KR0155556B1

KR0155556B1 - 치환된 디벤조푸란 및 이것의 사용방법

Info

Publication number: KR0155556B1
Application number: KR1019900014836A
Authority: KR
Inventors: 스코트 쇼우프 티.; 엠. 코우츠 스티븐; 씨. 베이커 데이비드; 에스. 핸드 엘리
Original assignee: 마틴 그린; 유로 셀티크 에스. 에이.
Priority date: 1989-09-19
Filing date: 1990-09-19
Publication date: 1998-11-16
Also published as: NZ233058A; ES2076248T3; GR3017784T3; NO904060D0; NO175780C; JPH03145484A; AR248405A1; EG19729A; CA2013960A1; IE69050B1; AU632851B2; CN1050384A; FI904448A0; IL93856A; NO175780B; DE69021162D1; CN1042030C; US5019573A; PH26748A; EP0422329A1

Abstract

신규한 치환된 디벤조푸란 화합물을 개시하는 바이다.

본 화합물은 류코트리엔 B₄(LTB₄)의 효과에 길항작용을 하는 활성을 나타낸다.

신규한 화합물을 함유하는 약학조성물 및 이것을 사용하는 치료법을 개시하는 바이다.

Description

치환된 디벤조푸란 및 이것의 사용방법

본발명은 2, 8-이중치환된 디벤조푸란, 이것이 함유된 조성물 및 류코트리엔(leukotriene)B₄효과에 길항작용을 하기 위해 이것을 사용하는 방법에 관한 것이다.

류코트리엔 B₄(LTB₄)는 리포옥시게나제(lipoxygenase)경로를 거치는 아라키돈산의 대사산물이다.

이것은 호중구, 대식세포, 비만세포 및 상피세포를 포함하는 다수의 염증세포류에 의해 생성된다.

LTB₄의 구조는 다음과 같다.

세포수준에서, LTB₄의 분비는 백혈구, 특히 호중구의 집적 및 이동(화학운동성 및 화학주성)을 일으킨다.

백혈구에 대한 LTB₄의 다른 생물학적 작용으로는 리소자임 효소의 분비, 표면 C3b 수용체의 발현 및 백혈구내 cGMP 수준의 증강이 있다.

또한 LTB₄가 체외 면역반응에 대한 림프구 요소를 조절한다는 것이 제안되었다.

이것의 증거는 모토킨 및 림포킨 생성의 조성에 의해서뿐만 아니라 헬퍼- 유도제 및 억제제- 세포독성 T림프구의 증식에 대한 LTB₄의 각각의 억제 및 자극효과에 의해 증명 되었다.

LTB₄의 작용은 이 분자와 영향을 받는 세포의 막에 있는 특이적 수용체와의 상호작용을 거쳐 중개된다.

전신체적으로, LTB₄는 정맥내 투여되었을때 호중구 감소효과를 일으킨다.

세포수준에서 호중구 축적현상은 LTB₄가 눈 안(intraocularly)에 의해 주입될때에 관찰된다; 혈장삼출이 동반된 호중구 축적은 토끼와 사람에 있어서 피부내주사 되었을 때 보여진다.

백혈구에 대한 유효 화학친화제로서의 이것의 활성에 기인하여, LTB₄는 건선, 관절염, 통풍, 낭포성 섬유증, 염증성 장 질환, 및 폐의 미세색전증을 포함한 다양한 염증상태의 병발에 연루되어 있다. 참으로, 백혈구의 침윤으로 특정지워지는 모든 상태에 있어서의 중개자로서의 LTB₄의 중요성을 추측할 수 있다.

LTB₄와 이것의 수용체의 상호작용에 대한 길항제는 면역체계 질환뿐만 아니라 전술한 모든 염증상태를 치료하는데에 사용된다.

본발명은 일반적 구조가 다음과 같은 2, 8- 이치환된 디벤조푸란을 기초로 하는 신규화합물에 관한 것이다:

이 신규화합물은 LTB₄와 세포 수용체와의 특이적 상호작용을 거쳐 증개되는 것으로 추정되는 어떤 유형의 세포반응을 억제한다고 밝혀졌다.

식(A)의 화합물을 함유하는 제약조성물뿐만 아니라 이러한 조성물을 이용하는 치료방법도 또한 본발명에 포함된다.

본발명의 신규화합물은 식(A)로 나타낸, 2, 8-치환된 디벤조푸란 디올이다.

식1를 참조할때: n은 1내지 5의 정수가 바람직하고; R¹은 알킬(직쇄, 분지쇄 혹은 환식); 페닐; 치환된 페닐(예컨대

, 또는

F, Cl, Br, I, -CF₃, -OCH₃, 알킬, -CN-, -NH₂,-CONH₂또는 NO₂,및 이것의 2- 및 3치환된 페닐); Ph(CH₂)n, 단 n=1-5 또는 그 이상이고 또한 페닐고리는 치환기를 함유할 수 있다; 헤테로 방향족; 또는 헤테로 시클로알킬이다.

R²는 에스테르기(CO₂R³ _,단 R³는 알킬, 아릴 또는 아르알킬); 알카노에이트염(예를 들면 CO₂Na 또는 CO₂K); 아미드기(C(O)NR⁴R⁵, 단 R⁴는 H, 알킬, 아릴(치환되었거나 치환되지 않음) 이고 R⁵=R⁴이거나 다른 R⁴치환기중의 하나이거나, R⁴와 R⁵가 예를들어 테트라졸, -(CH₂)₅- 또는 (-CH₂CH₂)₂X 같은 고리를 구성하며 단 X는 O, S, NR⁶(N⁶는 H, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴); 에테르(OR); 티오에테르(SR); 술폭시드(SOR); 술폰(SO₂R); 술핀산(SO₂H); 술폰산(SO₃H); 또는 황산의 반 에스테르(OSO₂H, OSO₃H, 등) 또는 이것으로부터 유도된 술폰아미드인 것이 바람직하다.

이하 본 발명의 대표적인 화합물을 제조하기 위한 4가지 합성 개요를 설명하기로 한다. 이 모든 화합물에 있어서, R¹은 벤질(CH₂C₆H₅)이다.

R²및 n은 각각의 화합물에 대하여 표Ⅰ에 지시한 바와 같으며 이것들은 합성개요 Ⅰ-Ⅳ에 숫자로 표시되어 있다.

표1에 번호가 매겨지지 않은 개요 Ⅰ-Ⅳ의 화합물은 신규한 치환된 디벤조푸란을 제조하는데에 유용한 중간체이다.

이하, 개요 Ⅰ-Ⅳ의 합성에 대하여 일반적으로 기술하기로 한다:

2-브로모-8-페닐아세틸디벤조푸란(1, 개요Ⅰ)을 디벤조푸란의 브롬화에 관하여 전술한 바(Buu-Ho

, Ng. Ph. and Royer, R. Rec. trav. chim. 1948, 67, 175; see also Mayer, F. and Krieger, W. Ber. 1922, 55, 1659 and Gilman, H. ; Browm, G. E., Bywater, W. G. ; and Kirkpatrick, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1934, 5dutjt 2473) 대로 제조하고나서 페닐아세틸 클로라이드로 Friedel-Craft 아실화 한다(Buu-Ho

참조)

1의 케토기를 가장 편의적으로 0-100℃에서 2성분 또는 복합체 수소화물을 사용하여, 바람직하게는 주위 온도내지 환류온도에서 예컨대 물, 에탄올이나 다른 지방족 알코올, 또는 이것들의 혼합물과 같은 걱당한 양성자성 용매내에서 수소화 봉소나트륨(NaBH₄)을 사용하여 환원시켜서 알코올2를 산출한다. 바람직한 조건은 4-10%의 물이 함유된 2-프로판올을 약 1시간동안 환류시키는 것이다.

그다음에는 적당히 비활성 보호기, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기로, N, N-디메틸포름아미드(DMF)내에서, 또는 예컨대 N, N-디메틸아세테이아미드, 메틸술폭시드, 테트라메틸우레아및 관련화합물과 같은 비양자성 극성용매내에서, TBDMS-이미다졸이나 다른 TBDMS-N- 알킬, 또는 아릴아민 또는 일반적인 방법(Croey, E.J. 및 Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190)에 의해 형성된 염기 콘주게이트와 함께 0-100℃에서, 바람직하게는 주위온도에서 2를 반응시킴으로써 알코올 기를 유도체 화합으로써 3을 산출하였다.

또다른 보호기로서는 트리알킬실릴-, 아릴 디알킬실릴에테르 및 이것들의 변형체가 있다. 또한 제거 가능한 모든 알킬 또는 아르알킬 에테르 기능성 기를 사용할 수도 있다. 3의 유기금속 유도체, 바람직하게는 에테르성 용매내에서 바람직하게 테트라히드로푸란(THF)을 환류시키면서 마그네슘 조각과 반응시킴으로써 3으로부터 제조된 Grignard 시약을 -80 -100℃에서, 바람직하게는 0-25℃에서 아세트알데히드와 반응시킴으로써 산성조건하에서 정밀조사를 계속하여 에탄올 유도체 4를 산출하였다.

A. n=1(개요Ⅰ)인 화합물 A를 다음과 같이 제조그리하여다.

1. 4에 있어서 에테르 또는 실릴에테르 보호된 OH 기를, 에테르, 특히 실릴에테르를 절단한다고 공지된 어느 시약으로라도 블록킹 제거시키면 디올6(A, n=1, R¹=CH₂C₆H₅, R²=H)을 형성하게 된다.

이 시약들중에서는 산, 특히 루이스산; 염기, 즉 금속수산화물, 특히 수산화나트륨; 플루오르화염, 특히 플루오르화테트라- 부틸암모늄(TBAF)이나 다른 유기- 가용성 플루오르화물, 또는 착체형성을 거쳐 가용성을 나타내는 플루오르화물, 즉 크라운에테르와 착체를 이룬 금속 플루오르화물, 또는 상전이제를 거쳐 유기매질에서 가용성을 나타내는 플루오르화염이 있다. 바람직한 조건은 주위온도에서 테트라히드로푸란(THF) 중의 플루르화테트라-부틸암모늄(TBAF)이다.

2. 또는, 알코올 4를 적당한 산화제로 산화시켜서 메틸케톤5를 산출하였다.

바람직한 시약은 0-100℃, 바람직하게는 주위온도에서 극성 유기용매, 바람직하게는 디클로로메탄이나 클로로포름의 매질에서 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 크롬-기제 산화제인데, 동일하거나 다른 용매에서 다른 산화제가 사용될 수 있다.

산성시약, 또는 반응 및 작업중 생성된 산의 중화작용은 알루미나를 사용함으로써 이루어지며, 또는 혼합물을 아세트산 나트륨으로 환충시킨다(Corey, E. J. 및 Suggs, J. W., Tetrahedron Lett. 1975, 2647).

가장 편리한 시약은 Cheng, Y. -S.; Liu, W. -L. 및 Chen, S. (Synthesis, 1980, 223)에 의해 보고된, 피리디늄 클로로크로메이트-알루미나-지지 시약이다.

그다음에는 125℃정도의 DMF내의 마그네슘 메틸카보네이트(MMC)를 사용하여 화합물5를 β-케토-산 7의 에놀의 마그네슘 킬레이트(MMC- 애덕트)로 변환(Stiles, M. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2598)시키고, 이것으로부터 산성화에 이어서 즉시 헵탄으로부터 결정화하여 유리산 7을 얻었다.

화합물 7은 용액내에 방치하면 급격히 탈카르복실화되는 것으로 관찰되었다.

새로이 제조된 7이 바람직하게는 예컨대 0-100℃의 수성-알코올성 용액에서 바람직하게는 실온의 수성 2-프로판올에서 NaBH₄와 같은 적당한 2성분 또는 착체수소화물을 사용하여 환원되는 경우에, 산성 작업에 의해 히드록시- 산 8이 얻어진다. 4에서 6으로의 변환에 관하여 전술된 바와같이 예를들어 THF내의 TBAF를 사용하여 TBDMS-보호기를 제거하면 디올-카르복실산 11(A, n=1, R¹=CH₂C₆H₅, R²=CO₂H)이 산출된다.

3. 또는, 히드록시- 산 8은 표준방법에 의해 대응되는 카르복실산 에스테르에로, 바람직하게는 8의 차가운 에테르성 디아조메탄과의 반응을 거쳐 메틸 에스테르 9로 변환된다. 용매없이, 또는 0-150℃에서 비그리하여 성 용매, 바람직하게는 65℃에서 5일동안 밀봉된 튜브내의 DMF에서 디메틸아민으로 9를 처리하여 히드록시-아미드 10을 산출그리하여 다.

보호된 OHRL를 상기 실례에서와 같이 예를들어 THF에서 TBAF로 탈보호하여 디올-아미드 12[A, n=1, R¹=CH₂C₆H₅, R²=C(O)N(CH₃)₂]를 제조하였다.

5의 MMC- 애덕트를 표Ⅱ에 나타낸 기능화 ω-그리하여 로겐화물로 원위치 C-알킬화시킴으로써 n1인 화합물 A를 모두 C-아세틸화합물 5로부터 제조하였다.

B. n=2(개요Ⅱ)인 화합물 A를 다음과 같이 제조하였다.

1. 상기 실례에서와 같이 DMF에서 사전에 제조된 5의 MMC-액덕트를 에킬브로모아세테이트로 처리하고 나서 산 작업을 하는 경우에, 중간체 13 에 대한 부분적 에스테르 교환 및 탈카르복실화뿐만 아니라 알킬화 반응이 발생한다.

조건은 0-200℃에서 적당한 비활성 용매에서 MMC-애덕트와 다른 α-할로게노 카르복실산 에스테르와의 반응을 포함한다. 바람직한 조건은 질소분위기하의 건조 DMF 에서 MMC-에덕트와 메틸 α-요오도 에스테르를 100℃에서 140분동안 반응시키는 것이다. 에스테르 14a 및 14b의 혼합물은 상기 설명된 탈보호 방법에 의해, 예를들어 THF에서 TBAF를 사용하여 히드록시-케토-에스테르 18a 및 18b로 변환된다.

혼합물 18a 및 18b를 예컨대 수성알코올성 용액에서, 바람직하게는 수성 2-프로판올에서 NaBH와 같은 적당한 2성분 또는 착체 수소화물을 사용하여 환원시키면 히드록시-락톤 24 및 트리올 25의 2:1 혼합물(A, n=3, R=CHCH, R=OH)이 산출되며, 이것은 컬럼크로마토그래피에 의해 분리된다.

히드록시-락톤 24는 24의 알코올성, 바람직하게는 메탄올성 용액을 수성알칼리, 또는 알칼리토금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용하여 처리함으로써 디올-카르복실산 알칼리 또는 알칼리 토금속염 바람직하게는 나트륨염 26(A, n=2, R=CHCH, R=CONa)으로 변환된다.

2. 상기와 같이 미리 형성된 5의 MMC-애덕트를 N, N-디메틸브로모아세트아미드 및 N-브로모아세트피롤리딘, 또는 다른 적당한 반응성 α-할로아미드, 특히 대응되는 요오도아미드를 알칼화하여 케토-아미드 15 및 16을 각각 산출함으로써 아미드 22 및 23[A, n=2, R=CHCH및 각각 R=C(O)N(CH)와 C(O)N(CH)]을 얻었다.

이 알킬화 반응은 주위온도와 250℃ 사이에서 수행될 수 있으나, 최적조건은 모든 적당한 반응성 α-할로아미드와 90 내지 120℃에서 아미드 A(n=2)를 산출한 것으로 나타난다. 전술한 바와같이 예를들어 THF내의 TBAF를 사용하여 블록킹을 제거하면 히드록시-케토-아미드 19와 20을 각각 산출한다.

19 또는 20의 케토기능의 환원은 바람직하게는 수성알코올성 용매, 바람직하게는 수성에탄올이나 2- 프로판올 내의 NaBH와 같은 적당한 2성분 또는 착체 수소화물을 사용하여 0-150℃에서, 가장 적합하게는 55-85℃에서 수행된다.

3. 상기와 같이 제조된 5의 MMC-애덕트를 브로모아세토니트릴 또는 다른 할로아세토니트릴로 처리할 경우에 유사한 조건에서 케토-니트릴 17을 얻게 된다.

C. n=3(개요Ⅲ)인 동족체 A는 케토-에스테르 27로부터 얻어질 수 있으며, 이것은 5의 MMC-애덕트를 메틸 3-브로모프로피오네이트와 같은 적당한 알킬 β-할로프로피오네이트, 또는 바람직하게는 메틸 3- 요오도프로피오네이트를 사용하여 알킬화반응을 시킴으로써 제조된다. 조건은 질소분위기에서 0-200℃에서 적당한 비활성 용매, 바람직하게는 50-55℃에서 DMF를 사용하는 것을 포함한다.

1. 상기 조건하에서, 예를들어 THF내의 TBAF를 사용하여 27에서 TBDMS보호기를 제거하여 히드록시-케토-에스테르 34를 산출하였다. 수성 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 다른 수성 또는 알코올성 염기, 바람직하게는 메탄올내의 수성 수산화나트륨을 사용하여 34를 가수분해시키면 35를 얻게되고, 이것을 수성 무기산으로 후속처리하면 유리산 36에로 변환된다.

나트륨염 35를 가장 편의적으로 2성분 또는 착체 수소화물을 사용하여, 바람직하게는 수성 NaBH를 사용하여 0-100℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 주위온도 내지 약 60℃에서 환원시키고 산성화시켜서 락톤 44와 히드록시- 산 45의 1:1 혼합물을 산출하였다. 주위 온도에서 메탄올에서 수성 알칼리 또는 토금속수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨과의 반응에 의해 44와 45의 혼합물은 디올- 카르복실산 알칼리 또는 알칼리토금속염, 바람직하게는 나트륨염 40[A, n=3, R=CHCHR=CONa]으로 변환되었다.

에스테르 27은 묽은 수성 무기산, 바람직하게는 묽은 염산을 사용하여 케토- 산 30으로 용이하게 가수분해될 수 있다.

2. 케토- 에스테르 27을, 용매없이 또는 비활성 용매와의 혼합물 상태로, 바람직하게는 밀봉된 튜브에서 용매없이 디메틸아민과 80-95℃에서 5일간 반응시킴으로써 케토- 아미드 28을 얻었다.

또는, 0-200℃의 건조한 비활성 용매내에서, 바람직하게는 105℃ DMF내에서 5의 MMC-애덕트를 N, N-디메틸-3-할로프로피온아미드(할로=Cl, Br, I)와 반응시킴으로써 28을 산출하였다.

이와 유사한 반응을 수행하는 조건을 사용하여, 예를들어 TBAF와 THF를 사용하여 28의 TBDMS 보호기를 제거하면 히드록시-케토-아미드 37을 산출한다.

나중의 화합물을, 가장 편리하게 0-100℃범위의 온도에서 수성 알코올성 용매에서 적당한 2성분 또는 착체수소화물, 바람직하게는 NaBH를 사용하여 환원시켰다. 최적 조건은 주위 온도내지 약60℃의 수성 에탄올이고 디올-아미드 41[A, n=3, R=CHCH, R=C(O)N(CH)]를 산출한다.

3. 알킬 또는 아릴 에스테르, 바람직하게는 메틸에스테르 27을, 용매없이 또는 비활성 용매와의 용액으로, 바람직하게는 용매없이 환류하에서 피롤리딘과 반응시킴으로써 케토아미드 29를 산출하였다.

상기와 같은 조건, 예를들어 THF내의 TBAF를 사용하여 29에서 보호된 OH기의 블록킹을 제거시킴으로써 히드록시-케토-아미드 38을 형성시켰다.

나중의 화합물을, 0-100℃의 온도에서 알코올성 용매에서, 가장 적절하게는 약55℃에서 에탄올에서 2성분 또는 착체 수소화물 바람직하게는 수성 NaBH를 사용하여 1시간 이하동안 환원시켜서 디올-아미드 42[A, n=3, R=CHCH, R=C(O)N(CH)]를 산출하였다.

4. 0-200℃에서 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물의 묽은 수성-알코올성용액에서 에스테르 27을 가수분해시킴으로써 카르복실산염을 산출하였다. 바람직한 조건은 메탄올성 수산화나트륨 수용액을 끓여 카르복실산나트륨 31 을 산출하는 것이다. 나중의 염을 얼음 조의 온도에서 벤젠내의 염화옥살릴 및 피리딘을 사용하여 산염화물 32로 변환(Wilds, A. L. 및 Shunk, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2427)시키고 나서 과량의 모르폴린과 반응시켜 케톤-아미드 33을 산출하였다.

카르복실염으로부터 산 염화물 32를 직접 제조하기 위한 이 조건은 대단히 바람직하지만 유일한 것은 아니다.

다른 시약으로서는 카르복실산이나 이것으로부터 유래된 염을 할로겐화 아실로 변환시키는데 널리 사용되는 염화티오닐, 염화포스포릴, 또는 3염화인(이것들 각각의 할로겐 유사체도 포함) 이 있다(예를들어 Buehler, C. A. 및 Pearson, D. E. Survey of Organic Synthess, Vol. 1, pp. 859-861). 33의 TBDMS기의 제거는 상기한 바와같이, 예를들어 THF에서 TBAF를 사용하여 수행됨으로써 히드록시-케톤-아미드 39를 산출한다. 0 내지 150℃의 온도범위에서 성 또는 수성-알코올성 용매에서 2성분 또는 복합체 수소화물, 바람직하게는 NaBH를 사용하여 나중의 화합물을 디올- 아미드 43[A, n=3, R=N(CHCH),O]로 환원시켰다.

최적의 조건은 약 60℃에서 수성 에탄올이다.

D. 4-브로모부티레이트 또는 관련된 4- 할로부티레이트 에스테르 사용하여 5의 MMC 애덕트를 알킬화 함으로써 n=4, R=CHCH이고, R=N(CH)(개요 Ⅳ)인 동족체를 제조하여 에스테르 46을 산출하고, 이것을 건조 피롤리딘과 함께 가열하여 아미드 48로 변환시켰다.

바람직한 조건은 화합물 16 및 29의 제조를 위해 전술된 것과 비슷하다.

또는, 에스테르 46은 에스테르 27을 아미드 33으로 변환시키기 위해 사용되었던 것과 유사한 여러단계 공정에 의해 아미드로 변환될 수 있다.

48의 보호된 OH기를 상기한 바와같이, 예를들어 THF에서 TBAF를 사용하여 블록킹 제거함으로써 50을 산출할 수 있다.

50에서 케톤기의 환원은 0-150℃에서 수성알코올성 용매, 더욱 바람직하게는 약 60℃에서 수성에탄올에서 2성분 또는 착체 수소화물, 바람직하게는 NaBH를 사용하여 이루어짐으로써 디올- 아미드 51을 산출할 수 있다.

상기 방법에 의해 제조된 다수의 신규한 디벤조푸란은 항-LTB활성화에 대하여 측정되었으며 체외에서 LTB의 활성을 현격히 억제한다는 것을 밝혔다.

본발명은 또한 이것의 활성성분을 효과적인 양, 즉 치료되는 LTB- 중개 반응에 길항작용을 하기에 효과적인 양의 한가지 이상의 치환된 디벤조푸을 약학적 투여형태로 함유하는 약학조성물을 포함한다.

이러한 투여형태로는 예컨대 캡슐, 정제, 카플렛, 정제, 액, 엘릭서 및 현탁액등과 같은 구강 투여형태; 예컨대 주사용 프로필렌글리콜이나 등장 식염용액과 같은 비경구용 투여형태; 그리고 글리콜이나 알코올, 로션, 크림, 오일상 연고, 분말 및 에어로졸 스프레이 형태의 용액을 포함하는 국부 투여형태가 있으나 이것에 제한되지 않는다.

이러한 모든 투여형태에는 종래의 담체, 희석제, 부형제, 결합제 그리고 의학 및 약학분야에 숙련된 자에게 공지된 첨가제가 포함될 수 있다.

적당한 투여형태 및 부형제의 많은 실례는 Remington's Pharmaceutical Science, 17 (1985)에 기술되어 있다.

본발명에는 또한 전술한 바와같은 약학조성물을 환자에게 매일 1내지 4회 투여함으로써 내인성 LTB의 효과에 길항작용을 하거나 반대작용을 하도록 사람이나 동물 환자를 치료하는 방법이 포함되어 있다.

사람이나 동물환자는 예컨대 천식, 염증성 및 알레르기성 질환, 면역체계이상, 패혈성 쇼크, 이식 거부, 신장병 또는 LTB- 매개의 다양한 상태와 같은 징후를 치료할 필요가 있다. 다른 특이적 징후로서는 건선, 관절염, 통풍, 담낭섬유증, 염증성 내장질환 및 폐미세색전증이 있다.

다음의 실시예는 신규한 화합물의 생물학적 측정과 함께 본발명의 어떤 치환된 디벤조푸란의 제조에 대한 상세한 설명을 제공한다.

그러나 이 실시예는 어느면에서도 본밥명의 영역을 제한하거나 한정하려는 의도가 아니며, 출발물질, 시약 합성방법 또는 실험조건이 본발명을 실시하기 위해 유일하게 이용되어야 함을 의미하는 것은 아니다.

[실시예 1]

1-[2-(8-브로모디벤조푸라닐)]-2- 페닐에탄올(2)

1(16.14g, 44.2mmol)과 2-ProH(65㎖)의 교반된 혼합물을 약45℃로 가열하고, HO(6.5㎖) 중의 NaBH(0.65g, 17.2mmol)의 용액으로 처리한 후 한시간동안 환류하였다. 여분의 NaBH는 아세톤(2.5㎖)으로 분해되는데, 아세톤은 부분적으로 냉각된 혼합물에 가했다. 20분후에 상부층을 따라 내고 소량의 하부층을 2-ProH(3×4㎖)로 헹권냈다. 합친 2-ProH 용액을 여과시키고 감압하에서 증발시켜 2를 시럽으로서 얻고, 그로부터 미량의 불순물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 40g, 70-230 매쉬, EtO)로 제거하였다. 생성물 분횐들을 거의 건조될 때까지 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헵탄(50㎖)으로 처리하고, 결정핵을 넣고, 발열 결정화하는 동안 휘저었다. 여과하고, 헵탄(20㎖)으로 고체를 헹구고 진공하에서 60℃에서 4시간 동안 건조시켜 순수한 2(15.8g, 97%), mp 94-95.5℃,를 얻었다. 용매가 제거되기전에도 고체에 전하가 모이는 것을 관찰하였다.

모액으로부터 소량의 제2의 산출량을 솜털모양의 침상으로 분리하였는데(mp 79-81℃), 이것은 주 산출량과H NMR(CDCl) 스펙트럼이 동일하였다.

TLC(실리카겔, PhH); Rf 0.3.

분석 CHB r O[MW 367.24] 에 대한 계산치: C, 65.41; H, 4.12; Br, 21.76 실측치: C, 65.47; H, 4.15; Br, 21.82

[실시예 2]

1-[2-(8-브로모디벤조푸라닐)]-1-tert-부틸디메틸실록시-2-페닐-에탄 (3)

DMF(35㎖, 감압하에서 CaH로부터 증류하고 4Å 분자시이브위에 저장함) 중의 2 (10.8g, 29.4mmol), 이미다졸(5.0g, 73mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(5.32g, 35.3mmol)의 용액을 얼음/HO(250㎖)에 따랐다. 혼합물을 EtO(2 × 60㎖)로 추출하였다. 추출물을 HO(4×250㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO), 소량의 부피로 농축하여 시럽을 얻고, 이것을 헵탄(15㎖)으로 용해하고 결정핵을 첨가하였다. 3의 제1 산출량(7.65g)은 무색의 결정핵으로서 하룻밤 동안 분리되었는데, 이것을 여과하고 헵탄(15㎖)으로 헹구었다.

용매를 증발시키고 헵탄(5㎖)을 가하고 결정핵을 첨가하여, mp(68.5-71℃)가 동일한 제2 산출량(2.89g)을 얻었다.

모액에 있는 물질을 실라카겔상의 크로마토그래피[75g; 5% PhH/ 헵탄(30㎖), 그런다음 20% PhH/ 헵탄]로 분별하였다. 초기 분획들에는 오염물질이 들어있었고; 나중의 분획들에는 순수한 3(3.50g; 99.6%, 총계 mp 68-69.5℃)이 들어 있는데 이것에는 쉽게 전하가 모여들었다. TLC(실리카겔, 20% PhH/ 헵탄): Rf 0.75; GC(CP Sil 19-CB, 10m, 5psi He, 230℃): Rt 16.07분.

분석 CHB r OS i[분자량 481.50]에 대한 계산치: C, 64.86; H, 6.07; Br, 16.59 실측치: C, 64,74; H, 6.09; Br, 16.51

[실시예 3]

1-[2-[8-(1-tert-부틸메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐] 에탄올 (4)

개시제 EtMgBr이 그로부터 제조되는 EtBr을 세척액이 무색이 될때까지 계속적으로 진한 HSO로 세척하고, HO, 수성 NaCO및 HO로 씻고, 건조시키고 (MgSO), PO로부터 증류하고 4Å 분자시이브 위에 저장하였다.

드리에리트(Drierite)가 채워진 관으로 덮힌 응축기가 구비되고, Mg 부스러기(0.29g, 12mmol)가 들어 있는 건조된 3구 플라스크를 건조한 N로 세척하였다.

건조한 THF(10.0㎖) 중의 EtBr(1.14g, 10.5㎖)의 용액 3㎖를 가하면 자발적인 발연 반응이 일어난다. EtBr 용액의 나머지를 완만한 환류가 일어나는 속도에서 약15분동안 교반된 혼합물에 가했다. 그런 다음 혼합물을 45분동안 환류하면서 가열하고나서 THF(10.0㎖)로 희석하였다. 격막으로 마개가 된 플라스크에 보관된 그러한 EtMgBr 용액은 적어도 1주일 동안은 뛰어난 개시제 성질을 보유하였다.

4의 합성에 있어서, Mg(0.35g, 14㎖, 1.7당량)을 상기한 EtMgBr 용액(5.0㎖)로 처리하고, THF(20.0㎖)에 용해된 3(4.0g, 8.3mmol; 진공하에서 건조)로 처리하였다. 교반된 혼합물을 N하에서 2.5시간 동안 서서히 환류하고 약 0℃로 냉각하고, 드리에리트로 보관한 THF중의 CHCHO(14.3mmol, 1.7 당량)의 용액(6.5㎖, 2.25M)으로 약 3분동안 적가하여 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하고 나서 수성 포화 NHCl(10㎖)로 처리하였다. 0.5시간 후 THF층을 따라 내고 하부층에 있는 잔류 유기물질을 EtO로 추출하였다. 합한 THF와 EtO 용액을 건조시키고 (MgSO), 용매를 감압하에서 증발시켜 시럽을 얻었는데 이것은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 180g, 5% EtO/PhH)로 정제하였다. 초기의 분획들에는 부산물이 들어 있었고, 나중의 분획들로는H NHR 스펙트럼에 따라 PhH 1몰을 함유한 시럽(3.68g)으로 4를 얻었다. 순수한 4의 수율은 3.13g, 84%이었다. TLC(실리카겔/PhH): Rf 0.3. 원소분석을 위해 시료를 65℃에서 진공하에서 건조시켰다.

분석 CHOSi [분자량 446.67]에 대한 계산치: C, 75.29; H, 7.67; 실측치: C, 75.42; H, 7.76

BrCHCHBr을 Mg와 3의 반응을 개시하는데 사용하거나 약간 불순물이 섞인 3을 사용할 경우에는 열악한 결과가 얻어졌다.

[실시예 4]

1-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸]디벤조푸라닐] 에탄올(6)

4(0.25, 0.56mmol), THF(6.5㎖) 및 BuNF(0.73㎖, THF 중의 1M)의 용액을 하룻밤 두었다가 THF(20㎖) 로 실리카겔(4.5g)을 통해 삼출하였다. 용매를 증발시켜 시럽을 얻고, 이를 크로마토그래피(실라카겔, 17g, CHCl)로 분별하였다; 초기 분획은 오염물질이 들어있었고, 나중의 분획들로는 점액질 시럽으로서 순수한 (약 0.19g, 100%)을 얻었는데 이것은 징공하에서 40℃에서 20시간 건조시켰다; TCL(실리카겔, CHCl): Rf 0.1. 이 부분입체 이성질체의 혼합물을 EtO 로부터 재결정하는 것은 실패하였다.

분석 CHO[분자량 332.40]에 대한 계산치: C, 79.49; H, 6.06, 실측치: C, 79.23; H, 6,16

[실시예 5]

1-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐] 에탄올 (5)

CHCl(80㎖) 중의 4(3.7g, 약7.8mmol, DIR 0.3g PhH 함유) 의 용액에 알루미나(10g)와 피리디늄 클로로크로메이트(3.4g, 16mmol, 2 당량)을 첨가하였다.

드리에리트가 채워진 관으로 보호된 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하여 CHCl와 PhH로 헹구었다. 합한 여액과 헹군액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물의 PhH-용해가능한 부분을 PhH로 알루미나(60g)를 통해 삼출하였다; 용매를 증발시켜 무색의 시럽을 얻고, 이것을 헵탄(약 3㎖)에 용해시키고 결정핵을 첨가하였다. 헵탄을 증발시켜 순수한 5(3.00g, 93%)를 얻었다. mp 93-94.5℃; TLC(실리카겔/PhH); Rf 0.7.

분석 CHOS I [분자량 444.65]에 대한 계산치: C, 75.64; H, 7.25; 실측치: C, 75.73; H, 7.31

[실시예 6]

3-[2-[8-(1-tert-부틸메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-3-옥소프로피온산(7)

DMF(3.0㎖, 감압하에서 CaH로부터 증류하고 4Å 시이브위에 저장함)와 마그네슘 메틸카보네이트(15㎖, 2M in DMF, 17 당량) 중의 5(0.78g, 1.75mmol)의 교반용액을 건조 N하에서 110분동안 125℃(외부)로 가열하고, 냉각하고, 물과 얼음(약 60g)에 따르고 수성 HCl(45㎖, 1.4N)로 처리하여 pH2로 하였다. EtO(60㎖)로 흔든 후 용액은 pH가 4이므로 HCl(1.5㎖)를 더 가하여 pH가 약 2가 되게 하였다. 제2 에테르성 추출물(25㎖)과 합한 유기층을 얼음-물로 세척하고 건조시키고 (MgSO), 용매를 감압하에서 증발시켜H NMR 스펙트럼에 따라 7(78%)와 5(22%)가 들어 있는 잔류물을 얻었다. 이 생성물을 헵탄(5㎖)에 용해시키고, 결정핵을 넣고, 여과하고, 헵탄으로(5㎖) 고체를 헹구어 순수한 7(0.58g, 68%)를 얻었다. mp 105-106.5℃분해(가변적); TLC(실리카겔, 20% MeOH/ CHCl); Rf 약 0.4.

분석 CHOS I [분자량 488.66]에 대한 계산치: C, 71.28; H, 6.60; 실측치: C, 71.20; H, 6.66

[실시예 7]

3-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-3-히드록시프로피온산(8)

화합물 7을 제조한 직후에 화합물 7(0.57g, 1.17mmol)을 2-PrOH(20㎖)에 현탁시키고, 교반시키고, 물(1.0㎖) 중의 NaBH(0.25g, 6.6mmol)용액으로 적가하여 처리하였다. 수소가 발생하고, 혼합물은 따뜻해지고 또 다른 고체가 분리되었다.

튀겨진 물질을 2-PrOH(5㎖)로 헹구어 내리고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고 나서 아세톤(5㎖)으로 처리하여 과량의 NaBH를 분해하였다. 0.5시간 후에 대부분의 휘발분을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 얼음과 물로 처리하고 충분한 수성 HCl(1.4N, 약 5.0㎖)로 처리하여 수성층이 EtO로 추출한 후 pH 2가 되었다. 제2 에테르성 추출물과 합한 유기층을 얼음-물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO), 용매를 제거하여 시럽을 얻었는데, 이를 실리카겔(30g)상에서 분별하였다.

CHCl로 소량의 4(탈카르복시화 생성물 5의 환원으로 생성됨)를 용출하고; 5 및 10% MeOH/ CHCl로 8을 시럽(0.51g, 89%)으로서 얻었다; TLC(실리카겔, 20% MeOH/ CHCl); Rf 약 0.3, 진공하 40℃에서 하룻밤 동안 건조시킨 결과 생성물은 유리로 경화되었다.

분석 CHOS i[분자량 490.68]에 대한 계산치: C, 70.99; H, 6.98, 실측치; C, 70,84; H, 7.00

[실시예 8]

3-[2-(8-(1-히드록시)-2- 페닐에틸] 디벤조푸라닐]-3-히드록시-프로피온산(11)

THF(3㎖)와 BuNF(1.35㎖, 1M 1.6당량) 중의 8(0.42g, 0.86mmol)의 용액을 N기류로 소량으로 농축시키고, 드리에리트가 채워진 관으로 보호하고, 5일 동안 방치해 두었다. THF로 실리카겔(7g)을 통해 삼출하여 11의 BuN염과 tert-부틸디메틸실릴 화합물(H NMR 스펙트럼 분석)을 함유한 분획A(0.18g)을 얻었다.

20% MeOH/ CHCl로 용리하여 11의 BuN염이외에 무기 BuN염을 함유한 분획B(0.54g)을 얻었다. HO(5㎖)와 HCl(0.54㎖, 1.4N)로 B를 처리하여 수용액 C와 검을 얻고 이 검을 HO로 헹구고 PhH로 처리하고 감압하에서 증발시켜 건조시켰다. 그런 후에 검(0.25g)은 11과 약 0.5몰BuN염의 혼합물로 이루어졌다. 크로마토그래피(실리카겔, 7g, 2% MeOH/ CHCl) 한 결과 11(60mg)을 시럽으로서 얻었는데, 이것을 계속해서 CHCl로 처리하였다.

용액을 여과하여 맑게 한 후, 용매가 증발함에 따라 고체가 서서히 형성되었다. 그런 다음 고체를 EtO로 처리했을 때 고체의 외형이 서서히 변했다.

수시간 후 여과하여 순수한 11의 제1 산출량을 얻었다(55mg). 15% MeOH/ CHCl으로 컬럼을 더 용리하여 BuN종을 보유한 고체(0.13g)를 얻었다. 분획 A와 합한 고체를 MeOH에 용해하고 수성 HCl(0.9mL, 1.4N)로 처리하고 즉시 HO(약 40㎖)로 처리하여 우유빛 용액을 얻었는데 이로부터 검이 서서히 검을 분리되었다. 이 용액을 따라내고, HO로 헹구어내고 감압하에서 PhH로 공비 검조시켜 검을 얻었는데 이를 EtO에 용해시켰다.

여과하여 청정화 한 후 용액은 서서히 11로 침전되었다(산출량 2, 135mg)[결정화하는 에테르성 용액에 의해 분위기로부터 물이 서서히 흡수될때만 일어난다고 여겨진다; 씨결정이 존재할때에도 EtO를 신속하게 증발시키면 검이 생겼다]

수성 HCl 용액 C(상기함)는 하룻밤 방치된 후 추가의 검이 친전되었다.

검을 상기한 것처럼 처리하여(액체를 따라 내고, HO로 세척하고, PhH를 가하고 증발시키고 나서, EtO를 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 결정화 하도록 두었다) 제3 의 산출량(43.4mg; 총계, 72%)을 얻었다.

진공하에서 65℃에서 하룻밤동안 건조시킨 후 결정성 물질은 부분적으로 85℃에서 녹고, 부분적으로 더 높은 온도에서 다시 고체화하고, 계속해서 투명하고 기체를 함유한 용융물(149-159℃)을 형성하였다[용융물의 TLC는 분해가 심하게 일어났음을 나타내었다].

분석 CH·HO[분자량 394.43]에 대한 계산치: C, 70.04; H, 5.62, 실측치; C, 70,23; H, 5.59

[실시예 9]

메틸 3-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-3-히드록시프로피오네이트(9)

EtO(8㎖) 중의 산 8(약 0.76g, 1.55mmol)의 얼음 냉각된 용액을 약 1분동안 차가운 에테르성 CHN[N-니트로소메틸우레아로 부터 제조(Organic Syntheses, Coll. Vol. Ⅱ, pp. 461과 166에 있는 주3의 방법)]로 CHN의 황색이 지속될때까지 적가하여 처리하였다. 30분후 용액을 건조시키고 (MgSO), 여과하고 증발 건조시켰다.

잔류물을 첫 번째는 CHCl로 용리하여 실리카겔 (40g)상에 크로마토그래피하여 정제하였다; 2% MeOH/ CHCl로는 약 30% CHCl를 함유한 9를 시럽으로서(0.9g)얻었다;

TLC(실리카겔, CHCl): Rf 0.2. 이 부분을 80℃에서 진공하에서 22시간동안 건조시켰다.

분석 CHOS i[분자량 504.7]에 대한 계산치: C, 71.39; H, 7.19, 실측치; C, 71,44; H, 7.20

[실시예 10]

N, N-디메틸-3-[2-[8-(1-terr-부틸디메틸록시)-2-페닐에틸]-디벤조푸라닐]-3-히드록시프로판아미드(10)

건조 DMF(8㎖)와 디메틸아민(5㎖, 4Å 분자시이브위에서 건조됨) 중의 에스테르 9(약 0.6g, 1.19mmol)의 용액을 밀봉된 유리병속에서 65℃에서 5일동안 가열하였다.

냉각된 용액을 얼음+HO(50g)에 따라 우유빛 현탄액을 얻고, 이것을 수성 HCl(29㎖, 1.4N)로 pH4로 산성화 한 후, 반고체 검이 함유되었다. 검의 CHCl용액(30㎖)을 건조시키고 (MgSO), 감압하에서 증발시켜 시럽을 얻고 이를 실리카겔(50g) 상에 크로마토그래피 하였다. CHCl(200㎖)와 2% EtO/CHCl(200㎖)의 용출액을 버렸다.

추가의 2% EtO/CHCl(50㎖)와 5% EtO/CHCl(100㎖)로 9(0.19g)를 용리하였다; 5와 10% EtO/CHCl(각각 200과 100㎖)의 나중 분획들로 10(0.36g, 회수되지 않은 9를 기준으로 86%)을 얻었다; TLC(실리카겔, 15% EtO/CHCl): Rf 0.4. 시럽은 EtO로부터 결정화하지 못했다. 10의 일부를 65℃, 0.1 torr에서 24시간동안 건조시켜 점액질 시럽을 얻었다.

분석 CHNOSi + EtO [분자량 539.98]에 대한 계산치: C, 71.62; H, 7.84; N, 2.59 실측치: C, 71.50과 71.42; H, 7.63과 7.65; N, 2.58

[실시예 11]

N, N-디메틸-3-[2-8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-3-히드록시프로판아미드(12)

THF(2㎖)와 BuNF(1.2㎖, THF 중의 1.1M, 2.1당량) 중의 10(0.32g, 0.62mmol)의 용액을 N하에서 하룻밤동안 교반하였다. 얼음+HO를 가하여 검을 얻었는데, 수성층을 따라낸 후 이것을 CHCl(30㎖)에 용해시켰다. 용액을 얼음-물(2×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO), 감압하에서 증발시켜 시럽을 얻고, 이를 먼저 CHCl(100㎖)로 용리하여 실리카겔(35g)상에 크로마토그래피 하였다; 10% MeOH/CHCl(100㎖)로 tert-부틸디메틸실릴 화합물로 오염된 12를 용리하였다.

재크로마토그래피(실리카렉, 40g)하여 1%MeOH/ CHCl로 오염물질을 얻었다;

10% MeOH/ CHCl로 12를 용리하였다; TLC(실리카겔, 약 8% MeOH/ CHCl): Rf 0.2. 12의 CHCl용액을 증발시키고 잔류물을 16.5 시간동안 0.1torr에서 건조시켜 4.4% CHCl를 보유한 거품으로서 12를 얻었다(0.24g, 92%).

분석 CHNO+ 0.15 CHCl[분자량 421.89]에 대한 계산치: C, 71.61; H, 6.01; N, 3.32 실측치: C, 71,63과 71.59; H, 6.11과 6.16; N, 3.31

[실시예 12]

메틸 및 에틸 4-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-옥소부타노에이트, 14a 및 14b

건조 DMF(3mL)에 녹인 화합물5(0.74g, 1.66mmol)를 125℃에서 110분동안 건조 N하에 마그네슘메틸 카보네이트(MMC, 15mL, 2M, 18당량)와 함께 가열함으로써, 그것의 마그네슘 카르복실레이트 애덕트로 전환시켰다. 냉각시킨 용액을 에틸브로모아세테이트(0.83g, 5mmol, 3당량)로 처리하여 건조 DMF(1mL)에 녹이고 100℃에서 140분동안 가열하였다. 용액을 약 50℃로 냉각시켜 얼음을 포함한 물(약 100g)에 붓고, 수성 HCl(40mL, 1.4M)로 처리하여 초기의 다량의 침전을 용해시키고 갈색 고체를 분리시켰다. EtO로 추출하고 (2×25mL), 추출물을 건조시킨 후(MgSO) 감압하에서 증발시켜서 오렌지색 시럽물질을 얻었고, 그것을 실리카겔(65g) 상에서 크로마토그래피 하였다. PhH는 소량의 불순물과 5를 용리하였고, 그 다음에 에틸 및 메틸에스테르, 14b 및 14a의 혼합물을 용리하였다. 5, 10 및 25% CHCl/PhH(각각 200mL)는 계속해서 상기 혼합물(총 0.66g, 약 80%)을 용리하였다; TLC(실리카겔, PhH로 2회 전개): 각각 Rf 0.45 및 0.4. 메틸에스테르(14a)가 매우 풍부한 최종 분액은 검(0.23g)을 제공하였고 이것은 마지막으로 헵탄으로 처리하였을 때 결정화 되었고 mp가 85.5-87℃이었다.

검에 대해 원소분석을 하였다.

분석 CHOS i[분자량 516.72]에 대한 계산치: C, 72.06; H, 7.02 실측치: C, 72.10; H, 7.03

[실시예 13]

메틸 및 에틸 4-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-옥소부타노에이트, 18a 및 18b

에스테르 14a 및 14b(0.44g)에서 TBDMS 보호기를 실시예4에서와 같이 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔(8g)상에서 분액화 하였다; PhH는 에스테르 18a 및 18b 일부(약 10%)와 함께 실리콘 화합물을 용리하였고, 10% 및 20% EtO/PhH는 18a 및 18b의 나머지(약 70%)를 용리하였다. 최종분액의 물질을 결정화(EtO)함으로써 mp가 103-105℃인 순수한 메틸 에스테르 18a의 샘플을 얻었다.

분석 CHO[ 분자량 402.45]에 대한 계산치 C, 74.61; H, 5.51 실측치: C, 74.65; H, 5.58

[실시예 14]

4-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-2, 4-디히드록시부탄(25) 및 4-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-히드록시부타노익 락톤(24)

2-PrOH(5mL) 중의 에스테르 18a와 18b의 혼합물(0.24g)의 가온 용액을 냉각시켜서 수성 NaBH(22mg, 0.25mL 중의 1몰 당량)로 처리한 후 90분 동안 교반하였다. 아세톤(0.5ml)을 가하고 30분 교반한 후, 용액을 적은 하부 층으로부터 따라 버린 후 HO로 처리하고 EtO로 추출하였다. 2-PrOH와 EtO 용액을 조합하여 건조시키고(MgSO), 감압하에서 증발시켰다.

잔류물을 2% MeOH/CHCl가 있는 실리카겔(8g)을 통과시킴으로써 락톤24[110mg, 50%; TLC(실리카겔, 약 4% MeOH/CHCl): Rf 0.5]과 소량의 디히드록시 에스테르 21a 및 21b(TLC: Rf 0.3)를 얻었다; 5% MeOH/CHCl는 트리올 25를 용출시켰고(50mg), 이것은 시럽상태로 얻어졌으며, 진공에서 밤새 65℃에서 건조시켰을 때 흡습성의 경질유리로 전환되었다(41.7mg, 19%); TLC(실리카겔, 10 MeOH/CHCl): Rf 0.25.

분석 CHO+0.41 HO[분자량 383.84]에 대한 계산치 C, 75.10; H, 6.52 실측치: C, 75.08; H, 6.60

[실시예 15]

소디움 4-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-히드록시부타노에이트(26)

소량의 에스테르(21)가 들어 있는 락톤 24(100mg, 약 0.27mmol)의 교반된 메탄올 용액(2mL)을 수성 NaOH(1.3mL, 0.58M, 약 2.8당량)을 적가하여 처리하였다. 10분 후 용액을 감압하에 농축하여 진한 황색의 시럽 상태 물질을 얻었고, 그것을 DIAION HP-20 수지(Mitsubishi Chemical Co., MeOH로 먼저 세척하고 HO로 세척한 비이드 30mL 사용) 상에서 분액화 하였다. HO(50mL), 5, 10 및 25% MeOH/HO(각각 30mL)를 이용하여 차례로 용리한 후에, 50% MeOH/HO(약 120mL)는 26을 용리하였다(90mg, 약 72%).

시럽물질의 수용액을 여과로 제거하고 감압하에 휘발성 물질을 제거하였다.

잔류 시럽물질을 MeOH로 처리하였을때, 소량의 미세한 양털뭉치 모양의 고체가 분리되었고 그것을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 65℃, 0.1 torr에서 24시간동안 건조시켰다.

분석 CHONa+2HO+2.5% 비활성 물질[분자량 460.15]에 대한 계산치 C, 62.64; H, 5.48 실측치: C, 62.68과 62.57; H, 5.42와 5.47

[실시예 16]

N,N-디메틸-4-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-옥소부탄아미드(15)

실시예 6에서와 같이 5(0.78g, 1.75mmol)로부터 제조된, 그러나 마그네슘 메틸카보네이트(7.5당량)가 더 적은 MMC 애덕트의 용액을, 건조 DMF(0.9mL)에 녹인 N,N-디메틸브로모아세트아미드(0.95g, 5.7mmol, 3.3당량)로 처리한 후, 120℃에서 1시간 가열하였다. 냉각시킨 용액을 얼음이 들어있는 HO(75g)에 붓고 HCl(1.4M)을 이용하여 pH 약 3까지 산성화하였다. 여과에 의해 분리한 미정제 생성물을 CHCl를 사용하여 실리카겔(50g) 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 처음의 분액은 부산물과 5(약 0.05g)를 함유하였고, 나중에 분액을 증발시킴으로써 헵탄으로부터 결정화 되지 않는 시럽상태의 물질을 얻었고, 그것을 65℃에서 3시간 진공 건조시켜 15를 얻었다(0.68g; 미회수된 5를 기준으로 78%); TLC(실리카겔/CHCl): Rf 약 0.4.

분석 CHOS i[분자량 529.76]에 대한 계산치 C, 72.55; H, 7.42; N, 2.64 실측치: C, 72.51; H, 7.48; N, 2.55

[실시예 17]

N,N-디메틸-4-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-옥소부탄아미드(19). 15(0.63g, 1.2mmol)로부터 TBDMS기를 실시예 11에서와 같이 제거하였다.

생성물을 실리카겔(50g)상에서 크로마토그래피에 의해 처음에 CHCl(175mL)를 이용하여 용리하였고, 5% MeOH/CHCl로 19를 용리하였으며, 이것을 EtO 로부터 점차로 결정화하여 무색 고형물(mp 136-137℃)을 얻었다; TLC(실리카겔, 약 5% MeOH/CHCl) : Rf 0.3.

65℃, 0.1 torr에서 7시간 건조시킨 후의 고형물(0.44g, 88%)은 약간의 EtO를 보유하였다(H NMR 스펙트럼 분석).

분석 CHN O+0.05 CHO[분자량 419.2]에 대한 계산치 C, 75.07; H, 6.13; N, 3.34 실측치: C, 75.06; H, 6.07; N, 3.36

[실시예 18]

N,N-디메틸-4-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸란-2-일]-4-히드록시부탄아미드(22)

19(0.20g, 0.48mmol)의 에탄올 가온 용액(8mL)을 HO(0.2mL)에 녹인 NaBH(28.0mg, 0.74mmol, 1.5몰 당량)로 처리하여 30분간 55℃에서 교반하였다.

혼합물을 냉각시킨 후 아세톤(0.5mL)을 첨가한 다음 교반을 30분간 계속하였다. 용액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻어서, 이것을 얼음이 들어 있는 HO(30g)로 처리하고, pH 3으로 산성화한 다음 CHCl로 추축하였다(20mL 씩 4회).

추출물을 건조시키고(MaSO), 12 torr에서 증발시킨 후 0.1 trorr, 40℃, 2d에서 건조시켜 CHCl가 없는 22를 거품 상태로서 얻었다(0.19g, 96%); TLC(실리카겔, 약 15% MeOH/CHCl) : Rf 0.5.

분석 CHN O+0.7 HO[분자량 430.12]에 대한 계산치 C, 72.60; H, 6.66; N, 3.26 실측치: C, 72.56과 72.51; H, 6.55와 6.58; N, 3.15;(C1, 0)

[실시예 19]

N-[4-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-옥소부타노일] 피롤리딘 (16)

N-브로모아세틸피롤리딘을 다음과 같이 제조하였다; 약 0℃까지 냉각되고, 드리에리트(Drierite)-충전튜브로 보호된 CHCl(30mL, 알루미나를 통해서 삼출하여 EtOH를 제거하였음) 중의 브로모아세틸브로마이드(3.5mL, 40mmol)의 교반된 용액을, 10분동안 CHCl(20mL)중의 피롤리딘(6.0mL, 7.3mmol, 1.8당량) 용액으로 적가하여 처리하였다. 30분 후에 용액을 빙수로(50mL 씩 4회), 및 수성 NaHCO(20mL, 0.02M)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO), 감압하에 증발시켜 브로모아미드를 -17℃에서 고화되는 엷은 황색 액체로서 얻었다(5.58g, 80%).

화합물 5(0.78g, 1.75mmol)의 카르복실산 마그네슘 애덕트를 실시예 6에 기재한 바와같이 제조하되, 단, 더 적은 양의 마그네슘메틸 카보네이트(8.8mL, DMF 중의 2M,10당량)을 사용하였다. DMF(1mL)중의 N-브로모아세틸피롤리딘(1.0g, 5.2mmol, 3당량)의 용액을 첨가한 후, 100℃에서 1시간 N하에서 가열하였고, 그때에 더 이상의 CO는 발생하지 않았다.

냉각시킨 후 빙수에 붓고 수성 HCl(23mL, 1.4M)로 처리하여 pH를 4로 하였다.

혼합물이 CHCl(40mL)로 추출된 후 pH는 증가하였기 때문에, 또 아마도 염기성 Mg염이 검상태의 수불용성 생성물중에 트랩되어 있을 것이므로, CHCl와 함께 흔들어 준 후 추가의 HCl을 첨가하여 pH를 4로 하였다. 유기층을 HO로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO), 감압하에 휘발성 물질을 제거하여 실럽을 얻었고, 그것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 35g)에 의해 분액화하였다. PhH로 극미량의 부산물이 용리되었으며, 10% EtO/PhH로 미반응 5가 용리되었고, 50% EtO/PhH와 EtO로 아미드 16 이 시럽상태로서 얻어졌으며, 이것을 헵탄에 녹이고 스크래치 하였을 때 양털뭉치 모양의 무색 고형물(0.75g, 76%)로 전환되었다; mp 91-101℃; TLC(실리카겔, EtO) : Rf 0.4.

65℃에서의 진공건조로, 스크랩핑에 의해 파손되었을때 정전기가 증가하는 경질유리를 얻었다.

분석 CHNO+S i[분자량 555.8]에 대한 계산치 C, 73.48; H, 7.44; N, 2.52 실측치: C, 73,52; H, 7.45; N, 2.52

[실시예 20]

N-[4-[2-[8-(1-히드록시-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-옥소부타노일] 피롤리딘 (20)

N하의 THF(2.8mL)과 BuNF(2.3mL, THF 중의 1M)중의 화합물 16(0.70g, 1.26mmol)의 용액을 주위온도에서 3.5시간 방치한 후 4℃에서 밤새 방치하였다.

물과 HO를 첨가하여 고무상 물질을 얻었고, 이것을 CHCl(30mL)로 추출하였다. 추출물을 빙수로 세척하고 (20mL 씩 2회), 건조시킨 후 (MgSO), 용매를 감압하에 증발시켜 시럽상 물질을 얻었고, 이것을 헵탄(15mL)으로 처리하여 고형물로 전환시켰다(0.55g, 98%, mp 144-145℃); TLC(실리카겔, MeOH/CHCl) : Rf 0.5.

분석 CHNO[분자량 441.54]에 대한 계산치 C, 76.17; H, 6.16; N, 3.17 실측치: C, 76,07; H, 6.18; N, 3.16

[실시예 21]

N-[4-[2-[8-(1-히드록시-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-히드록시부타노일] 피롤리딘 (23)

케톤20(0.50g)은 고온 2-PrOH(5mL)에는 녹지 않았지만 CHCl(9mL)를 첨가하였을때는 녹았다. 냉각된 용액을 HO(0.25mL) NaBH(44mg, 1.05 몰당량)로 처리하고, 밤새 격렬하게 교반한 후, 15분 동안 끓여서 환원반응을 완료하였다. 용액을 냉각시키고 아세톤(1.5mL)을 첨가한 후, 교반을 30분 계속한 다음 HO(10mL)와 CHCl(15mL)를 첨가하여 2개의 불투명한 층을 얻었다.

구성층을 또 다른 CHCl(10mL)으로 추출하고, 조합한 CHCl용액을 HO(20mL)로 세척하여 건조시킨 다음 (MgSO), 감압하에 증발시켜 시럽물질을 얻었고, 이것을 크로마토그래피(실리카겔, 35g)에 의하여 2- 및 5% MeOH/CHCl로 용리하면서 정제하였다. 밤새 0.1 torr에서 건조시킨 후의 생성물 23은 무색의 단단한 거품상태였다.

mp sags는 ∼50℃로 끈끈한 시럽상태로 되었다; TLC(실리카겔, 10% MeOH/CHCl) : Rf 0.3.

분석 CHNO+0.19 CHCl[분자량 443.55]에 대한 계산치 C, 72.62; H, 6.31; N, 3.00; Cl, 4.34 실측치: C, 72,65와 72.60; H, 6.38과 6.38; N, 2.98과 2.97; Cl, 4.33

[실시예 22]

[4-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실릴)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-4-옥소부탄니트릴 (17)

실시예 16에서와 같이 5(0.78g, 1.75mmol)로부터 제조한 MMC 애덕트를 90℃에서 2시간 동안 브로모아세토니트릴(0.37mL 5.3mmol, 3당량)로 가열하고 주위온도에서 밤새 방치하였다. 통상의 수성 산으로 처리한 후 CHCl(2×25mL, 다음에 15mL)로 추출하고, 빙수(25mL)로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO), 감압하에 증발시켜 액체(5g)를 얻었고, 그것을 EtO(40mL)에 녹였다. 용액을 빙수(40mL과 25mL)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO), 증발시켜 시럽물질을 얻었고, 이것을 실리카겔(60g) 상에서 분액화 하였다. PhH는 극미량의 부산물과, 이어서 5(0.15g) 및 17을 용출하였고, 그것을 EtO로부터 재결정하여 무색의 고형물(0.37g; 54% 미회수된 5를 기준으로)을 얻었고(mp 139-140℃) 이것은 정전기를 더한다.; TLC(실리카겔/PhH): Rf 약 0.4.

분석 CHOSi [분자량 483.69]에 대한 계산치 C, 74.50; H, 6.88; N, 2.90 실측치: C, 74.41; H, 6.92; N, 2.86

[실시예 23]

메틸 5-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜타노에이트 (27)

방법 A.

화합물 5(3.1g, 7mmol)을 실시예 19에서와 같이 그의 MMC- 애덕트로 전환시켰다. 메틸 3- 브로모프로피오네이트(6.2mL, 15mmol, 8.2 당량)를 첨가하고, 용액을 50-55℃에서 21시간 동안 가열한 후 100℃에서 2시간 가열하였다. 냉각된 용액을 빙수(150g)에 붓고, pH4로 산성화 하여 (1.4N HCl, 50ml), EtO(125mL)로 추출하였다. 추출물을 빙수(50mL)로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO),감압하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 250g)에 의하여 분액화 하였다.

PhH는 소량의 부산물과, 이어서 5를 용리하였고(1.57g, 51%); 5% EtO/PhH 는 27을 시럽물질로서 용리하였고(1.87g, PhH 1 몰 당량 함유, 즉 1.63g의 순수한 27 또는 미회수된 5를 기준으로 89%), 그것을 헥산으로 처리하고 핵을 첨가하였을 때 점차로 고형물로 변하였다, mp 68-72℃; TLC(실리카겔, PhH): Rf 약 0.35.

분석 CHOSi [분자량 530.74]에 대한 계산치 C, 72.42; H, 7.22; 실측치: C, 72.55; H, 7.28

방법 B.

MMC-애덕트 형성, 그의 알킬화, 및 미정제 생성물의 분리를 방법 A에서와 같이 수행하되, 단, 반응의 규모를 5를 1.64g 사용하는 것으로 줄였고 브로모- 유도체 대신에 메틸 3- 요오도프로피오네이트를 사용하였다.

메틸 3- 요오도프로피오네이트는 메틸 3- 브로모프로피오네이트(3.3mL, 30.2mmol)의 교반된 아세톤 용액(20mL)을 NaI(5.8g, 38.7mmol)로 주위온도에서 처리함으로써 제조 하였다. 2시간 후, 그 혼합물을 50℃에서 45분간 가열하고, 냉각시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 EtO(30mL)로 희석한 후 빙냉 HO로 추출한 다음 (20mL 씩 2회), 건조시키고 (MgSO),감압하에 용매를 증발시켜서 요오도- 에스테르(95%)와 브로모- 에스테르(5%)로 이루어지는 (H-NMR 스펙트럼 분석) 액체(6.57g, 약 95%)를 얻었고, 이것을 추가의 정제과정 없이 사용하였다.

헵탄(5mL) 중의 미정제 알킬화 생성물 27(1.97g)의 용액을 감압하 및 약 55℃에서 증발시켜 잔류의 CH=CHCOCH를 제거하였다. 헵탄(3mL)으로부터 결정화하여 27을 얻었다(0.90g, MP69-72℃). 모액중의 물질을 PhH와 함께 실리카겔(75g)을 통과시켰다. PhH는 여러가지 부산물과 미반응 5를 용리하였다(약 26%). 5% EtO/PhH는 생성물을 용리하였고(0.47g), 그것을 헵탄(4mL)으로부터 재결정하여 순수한 27을 얻었다(총 0.28g, 78%, 미회수된 5를 기준으로 함); TLC(실리카겔, PhH): Rf 0.35.

[실시예 24]

메틸 5-[2-[8-(1-히드록시-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜타노에이트 (34)

건조 THF(1.5mL) 및 BuNF(1.5mL, THF 중의 1M, 1.9당량) 중의 27(0.41g, 0.7mmol0의 용액을 N하에 2.5시간 교반하였고, 교반 종료시에 남아있는 27은 없었다(TLC분석). 용액을 CHCl(25mL)로 희석하고 HO로 세척한 후(25mL 씩 2회), 건조시킨 다음 (MgSO), 감압하에 증발시켜 시럽물질을 얻었고, 그것을 처음에는 CHCl(150mL)로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 50g)하였고; 5% EtO/CHCl로 34를 용리하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 34를 시럽상태로 얻었고(0.39g; 0.31g=100%), 그것은 CHCl를 포함하였다; TLC(실리카겔, 약 10% EtO/PhH): Rf 0.7. EtO/헵탄 또는 EtO로부터 생성물을 결정화 하려는 시도는 실패하였다.

65℃ 0.1 torr에서 건조시킨 후, 화합물은 시럽상태로 남아 있었고, EtO를 흡장하였다.

분석 CHO+0.2 (CH)O[분자량 417.28]에 대한 계산치 C, 74.26; H, 5.80 실측치: C, 74.29와 74.25; H, 5.89와 5.92

[실시예 25]

(5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜타노산 (36))

MeOH(5mL)와 수성 NaOH(1mL, 1M)중의 34(0.29g, 약 0.72mmol)의 용액을 주위온도에서 2시간 교반하여 혼합물을 얻었고, 이것을 1시간동안 끓였다. 대부분의 용매를 N기류중에 증발시켜 거의 무색에 가까운 페이스트 A(화합물 35)를 얻었다. 일정액을 HO(2mL)로 처리하고, HCl(1.4M)로 산성화 한 후 CHCl로 추출하였다(1.5mL 씩 3회). 추출물을 건조시키고 (MgSO), 용매를 감압하에 건조시켜서 36을 시럽상태로 얻었고(20mg), 이것을 65℃, 0.1 torr에서 24시간동안 건조시켜 거품을 얻었다.

분석 CHO+0.08 CHCl[분자량 412.01]에 대한 계산치 C, 73.11; H, 5.40 실측치: C, 73.06과 73.01; H, 5.64와 5.66

[실시예 26]

5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-히드록시펜타노산(45) 및 그의 락톤 (44)

약 0.67mmol의 나트륨염(35)을 함유하고 있는 실시예 25의 페이스트 A를 HO(5mL)로 처리하고 가온하여 용액을 만든 다음, 냉각시킨 후, HO(0.5mL)중의 NaBH(25.4mg)로, 교반하면서 처리하였다. 15분 후 전체물질은 자기교반 막대주위에 점착성 구를 형성 하였다. 약 60℃에서 70분간 가열한 후 용액을 얻어서, 그것을 아세톤(0.5mL)으로 처리하여 냉각시켰다. 얼음과 HCl(1.4N, 1.3mL)을 첨가하여 pH를 ∼2로 만들고, 혼합물을 CHCl로 2회 추출 하였고(약 총 40mL), 추출물을 빙수로 세척하여 건조시킨 후(MgSO) 감압하에 증발시켜 거품을 얻었다(0.25g, 93%). 이것은 EtO 로부터 결정화 하는데 실패하였고, 44:45 비율은 약 1:1로 이루어졌다(H와C NMR 스펙트럼 분석); TLC(실리카겔, 약 15% MeOH/CHCl): Rf 0.9와 0.4.

[실시예 27]

소디움 5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-히드록시펜타노산(40)

MeOH(7mL) 중의 44와 45의 혼합물(0.25g)의 용액을 여과에 의해 정화한 후 수성 NaOH(1.4mL, 0.71M, ca. 1.6 당량)와 함께 2시간 교반하고, 감압하에 약 1mL로 농축한 다음 HO(2mL)로 희석하여 밤새 방치하였다. 그런 다음 용액을 HO와 5, 10 및 25% MeOH/HO(각각 30mL 씩)로 용리하면서 DIAION HP-20 수지(약 35mL의 비이드)를 통과시켰다; 50% MeOH/HO(100mL)는 40의 분액 Ⅰ을 용리하였고(0.12g); MeOH(40mL)은 40의 분액 Ⅱ를 용리하였다(0.10g).

용매를 감압하에 증발시킨 후, 분액Ⅰ은 무색의 혼탁한 시럽상태인 반면, 분액Ⅱ는 담황색의 맑은 시럽상태였다. 분액 Ⅰ과 Ⅱ의H NMR(DO) 스펙트럼과 TLC 및 HPLC 체류시간은 동일하였다.

HPLC: R= 10.98분, 스페리소브 C-18(10㎛) 4.6×300mm, 80: 20 0.01M 피셔포스페이트(pH 6.86) 완충액: CHCN, 유속 2ml/ 분, UV디텍터(254nm).

각 분액을 HO(5mL)에 녹이고 냉동 건조하여 다량의 무정질 고형물을 얻었다. 계속적인 전달과정 동안에 각각은 끈적끈적한 물질로 붕괴되었고, 그것을 65℃, 0.1 torr에서 밤새 건조시켰다.

분석 40-Ⅰ CHONa+1.05 HO [분자량 445.37]에 대한 계산치 C, 67.42; H, 5.68 실측치: C, 67,42와 67,34; H, 5.69 와 5.75

40-Ⅱ CHONa+1.3 HO [분자량 449.87]에 대한 계산치 C, 66.75; H, 5.74 실측치: C, 66,89; H, 5.99

[실시예 28]

N, N-디메틸-5-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜탄아미드 (28)

20℃에서 CHCl(22㎖) 중의 3- 브로모프로피오닐 클로라이드(5.22g, Aldrich, 공업용)의 교반된 용액에 약 5분간 CHCl(18㎖, 알루미나를 통해 삼출하고 4Å 분자시이브에서 건조시킨 것) 중의 MeNH(2.34g, 52mmol. 약 1.7당량)의 빙냉용액을 첨가하였다.

용액을 주위온도로 가온한 후(45분), 빙수(4×25㎖), 수층이 알칼리성이 되도록 하기에 충분한 수성 NaOH(4.2㎖, 2.5M), 및 빙수(2×25㎖)로 연속해서 추출하고, 건조시키고 (MgSO), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 증류하여(55-57℃, 0.15 torr) 투명한 무색액체(3.14g)를 얻었는데 이것은 GS/MSH NMR 분광법 및 원소분석에 따라 N, N- 디메틸 3- 클로로- 및 3- 브로모- 프로판아미드(약 1:3)의 혼합물이었다.

분석 CHNOClB r에 대한 분석계산치: C, 35.64; H, 5.98; N, 8.31; 할로겐, 40.57 실측치: C, 35.80과 35.79; H, 5.99와 6.01; N, 8.28과 8.27; 할로겐(74% Br과 26% Cl에 대해), 40.31

실시예 19에서와 같이 케톤 5(0.89g, 2mmol)로부터 제조된 MMC 애덕트의 용액을 건조한 DMF(1㎖) 에 용해된 할로프판아미드 혼합물(1.08g)로 처리한 다음 105℃에서 75분간 가열하고 밤새 방치하고 또다른 부문의 할로프로판아미드 (1.0g, 약 8당량, 전체)로 처리하고 105℃에서 1시간 가열하고 냉각시키고 얼음에 붓고 HCl(1.4M, 18㎖) 로 처리하여 점성고체를 얻고 이것을 여과하여 HO로 GPD군 다음 CHCl(40㎖)에 용해시켰다. 용액을 건조시키고 (MgSO), 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 시럽을 실리카겔(50g)에서 분별하였다. PhH(200㎖)와 2, 5 및 20% EtO/PhH(각각 100㎖)는 주로 5(0.75g)를 용리하였고; EtO는 아미드 28(0.08g, 미회수된 5를 기준으로 약 50%)을 용리하였다; TLC(실리카겔, EtO): Rf 약 0.4. 일부를 65℃, 0.1 torr에서 20시간 건조시켜 점액질 무색시럽을 얻었다.

분석 CHNOSi [분자량 543.78]에 대한 분석계산치 C, 72.89; H, 7.60; N, 2.58 실측치: C, 73.03; H, 7.68; N, 2.49

[실시예 29]

N,N-디메틸-5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜탄아미드 (37)

28(0.29g, 0.5mmol)의 차단제거를 실시예 11에서와 같이 수행하였다.

미정제 생성물을 실리카겔(65g) 상에서 분별하였다. CHCl(200㎖) 및 2% MeOH/CHCl(150㎖)는 규소화합물을 용리하였고; 2 및 5% MeOH/CHCl(각각 50 및 160㎖)는 시럽으로서 37(0.19g, 80%)을 제공하였고 이것은H-NMR 스펙트럼에 따라 약 1몰 HO를 함유하였다; TLC(실리카겔, EtO) Rf 0.45. 일부를 65℃, 0.1 torr에서 2일동안 건조시켰다.

분석 CHNO+0.29 HO [분자량 434.74]에 대한 분석계산치 C, 74.60; H, 6.40; N, 3.22 실측치: C, 74.75와 74.71; H, 6.40과 6.43; N, 3.20

[실시예 30]

N,N-디메틸-5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-히드록시펜탄아미드 (41)

37(0.18g, 0.42mmol)의 환원과 생성물의 분리를 실시예 18에서와 같이 수행하여 주위온도, 0.1 torr에서 건조시킨 후 거품으로서 41을 얻었다(0.17g, 약 100%); TLC(실리카겔, 약 15% MeOH/CHCl): Rf 0.6.

분석 CHNO+1.2 HO [분자량 453.16]에 대한 분석계산치 C, 71.56; H, 6.99; N, 3.09 실측치: C, 71.62와 71.62; H, 6.79와 6.82; N, 3.04; 할로겐, 0.0

[실시예 31]

N-[5-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜타노일] 피롤리딘 (29)

NHCl 결정을 함유하는 피롤리돈(3㎖, 4Å 분자시이브에서 건조시킨 것) 중의 에스테르 27(0.29g, 0.55mmol)의 용액을 건조한 N하에 27시간동안 환류시켰다.

다음에 대부분의 과잉의 피롤리딘을 비등제거 하였다. 잔류물의 CHCl용액(30㎖)을 HCl(약 0.5㎖, 1.4N)을 함유하는 빙수(25㎖) 및 빙수로 세척하고 건조시키고 (MgSO), 감압하에 증발시켜 오렌지 시럽을 얻고 이것을 실리카겔(40g)에서 분별하였다. CHCl는 미량의 불순물을 용리하였고; 1% MeOH/CHCl는 아미드 29를 용리하였는데 이것을 진공에서 건조시켜 점액질 시럽(0.32g, 약 100%)을 얻었다; TLC(실리카겔, 약 3% MeOH/EtO): Rf 0.3. 65℃, 0.1 torr에서 17시간동안 건조시킨 분석샘플도 또한 시럽이었다. 화합물을 궁극적으로 결정화 시킨 다음 융점이 90-91℃ 이었다.

분석 CHNOS i [분자량 569.82]에 대한 분석계산치 C, 73.77; H, 7.61; N, 2.46 실측치: C, 73.50; H, 7.63; N, 2.41.

[실시예 32]

N-[5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜타노일] 피롤리딘 (38)

실시예 11에서와 같이 아미드 29(약 0.30g, 0.5mmol)의 블록킹제거와 생성물의 분리를 통해 시럽을 얻고 이것을 먼저 CHCl로 용리하여 실리카겔(40g)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 5% MeOH/CHCl는 시럽을 제공하였는데 이것은 EtO로 처리했을 때 고화하였다. 여과하여 무색 고체로서 38을 얻었고(0.18g, 약 75%, 융점 137-138℃), 이것을 24시간 65℃, 0.1 torr에서 건조시켰다; TLC(실리카겔, 약 7% MeOH/CHCl): Rf 0.5.

분석 CHNO[분자량 455.56]에 대한 분석계산치 C, 76.46; H, 6.42; N, 3.08 실측치: C, 76.34; H, 7.63; N, 6.46; N, 3.04

[실시예 33]

N-[5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-히드록펜타노일] 피롤리딘 (42)

화합물 38(약 0.15g, 0.33mmol)을 실시예 18에서와 같이 환원시켰다.

농축된 반응화합물을 CHCl(35㎖)와 빙수(25㎖)로 처리하였다.

유기층을 빙수(25㎖)로 세척하고 건조시키고 (MgSO), 감압하에 증발하여 단단한 거품으로서 42를 얻었다90.16g, 100%); TLC(실리카겔, 약 15% MeOG/CHCl): Rf 0.4. 가열시, 물질은 50℃에서 연화하기 시작하고 점차적으로 기체가 포함된 점성시럽으로 된다.

분석결과 약간의 용매들이 단단한 거품에 함유되어 남아있는 것으로 나타났다.

분석 CHNO+ 0.17 CHCl+ 0.20 HO [분자량 481.47]에 대한 분석계산치 C, 72.77; H, 6.61; N, 2.91; Cl, 3.76 실측치: C, 72.82와 72.77; H, 6.61과 6.63; N, 2.89; Cl, 3.80

[실시예 34]

N-[5-[2-[8-(1-tert-부틸디메틸실록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜타노일] 모르폴린 (33)

에스테르 27(0.98g, 1.85mmol) MeOH(20㎖), 및 수성 NaOH(5.75㎖, 0.33N)의 교반된 혼합물을 비점근처에서 2.5시간 가열하였다. 투명한 용액을 감압하에 농축시켰을때 오일이 분리되었고 부피가 약 10㎖이었을 때 부피 큰 거품이 형성되었다. 혼합물을 CHCl로 희석하였다. 용액을 물로 추출을 시도하여 에멀션을 얻은 후 포화된 수성 NaCl을 첨가하였다. 에멀션이 분리되었을 때 CHCl- 층을 건조 시키고 (MgSO) 감압하에 증발시켜 진한 시럽으로서 나트륨 염 31을 얻고 이것을 건조 벤젠(15㎖)에 용해 시키고 용매를 다시 증발 건조시켰다.

31을 산염화물 32를 거쳐 아미드 33로 전환시키는 것은 다음과 같이 달성하였다.

건조벤젠(16㎖)과 피리딘(3방울) 중의 상기 시럽(31, 1.5mmol)의 80% 용액을 N하에 건조벤젠(15㎖)중의 옥살릴 클로라이드(0.25㎖, 2.9mmol)의 교반용액에 점차적으로 첨가하고 빙욕에서 냉각시켰다.

31의 약 절반을 10분간 첨가했을 때 기체의 발생이 관찰되지 않으면 피리딘(3방울)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 황색고체를 즉시 분리하고 기체를 유리시켰다. 31의 나머지를 피리딘(8방울)과 교대로 첨가하고 이어서 추가의 옥살릴 클로라이드(0.13㎖; 전체, 4.5mmol, 3당량)를 가하고 30분간 교반을 계속한 다음 약 1분간 차거운 혼합물에 모르폴린(1.3㎖, 15mmol, 4Å분자시지브에서 건조 시킨 것)을 적가하였다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 방치해 두었다. 여과 및 황색의 왁스상 고체를 벤젠(40㎖)으로 헹구어 무색 여과물을 얻고 이것을 빙냉수(3×25㎖), 묽은 수성 HCl(진탕후 pH 4가 되도록), 및 물로 세척하고 건조시키고 (MgSO) 감압하에 증발시켜 주로 33인 시럽을 얻었다.

컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 90g, EtO)로 미량의 불순물과 이어서 아미드를 얻고 이것을 PhH에 용해시켰다. 휘발분의 증발로 1몰의 PhH를 함유하는 33을 얻었다(H-NMR 스펙트럼 분석, 0.84g, 27로부터 전부 약 90%), 65℃, 01. torr에서 7시간 건조시킨 샘플은 단단한 유리이었다; TLC(실리카겔, EtO): Rf 약 0.2, (3% MeOH/PhH): Rf 약 0.4.

분석 CHNOS I [분자량 585.82]에 대한 분석계산치 C, 71.76; H, 7.40; N, 2.39; 실측치: C, 71.86; H, 7.44; N, 2.36

[실시예 35]

N-[5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-옥소펜타노일] 모르폴린 (39)

실시예 24의 과정을 화합물 33(0.75g, 약 1.3mmol)을 블록킹 제거하기 위해 사용하였다. 건조된 CHCl추출물을 증발시켜 투명한 시럽을 얻고 이것을 EtO(약40㎖) 첨가시 불투명해졌고 점차적으로 결정으로 되었다. 고체를 몇부분의 EtO로 헹구고 예비실험에서 (약 0.37g의 33으로부터) 얻은 유사한 물질과 합하고 크로마토그래피를 정제하였다(실리카겔, 90g), CHCl- 용출물(300㎖)은 폐기하였다; 4% MeOH/CHCl는 먼저 나온 분획으로 불순한 39(65mg, 약 7%)를 제공하였고, 이어서 순수한 39(0.72g, 약 80%), 융점 160.5-161.5℃를 제공하였다; TLC(실리카겔, 6% MeOH/CHCl): Rf 약 0.5,

분석 CHNO+ 0.14 CHCl[분자량 488.27]에 대한 분석

계산치 C, 71.68; H, 6.02; N, 2.87

실측치: C, 71.73과 71.70; H, 6.16과 6.18; N, 2.87

[실시예 36]

N-[5-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-5-히드록시펜타노일] 모르폴린 (43).

NaBH(35mg, 0.9mmol)로 39(0.40g, 0.85mmol)의 환원(실시예 18 참조)은 약 60℃에서 70분 후 완결되었다. 아세톤으로 과잉의 NaBH의 분해와 감압하의 농축(약 5㎖)으로 혼합물을 얻고, 이것을 CHCl(40㎖) 로 처리하고 냉수(40㎖, 그다음 2×30㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO) 감압하에 증발시켜 시럽을 얻고, 이것을 CHCl(5㎖)에 용해시키고 용매를 다시 증발시켰다. 이 과정을 반복하여 22시간 0.1torr에서 건조 후 부피 큰 고형 거품으로서 43을 얻었다(0.04g, 100%); TLC(실리카겔, 10% MeOH/CHCl): Rf 약 0.5,

분석 CHNO+ 0.03 CHCl+ 0.45 HO [분자량 483.87]에 대한 분석

계산치 C, 71.99; H, 6.66; N, 2.89

실측치: C, 72.05와 71.98; H, 6.70과 6.73; N, 2.90

[실시예 37]

메틸 6-[2-[8-(1-torr-부틸디메틸실록시-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-6-옥소헥사노에이트 (46)

실시예 19에서와 같이 5(3.1g, 7mmol)로부터 제조된 MMC 애덕트의 냉각된 용액응 메틸 4-브로모부티레이트(5.4g, 30mmol)로 처리하고 50℃에서 16시간 그리고 85-90℃에서 6시간 가열한 다음 주위온도에서 밤새 방치해 두었다. 알킬화의 동안에 CO의 발생의 관찰되지 않았다. 용액을 물+얼음(약200g)에 붓고 EtO(125㎖)로 추출후 충분한 수성 HCl(1.45N, 92㎖)로 처리하여 pH 4를 얻었다. 수층을 다시 EtO(50㎖)로 추출하고 합한 EtO 용액을 물+HO로 세척하고 건조시키고 (MgSO), 감압하에 증발시켜 진한 오렌지 시럽을 얻고 이것을 컬럼 크로마토그래피로 분별하였다(실리카겔, 275g, PhH). 초기의 분획은 에틸케톤 47(0.62g, 19%, 무색시럽)을 함유하였다; TLC(실리카겔, PhH): Rf 약 0.75, 중간분획은 5와 메틸 4- 브로모부티레이트의 혼합물을 제공하였고(2.47g, 약 1: 1.5 W;W); 나중 분획은 담황색 진한 시럽으로서 46(1.62g, 43%)을 제공하였다; TLC(실리카겔, PhH): Rf 약 0.2, 47과 46의 샘플을 80℃, 0.1 torr에서 5시간 건조시켰다. 화합물 46은 나중에 헵탄으로부터 무색 고체로서 결정화 되었다. 융점 69-71℃.

분석 CHOSi [분자량 544.77] 에 대한 분석(46)계산치: C, 72.76; H, 7.40 실측치: C, 72.91; H, 7.44

CHOSi [분자량 458.68]에 대한 분석(47)계산치: C, 75.94; H, 7.47 실측치: C, 75.95; H, 7.52

PhH(건조, 10㎖) 중의 무수MeOH(5㎖)의 냉용액에 10분동안 4- 브로모부티릴클로라이드(3.5㎖, 30mmol)을 적가하여 메틸 4- 브로모부티레이트를 제조하였다.

용액을 주위 운동에서 약 1시간 두고 PhH로(50㎖) 희석하고 얼음+물(4×25㎖)로 세척액이 더 이상 산성이 아닐때까지 세척하고 건조시키고(MgSO), 감압하에 증발시켜 무색액체(6.2g)를 얻었으며 이것을H-NMR 스펙트럼에 따르면 에스테르몰당 약 1/3몰 PhH를 함유하였다.

[실시예 38]

N-[6-[2-[8-(1-torr-부틸디메틸실록시-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-6-옥소헥사노일] 피롤리딘 (48)

피롤리딘 (4Å 분자시이브에서 건조시킨 것)을 사용에 앞서 증류시켰다(비점 86℃).

피롤리딘(3.8㎖) 중의 46(0.80g, 1.47mmol)의 용액을 드리에라이트로 습기 방지시킨 것을 85℃에서 24시간 가열한 다음 N기류로 증발시켜 농후한 암적색 시럽을 얻고 이것을 CHCl(50㎖)에 용해시켰다. 용액을 진탕후 pH 5-6을 제공하기에 충분한 HCl(약 1.2㎖, 1.45N)을 함유하는 얼음+물(30㎖)로 추출하였다. 에멀션화 되지 않은 CHCl층을 분리하고 수층과 에멀션층을 다시 CHCl로 추출하였다. 합한 유기용액은 약간의 HCl을 함유하는 얼음+HO로 세척한 다음 얼음+HO로 세척하고(수층과 에멀션층은 매회 CHCl로 재추출한다), 최종적으로 진탕후 PH 8을 제공하기에 충분한 NaOH를 함유하는 포화 수성 NaCl(25㎖)로 세척하였다. 합한 CHCl- 용액을 건조시키고(MgSO) 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻고 이것을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분별하였다(80g 실리카겔, 2% MeOH/CHCl).

생성물 48은 헵탄으로부터 회백색 고체로서 결정화 되었다(0.65g, 77%), 융점 101-103℃; ㎖); TLC(실리카겔, Et 0): Rf 약 0.3,

분석 CHNOS i[분자량 583.85]에 대한 분석계산치 C, 74.06; H, 7.77; N, 2.40 실측치: C, 74.00; H, 7.78; N, 2.48 1% AcOH/CHCl(100㎖)로 더 용리하여 산 49를 얻고(0.06g, 8%), 이것을 EtO로부터 결정화 한 다음 융점은 132-133.5℃이었다.

CHOSi [분자량 530.74]에 대한 분석계산치: C, 72.42; H, 7.22 실측치: C, 72.27; H, 7.28

[실시예 39]

(N-[6-[2-[8-(1-히드록시)-2-페닐에틸] 디벤조푸라닐]-6-옥소-헥사노일] 피롤리딘(50).)

48(0.60g, 1.03mmol)의 블록킹제거를 실시예 11에서와 같이 행하였다. 얼음+HO(약 40g)을 첨가했을 때 얻은 혼합물을 CHCl(50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO) 감압하에 증발시켰다. 얻어진 검질을 EtO(3×5㎖)와 함께 교반했을 때 그것은 고화하였다. EtO 로부터 침전된 추가의 고체를 여과 하였다.

EtO를 증발시키고 0.1 torr에서 건조시켜 세번째 고체를 수확하였다 [이과정은 검질에 의해 일부 포함된 모든 Si 함유 화합물의 제거를 허용한다]. 합한 고체를 먼저 CHCl(150㎖)로 용리하면서 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 75g)로 정제하였고; 5% MeOH/CHCl(100㎖)는 시럽을 제공하였고 이것은 EtO(약 5㎖)에 용해시켰다. 핵첨가, 회백색 고체로서 50이 침전하였다(0.48g, dir 100%); 융점 128-129.5℃; TLC(실리카겔, 10% MeOH/CHCl); Rf 약 0.4,

분석 CHNO[분자량 471.60]에 대한 분석계산치: C, 76.41; H, 7.05; N, 2.97 실측치: C, 76.18; H, 7.12; N 2.94

CHNO+ 0.07 HO [분자량 472.86]에 대한 분석계산치 C, 76.20; H, 7.06; N, 2.96

[생물학적활성(LTB)을 위한 분석]

각 화합물을 LTB유도세포기능의 두 개의 모델내에서 시험했다.

측정된 세포반응은 LTB와 세포 수용체간의 특정 상호작용에 의해 중개된 것으로 추정된다.

결과는 표Ⅲ에 나타나있다.

조사된 세포반응은 1)정제된 인간 호중구로부터의 LTB유도 과립감소(골수과산화분해효소의 방출) 및 2) 인간 호중구의 라텍스 비이드에의 LTB유도 부착을 포함한다.

각 추정상의 길항질을 30uM에서 그의 각 응답에 대한 영향에 대해 시험했다.

선택된 화밥물을 농도-반응 방식으로 시험했다.

1) 호중구 과립감소 분석

2단 침강공정을 거쳐 호중구를 인간정맥혈액으로부터 분리했다. 호중구를, 소 혈청 알부민(BSA)를 함유하는 0.25% 행크스 완충액중에서 5㎍ 사이토 찰리신 B/㎖ 세포와 함께 37℃에서 5분간 사전배양했다.

크렙스- 링거 완충액중에서 길항질의 존재하 및 부재하에 자극체 (LTB또는 완충액콘트롤)에 호중구(4×10)를 가하여 최종용적이 1.0㎖가 되게 하고 37℃에서 적당시간동안 배양했다. 반응이 끝났을 때 4℃에서 5분간 3000rpm에서의 원심분리에 의해 호중구를 펠릿화했다.

폴리스티렌 관에 상징액의 분획(0.2㎖)를 가하고, 그 관에 다음것을 가했다:

0.6㎖) 25% 행크스 BSA, 0.5㎖ MPO 완충액(0.2M NaPO, pH 6.2) 그리고 색 반응개시를 위해 1:1 v/v 0.05% HO: 1.25mg/㎖ 디메톡시벤지딘(DMB) 0.2㎖를 가했다. 실온에서 15분간 반응이 진행하게 하고 0.05㎖ 2% 나트륨 아지드를 가함으로써 정지시켰다.

발생된 색소를 분광측정기로 460nm에서 정량했다.

그리하여 LTB자극에 의해 방출된 골수과산화분해효소(MPO)의 양이 구해질 수 있었다.

세포중 MPO 의 총량을 구하기 위해 0.01㎖ 10% 트리톤 TX를 사용하여 자극되지 않은 콘트롤관 호중구를 용해시키고 색 반응 분광측정을 거쳐 총 MPO를 구했다.

LTB의 주어진 농도의 활성은 방출된 총 MPO의 백분율로 표시했다.

주어진 농도에서의 길항질의 활성은 단일 LTB농도에서의 LTB유도 MPO의 방출의 억제 백분율로서 표시했다.

2) 호중구 라텍스 비이드 부착

라텍스비이드 현탁액(0.6㎖; 10% 수성현탁액; 입경 = 1μ)을 1.5㎖ 에펜도르프 원심분리관내에 피펫으로 넣었다.

비이드를 원심분리에 의해 펠릿화하고 상징액은 버리고 비이드를 1㎖ 0.9% 식염수로 2회 세척했다. 펠릿화 비이드에 0.5㎖ 식염수 및 크렙스- 링거완충액내의 0.5㎖ 20mg/ ㎖ 인간 혈청 알부민(HSA)을 가했다.

비이드-알부민 혼합물이 실온에서 10분간 방치되게 하고 1분간 원심분리하고 상징액을 버리고 알부민 피복된 비이드를 식염수로 3회 세척했다.

비이드를 크렙스-링거 1㎖ 중에 재현탁시켰다.

상술과 같이 호중구 과립감소 분석을 위해 인간 호중구를 제조하고 LTB및 추정상의 길항질의 존재 및 부재하에 10개의 세포를 크렙스- 링거 0.3㎖에 가하고 적당시간동안 37℃에서 배양했다.

그런뒤 알부민 피복된 비이드를 0.05㎖에 가하여 최종 비이드 농도가 1% v/v이 되고 비이드 대 호중구의 비가 100:1이 되게 했다.

비이드 대 호중구의 비가 100:1이 되게 했다.

세포 및 비이드가 든 관을 온도 37℃이고 분당 120회 진동하는 교반수조에 10분간 넣어두었다.

식염수중의 2.5% 글루테르알데히드 등용량을 가함으로써 반응을 중지시켰다.

반응관을 실온에서 30분간 방치되게 했다.

그런 뒤 식염수로 3회(1000rpm으로 5분간 원심분리를 하면서) 세포를 세척하여 부착안된 라텍스 비이드를 제거하고 0.3㎖ 식염수중에 재현탁했다.

습형 장착물을 만들고 광학현미경으로 400x에서 부착성을 조사했다. 부착율은, 영역당 최소 50호중구가 있는 5개의 무질서하게 놓인 영역을 계수함으로써 측정했다. 부착된 알루미늄피복라텍스 비이드를 보여주는 호중구의 백분율은 그 표면에 하나 또는 둘이상의 비이드를 갖고 있는 모든 세포를 부착된 것으로 계수함으로써 구했다.

길항질의 활성은 LTB유도부착의 억제 백분율(% 억제)로서 표시되었다.

이상에 본발명의 여러목적을 달성시키고 실용조건을 만족하기에 아주 적합한 화합물, 조성물 및 방법들이 제공되었다.

상기 본발명으로부터 여러 구체예가 도출가능하며 제시한 구체예에 여러변경이 가해질 수 있기 때문에 여기 기재된 모든 사항은 예시적인 것인지 한정적 의미로 해석되어서는 안될 것이다.

신규한 것이고 특허증에 의해 보호될 것이 소망되는 청구사항이 다음의 특허청구의 범위에 기재되어 있다.

Claims

다음의 식 :

으로 표현되고, 식중에서 a) n은 1내지 5의 정수; b) R¹은 알킬; 페닐, C1, Br, I, -CF₃, -OCH₃, 알킬, -CN, -NH₂, -CONH₂또는 NO₂에 의해 치환된 치환페닐; Ph(CH₂)n, 단 n=1-5; Ph가 C1, Br, I, -CF₃, -OCH₃, 알킬, -CN, -NH₂, -CONH₂또는 NO₂에 치환된 Ph(CH₂)n; 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; c) R²는 CO₂R³는 알킬, 아릴, 또는 아르알킬; 알카노에이트염; C(O)NR⁴R⁵, 단 R⁴는 H, 알킬, 또는 아릴이고, R⁵=R⁴이거나 다른 R₄치환기중의 하나이거나, 또는 R⁴와 R⁵가 N을 유일한 헤테로 원자로 하여 헤테로 고리를 구성하며; 테트라졸; 술핀산; 술폰산; 및 황산의 또는 반 에스테르 이것으로부터 유도된 술폰아미드; 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서 n이 1부터 4인 것을 특징으로 어떠는 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, R²가 H, CO₂H, CO₂Na, C(O)N(CH₃)₂,

,
또는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=1 이고 R²가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=1 이고 R²가 CO₂H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=1 이고 R²=C(O)N(CH₃)₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=2 이고 R²가 CO₂Na인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=2 이고 R²가 C(O)N(CH₃)₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=2 이고 R²가
인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=3 이고 R²가 CO₂H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=3 이고 R²가 CO₂Na인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=3 이고 R²가 C(O)N(CH₃)₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=3 이고 R²가
인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=3 이고 R²가
인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=3 이고 R²가 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, n=4 이고 R²가
인 것을 특징으로 하는 화합물.
사람이나 동물 환자에 있어서, LTB₄-중개 반응에 길항작용을 제공하기 위하여 약학적 투여형태로 제1항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
제18항에 있어서, 상기 투여형태가 캡슐, 정제, 카플렛, 함당정제, 액체, 엘릭서 및 현탁액으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구강투여 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제18항에 있어서, 상기 투여형태가 주사용 프로필렌글리콜 용액과 등장 식염 용액으로 이루어지는 군중에서 선택되는 비경구용 투여형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제18항에 있어서, 상기 투여행태가 용액, 로션, 크림, 연고, 분말 및 에어졸 스프레이로 이루어지는 군중에서 선택된 국부투여형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제18항에 있어서, 제1항의 화합물이 사람이나 동물 환자에 있어서 LTB₄-중개 반응에 길항작용응 하기에 효과적인 양만큼 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.