CN107589192B - 一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法 - Google Patents

一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法 Download PDF

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Abstract

一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，对起始物料丙酸酐进行检测，符合以下标准的丙酸酐为合格原料，利用合格的原料完成盐酸瑞芬太尼的生产：丙酸酐含量≥98.5%；乙酸酐含量≤0.5%；相对保留时间约为0.7的峰≤1.0%；总的杂质含量≤1.5%。本发明提供的一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，可以解决降低盐酸瑞芬太尼产品中杂质B含量的问题，提高了盐酸瑞芬太尼产品质量，检验方法简单，操作成本低。

Description

一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法
技术领域
本发明涉及盐酸瑞芬太尼生产领域，尤其是一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法。
背景技术
对于盐酸瑞芬太尼产品质量的要求，在2015版CP药典中仅规定了单杂不超过0.5％的盐酸瑞芬太尼为合格产品，因此，目前，国内在生产盐酸瑞芬太尼产品过程中，仅对盐酸瑞芬太尼产品的单杂含量进行检测，确保其单杂含量≤0.5％。
然而，由于公司业务范围的扩大，所生产的盐酸瑞芬太尼产品开始进入国外市场，必须符合最新的《EP药典9.2》的规定。《EP药典9.2》中规定：盐酸瑞芬太尼中杂质B(乙酰化物)的含量应在0.15％以内，因此按照原有质量标准生产的盐酸瑞芬太尼产品不符合EP药典的规定，需要对盐酸瑞芬太尼产品中杂质B(乙酰化物)的含量进行降低。
生产盐酸瑞芬太尼产品的原料众多，工艺复杂，究竟是何物质和/或步骤造成盐酸瑞芬太尼产品中杂质B(乙酰化物)含量大于0.15％仍不清楚，现有没有方法能够对盐酸瑞芬太尼产品中杂质B(乙酰化物)含量进行有效降低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，可以解决盐酸瑞芬太尼产品中杂质B含量大于《EP药典9.2》的规定的问题，使盐酸瑞芬太尼产品中杂质B含量≤0.15％，符合《EP药典9.2》的规定，提高了盐酸瑞芬太尼产品质量，增强了产品竞争力；检验方法简单，操作成本低。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，对起始物料丙酸酐进行检测，符合以下标准的丙酸酐为合格原料，利用合格的原料完成盐酸瑞芬太尼的生产：
丙酸酐含量≥98.5％；
乙酸酐含量≤0.5％；
相对保留时间约为0.7的峰含量≤1.0％；
总的杂质含量≤1.5％；
“相对保留时间约为0.7的峰含量”是指“0.7倍保留时间位置的峰对应物质的含量”。
以上均为质量百分比。
所述的检测为采用气相色谱仪进行检测。
用气相色谱仪进行检测时，仪器的设定参数为：
载气及流量：氮气，1.5mL/min；
分流比：1∶100；
色谱柱：100％甲基聚硅氧烷，30m×0.25mm×1.0μm；
检测器温度：280℃～320℃；
柱温：115℃～125℃；
进样口温度：180℃～220℃；
进样量：1μL。
上述仪器的优选设定参数为：
载气及流量：氮气，1.5mL/min；
分流比：1∶100；
色谱柱：100％甲基聚硅氧烷，30m×0.25mm×1.0μm；
检测器温度：300℃；
柱温：120℃；
进样口温度：200℃；
进样量：1μL。
所用气相色谱仪优选为型号为Agilent 7890B的气相色谱仪。
本发明的研发过程如下：
在盐酸瑞芬太尼的杂质检测中发现杂质B(乙酰化物)在加速试验、长期考察的试验数据进行分析，发现杂质B(乙酰化物)含量没有增加；同时对盐酸瑞芬太尼进行破坏性试验，杂质B(乙酰化物)的含量也没有增加；对反应过程进行检测，随着反应的进行杂质含量也没有增加。经过对杂质B的结构和生产盐酸瑞芬太尼的工艺进行研究发现，杂质B是丙酸酐中的乙酸酐带入的，而且在后续的工艺中无法去除，丙酸酐是盐酸瑞芬太尼的起始物料，在合成盐酸瑞芬太尼中起着丙酰化的作用。
Figure BDA0001443533500000031
由上可知，杂质B和盐酸瑞芬太尼的结构很相似—只相差一个甲基，可以得出丙酸酐中的杂质乙酸酐通过合成工艺反应生成杂质B的结论，因此需要对配制原料丙酸酐进行质量控制以降低盐酸瑞芬太尼产品中杂质B的含量。
本发明提供的一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，通过控制原料丙酸酐的质量使盐酸瑞芬太尼产品中杂质B含量≤0.15％，符合《EP药典9.2》的规定，提高了盐酸瑞芬太尼产品质量，增强了产品竞争力；检验方法简单，操作成本低。
采用本发明的检测方法对盐酸瑞芬太尼的起始物料进行控制之后，发现盐酸瑞芬太尼中的杂质B均小于0.15％，符合EP9.2的标准。
批号 杂质B含量 图谱号
9170201 0.01％ 图谱33(图33)
9170202 0.01％ 图谱34(图34)
9170203 0.01％ 图谱35(图35)
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明：
图1为本发明实施例四中的图谱1；
图2为本发明实施例四中的图谱2；
图3为本发明实施例四中的图谱3；
图4为本发明实施例四中的图谱4；
图5为本发明实施例四中的图谱5；
图6为本发明实施例四中的图谱6；
图7为本发明实施例四中的图谱7；
图8为本发明实施例四中的图谱8；
图9为本发明实施例四中的图谱9；
图10为本发明实施例四中的图谱10；
图11为本发明实施例四中的图谱11；
图12为本发明实施例四中的图谱12；
图13为本发明实施例四中的图谱13；
图14为本发明实施例四中的图谱14；
图15为本发明实施例四中的图谱15；
图16为本发明实施例四中的图谱16；
图17为本发明实施例四中的图谱17；
图18为本发明实施例四中的图谱18；
图19为本发明实施例四中的图谱19；
图20为本发明实施例四中的图谱20；
图21为本发明实施例四中的图谱21；
图22为本发明实施例四中的图谱22；
图23为本发明实施例四中的图谱23；
图24为本发明实施例四中的图谱24；
图25为本发明实施例四中的图谱25；
图26为本发明实施例四中的图谱26；
图27为本发明实施例四中的图谱27；
图28为本发明实施例四中的图谱28；
图29为本发明实施例四中的图谱29；
图30为本发明实施例四中的图谱30；
图31为本发明实施例四中的图谱31；
图32为本发明实施例四中的图谱32；
图33为本发明说明书有益效果中的图谱33；
图34为本发明说明书有益效果中的图谱34；
图35为本发明说明书有益效果中的图谱35。
具体实施方式
实施例一
一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，对起始物料丙酸酐进行检测，符合以下标准的丙酸酐为合格原料，利用合格的原料按现有生产方法完成盐酸瑞芬太尼的生产：
丙酸酐含量≥98.5％；
乙酸酐含量≤0.5％；
相对保留时间约为0.7的峰含量≤1.0％；
总的杂质含量≤1.5％。
所述的检测为采用气相色谱仪进行检测。
用气相色谱仪进行检测时，仪器的设定参数为：
载气及流量：氮气，1.5mL/min；
分流比：1∶100；
色谱柱：100％甲基聚硅氧烷，30m×0.25mm×1.0μm；
检测器温度：280℃；
柱温：115℃；
进样口温度：180℃；
进样量：1μL。
所用气相色谱仪的型号为Agilent 7890B。
实施例二
一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，对起始物料丙酸酐进行检测，符合以下标准的丙酸酐为合格原料，利用合格的原料按现有生产方法完成盐酸瑞芬太尼的生产：
丙酸酐含量≥98.5％；
乙酸酐含量≤0.5％；
相对保留时间约为0.7的峰含量≤1.0％；
总的杂质含量≤1.5％。
用气相色谱仪进行检测时，仪器的设定参数为：
载气及流量：氮气，1.5mL/min；
分流比：1∶100；
色谱柱：100％甲基聚硅氧烷，30m×0.25mm×1.0μm；
检测器温度：300℃；
柱温：120℃；
进样口温度：200℃；
进样量：1μL。
所用气相色谱仪的型号为Agilent 7890B。
实施例三
一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，对起始物料丙酸酐进行检测，符合以下标准的丙酸酐为合格原料，利用合格的原料按现有生产方法完成盐酸瑞芬太尼的生产：
丙酸酐含量≥98.5％；
乙酸酐含量≤0.5％；
相对保留时间约为0.7的峰含量≤1.0％；
总的杂质含量≤1.5％。
用气相色谱仪进行检测时，仪器的设定参数为：
载气及流量：氮气，1.5mL/min；
分流比：1∶100；
色谱柱：100％甲基聚硅氧烷，30m×0.25mm×1.0μm；
检测器温度：320℃；
柱温：125℃；
进样口温度：200℃；
进样量：1μL。
所用气相色谱仪的型号为Agilent 7890B。
实施例四
采用上述气相色谱仪以及相应的设定参数能够有效检测丙酸酐原料中丙酸酐的含量及有关物质的过程如下：
1、总结
丙酸酐含量及有关物质分析方法的验证项目主要包括专属性、精密度(重复性)、检测限、校正因子和耐用性。验证的具体参数及结果如下表所示，所有的验证参数都是满足可接受标准的，证明此方法可以有效的控制其杂质含量。
表1 验证结果的总结
Figure BDA0001443533500000071
2、物料和设备
2.1 样品
名称 批号 厂家
丙酸酐 A10303000-170515 阿法埃沙(中国)化学有限公司
2.2 试剂和对照品
名称 批号 厂家 有效期
乙酸酐 1612011 西陇科学 2019.05.01
丙酸酐 VX77A-MD 日本东京 2017.07.31
三氯甲烷 1702261 西陇科学 2019.05.31
2.3 设备
名称 编号 型号 有效期
气相色谱仪 1IIB04-170-000 Agilent 7890B 2018.01.05
3、验证结果和讨论
3.1专属性
3.1.1 测定：乙酸酐，丙酸酐对照，丙酸酐样品各进一针。
3.1.2 可接受标准：丙酸酐和乙酸酐的分离度应大于1.5，丙酸酐在对照和样品中的保留时间一致。
3.1.3 结果：
表2 专属性数据
Figure BDA0001443533500000081
3.1.4 结论：由上表可以看出，丙酸酐在对照和样品中的保留时间一致，丙酸酐和乙酸酐的分离度都大于1.5，专属性满足可接受标准，测试结果通过。
3.2 精密度(重复性)
3.2.1 测定：六份供试品溶液各进一针，用面积归一化法计算丙酸酐的含量。
3.2.2 可接受标准：丙酸酐含量的RSD≤2.0％。
3.2.3 结果：
表3 重复性数据
Figure BDA0001443533500000082
3.2.4 结论：丙酸酐含量的RSD为0.001％，满足可接受标准，测试结果通过。
3.3 检测限
3.3.1 测定：用三氯甲烷逐步稀释乙酸酐并进样，记录当乙酸酐的峰高与噪声的比值为2至4时所进乙酸酐的浓度，即为检测限。
3.3.2 可接受标准：S/N＝2～4。
3.3.3 结果：
表4 检测限数据
名称 检测限(ppm) S/N 图谱号
乙酸酐 2 3.7 11-12
3.3.4 结论：乙酸酐的检测限为2ppm，S/N为3.7，满足检测需求，测试结果通过。
3.4 校正因子
3.4.1 测定：丙酸酐和乙酸酐各进样六次。计算丙酸酐和乙酸酐的平均峰面积，计算乙酸酐的校正因子。
3.4.2 可接受标准：若校正因子大于1.15，则在最后计算时，需要代入校正因子进行计算。
3.4.3 结果：
表5 校正因子数据
Figure BDA0001443533500000091
3.4.4 结论：乙酸酐相对于丙酸酐的校正因子为1.54，大于1.15，因此在日常检测中，需要代入校正因子进行计算。
3.5 耐用性
3.5.1 测定：改变色谱条件，FID检测器温度为300±20℃，进样口温度200±20℃，柱温120±5℃，各进一针丙酸酐样品。
3.5.2 可接受标准：丙酸酐的分离度应大于1.5
3.5.3 结果：
表6 耐用性的数据
Figure BDA0001443533500000101
3.5.4 结论：改变条件后，丙酸酐的分离度都大于1.5，测试试验通过。
4、偏差处理
本次验证未出现任何偏差。
5、变更控制
本次验证未出现任何变更。
6、验证结论
本次验证均按照丙酸酐含量及有关物质分析方法验证方案执行，验证参数专属性、精密度(重复性)、检测限、校正因子和耐用性都满足可接受标准，说明该方法能有效检测丙酸酐的含量及有关物质。

Claims (3)

1.一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，其特征在于：对起始物料丙酸酐进行检测，符合以下标准的丙酸酐为合格原料，利用合格的原料完成盐酸瑞芬太尼的生产：
Figure FDA0002490489900000011
其中，杂质B的结构式为
Figure FDA0002490489900000012
使盐酸瑞芬太尼产品中杂质B含量≤0.15％；
以上均为质量百分比；
所述的检测为采用气相色谱仪进行检测；
用气相色谱仪进行检测时，仪器的设定参数为：
载气及流量：氮气，1.5mL/min；
分流比：1:100；
色谱柱：100％甲基聚硅氧烷，30m×0.25mm×1.0μm；
检测器温度：280℃～320℃；
柱温：115℃～125℃；
进样口温度：180℃～220℃；
进样量：1μL。
2.根据权利要求1所述的一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，其特征在于用气相色谱仪进行检测时，仪器的设定参数为：
载气及流量：氮气，1.5mL/min；
分流比：1:100；
色谱柱：100％甲基聚硅氧烷，30m×0.25mm×1.0μm；
检测器温度：300℃；
柱温：120℃；
进样口温度：200℃；
进样量：1μL。
3.根据权利要求1所述的一种提高盐酸瑞芬太尼产品质量的方法，其特征在于：所用气相色谱仪的型号为Agilent 7890B。
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