JPS584785A - イソソルバイド−２−ニトレ−トの製造方法 - Google Patents
イソソルバイド−２−ニトレ−トの製造方法Info
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- JPS584785A JPS584785A JP57106634A JP10663482A JPS584785A JP S584785 A JPS584785 A JP S584785A JP 57106634 A JP57106634 A JP 57106634A JP 10663482 A JP10663482 A JP 10663482A JP S584785 A JPS584785 A JP S584785A
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- anhydride
- carbon atoms
- nitrate
- acylate
- carboxylic acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
心臓病における有機ニトロ化合物の使用は現在一般的に
受は入れられている治療技術である。最（３） 初は、ニトログリセリンか狭心症の発作を１ヒぬる事を
できる事か発見され続いてこの治療法は予防処置にまで
拡張された。それゆえ、同様の効果を持ちしかも作用の
長い持続時間を持つ他の物質の探索かなされてきた。こ
の観点から合成され試験された多数の物質の中でインソ
ルバイドジニトレート（ＩＳＤＮ）が最も意にがなった
物質であった。
受は入れられている治療技術である。最（３） 初は、ニトログリセリンか狭心症の発作を１ヒぬる事を
できる事か発見され続いてこの治療法は予防処置にまで
拡張された。それゆえ、同様の効果を持ちしかも作用の
長い持続時間を持つ他の物質の探索かなされてきた。こ
の観点から合成され試験された多数の物質の中でインソ
ルバイドジニトレート（ＩＳＤＮ）が最も意にがなった
物質であった。
しかしながら、作用の長い持続時間を持つニトレートは
引き続いて必要とされている。
引き続いて必要とされている。
ｌ５ＤＮの短い半減期の理由は、肝臓における速やかな
酵素的な生物的変換の為である事が認められている。代
謝過程において、インソルバイト２−ニトレート（２−
ＩＳＭ）、インンルパイド５−ニトレート＜５−ＩＳＭ
）、インソルバイトＣｌ５）と対応する抱合物か主とし
て生じているＣ８．Ｆ、ＳｉｓｅｎｗｉｎｅとＨ，Ｗ、
Ｒｕｅｌｉｒｂｓ、 Ｊ、 Ｐｈａ−ｒｍａｃｏｌ、
Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、、１７６ ： ２６９．１９７１
）。
酵素的な生物的変換の為である事が認められている。代
謝過程において、インソルバイト２−ニトレート（２−
ＩＳＭ）、インンルパイド５−ニトレート＜５−ＩＳＭ
）、インソルバイトＣｌ５）と対応する抱合物か主とし
て生じているＣ８．Ｆ、ＳｉｓｅｎｗｉｎｅとＨ，Ｗ、
Ｒｕｅｌｉｒｂｓ、 Ｊ、 Ｐｈａ−ｒｍａｃｏｌ、
Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、、１７６ ： ２６９．１９７１
）。
Ｒ、Ｌ 、Ｗｅｎｄｔ （Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、Ｅｘｐ 、Ｔｈｅｒ 。
、Ｅｘｐ 、Ｔｈｅｒ 。
ｊ８０ ： ７８２．１９’１２）は２−ｌ５Ｍと５−
ｌ５Ｍがニトレート類の典型的な種類の作用を持（４） つている事を示した。更にこれらの代謝産物は特に、吸
収かよくそれゆえ生物的有効性か増し、明りように長い
半減期を示す点で元の物質より実際的な治療上の利点を
持つことか示された。従って現在のより長い効果を生み
だすのに必要な作用持続の処方の開発はむだな事になる
であろう。しかしながら、今までのところモノニトレー
ト特に２−ｌ５Ｍの直接の１吏用は、困難でしかも非常
に高くつくこの化ａ物の合成法の為妨げられている。
ｌ５Ｍがニトレート類の典型的な種類の作用を持（４） つている事を示した。更にこれらの代謝産物は特に、吸
収かよくそれゆえ生物的有効性か増し、明りように長い
半減期を示す点で元の物質より実際的な治療上の利点を
持つことか示された。従って現在のより長い効果を生み
だすのに必要な作用持続の処方の開発はむだな事になる
であろう。しかしながら、今までのところモノニトレー
ト特に２−ｌ５Ｍの直接の１吏用は、困難でしかも非常
に高くつくこの化ａ物の合成法の為妨げられている。
１、Ｇ、ＣｓｉｚｍＣ５１ｚとり、Ｄ、ＨａｙｗＬＬｒ
ｄ （Ｐｈｏｔｏ−ｃｈｅｒｎ、 Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ
４ ： ６５７．１’９６５ ）によるとインソルバ
イトの部分ニトロ化により２−ＩＢＭが合成される。し
かしながらこの場合中じる混合物は５−ＩＳノＶｌ、ｌ
５ＤＮとＩｓを含んでおり２−ｌ５Ｍは少量含まれてい
るにすぎない。
ｄ （Ｐｈｏｔｏ−ｃｈｅｒｎ、 Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ
４ ： ６５７．１’９６５ ）によるとインソルバ
イトの部分ニトロ化により２−ＩＢＭが合成される。し
かしながらこの場合中じる混合物は５−ＩＳノＶｌ、ｌ
５ＤＮとＩｓを含んでおり２−ｌ５Ｍは少量含まれてい
るにすぎない。
混合物のカラムクロマトクラフィーにより２−ｌ５Ｍを
得る事ができるが、低収率で時間がかかりしかも高価な
分離法の為、この方法は実際上重要でない。
得る事ができるが、低収率で時間がかかりしかも高価な
分離法の為、この方法は実際上重要でない。
他の方法（Ｍ、Ａｎｔｅｒｔｎｉｓら、Ｑｒｇ ９Ｍａ
ｙｎｅ ｔ 。
ｙｎｅ ｔ 。
（５）
ノ１ｅｓｏｎａｎｃｅ ３ ： ６９８．１９７１）
では最初Ｉｓをｌ５ＤＮに変換し、その後部分加水分解
して前に述べたｌ５ＤＮ、２−ｌ５Ｍ、５−ｌ５ＭとＩ
Ｓの混合物を得ているか、その分離と精製は経済的に受
は入れられる方法では実行できない。
では最初Ｉｓをｌ５ＤＮに変換し、その後部分加水分解
して前に述べたｌ５ＤＮ、２−ｌ５Ｍ、５−ｌ５ＭとＩ
Ｓの混合物を得ているか、その分離と精製は経済的に受
は入れられる方法では実行できない。
ドイツ公開文書番号２，７５１，９８４と対応する米国
特許番号４，０５６，４８８では以下の様な工程が記載
されている：ＩＳを酸触媒存在下酸ハロゲン化物あるい
は酸無水物でアシル化を行い、ＩＳ、ｌ５２−アシレー
ト、ｌ５５−アシレートとＩＳ２．５−ジアジレートの
混合物を得る。続いてのニトロ化の段階で爆発の危険が
ある事が知られているｌ５ＤＮの生成を避ける為この混
合物からＩｓを抽出する。残ったｌ５２−アンレート、
ｌ５５−アシレートとＩＳ２．５−ジアンレートの混合
物を硝酸でエステル化すると、ｌ５２−アシレート５−
ニトレート、ｌ５５−アシレー ト２−ニトレートとＩ
Ｓ２．５−ジアジレートの混合物を得る。この混合物よ
シ、部分加水分解により２− ＩＳＭ： ５− ＩＳＭ
とＩｓの混合物乞得る。
特許番号４，０５６，４８８では以下の様な工程が記載
されている：ＩＳを酸触媒存在下酸ハロゲン化物あるい
は酸無水物でアシル化を行い、ＩＳ、ｌ５２−アシレー
ト、ｌ５５−アシレートとＩＳ２．５−ジアジレートの
混合物を得る。続いてのニトロ化の段階で爆発の危険が
ある事が知られているｌ５ＤＮの生成を避ける為この混
合物からＩｓを抽出する。残ったｌ５２−アンレート、
ｌ５５−アシレートとＩＳ２．５−ジアンレートの混合
物を硝酸でエステル化すると、ｌ５２−アシレート５−
ニトレート、ｌ５５−アシレー ト２−ニトレートとＩ
Ｓ２．５−ジアジレートの混合物を得る。この混合物よ
シ、部分加水分解により２− ＩＳＭ： ５− ＩＳＭ
とＩｓの混合物乞得る。
（６）
Ｉｓを再び抽出により除き、残った混合物を適した溶媒
から再結晶して２−ＩＳＡ／を分離する。この方法によ
っても目的の２−ＩＢＭは中程度の収率でしか得られな
い（理論量の２４％）。
から再結晶して２−ＩＳＡ／を分離する。この方法によ
っても目的の２−ＩＢＭは中程度の収率でしか得られな
い（理論量の２４％）。
以上記したすべての工程は、２−ｌ５Ｍの選択的合成が
不可能という事実で特徴付けられる。というより混合物
が必ず得られ、それは続いて個々の成分へ適当な分離方
法により分離される。この様な操作の様式は骨が折れし
かも高価につく。各々の場合２−ｌ５Ｍの単離は低収率
であり、それ故商業的製造ができない。
不可能という事実で特徴付けられる。というより混合物
が必ず得られ、それは続いて個々の成分へ適当な分離方
法により分離される。この様な操作の様式は骨が折れし
かも高価につく。各々の場合２−ｌ５Ｍの単離は低収率
であり、それ故商業的製造ができない。
２−ｌ５Ｍの選択的製造の最初の工程はドイツ公開文書
番号２，９０８，９８３に記載されている。
番号２，９０８，９８３に記載されている。
この工程に於いては、インマンナイドをトリフルオロメ
タンスルホン酸のハロゲン化物あるいは無水物によりイ
ンマンナイド ２−トリフルオロメタンスルホネートに
変換する。この生成物とアルカリ金属硝酸塩、アルカリ
−土類硝酸塩あるいは有機ニトロ化合物との反応により
環の２−炭素原子の立体配置が逆になった目的の最終生
成物を得（７） 前に記した方法に比べこの工程はただ連続する２つの反
応段階の結果限定された生成物を得るという利点を明ら
かに持っている。しかしながら、経済的観点からはもつ
と望まれる点がある。即ち出発原料として用いたインマ
ンナイドは現在入手がかなり困難でありまたインソルバ
イトよりかなり高価である。反応に必要な化学薬品もま
た断熱高価である。最後に、示された例により達成され
た総収率は理論量のただの約１３％にすぎない。
タンスルホン酸のハロゲン化物あるいは無水物によりイ
ンマンナイド ２−トリフルオロメタンスルホネートに
変換する。この生成物とアルカリ金属硝酸塩、アルカリ
−土類硝酸塩あるいは有機ニトロ化合物との反応により
環の２−炭素原子の立体配置が逆になった目的の最終生
成物を得（７） 前に記した方法に比べこの工程はただ連続する２つの反
応段階の結果限定された生成物を得るという利点を明ら
かに持っている。しかしながら、経済的観点からはもつ
と望まれる点がある。即ち出発原料として用いたインマ
ンナイドは現在入手がかなり困難でありまたインソルバ
イトよりかなり高価である。反応に必要な化学薬品もま
た断熱高価である。最後に、示された例により達成され
た総収率は理論量のただの約１３％にすぎない。
この結果この方法も同様に、工業的工程には適さない。
ゆえに、簡単に入手できる出発原料を用いる事ができ目
的とする化合物を適度な価格の化学薬品を［重用する事
で合成できかつ以前の技術より高い収率を持つ２−ｌ５
Ｍの製造工程はいまだ必要とされる。
的とする化合物を適度な価格の化学薬品を［重用する事
で合成できかつ以前の技術より高い収率を持つ２−ｌ５
Ｍの製造工程はいまだ必要とされる。
本発明の目的はそのような利点を持つインソルバイト２
−ニトレートの製造方法である。
−ニトレートの製造方法である。
ＩＳはジオールであるのでアシル化に対し２つ（８）
の可能な部位を持つ。それゆえ、アシル化の実１検にお
いてＩｓ、ｌ５２−アシレート、ｌ５５−アシレートと
ＩＳ２．５−ジアジレートの混合物がいつも得られる。
いてＩｓ、ｌ５２−アシレート、ｌ５５−アシレートと
ＩＳ２．５−ジアジレートの混合物がいつも得られる。
このような場合生成物の混合物の組成は合成方法や反応
条件により変化する。しかしながら、一般に、４つの可
能な成分は大体同じ比率で存在する事が観察されている
。
条件により変化する。しかしながら、一般に、４つの可
能な成分は大体同じ比率で存在する事が観察されている
。
本発明による工程は始めてＩＳのアシル化を異性体であ
るｌ５２−アシレートを有意な量生成せしめずに、ｌ５
５−アシレートへの高度の位置選択性を持つように方向
づける可能性を示したものである。これにより後に行う
ニトロ化やエステル交換反応を通して異性体を含まない
２−ＩＢＭを実質的に製造する事ができる様になる。同
時に、純粋な２−ｌ５Ｍをこれまで知られている方法よ
り高い収率で単離する事ができる。その結果、始めて２
−ｌ５Ｍの製造が商業的観点から可能になった。
るｌ５２−アシレートを有意な量生成せしめずに、ｌ５
５−アシレートへの高度の位置選択性を持つように方向
づける可能性を示したものである。これにより後に行う
ニトロ化やエステル交換反応を通して異性体を含まない
２−ＩＢＭを実質的に製造する事ができる様になる。同
時に、純粋な２−ｌ５Ｍをこれまで知られている方法よ
り高い収率で単離する事ができる。その結果、始めて２
−ｌ５Ｍの製造が商業的観点から可能になった。
このようＶＣ本発明は２−ｌ５Ｍの製造の工程であり次
の様な段階からなっている： （９） −Ｉｓのアシル化、それではアシル基の導入は５−位置
へ高度の位置選択性を持って起こり、実質的に異性体を
含まないｌ５５−アシレートが得られる； −この異性体を含まないｌ５５−アシレートを硝酸でエ
ステル化しｌ５５−アシレート２−ニトレートを生成す
る；そして −アシル残基をエステル交換反応により切断する。
の様な段階からなっている： （９） −Ｉｓのアシル化、それではアシル基の導入は５−位置
へ高度の位置選択性を持って起こり、実質的に異性体を
含まないｌ５５−アシレートが得られる； −この異性体を含まないｌ５５−アシレートを硝酸でエ
ステル化しｌ５５−アシレート２−ニトレートを生成す
る；そして −アシル残基をエステル交換反応により切断する。
本発明による工程は次の様に実行さｎる：ＩＳを０．０
０５から０．０２モル当量の触媒の存在下１から２モル
当量のカルボン酸無水物でアシル化する。アシル化はｍ
媒なしでもあるいは反応不活性な溶媒存在下でも進行す
る。そのような反応不活性な溶媒と（ッて適したものは
、酢酸、プロピオン酸、酪酸そしてそれに類似したもの
のように相当するアシル残基を含むようなカルボン酸、
それに加え、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン
、エチルメチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、エチレングリ（１０） コール、ジアルキルエーテルなどのような不活性な浴媒
が使用さ、ｎ、る。反応は約−５０℃から１００℃のｒ
晶度範囲で行われるか、良好なのは約０°Ｃから３０℃
の範囲であり、反応時間として必要とされるのは数分か
ら１００時間であり、良好なのはＩＯから３０時間であ
る。
０５から０．０２モル当量の触媒の存在下１から２モル
当量のカルボン酸無水物でアシル化する。アシル化はｍ
媒なしでもあるいは反応不活性な溶媒存在下でも進行す
る。そのような反応不活性な溶媒と（ッて適したものは
、酢酸、プロピオン酸、酪酸そしてそれに類似したもの
のように相当するアシル残基を含むようなカルボン酸、
それに加え、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン
、エチルメチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、エチレングリ（１０） コール、ジアルキルエーテルなどのような不活性な浴媒
が使用さ、ｎ、る。反応は約−５０℃から１００℃のｒ
晶度範囲で行われるか、良好なのは約０°Ｃから３０℃
の範囲であり、反応時間として必要とされるのは数分か
ら１００時間であり、良好なのはＩＯから３０時間であ
る。
触媒として便用するのに適したものは周期律賢の第２．
８．４．５と８族に属する金属の塩であり、一般的に周
期２から６へ増すにつれて活性か上がる。従って最も効
果的な触媒は第６周期に主にみられる。次のものは例示
のために記すものでアル：カルシウム、ストロンチウム
、バリウム、亜鉛、カドばラム、水銀、インジウム、タ
リウム、ランクニド、すす、鉛、アンチモン、ビスマス
、鉄、コバルト、ニッケルの塩。バリウム、水銀、鉛と
ビスマスの塩か艮好である。鉛塩は最も艮好である。塩
生成に使用する酸は広い範囲にわたり、無機酸と同様に
炭酸、脂肪族あるいは芳香族のカルボン酸かある。良好
な金属塩としては炭酸塩、酢酸５品、プロピオン酸塩、
安息香酸塩、塩化物、上記の反応に適したカルボン酸無
水物としては、炭素数２から６の直鎖あるいは分枝鎖脂
肪族カルボン酸無水物で良好なのはアセチル、プロピオ
ニル、ブナリル、バレリル、カプロイル、イソフチリル
、インバレリルとピバロイルであり；また炭素数６から
８の脂環式カルボンｉ′俊無水物で艮好なのはシクロペ
ンクンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルそしてシ
クロヘプタンカルボニルかあり、そして芳香族カルボン
酸無水物で艮好なのは鳳Ｗ換と置換ベンゼンカルボン酸
無水物であり、ベンゼン置換基としては炭素数１から４
の低級アルキル基、ハロゲン、メトキシそしてニトロ基
であり、最も良好なのはベンゾイル、ｏ−１兜−とｐ−
トルイル、ジメチルベンゾイル、トリメチルベンソイル
、メトキシベンゾイル、ニトロベンゾイルとハロゲノベ
ンゾイルである。
８．４．５と８族に属する金属の塩であり、一般的に周
期２から６へ増すにつれて活性か上がる。従って最も効
果的な触媒は第６周期に主にみられる。次のものは例示
のために記すものでアル：カルシウム、ストロンチウム
、バリウム、亜鉛、カドばラム、水銀、インジウム、タ
リウム、ランクニド、すす、鉛、アンチモン、ビスマス
、鉄、コバルト、ニッケルの塩。バリウム、水銀、鉛と
ビスマスの塩か艮好である。鉛塩は最も艮好である。塩
生成に使用する酸は広い範囲にわたり、無機酸と同様に
炭酸、脂肪族あるいは芳香族のカルボン酸かある。良好
な金属塩としては炭酸塩、酢酸５品、プロピオン酸塩、
安息香酸塩、塩化物、上記の反応に適したカルボン酸無
水物としては、炭素数２から６の直鎖あるいは分枝鎖脂
肪族カルボン酸無水物で良好なのはアセチル、プロピオ
ニル、ブナリル、バレリル、カプロイル、イソフチリル
、インバレリルとピバロイルであり；また炭素数６から
８の脂環式カルボンｉ′俊無水物で艮好なのはシクロペ
ンクンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルそしてシ
クロヘプタンカルボニルかあり、そして芳香族カルボン
酸無水物で艮好なのは鳳Ｗ換と置換ベンゼンカルボン酸
無水物であり、ベンゼン置換基としては炭素数１から４
の低級アルキル基、ハロゲン、メトキシそしてニトロ基
であり、最も良好なのはベンゾイル、ｏ−１兜−とｐ−
トルイル、ジメチルベンゾイル、トリメチルベンソイル
、メトキシベンゾイル、ニトロベンゾイルとハロゲノベ
ンゾイルである。
上記のＩＳのアシル化により５−アシレートカ高度の位
置選択性で実質的に定置的に生成する。
置選択性で実質的に定置的に生成する。
上記の反応で生成する異性体２−アシレートの量は薄層
クロマトクラフィーで検出限界以下であり、２．５−ジ
アンレートも有意な責は生成しな−。
クロマトクラフィーで検出限界以下であり、２．５−ジ
アンレートも有意な責は生成しな−。
実際、もし反応を最適な方法で行うと、次の様な生成物
の組成で得られる：約９４−９６％のｌ５５−アシレー
ト、約３−６′鴇のＩＳ２．５−ジアンレート、１％以
下のＩＳ：ｌ５２−アシレートは検出できない。
の組成で得られる：約９４−９６％のｌ５５−アシレー
ト、約３−６′鴇のＩＳ２．５−ジアンレート、１％以
下のＩＳ：ｌ５２−アシレートは検出できない。
この粗生成物から、もし望むなら抽出、蒸留あるいは再
結晶のような適当な処理と精製により９９％以上の純度
でｌ５５−アシレートを得る事ができる。次の反応には
、９９％以上の純度を持つ精製Ｉ Ｓ ５−アシレート
あるいは選択的アシル化により得られ分離と精製を行っ
ていない９４−９６％の含量である相、 Ｉ Ｓ ５−
アシレート両方とも直接使用する事が可ｒｉ目である。
結晶のような適当な処理と精製により９９％以上の純度
でｌ５５−アシレートを得る事ができる。次の反応には
、９９％以上の純度を持つ精製Ｉ Ｓ ５−アシレート
あるいは選択的アシル化により得られ分離と精製を行っ
ていない９４−９６％の含量である相、 Ｉ Ｓ ５−
アシレート両方とも直接使用する事が可ｒｉ目である。
このようにして得たｌ５５−アシレートを常法ＶＣより
硝酸でエステル化し、異性体のｌ５２−アシレート５−
二トレ〜トあるいはｌ５ＤＮを含まないｌ５５−アシレ
ート２−ニトレートヲ得ル。
硝酸でエステル化し、異性体のｌ５２−アシレート５−
二トレ〜トあるいはｌ５ＤＮを含まないｌ５５−アシレ
ート２−ニトレートヲ得ル。
最後に、最終段階として常法によりエステル交換（１３
） 反応により５−アシル基を除き２−ＩＳＡｆを得る。
） 反応により５−アシル基を除き２−ＩＳＡｆを得る。
５−アシル基の切断は、例えばドイツ特許番号２．９０
８．９２７に記載されているような常法により、アルカ
リ金属アルコラード存在下炭素数１から３のアルコール
中ｌ５５−アシレート２−ニトレートをエステル交換反
応にかける事により良好に宜える。良好な低級アルコー
ルとしてはメタノールあるいはエタノールがあり、艮好
なアルコラードとしては炭素数１から３のナトリウムあ
るいはカリウムアルコラ−１・がある。
８．９２７に記載されているような常法により、アルカ
リ金属アルコラード存在下炭素数１から３のアルコール
中ｌ５５−アシレート２−ニトレートをエステル交換反
応にかける事により良好に宜える。良好な低級アルコー
ルとしてはメタノールあるいはエタノールがあり、艮好
なアルコラードとしては炭素数１から３のナトリウムあ
るいはカリウムアルコラ−１・がある。
この反応は生じる中間体生成物を単離しそれを次の段階
で使用して′髪飾するか、あるいは中間の段階で生成す
る物質を単離する事なくその物質を得られたそのま＼の
形で直接後の処理にかけてもよい。この方法は技術的に
簡単で粗生成物を適した温媒から単に再結晶するだけで
純粋な形でしかも高収率で２−ＩＢＭが得られることを
示している。
で使用して′髪飾するか、あるいは中間の段階で生成す
る物質を単離する事なくその物質を得られたそのま＼の
形で直接後の処理にかけてもよい。この方法は技術的に
簡単で粗生成物を適した温媒から単に再結晶するだけで
純粋な形でしかも高収率で２−ＩＢＭが得られることを
示している。
以下の実施例を発明の例とする。
実施例１゜
（］−４）
１４６２のイソソルバイト、３０５？の無水ｐ−トルイ
ル酸と１リツトルのジクロロメタンの混合物に、５２の
酢酸鉛を加え、室温で４０時間攪拌する。最初溶解した
後反応生成物が後に沈殿してくる。０℃に冷却後、結晶
化、穀物を吸引により戸数し、トルエンより再結晶する
。２１０ｙの５−（ｐ−トルイル）−イソソルバイトを
得る。
ル酸と１リツトルのジクロロメタンの混合物に、５２の
酢酸鉛を加え、室温で４０時間攪拌する。最初溶解した
後反応生成物が後に沈殿してくる。０℃に冷却後、結晶
化、穀物を吸引により戸数し、トルエンより再結晶する
。２１０ｙの５−（ｐ−トルイル）−イソソルバイトを
得る。
ｍ、ｐ、 １６０−１６２°ｃ。
実施例２
１３０２の６５％硝酸と４００ｍ１の無水酢酸を約１５
℃としニトロ化の混合物を調整する。この混合′吻に最
初に１００１ηｅのジクロロメタンをカロえ、次に２６
４２の５−（ｐｌルイル）−インソルバイトを少量づつ
卯え、その間温度を１０−１５°Ｃに保つ。その後混合
物を２５℃に加熱し、薄層クロマトクラフィーで検出し
て完全に変換するまでこの温度で放置する（約１時間）
。混合物に４００ ｍｌのジクロロメタンと１リツトル
の水を加える。水層を捨て、有機層は希アンモニア水浴
液と十分に攪拌した後発シ１ｆシ、真空下爵絹する。残
有をメタノールから再結晶する。収ｔ ： ２９０ Ｉ
Ｆ（Ｄ５−（ｐ−トルイル）−４ンソルバイド２−二ト
レ−ト ： ｍ、ｐ、 ９ Ｂ−９４°ｃ。
℃としニトロ化の混合物を調整する。この混合′吻に最
初に１００１ηｅのジクロロメタンをカロえ、次に２６
４２の５−（ｐｌルイル）−インソルバイトを少量づつ
卯え、その間温度を１０−１５°Ｃに保つ。その後混合
物を２５℃に加熱し、薄層クロマトクラフィーで検出し
て完全に変換するまでこの温度で放置する（約１時間）
。混合物に４００ ｍｌのジクロロメタンと１リツトル
の水を加える。水層を捨て、有機層は希アンモニア水浴
液と十分に攪拌した後発シ１ｆシ、真空下爵絹する。残
有をメタノールから再結晶する。収ｔ ： ２９０ Ｉ
Ｆ（Ｄ５−（ｐ−トルイル）−４ンソルバイド２−二ト
レ−ト ： ｍ、ｐ、 ９ Ｂ−９４°ｃ。
実施例ａ
３０７の５−（ｐ−トルイル）−インソルバイト２−ニ
トレートを１リツトルのメタノールに懸濁する。攪拌し
ながら、３０％ナトリウムメトキシドメタノール浴液を
アルカリ性反応液を得るまで、即ち透明な浴液となるま
で滴下する。混合・吻は４０°Ｃで２時間攪拌した後酢
酸で中和し、温媒を頁中下留去する。残有を４０°Ｃ″
′ｃｌリットルの水と５ｏｏｍｇの石油エーテルに分散
し、水層を分取し、約８００ ｍｌまで痙縮する。ｏ′
Ｃに冷却すると、イソソルバイト２−ニトレートか結晶
化してくる。これをＰ取し、Ｉ Ｑ Ｑ ｍｌの冷イン
プロパツールで洗５゜収ｆｔ： １５１１ｉ’ ：ｍ、
ｐ、５Ｂ−５５℃。
トレートを１リツトルのメタノールに懸濁する。攪拌し
ながら、３０％ナトリウムメトキシドメタノール浴液を
アルカリ性反応液を得るまで、即ち透明な浴液となるま
で滴下する。混合・吻は４０°Ｃで２時間攪拌した後酢
酸で中和し、温媒を頁中下留去する。残有を４０°Ｃ″
′ｃｌリットルの水と５ｏｏｍｇの石油エーテルに分散
し、水層を分取し、約８００ ｍｌまで痙縮する。ｏ′
Ｃに冷却すると、イソソルバイト２−ニトレートか結晶
化してくる。これをＰ取し、Ｉ Ｑ Ｑ ｍｌの冷イン
プロパツールで洗５゜収ｆｔ： １５１１ｉ’ ：ｍ、
ｐ、５Ｂ−５５℃。
実施例４゜
１４６ｆのイソソルバイト、１５０ｆの無水酢酸と５？
の酢酸鉛の混合物を室温で２０時間放置する。ニトロ化
の混合物は８５０ｍ１の無水酢酸と１３０２の６５％硝
酸で１調整し約１５℃に冷却する。この混合物に先に述
べたアシル化混合物を、攪拌し１５℃に冷却しなから刃
口える。室温で更に２時間攪拌し、３０９ ｍｌのジク
ロロメタンと１リツトルの水をカロえる。水層を捨て、
有機層は希アンモニア水溶液で洗浄した後真空下濃縮す
る。残有を２ Ｑ Ｑ １１１のメタノールに入れ、１
０ｍ１の８０％ナトリウムメトキシドメタノール浴液を
加え、１時間攪拌する。混合物を酢酸で中和し真空下溶
媒を留去する。残有な２００ｍ１の水に浴解し、穏やか
に加熱する（２０−３０°Ｃ）。溶液に活性炭素を加え
十分に攪拌し、濾過し０°Ｃに冷却する。
の酢酸鉛の混合物を室温で２０時間放置する。ニトロ化
の混合物は８５０ｍ１の無水酢酸と１３０２の６５％硝
酸で１調整し約１５℃に冷却する。この混合物に先に述
べたアシル化混合物を、攪拌し１５℃に冷却しなから刃
口える。室温で更に２時間攪拌し、３０９ ｍｌのジク
ロロメタンと１リツトルの水をカロえる。水層を捨て、
有機層は希アンモニア水溶液で洗浄した後真空下濃縮す
る。残有を２ Ｑ Ｑ １１１のメタノールに入れ、１
０ｍ１の８０％ナトリウムメトキシドメタノール浴液を
加え、１時間攪拌する。混合物を酢酸で中和し真空下溶
媒を留去する。残有な２００ｍ１の水に浴解し、穏やか
に加熱する（２０−３０°Ｃ）。溶液に活性炭素を加え
十分に攪拌し、濾過し０°Ｃに冷却する。
結晶化するインフルバイド２−ニ１１／−トを吸引によ
りｐ取し、１００ 〃ｚｌの水冷イソプロパツールで洗
う。収量： １５１９ ： ｍ、ｐ、５８−５５℃。
りｐ取し、１００ 〃ｚｌの水冷イソプロパツールで洗
う。収量： １５１９ ： ｍ、ｐ、５８−５５℃。
実施例５゜
実施例４ ＶＣ記したのと同じ方法で、下にリストした
カルボンＩＷ ｊＱ水物でイソソルバイトのアシル化を
行い示したインソルバイト−５−アンレ−ト（１７） を得、それは単離する事なく、同様に硝酸でエステル化
し、メタノールによるエステル交ｍにより、ｍ、ｐ、５
Ｂ −５５℃のインソルバイト２−ニトレートへ類似
の収率で変換される。
カルボンＩＷ ｊＱ水物でイソソルバイトのアシル化を
行い示したインソルバイト−５−アンレ−ト（１７） を得、それは単離する事なく、同様に硝酸でエステル化
し、メタノールによるエステル交ｍにより、ｍ、ｐ、５
Ｂ −５５℃のインソルバイト２−ニトレートへ類似
の収率で変換される。
この過程におりで、液体の無水物は温媒なしで反応させ
、固体の無水物はジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アセトニトリルやジメチルホルムアミド
のような適した市媒に溶解して用いる。
、固体の無水物はジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アセトニトリルやジメチルホルムアミド
のような適した市媒に溶解して用いる。
使用ｐな無水物 イソ−イノ婆（イド５−アシレー
ト酪酸 ５−フチリルーインソルバイド 吉草酸 ５−バレリル−インソルバイト （１日） ！臣許出願人 ハインリッヒ・マック・ナツツ・ヘム
ーファルマゾイテイッシェ・ ファブリク （１９）
ト酪酸 ５−フチリルーインソルバイド 吉草酸 ５−バレリル−インソルバイト （１日） ！臣許出願人 ハインリッヒ・マック・ナツツ・ヘム
ーファルマゾイテイッシェ・ ファブリク （１９）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 ａ）イソソルバイトを０．００５から０．０２モ
ル当量の周期律茂の第２．３．４．５あるいは８族から
選出した金属イオンの塩の存在下、ｌから２モル当量の
カルボン酸無水物と反応させ、ｂ）その結果得られるイ
ソンルノくイド−５−アシレートを硝酸でエステル化し
、そしてＣ）その結果得られるインソルバイト−５−ア
シレート−２−二トレートを炭素数１から８のアルカＩ
ｎ属アルコラードの存在下、炭素数１から３のアルキル
アルコールで処理する事によりイソソルバイト−２−ニ
トレートへ変換することを特徴とする式 （１） のイソソルバイト−２−ニトレートの製造方法。 ２、上記カルボンｅ無水物が炭素数２から６の直鎖ある
いは分枝鎖アルキルカルボン酸無水物、炭素数６から８
のシクロアルキルカルボン酸無水物、冴）るいは無置換
あるいは置換芳香族カルボン酸無水物曳（上記置換基１
１炭素数１から４の低級アルキル基、ハロゲン、メトキ
シあるいはニトロ基片ある特許請求の範囲第１頃の方法
。 ａ 上記カルボン酸魚水物か、無水安息香酸、無水トル
イル酸、無水ジメチル安息香酸、無水トリメチル安息香
酸、無水メトキシ安息香酸、無水ニトロ安息香酸あるい
は無水・・口安息香酸である特許請求の範囲第２項の方
法。 ４、上記金属塩か炭酸塩、重炭酸塩、塩化物、硝酸塩、
リン酸塩あるいはアシル残基か炭素数２から６の直鎖あ
るいは分枝鎖アルキル、炭素数６から８のシクロアルキ
ルあるいは任意に置換したフェニル（ここで上記置換基
はメチル、ジメチル、トリメチル、メトキシ、ニトロあ
るいはハロゲン基）カルボン酸塩である特許請求の範囲
第１項の（２） 方法。 氏 上記金属塩かカルボン酸塩でありそのアシル残基は
上記カルボン酸無水物のアシル残基に相当する特許請求
の範囲第４項の方法。 Ｇ 上記金属塩かカルシウム、ストロンチウム、バリウ
ム、亜鉛、カドミウム、水銀、インジウム、タリウム、
ランタニド、すす、鉛、ビスマス、アンチモン、鉄、コ
バルトあるいはニッケル塩である特許請求の範囲第４項
の方法。 ７ 上記金属塩か鉛塩である特許請求の範囲第６項の方
法。 ＆ イソフルバイド−５−アシレートを次の反応の前に
抽出、蒸留あるいは再結晶により精製する特許請求の範
囲第１項の方法。 ａ 段階ｂ）そして／あるいはＣ）で得られる生成物を
次の反応の前に更に精製する特許請求の範囲第１項の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813124410 DE3124410A1 (de) | 1981-06-22 | 1981-06-22 | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| DE3124410.6 | 1981-06-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS584785A true JPS584785A (ja) | 1983-01-11 |
| JPH0129191B2 JPH0129191B2 (ja) | 1989-06-08 |
Family
ID=6135078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57106634A Granted JPS584785A (ja) | 1981-06-22 | 1982-06-21 | イソソルバイド−２−ニトレ−トの製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4417065A (ja) |
| EP (1) | EP0067964B1 (ja) |
| JP (1) | JPS584785A (ja) |
| AT (1) | ATE12500T1 (ja) |
| CS (1) | CS224648B2 (ja) |
| DD (1) | DD202719A5 (ja) |
| DE (2) | DE3124410A1 (ja) |
| DK (1) | DK149155C (ja) |
| GR (1) | GR75951B (ja) |
| IE (1) | IE53323B1 (ja) |
| PL (1) | PL130910B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0150063A2 (en) * | 1984-01-18 | 1985-07-31 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic and/or preventive ophthalmic solution for intraocular hypertension and glaucoma |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0143507B1 (en) * | 1983-11-25 | 1989-09-20 | TOSHIN CHEMICAL CO., Ltd. | A method for the preparation of isosorbide-5-nitrate and sodium isosorbide-5-nitrate hydrate as a precursor thereof |
| DE3683500D1 (de) * | 1986-11-05 | 1992-02-27 | Consiglio Nazionale Ricerche | Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-2-nitrat, ausgehend vom isosorbid-2,5-dinitrat. |
| IT1204571B (it) * | 1987-05-08 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Esteri di 1,4:3,6-dianidrosorbitolo-2-mononitrato e 5-mononitrato,loro procedimento di preparazione e loro composizioni farmaceutiche |
| US5538891A (en) * | 1991-09-02 | 1996-07-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for enzymatic production of isomerically pure isosorbide-2 and 5-monoesters and their conversion to isosorbide-2 and -5 nitrate |
| DE4129093A1 (de) * | 1991-09-02 | 1993-03-04 | Schneider Manfred Prof Dr | Verfahren zur enzymatischen herstellung isomerenreiner isosorbid-2- und -5-monoester sowie deren ueberfuehrung in isosorbid-2- und -5-nitrat |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| IT1303671B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| CA3151416A1 (en) | 2019-09-23 | 2021-04-01 | Basf Se | Method of making and/or isolating isoidide, comprising selective esterification of a mixture of dianhydrohexitol isomers |
| CN112390808B (zh) * | 2020-11-26 | 2021-11-16 | 连云港鹏辰特种新材料有限公司 | 一种捕集纯化均苯四甲酸二酐的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4065488A (en) * | 1977-02-24 | 1977-12-27 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
| DE2903983A1 (de) * | 1979-02-02 | 1980-09-04 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| DE3028873C2 (de) * | 1980-07-30 | 1983-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
| DE3102947A1 (de) * | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| FR2500835A1 (fr) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese des mononitrates d'isosorbide |
| JPH1026755A (ja) * | 1992-07-07 | 1998-01-27 | Seiko Instr Inc | 液晶電気光学デバイス |
-
1981
- 1981-06-22 DE DE19813124410 patent/DE3124410A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-18 AT AT82104366T patent/ATE12500T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 EP EP82104366A patent/EP0067964B1/de not_active Expired
- 1982-05-18 DE DE8282104366T patent/DE3262856D1/de not_active Expired
- 1982-05-24 US US06/381,124 patent/US4417065A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-31 CS CS824025A patent/CS224648B2/cs unknown
- 1982-06-01 PL PL1982236706A patent/PL130910B1/pl unknown
- 1982-06-18 DD DD82240885A patent/DD202719A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 JP JP57106634A patent/JPS584785A/ja active Granted
- 1982-06-21 DK DK278082A patent/DK149155C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 IE IE1460/82A patent/IE53323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-22 GR GR68514A patent/GR75951B/el unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0150063A2 (en) * | 1984-01-18 | 1985-07-31 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic and/or preventive ophthalmic solution for intraocular hypertension and glaucoma |
| EP0150063B1 (en) * | 1984-01-18 | 1990-07-11 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic and/or preventive ophthalmic solution for intraocular hypertension and glaucoma |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0067964A3 (en) | 1983-01-19 |
| US4417065A (en) | 1983-11-22 |
| DE3262856D1 (en) | 1985-05-09 |
| EP0067964B1 (de) | 1985-04-03 |
| ATE12500T1 (de) | 1985-04-15 |
| GR75951B (ja) | 1984-08-02 |
| PL130910B1 (en) | 1984-09-29 |
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| PL236706A1 (en) | 1983-01-03 |
| CS224648B2 (en) | 1984-01-16 |
| DK278082A (da) | 1982-12-23 |
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| DK149155C (da) | 1986-07-28 |
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