JPH02218675A - ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法 - Google Patents
６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規ｆｘ６−フルオロクロモン−２−カルボン
酸及びその製造法に関するものである。
酸及びその製造法に関するものである。
従来の技術
本発明の化合物（６−フルオロクロモン−２−カルボン
酸）はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し糖尿病合
併症の治療剤として有用な６−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−ｚ’、５’−ジオキソースピロ（４Ｈ−・１−ベ
ンゾビラン−４，４−イミダゾリジン）−２−カルボン
酸誘導体Ｍ（特願昭６１−１９９９２４ ）製造の為の
中間体として有用である。
酸）はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し糖尿病合
併症の治療剤として有用な６−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−ｚ’、５’−ジオキソースピロ（４Ｈ−・１−ベ
ンゾビラン−４，４−イミダゾリジン）−２−カルボン
酸誘導体Ｍ（特願昭６１−１９９９２４ ）製造の為の
中間体として有用である。
（Ｖｌｌ）
従来法によれば、前記式Ｍで示される化合物は６−フル
オロ−４−１０マノン−２−カルボン酸帥を経て行なわ
れているが、化合物（ｖＩ）に至るまでに多工程を要す
るなど、工業的見地から有利な製造法とはいえない現状
である。例えば、特開昭６１−２００９９１公報によれ
ば次式に示されるように、６−フルオｅ７−４−クロマ
ノンを臭素化したのち、トリエチルアミンで処理して６
−フルオロクロモン（■）とし、こレヲヨウ化亜鉛の存
在下でトリメチルシリルシアニドと反応させてシアノ基
を導入し、選抜に濃塩酸で加水分解させることにより製
造される。
オロ−４−１０マノン−２−カルボン酸帥を経て行なわ
れているが、化合物（ｖＩ）に至るまでに多工程を要す
るなど、工業的見地から有利な製造法とはいえない現状
である。例えば、特開昭６１−２００９９１公報によれ
ば次式に示されるように、６−フルオｅ７−４−クロマ
ノンを臭素化したのち、トリエチルアミンで処理して６
−フルオロクロモン（■）とし、こレヲヨウ化亜鉛の存
在下でトリメチルシリルシアニドと反応させてシアノ基
を導入し、選抜に濃塩酸で加水分解させることにより製
造される。
また、特開昭６３−２５０３７３公報によれば、次式に
示されるように、ｐ−フルオロアニソ−（Ｖｌ） ルと無水マレイン酸とのＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ
アシル化反応と、それに続く炭酸水素ナトリウムによる
閉環反応を経て製造される。
示されるように、ｐ−フルオロアニソ−（Ｖｌ） ルと無水マレイン酸とのＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ
アシル化反応と、それに続く炭酸水素ナトリウムによる
閉環反応を経て製造される。
発明が解決しようとする課題
前記の特開昭６１−２００９９１公報によれば、工程中
高価なトリメチルシリルシアニドを使用する点及び出発
物質である６−フルオロ−４−クロマノンの製造工程ま
で含めると工程数が非常に多くなる点を考慮すると工業
的製造法としては有利とは言い難い。
高価なトリメチルシリルシアニドを使用する点及び出発
物質である６−フルオロ−４−クロマノンの製造工程ま
で含めると工程数が非常に多くなる点を考慮すると工業
的製造法としては有利とは言い難い。
一方、特開昭６３−２５０３７３公報に記載の方法は工
程数は少ないが、反応操作及び処理操作がやっかいであ
り、また純度が低く医薬中間体として用いるには十分で
ない。
程数は少ないが、反応操作及び処理操作がやっかいであ
り、また純度が低く医薬中間体として用いるには十分で
ない。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記問題点を解決し、工業的製造法とし
て有利な方法を見出すべく鋭意検討した結果、新規な６
−フルオロクロモン−２−カルボン酸（Ｉ）を前記化合
物■の製造中間体として提供することにより解決できる
ことを見い出し本発明を完成させた。
て有利な方法を見出すべく鋭意検討した結果、新規な６
−フルオロクロモン−２−カルボン酸（Ｉ）を前記化合
物■の製造中間体として提供することにより解決できる
ことを見い出し本発明を完成させた。
即ち５本発明は式（Ｉ）
で示される６−フルオロクロモン−２−カルボン酸及び
式（Ｉｌｌ で示される化合物を塩基の存在下で式（■１（ＣＯＯＲ
）Ｚ （ＩＩＩ） （式中、ＲはＣＩ””’Ｃ４のアルキル基を表す）で示
されるしゆう酸ジエステルと反応させて、得られる式（
ｍ （式中、Ｒは上記に同じ） で示される化合物を酸により閉環させることを特徴とす
る式（Ｉ） で示される化合物の製造法を提供する。
式（Ｉｌｌ で示される化合物を塩基の存在下で式（■１（ＣＯＯＲ
）Ｚ （ＩＩＩ） （式中、ＲはＣＩ””’Ｃ４のアルキル基を表す）で示
されるしゆう酸ジエステルと反応させて、得られる式（
ｍ （式中、Ｒは上記に同じ） で示される化合物を酸により閉環させることを特徴とす
る式（Ｉ） で示される化合物の製造法を提供する。
本発明の詳細な説明する。
前記式（■１で示される出発物質５−フルオロ−２−ヒ
ドロキシアセトフェノンは公知化合物であり、文献記載
の方法あるいはそれらと類似の方法によって製造するこ
とができる。例えば、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０．
８１４（Ｉ９８７）に記載の方法によれば、次式に示さ
れるようにｐ−フルオロフェノールと無水酢酸の混合物
に触媒量の濃硫酸を加えて反応させ、得られる４−フル
オロフェニル酢酸を１〜２当量の塩化アルミニウムの存
在下でＦｒ１ｅｓ転位させることにより５−フルオロ−
２−ヒドロキシアセトフエノンヲ製造スルことができる
。
ドロキシアセトフェノンは公知化合物であり、文献記載
の方法あるいはそれらと類似の方法によって製造するこ
とができる。例えば、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０．
８１４（Ｉ９８７）に記載の方法によれば、次式に示さ
れるようにｐ−フルオロフェノールと無水酢酸の混合物
に触媒量の濃硫酸を加えて反応させ、得られる４−フル
オロフェニル酢酸を１〜２当量の塩化アルミニウムの存
在下でＦｒ１ｅｓ転位させることにより５−フルオロ−
２−ヒドロキシアセトフエノンヲ製造スルことができる
。
５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（Ｉｌ）
ノロ−フルオロクロモン−２−カルボン酸への変換は例
えば以下のようにして行なわれる。
ノロ−フルオロクロモン−２−カルボン酸への変換は例
えば以下のようにして行なわれる。
本発明の製造法の第１工程では、まず５−フ（頂は文献
未知の新規化合物である。）（式中、Ｒは前記に同じ） 反応に用いられる塩基としては化合物（Ｉｌｌのアセチ
ル基よりアニオンが発生する程度のものでよく、その具
体的な例としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−アトキシド、金属ナトリウム、
金属カリウム、水素化ナトリウム等を挙げることができ
、金属ナトリウムが最も良い結果を与える。
未知の新規化合物である。）（式中、Ｒは前記に同じ） 反応に用いられる塩基としては化合物（Ｉｌｌのアセチ
ル基よりアニオンが発生する程度のものでよく、その具
体的な例としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−アトキシド、金属ナトリウム、
金属カリウム、水素化ナトリウム等を挙げることができ
、金属ナトリウムが最も良い結果を与える。
反応時の溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパ
ツール、ブタノールのようなアルカノール類、あるいは
使用する塩基に対して不活性な溶媒、例えばエーテル、
テトラヒドロフラン、トルエン等を単独であるいは混合
して用いることができ、エタノールを用いたときに最も
良い結果を与える。これらの溶媒は式（Ｉｌｌの化合物
に対して通常５〜１５倍（重量比）用いられる。
ツール、ブタノールのようなアルカノール類、あるいは
使用する塩基に対して不活性な溶媒、例えばエーテル、
テトラヒドロフラン、トルエン等を単独であるいは混合
して用いることができ、エタノールを用いたときに最も
良い結果を与える。これらの溶媒は式（Ｉｌｌの化合物
に対して通常５〜１５倍（重量比）用いられる。
しゅう酸ジエステルはメチルエステル、エチルエステル
、プロピルエステル、ブチルエステル等を用いることが
できるが、特にエチルエステルが好ましい。反応は使用
溶媒の還流温度下で０．５〜２時間で完結するが、特に
加温しなくとも反応は進行する。反応終了後は塩化メチ
レン、酢酸エチル、エーテル等の通常の抽出溶媒により
抽出し溶媒を留去すれば化合物潤を得ることができる。
、プロピルエステル、ブチルエステル等を用いることが
できるが、特にエチルエステルが好ましい。反応は使用
溶媒の還流温度下で０．５〜２時間で完結するが、特に
加温しなくとも反応は進行する。反応終了後は塩化メチ
レン、酢酸エチル、エーテル等の通常の抽出溶媒により
抽出し溶媒を留去すれば化合物潤を得ることができる。
又、本発明の製法の第２工程で化合物■を閉環して目的
化合物であろ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸と
する反応に用いられる溶媒の例としては、酢酸、プロピ
オン酸等の低級脂肪酸、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等の低級アルカノール、水、ａ化メ
チシン、１．２−ジクロロエタン等が挙ケラれる。
化合物であろ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸と
する反応に用いられる溶媒の例としては、酢酸、プロピ
オン酸等の低級脂肪酸、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等の低級アルカノール、水、ａ化メ
チシン、１．２−ジクロロエタン等が挙ケラれる。
これらの溶媒は式■の化合物に対して通常１〜ＩＱ倍（
重量比）程度用いられる。また、この工程では酸が添加
され、用いうる酸の例としては塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。しかし、上
記に限定されるものではない。−例として、氷酢酸と濃
塩酸から成る酸性の溶媒を用いれば加熱還流下で０．５
〜２時間で反応は完結する。反応終了後は（式中、Ｒは
前記に同じ） 沈澱した生成物を戸数することにより閉環化合物であ６
ローフルオロクロモンー２−カルボン酸（Ｉ１を容易に
単離することができる。目的物の純度は例えば液体クロ
マトグラフィーによって測定出来る。本発明の判決によ
ってえられた６−フルオロクａモン−２−カルボン酸は
十分な純度を有するが必要なら再結晶法等により精製す
ることも出来る。
重量比）程度用いられる。また、この工程では酸が添加
され、用いうる酸の例としては塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。しかし、上
記に限定されるものではない。−例として、氷酢酸と濃
塩酸から成る酸性の溶媒を用いれば加熱還流下で０．５
〜２時間で反応は完結する。反応終了後は（式中、Ｒは
前記に同じ） 沈澱した生成物を戸数することにより閉環化合物であ６
ローフルオロクロモンー２−カルボン酸（Ｉ１を容易に
単離することができる。目的物の純度は例えば液体クロ
マトグラフィーによって測定出来る。本発明の判決によ
ってえられた６−フルオロクａモン−２−カルボン酸は
十分な純度を有するが必要なら再結晶法等により精製す
ることも出来る。
実施例
以下に実施例により本発明を更に具体的に説明する。な
お、出発物質は以下のようにして製造した。
お、出発物質は以下のようにして製造した。
原料の製造例
ａ）４−フルオロフェニル酢酸の製造
ｐ−フルオロフェノール１００ｇを無水酢酸９６ｇに溶
解し、これに濃硫酸１滴を加えた。３０分間撹拌後、反
応液を氷水３００ ｍｌに注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
振り、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、塩化メチシン
ヲ留去し、４−フルオロフェニル酢酸１３６ｇを得た（
収率９９％）。
解し、これに濃硫酸１滴を加えた。３０分間撹拌後、反
応液を氷水３００ ｍｌに注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
振り、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、塩化メチシン
ヲ留去し、４−フルオロフェニル酢酸１３６ｇを得た（
収率９９％）。
’Ｈ−ＮＭＩ（（ＣＤＣｔｌ ）δ２．２２（Ｓ、 ３
）、 ６．９３（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ） ｂ）５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン ｐ−フルオロフェニル酢酸１２０ｇを塩化アルミニウム
１５６ｇと共Ｋ１１ｏ℃で３時間撹拌した。反応終了後
、反応混合物を、氷２００ｇと濃塩酸９０ｗ１とから成
る塩酸氷水中へ圧加し、析出結晶を戸数し、水洗い、乾
燥すること釦より５−フルオロ−２−ヒドロキシアセト
フェノン１０３ｇを得た（収率８６％）。
）、 ６．９３（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ） ｂ）５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン ｐ−フルオロフェニル酢酸１２０ｇを塩化アルミニウム
１５６ｇと共Ｋ１１ｏ℃で３時間撹拌した。反応終了後
、反応混合物を、氷２００ｇと濃塩酸９０ｗ１とから成
る塩酸氷水中へ圧加し、析出結晶を戸数し、水洗い、乾
燥すること釦より５−フルオロ−２−ヒドロキシアセト
フェノン１０３ｇを得た（収率８６％）。
融点５５．０〜５６．５℃
憤−ＮＭＲ（ＣＤ（？ｔ、）δ２．５６ （Ｓ、 ３
）、 ６．７〜７．５（ｍ、 ３）、 １１．９（ｓｙ
１）実施例１゜ 金属ナトリウム２５ｇをエタノール５００ｍ１に加えて
溶解し、これにしゆう酸ジエチル６６．３ｇと５−フル
オロ−２−ヒドロキシアセトフェノン７０ｇを加え、１
時間還流した。冷却後、エタノールを減圧下に留去し、
残留物に２Ｎ−塩酸水溶液５００ｍ１加え、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、塩化メチレンを留去し、残留物に酢酸２３０
ｍ／と濃塩酸２３０ｍ／を加え１．５時間還流した。冷
却後、析出物を戸数し、水洗い、乾燥することにより６
−フルオロクロモン−２−カルボン酸８１ｇを得た（収
率８６％）。
）、 ６．７〜７．５（ｍ、 ３）、 １１．９（ｓｙ
１）実施例１゜ 金属ナトリウム２５ｇをエタノール５００ｍ１に加えて
溶解し、これにしゆう酸ジエチル６６．３ｇと５−フル
オロ−２−ヒドロキシアセトフェノン７０ｇを加え、１
時間還流した。冷却後、エタノールを減圧下に留去し、
残留物に２Ｎ−塩酸水溶液５００ｍ１加え、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、塩化メチレンを留去し、残留物に酢酸２３０
ｍ／と濃塩酸２３０ｍ／を加え１．５時間還流した。冷
却後、析出物を戸数し、水洗い、乾燥することにより６
−フルオロクロモン−２−カルボン酸８１ｇを得た（収
率８６％）。
液体クロ・マドグラフィーによる純度は９９％であった
。
。
融 点 ２５２．０〜２５３、Ｏ’Ｃ（分解）ＭａｓＳ
、ｘ、ベクトル、（ｍｌｅ）２０８（Ｍ ）ｔ １６
３（Ｍ＋−ＣＯＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ） ２３００−３３００ （ｂｒ、）、
ｔ ７４０（ｓ）。
、ｘ、ベクトル、（ｍｌｅ）２０８（Ｍ ）ｔ １６
３（Ｍ＋−ＣＯＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ） ２３００−３３００ （ｂｒ、）、
ｔ ７４０（ｓ）。
１６４０（３１，１５９０（ｓ） ｃｍ”’ＨＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄａ＞δ６．８６ （Ｓ、 ＩＨ）、 ７
．５〜７．９（ｍ、３Ｈ） 実施例２゜ ナトリウムエトキシド１７．７ ｇをエタノール１３Ｃ
）Ｉ／に溶解させ、これにしゆ５酸ジエチル９．５ｇと
５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン１０ｇを
加えて１時間還流した他は実施例１とほぼ同様に反応を
行なった。反応終了後、沈澱物を戸数することにより６
−フルオロクロモン−２−カルボン酸８．６ｇを得た。
ＤＭＳＯ−ｄａ＞δ６．８６ （Ｓ、 ＩＨ）、 ７
．５〜７．９（ｍ、３Ｈ） 実施例２゜ ナトリウムエトキシド１７．７ ｇをエタノール１３Ｃ
）Ｉ／に溶解させ、これにしゆ５酸ジエチル９．５ｇと
５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン１０ｇを
加えて１時間還流した他は実施例１とほぼ同様に反応を
行なった。反応終了後、沈澱物を戸数することにより６
−フルオロクロモン−２−カルボン酸８．６ｇを得た。
（収率６５％）。
クロマトグラフィーによる純度は９９％であった。
融 点 ２５１．５−２５２．５°Ｃ（分解）発明
の効果 糖尿病合併症の治療剤として有効な６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−２１５１−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１
−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン）−２−カ
ルボン酸誘導体の合成用原料として有用な６−フルオロ
クロモン−２−カルボン酸及びその有利な製造法が確立
された。
の効果 糖尿病合併症の治療剤として有効な６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−２１５１−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１
−ベンゾビラン−４，４′−イミダゾリジン）−２−カ
ルボン酸誘導体の合成用原料として有用な６−フルオロ
クロモン−２−カルボン酸及びその有利な製造法が確立
された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物 ２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を塩基の存在下で式（III）（ＣＯＯ
Ｒ）＿２（III） （式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表す）で示
されるしゅう酸ジエステルと反応させて得られる式（I
V） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒは上記に同じ） で示される化合物を酸により閉環させることを特徴とす
る式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3929589A JPH02218675A (ja) | 1989-02-21 | 1989-02-21 | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3929589A JPH02218675A (ja) | 1989-02-21 | 1989-02-21 | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02218675A true JPH02218675A (ja) | 1990-08-31 |
Family
ID=12549150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3929589A Pending JPH02218675A (ja) | 1989-02-21 | 1989-02-21 | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02218675A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59130286A (ja) * | 1982-12-23 | 1984-07-26 | アイ・シ−・アイ・アメリカス・インコ−ポレイテツド | クロマン誘導体、その製造方法及びα↓２−「きつ」抗作用を有する製剤組成物 |
| JPS60132977A (ja) * | 1983-12-05 | 1985-07-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ２，２，‐イミノビスエタノールの誘導体 |
-
1989
- 1989-02-21 JP JP3929589A patent/JPH02218675A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59130286A (ja) * | 1982-12-23 | 1984-07-26 | アイ・シ−・アイ・アメリカス・インコ−ポレイテツド | クロマン誘導体、その製造方法及びα↓２−「きつ」抗作用を有する製剤組成物 |
| JPS60132977A (ja) * | 1983-12-05 | 1985-07-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ２，２，‐イミノビスエタノールの誘導体 |
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