约3摩尔当量的烷基化剂和约1至约3摩尔当量的碱。溶剂与化合物(X)的重量/体积比为约1:2至1:100，优选地，溶剂与化合物的比例为1:4至1:50。
反应过程中，反应混合物的温度范围为约-10℃至约65℃。在另一个实施方案中，反应温度范围为约10℃至约40℃。反应混合物反应多至几天。在一个实施例中，反应进行约24小时。在另一个实施例中，反应时间为约2小时至约6小时。
优选的溶剂为乙腈、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳和甲醇。
在一个实施方案中，将丙烯酸甲酯加入到分散在甲醇中的化合物(X)中，加入三乙胺并混合1小时。滤出所得固体，真空浓缩甲醇溶液得到化合物(XI)。化合物(XI)可以通过用有机溶剂重结晶、制备色谱法或一些方法的组合进一步纯化。
在步骤4中，在含有溶剂的反应混合物中，化合物(XI)，例如，3-(4-苯胺基-4-甲酯基-哌啶子基)丙酸甲酯与酰化剂反应生成瑞芬太尼(化合物(VI))。
优选的酰化剂为丙酰氯或丙酸酐。
反应混合物的温度范围为约20℃至约80℃。在另一个实施例中，反应温度范围为约40℃至约65℃。反应混合物反应约4小时至约18小时，优选约4小时至约8小时。
反应混合物中含有的溶剂可以为任何对步骤4中发生的反应为惰性的溶剂。这些溶剂的实例包括，但不限于乙腈；丙酮；二氯甲烷；氯仿；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯等；酮，如4-甲基-2-戊酮等；醚，如1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷等；硝基苯；及其混合物。在一个实施例中，反应混合物含有乙腈。
在一个实施方案中，对于每摩尔当量的化合物(IV)，反应混合物包含约1摩尔当量至约50摩尔当量的酰化剂。优选地，对于每摩尔当量的化合物(IV)，反应混合物包含约2至约5摩尔当量的酰化剂。溶剂与化合物(XI)的体积/重量比为约1:4至约1:25，优选地，溶剂与化合物的比例为1:4至1:15。
通过过滤并干燥来收集瑞芬太尼。产物可以通过重结晶、溶剂萃取或任何本领域中已知的其它方法或方法的组合纯化。
在本发明的另一个实施方案中提供了合成卡芬太尼，化合物(VII)的方法。该方法在方案8中表示。
方案8
Figure A200780003382D00241
制备卡芬太尼的方法与制备瑞芬太尼的方法几乎相同，除了在步骤3中用于制备卡芬太尼的烷基化化合物为苯乙烯。除了用苯乙烯替代丙烯酸甲酯作为步骤3的烷基化化合物外，上述方案7的反应条件与方案8的反应条件相同。
对于方案1、5、6、7和8，化合物(I)的优选实施方案示例性的为下述化合物XVI、XVII、XVIII和XIX。
对于方案2、5、6、7和8，化合物(II)的优选实施方案为下式(XX)的N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
Figure A200780003382D00252
根据本发明的方法合成的产物化合物可以用作合成的阿片剂或用于止痛剂或麻醉剂目的的阿片样物质。尤其是，本发明的瑞芬太尼化合物可以用作手术过程中的麻醉剂，其中所述化合物在人中具有有利的短的半衰期，使得在手术完成后病人很快苏醒。
实施例
提供下列实施例以更完全的说明本发明。
步骤1的实施例
实施例1
在450mL Hastelloy 276Parr反应器中，将化合物(XIX)(10g)、50％氢氧化钠(10g)和异丙醇(100mL)的溶液在155℃/70p.s.i.下搅拌4天。将反应冷却至室温后，过滤所得固体，并在抽滤下，用异丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤得到8g白色粉末，用质谱鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
实施例2
在450mL Hastelloy C Parr反应器中，将化合物(XVII)(2g)、固体氢氧化钾(4g)和甲醇(100mL)的溶液在145℃下加热4小时，残余压力(residualpressure)为165p.s.i。然后将反应冷却至环境温度，并释放内部压力。通过LC-MS分析反应溶液；主要产物的[M+H]+峰为m/z 296，代表化合物(XVII)，还有少量产物的[M+H]+峰在m/z 221，代表化合物(XX)。在相同条件下，继续反应24小时，得到较高产率的N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
实施例3
在450mL Hastelloy C Parr反应器中，将化合物(XVII)(0.5g)、50％氢氧化钠(10mL)和乙醇(100mL)的溶液在145℃下加热4小时，残余压力为65p.s.i。然后将反应冷却至环境温度，并释放内部压力。通过LC-MS分析反应溶液，发现主要产物的[M+H]+峰在m/z 296，代表化合物(XVII)，还有大量产物的[M+H]+峰在m/z 221，代表化合物(XX)。在175℃/150p.s.i.下继续反应24小时，使得较高程度转化为[M+H]+峰在m/z 221的产物，鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
实施例4
在450mLHastelloy C Parr反应器中，将化合物(XVI)(1g)、50％氢氧化钠(10mL)和异丙醇(100mL)的溶液在145℃下加热20小时，残余压力为65p.s.i.。然后将反应冷却至环境温度，并释放内部压力。通过LC-MS分析反应溶液，发现主要产物的[M+H]+峰在m/z 221，代表N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸，还有大量产物的[M+H]+峰在m/z 108，代表N-甲基苯胺。
实施例5
在450mL Hastelloy C Parr反应器中，将化合物(XVI)(5g)、50％氢氧化钠(2g)和异丙醇(50mL)的溶液在155℃下加热20小时，残余压力为65p.s.i.。将反应冷却至环境温度，并释放内部压力。过滤固体并在减压下干燥得到3.23g白色粉末，通过质谱鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
实施例6
在450mL Hastelloy C Parr反应器中，将化合物(XIX)(100g)、氢氧化钠块(48.75g)和异丙醇(250mL)的溶液在155℃下加热18小时，残余压力为65p.s.i.。然后将反应冷却至环境温度，并释放内部压力。将反应浆液倾入1升烧杯中。用200mL的水洗涤反应器，以溶解反应器中的任何残余固体。将水洗液加入到烧杯中。加入浓盐酸溶解浆液中的固体。加入足量的盐酸将pH调至约2-3。然后用50％氢氧化钠使溶液碱化。产生沉淀并过滤固体，用水洗涤，在真空烘箱中在100℃下干燥3天，得到60g白色粉末，鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸.
实施例7
将化合物(XIX)(80g；含量(assay)为92.5％；0.2mole)、乙醇(200mL)和氢氧化钠块(39g；0.975mole)的溶液置于Parr压力搅拌反应器中。在密封的反应器中用氮气除气，并加热至155℃。所得压力为110-120p.s.i.。在此温度和压力下搅拌反应溶液18小时。撤去加热，并将反应容器冷却至约50℃。打开反应器释放残余压力。将反应浆液倒入1升烧杯中。用200mL的水洗涤反应器以溶解反应器中的任何残余固体。将水洗液加入至烧杯中。通过加入盐酸，将烧杯中溶液的pH调至约pH1.5，同时通过缓慢加入酸和冷却浴将溶液温度控制在20-40℃。得到澄清淡褐色溶液。需要约120mL的盐酸。在加入酸过程中，从溶液中放出二氧化碳。通过缓慢加入25％氢氧化钠溶液，将pH调节至约7-9。在加入碱过程中，沉淀出固体。将所得浆液冷却至0-10℃并搅拌1小时。过滤浆液，并用50mL的水洗涤滤饼，然后用50mL的乙醇洗涤两次。乙醇洗涤从固体中移除褐色且使固体易于干燥。固体在75℃下干燥过夜。反应得到42.4g的N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
实施例8
将化合物(XIX)(50g)、氢氧化钠块(16.25g)和异丙醇(250mL)的溶液倒入450mL Hastelloy 276Parr反应器中，并在155℃/70p.s.i.下搅拌过夜。将反应冷却至室温，过滤所得固体，并用异丙醇洗涤，然后在抽滤下用乙醇洗涤并用乙醚洗涤，得到34.9g白色粉末，通过液相色谱法鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
实施例9
将化合物(XIX)(100g)、氢氧化钠(48.8g)和3A级乙醇(250mL)的溶液倒入450mL Hastelloy 276Parr反应器中，然后用氮气除气，并在155℃/115p.s.i.下搅拌18小时。将反应冷却至50℃后，将内容物转移至1升烧杯中，并用250mL水洗涤反应器，然后将洗涤液加入至烧杯中。滴加足量的浓盐酸调节pH至约1.5。所有固体溶解。过滤溶液，并用25％氢氧化钠溶液将pH调至约9-10。在加入碱的过程中沉淀出固体。过滤沉淀的固体，并用甲醇洗涤，然后在75℃下干燥，得到56.8g白色固体，通过液相色谱鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
实施例10
将化合物(XVI)(20g)、50％氢氧化钠(10g)和异丙醇(200mL)的溶液倒入450mL Hastelloy 276Parr反应器中，并在155℃/70p.s.i.下搅拌1天。将反应冷却至室温后，过滤固体，并在抽滤下，用异丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤得到11.32g白色粉末，通过液相色谱鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸。
步骤2的实施例
实施例11
通过搅拌将N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸(20g)混悬于甲醇(350mL)中。缓慢向混悬液中加入硫酸(30mL)使混悬液的温度保持为低于65℃。在65℃下搅拌反应溶液过夜。在冰浴中将溶液冷却至10℃以下。滴加三乙胺(60mL)使得该溶液温度保持低于20℃。从溶液中沉淀出固体。抽滤下过滤该固体(三乙基硫酸铵)。真空中浓缩残余溶液，得到100g的琥珀色油状物。通过100g硅胶用二氯甲烷(1000mL)洗涤该油状物。真空下浓缩二氯甲烷溶液，得到49g淡褐色油状物，通过质谱鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸甲基酯。
步骤2和3的实施例
实施例12
将N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸钠盐(15g)混悬于甲醇(150mL)中，同时搅拌。缓慢加入硫酸(9mL)，使得反应混合物温度保持低于65℃。在65℃下将反应溶液搅拌3天。加入固体碳酸氢钠(10g)，然后加入约30ml水。将产物萃取到乙酸乙酯中。分离乙酸乙酯溶液并风干。将所得残余物分散在甲醇中。甲醇溶液仅含有所需产物，通过质谱鉴定为N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸甲基酯。将甲醇溶液冷却至低于10℃，并缓慢加入丙烯酸甲酯(6g)以保持温度低于40℃。将溶液搅拌30分钟，然后将溶液冷却至室温。加入三乙胺(20mL)并搅拌1小时。滤出所得固体，然后真空下浓缩甲醇溶液。产物通过质谱鉴定为3-(4-苯胺基-4-甲酯基-哌啶子基)丙酸甲酯。
实施例13
将硫酸(55g)缓慢加入至N-苯基-α-(4-哌啶子基)甘氨酸钠盐(40g)、AR甲醇(750mL)和原甲酸三甲酯(250mL)的混悬液中，使得混悬液温度保持为低于45℃。回流下搅拌混悬液48小时，并通过HPLC监测。将反应冷却至15-25℃，并将25％甲醇钠的甲醇(120mL)溶液加入到混悬液中，这时将混悬液的温度冷却至10-15℃。将丙烯酸甲酯(20mL)加入到混悬液中，将该混悬液温热至室温，然后在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。滤出所得固体，并用甲醇(100mL)洗涤。浓缩残余溶液，加入水(500mL)，然后用二氯甲烷(100mL)萃取产物。水相用二氯甲烷(50mL)洗涤。合并二氯甲烷溶液，并通过硫酸镁干燥，然后真空下浓缩得到40.4g粉红色固体。将该粉红色固体再溶解于250mL二氯甲烷中，然后通过含硅胶(70g)的漏斗过滤，产物用2升乙酸乙酯洗脱。真空下蒸发乙酸乙酯溶液至干，得到35g白色固体，鉴定为3-(4-苯胺基-4-甲酯基-哌啶子基)丙酸甲酯。
步骤4的实施例
实施例14
将3-(4-苯胺基-4-甲酯基-哌啶子基)丙酸甲酯(1g)溶解于25mL的乙腈中。将丙酰氯(1mL)加入到溶液中，然后在65℃下搅拌18小时。出现沉淀。真空下浓缩溶液，并将50mL丙酮加入到反应物中以分散产物。抽滤下过滤固体，得到0.8g白色固体，通过HPLC-UV表征为瑞芬太尼盐酸盐。
实施例15
将3-(4-苯胺基-4-甲酯基-哌啶子基)丙酸甲酯(90mg)溶解于5mL无水乙腈中。将约0.03mL丙酰氯加入到溶液中，然后搅拌1小时。1小时后，在210nm的LC-UV表明约60％转化为瑞芬太尼。在室温将溶液再搅拌4小时，使得约70％转化。将溶液加热至50℃并反应2天。2天后，对部分溶液进行LC-MS和LC-UV分析表明几乎完全转化为瑞芬太尼，在254nm检测到一些杂质。用饱和碳酸氢钠中和该溶液。产物用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液，然后真空中浓缩，得到淡黄色油状物。将该油状物溶解到2mL异丙醇中，加入浓盐酸(0.5mL)。出现沉淀，在冷藏器中将该溶液冷却1小时，然后过滤，得到0.05g(产率43％)的灰白色粉末。通过LC-UV分析该粉末，并鉴定为瑞芬太尼。
缩写和定义
术语“酰基”为从有机酸(例如，有机羧酸的COOH)中去除羟基后残基提供的基团，如RC(O)-，其中R为R28、R28O-、R28R29N-或R29S-，R28为烃基、杂原子取代的烃基、或杂环，且R29为氢、烃基或被取代的烃基。这些酰基的实例包括烷酰基和芳酰基。低级烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基和三氟乙酰基。
术语“链烯基”为具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团，其含有2至约20个碳原子，或优选地，2至约12个碳原子。更优选的链烯基为含有2至约6个碳原子的“低级链烯基”。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“链烯基”和“低级链烯基”还为具有“顺式”和“反式”方向，或者“E”和“Z”方向的基团。
术语“环烷基”或“环状烷基”为具有3-12个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基为具有3至约8个碳原子的“低级环烷基”。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“被取代的环烷基”或“被取代的环状烷基”为其中该环烷基的任意碳原子上一个或多个氢原子被其它基团取代的环烷基。所述取代基团可以为卤素、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲硅烷基、硫基(thio)及其组合。这些基团的实例包括溴代环己基和甲基环戊基。
术语“烷氧基”和“烷基氧基”为直链或支链的含氧基团，每个具有1至约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基为具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”为具有一个或多个烷氧基的烷基，所述烷氧基与烷基相连，即形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可以进一步被一个或多个卤原子(例如氟、氯或溴)取代以提供卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基为具有1-6个碳原子和一个或多个卤素的“低级卤代烷氧基”。这些基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
本文单独或作为其它基团一部分所用的术语“芳基”或“芳”表示任选被取代的碳环(homocyclic)芳香基团，优选在环部分含有6-12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的联苯基或被取代的萘基。苯基和被取代的苯基是更优选的芳基。
本文单独或作为其它基团一部分所用的术语“氨基”表示-NR30R31部分，其中R30和R31独立地为烃基、被取代的烃基或杂环基。
本文单独或作为其它基团一部分所用的术语“卤(halide)”、“卤素”或“卤代(halo)”是指氯、溴、氟和碘。
本文单独或作为其它基团一部分所用的术语“杂环”或“杂环基”表示任选被取代的，完全饱和或不饱和的，单环或二环，芳香或非芳香的基团，这些基团在至少一个环中具有至少一个杂原子，优选每个环中具有5-7个原子，并具有1-5个选自氧、硫和氮的杂原子。更优选地，杂环基在环中具有1个或2个氧原子，1个或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，且可以通过碳或杂原子连接于分子的其余部分。示例性的杂环包括杂芳香基，如呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示例性的取代基包括一个或多个下述基团：烃基、被取代的烃基、酮基(keto)、羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基(alkenoxy)、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰胺基、氨基、硝基、氰基、巯基、缩酮(ketals)、缩醛(acetal)、酯和醚。
本文单独或作为其它基团一部分所用的术语“杂芳香基”表示任选被取代的芳香基团，其在至少一个环中含有至少一个杂原子，且优选在每个环中具有5或6个原子。所述杂芳香基优选在环中具有1个或2个氧原子，1个或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，且可以通过碳或杂原子与分子的其余部分相连。示例性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示例性的取代基包括一个或多个下述基团：烃基、被取代的烃基、酮基、羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰胺基、氨基、硝基、氰基、巯基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文所用的术语“烃”和“烃基”描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些基团包括烷基、链烯基、炔基和芳基。这些基团还包括被其它脂肪烃或环烃基团取代的烷基、链烯基、炔基和芳基，如烷基芳基、烯基芳基和炔基芳基。除非另有说明，这些基团包含1-18个碳原子。这些基团可以为直链或支链或环状，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、苄基、己基等。
本文所述的“被取代的烃基”为被至少一个非碳原子取代的烃基，包括碳链原子被杂原子取代的基团，所述杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子。这些取代基包括卤素、杂环基团、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳基氧基、羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、叔氨基、酰胺基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
当涉及本发明或其优选实施方案的元素时，词语“a”、“an”、“该”和“所述”指具有一个或多个元素。术语“包含”、“包括”和“具有”指包括在其内且可能还有除所列出的元素外的其它元素。
综上所述，可以看出实现了本发明的几个目的并得到了其它有益结果。在上述方法和制备中可以进行各种改变，而不背离本发明的范围，这就是说上述说明书和任何附图表示中包括的所有事物都应解释为说明性的而不是限制性的。

Claims (36)

1.制备阿片剂或阿片样止痛剂或麻醉剂的方法，该方法包括：
使化合物(I)：
Figure A200780003382C00021
在溶剂存在下与碱反应，生成中间体化合物(II)：
Figure A200780003382C00022
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、烃基和被取代的烃基，且M为氢或阳离子；
使中间体化合物(II)与醇R6OH反应，生成中间体化合物(III)：
Figure A200780003382C00023
其中R6选自烃基和被取代的烃基；
使中间体化合物(III)与烷基化剂反应，生成中间体化合物(IV)：
Figure A200780003382C00024
其中R7为烃基或被取代的烃基；
使中间体化合物(IV)与酰化剂反应，生成式(V)化合物：
其中R8为-C(O)R9，且R9为烃基或被取代的烃基。
2.合成中间体的方法，该方法包括：
使式(I)化合物：
Figure A200780003382C00032
在溶剂存在下与碱反应，生成式(II)中间体化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、烃基和被取代的烃基，且M为氢或阳离子。
3.合成阿片剂或阿片样止痛剂或麻醉剂的中间体的方法，包括：
使式(II)中间体化合物：
其中R4和R5独立地选自氢、烃基和被取代的烃基，且M为氢或阳离子，
与醇R6OH反应，生成中间体化合物(III)：
Figure A200780003382C00041
其中R6选自烃基和被取代的烃基。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中
R1为H、R10O(O)C-、R11O(O)C-、R11R10-、R10O(O)CR12-、R11R10O(O)CR12-、R11(O)COR12-、R10(O)COR12-、R11R10(O)COR12-、R10(O)CR13OR12-或
R11(O)CR13OR12-；
R2、R3、R4和R5独立地为H、环烷基、被取代的环烷基、杂环基、R14OR15-或R16R15-；
R10、R12和R13独立地为烃基或被取代的烃基；
R11为杂环基；
R14和R15独立地为烃基或被取代的烃基；且
R16为环烷基、被取代的环烷基或杂环基。
5.权利要求4的方法，其中R1为H、R10(O)COR12-或R10O(O)C-；R2为有或没有取代基的芳基；R3为H或低级烷基；R4为H；R5为苯基；且R10和R12为烷基。
6.权利要求5的方法，其中R1为H或R10(O)COR12-；且R2为苯基。
7.权利要求6的方法，其中R3为H或甲基；R10为乙基；且R12为甲基。
8.权利要求5的方法，其中R1为R10O(O)C-；且R2为苯基。
9.权利要求8的方法，其中R3为H或甲基；且R10为乙基。
10.上述权利要求中任一项的方法，其中M为选自钠、钾或锂的金属阳离子。
11.权利要求1或3-10中任一项的方法，该方法还包括使中间体化合物(II)与酸反应，然后与醇R6OH反应生成中间体化合物(III)。
12.权利要求1、2或4-11中任一项的方法，其中所述溶剂选自水、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、二氯乙烷、三乙胺、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、叔丁醇、4-甲基-异丙醇、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，1-氧基二乙烷、硝基苯及其混合物。
13.权利要求12的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。
14.权利要求1、2或4-13中任一项的方法，其中化合物(II)在温度为约120℃至约200℃时生成。
15.权利要求14的方法，其中化合物(II)在封闭反应器中生成。
16.权利要求15的方法，其中所述封闭反应器中的压力为约4atm至约12atm。
17.权利要求1、2或4-16中任一项的方法，其中所述碱为强碱。
18.权利要求1、2或4-16中任一项的方法，其中所述碱选自金属氢氧化物、金属氢化物、胺、氢氧化铵和四烷基氢氧化铵。
19.权利要求1、2或4-16中任一项的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
20.权利要求1、2或4-19中任一项的方法，其中生成化合物(II)的反应时间为约4至约48小时。
21.权利要求1或3-20中任一项的方法，其中R6为R17OR18-、R19R18-或R20R18-，R17和R18独立地为烃基或被取代的烃基，R19为芳基或被取代的芳基，且R20为环烷基、被取代的环烷基或杂环基。
22.权利要求21的方法，其中R6为烷基。
23.权利要求22的方法，其中R6为甲基或乙基。
24.权利要求3的方法，其还包括使化合物(III)与烷基化剂反应生成中间体化合物(IV)：
Figure A200780003382C00051
其中R7为烃基或被取代的烃基。
25.权利要求24的方法，其还包括使化合物(IV)与酰化剂反应生成式(V)化合物：
其中R8为-C(O)R9，且R9为烃基或被取代的烃基。
26.权利要求1或4-25中任一项的方法，其中R7选自丙酸甲酯、丙酸乙酯、2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基和2-(4-乙基-4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基。
27.权利要求1或4-25中任一项的方法，其中R7为R21OC(O)R22-、R21C(O)OR22-、R21OR23OC(O)R22-、R24R22-或R25R22-；R21、R22和R23独立地为烃基或被取代的烃基；R24为环烷基或被取代的环烷基；且R25为杂环基。
28.权利要求1和3-27中任一项的方法，其中在催化剂存在下生成化合物(III)。
29.权利要求28的方法，其中所述催化剂为布朗斯台德酸或路易斯酸。
30.权利要求1和3-29中任一项的方法，其中在干燥剂存在下生成化合物(III)。
31.权利要求1和4-30中任一项的方法，其中所述烷基化剂选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯醛、苯乙基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯乙烯和被取代的苯乙烯。
32.权利要求31的方法，其中所述烷基化剂为丙烯酸甲酯。
33.权利要求1和4-32中任一项的方法，其中所述酰化剂选自乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、甲基乙烯酮、丁酰氯和烷基酸氰化物。
34.权利要求33的方法，其中所述酰化剂为丙酰氯或丙酸酐。
35.权利要求1、4-23和25-34中任一项的方法，其中化合物(V)为瑞芬太尼或卡芬太尼。
36.上述权利要求中任一项的方法，其中所述方法不使用氰化物。
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