FR2600059A1 - Derives de l'acide benzoique et leur procede de preparation - Google Patents

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Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN DERIVE DE L'ACIDE BENZOIQUE REPONDANT A LA FORMULE (I) CI-DESSUS ET SON SEL PHARMACOLOGIQUEMENT ACCEPTABLE. (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN HYDROGENE, UN HALOGENE OU UN GROUPE ALKYLE ET R EST UN HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE.

Description

1. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide benzoique
représentés par la formule générale (I) suivante et leurs sels physiologiquement acceptables qui présentent une action hypolipémiante et sont utilisables pour le traitement et la prévention de l'hyperlipémie et l'artériosclérose. Rt /-C- _ COOR2
-Z>-CONHCH2-CH20)
( 1)
dans laquelle R1 est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle 15 et R est un hydrogène ou un groupe alkyle.
Divers produits pharmaceutiques ont été utilisés comme agents thérapeutiques pour l'hyperlipémie et l'artériosclérose, 2. bien qu'aucun agent n'ait donné satisfaction en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité. Entre temps, le HP-699 est apparu en tant que composé semblable aux composés de la présente invention. (cf. Acta Endocrinol. 100, Suppl. 247, 26,
1982).
Cependant, ce composé est utilisé comme remède pour le diabète sucré et on ne connalt pas d'action qui suggère que l'action
pharmacologique de la présente invention était connue.
La demanderesse a effectuée diverses études pour obtenir 10 des composés qui aient des structures nouvelles et présentent
une action supérieure à celle des aqents hypolipémiants connus.
Pour mettre au point des composés ayant une action hypolipémiante, la demanderesse a effectué des études poussées sur de nombreux composés ayant des structures nouvelles,
elle a trouvé que les composés répondant à la formule (I) satisfaisaient aux exigences, et elle a réalisé la présente invention.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et n'ont pas été tivulgués dans la littérature. La caractéristique 20 de la structure chimique est qu'un groupe benzamidoéthyle est
lié à l'acide benzoique par un atome d'oxygène.
Des exemples de radicaux alkyle représentés par R1 et R2 dans la formule générale (I) sont des radicaux linéaires ou ramifiés en C1 à C7 et ce sont par exemple des radicaux 25 méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle, isoheptyle, etc. On préfère particulièrement ceux en C1
à C4. 1Des exemples d'halogèneB représentés par R sont le 30 fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Lorsque R est l'hydrogène, le composé sous la forme libre peut être utilisé,mais il peut aussi être utilisé sous la forme de sels pharmacologiquement acceptables préparés
par un procédé connu en soi. Des exemples de ces sels sont 35 le sel de sodium et le sel de calcium.
En plus des composés auxquels il est fait référence
dans les exemples donnés ci-après, les composés suivants peuvent être énumérés comme composés de la présente invention.
Ils sont donnés ici uniquement à titre d'exemple des composés de la présente invention et ne sont pas limitatifs de celle-ci. Acide 4-/2-(3) méthylbenzamido)éthoxZ7benzoique; 4-/2-(2-méthylbenzamido)éthoxy7benzoate de méthyle; 4-/2-(3-isopropylbenzamido)éthoxy7benzoate de méthyle; 4-/2(2-isopropylbenzamid)éthoxy/benzoate de méthyle 10 Acide 4-/2-(3isopropylbenzamido)éthoxy7benzoique; 4-/2-(2-isopropylbenzamido) éthoxy/benzoate de sodium; Acide 4-/2-(3-tert-butylbenzamido) éthoxy7benzoique; 4-/2-(2-tert-butylbenzamido)éthoxy7benzoate de sodium; Acide 3-/2-(benzamido)éthoxy7benzoique; 3-/2-(3-méthylbenzamido) éthoxy/benzoate d'éthyle; Acide 3-/2-(3-isopropylbenzamido) éthoxy7benzoique; Acide 3-/2-(3-tert-butylbenzamido)éthoxy7benzoique; 2/2-(benzamido)éthoxy7/benzoate de sodium; Acide 2-/2-(2-méthylbenzamido) éthoxy7benzoique; 2-/2-(3-isopropylbenzamido)éthoxy7benzoate de sodium; 2/2-(2-tert-butylbenzamido)éthoxy7benzoate de méthyle; 4-/2-(3chlorobenzamido)éthoxy/benzoate de méthyle; 4-/_2-(2-chlorobenzamido) éthoxï7benzoate d'éthyle; Acide 4-/2-(3-chlorobenzamido)éthoxy/benzoique; 4-/2-(2-chlorobenzamido)éthox 7benzoate de sodium; 4-/2-(3fluorobenzamido)éthoxy/benzoate de méthyle; Acide 4-/2-(2-fluorobenzamido) éthoxy/benzoique; 4-/2-(3-bromobenzamido)éthoxy7benzoate de méthyle; Acide 4-/2-(2-bromobenzamido)éthoxy7benzoique; 3-/2-(2-chlorobenzamido) éthoxy/benzoate de méthyle; Acide 3-/2-(3-fluorobenzamido) éthoxy7benzoique; 3-/2-(2-bromobenzamido) éthoxy7benzoate d'éthyle; Acide 2-/2- (3-chlorobenzamido)éthoxy7benzoique;
2-/2-(2-fluorobenzamido)éthoxy7benzoate d'éthyle; et 35 Acide 2-/2-(3bromobenzamido)éthoxy/benzolque.
4. Tous les composés de la présente invention (I) sont
nouveaux et n'ont pas été divulgués dans la littérature antérieure. Ils sont par exemple préparés par les voies suivantes.
v COOH + H2NCH2-CH20 0o (11) Cm]
R 1\ \:>_R
@ JXCONHCH2-CH20Q
(1)
1 2
(o R et R sont tels que précédemment définis).
Ainsi, le composé (III) est mis à réagiravec un acide carboxylique (II) ou son dérivé réactif pour donner (I). Cete réaction d'acylation peut être effectuée d'une manière con25 nue en soi. Par exemple, (II) et (III) sont combinés directement en utilisant un agent de condensation, ou bien un dérivé réactif de (II) (tel qu'un halogénure d'acide, un imidazolide ou un anhydride d'acide mixte) est soumis à une réaction appropriée.
Ainsi, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide ou un bromure d'acide, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant approprié (tel qu'un solvant du type éther comme l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.;, un solvant du type hydrocarbure halogé35 né, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; 5. un solvant du type hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc.; l'eau; ou un mélange de ceux-ci) en présence d'une base (par exemple d'une base minérale telle que le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas5 sium, etc.; ou d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) à -20 à +30 C. La quantité de l'halogénure d'acide est généralement de 1 à 1,2 mole pour une
mole de (III).
Lorsqu'on utilise un anhydride mixte, on fait d'abord 10 réagir (II) avec un chlorocarbonate (par exemple le chlorocarbonate de méthyle, le chlorocarbonate d'éthyle, le chlorocarbonate d'isobutyle, etc.) en présence d'une base (par exemple d'une base organique telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) dans un solvant approprié (de préférence un solvant du 15 type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme) à -20 à +20 C pour donner une solution d'anhydride d'acide mixte. Puis on le fait réagir avec (III) à
- -10 à 30 C. La quantité de l'anhydride d'acide mixte est de préférence de 1 à 1,2 mole pour une mole de (III).
Lorsqu'on effectue une condensation directe en utilisant un agent de condensation, la réaction est de préférence effectuée dans un solvant approprié (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. un solvant du type éther tel que le tétra25 hydrofurane, le dioxane, etc.; ou un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc.) en utilisant un agent de condensation (par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, l'azide de l'acide diphénylphosphorique, etc.) à une température de -10 C à la température ambiante. La quantité 30 du composé (II) est de préférence de 1 à 1,2 mole pour une mole
du composé (III).
La matière de départ (III) utilisée dans la présente invention est un composé connu et elle peut être préparée par un procédé connu en soi (voir par exemple le brevet japonais 35 50/123671) ou bien elle peut être préparée par le procédé 6. ci-dessous: [ NCH2.-CH20-C ORz
O - I C)
Décomposition par l'hydrazine (III)
(o R est tel que précédemment défini).
A cet effet, on chauffe le composé (IV) sous reflux dans un alcool répondant à la formule R OH avec de l'hydrazine 1- à 5 M. Le composé (IV) est nouveau et peut être préparé par l'un quelconque des procédés suivants: 15 (Procédé A)
BrC H2 -CH2 0< COOR BrCPH2 - CH2 0-
+ X K [ C I)
o (Procédé B) 0, 1NCH2-CH2Br +
H _. COOR
(o R est tel que précédemment défini).
La réaction du procédé A peut être effectuée à 50 à 7. à 1000 C dans un solvant approprié (par exemple l'acétonitrile,
le N,N-diméthylformamide, etc.) avec un phtalimide de potassium équimolaire.
La réaction du procédé B peut être effectuée à 40 à 100OC en présence d'un agent d'élimination des acides approprié (par exemple du carbonate de potassium anhydre, du méthylate de sodium, de l'éthylate de sodium, etc.) dans un solvant approprié (par exemple le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, etc. dans le cas du carbonate de potassium anhydre, le 10 méthanol etc. dans le cas du méthylate de sodium; l'éthanol etc. dans le cas de l'éthylate de sodium) avec une quantité
équimolaire d'acide hydroxybenzoique ou de son ester.
HN + HO + C (]
(VI) 2b
(o R2 est tel que précédemment défini).
Ainsi, (VI) est mis à réagir avec l'aziridine dans un.
solvant qui est habituellement inerte pour la réaction (par 25 exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; un solvant du type éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; un solvant du type hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, etc.; et un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, 30 le N,N-diméthylformamide, etc.) à une température allant de
la température ambiante à 120 C pour donner (III). La quantité de (VI) est d'l à 3 moles pour 1 mole-d'aziridine.
HN5 X +CN
+ HO NH2-CH2-CH2o0 ' emI Ainsi, on fait réagir le benzonitrile (VII) avec de l'aziridine de la même manière qu'en 2 ci-dessus pour donner (VIII). Puis on hydrolyse (VIII) avec un acide, et on 15 l'estérifie si nécessaire, pour donner (III). Cette réaction d'h;y'rolyse peut aisément être effectuée en utilisant un acide tel que l'"acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, etc. On préfère que la réaction soit effectuée dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, etc. à 50 à 100 C. 20 La quantité de l'acide est 1 à 6 moles, de préférence de 3 à
4 moles pour une mole de (VIII).
L'autre matière de départ (II) est connue, ou si elle est inconnue,elle peut être préparée par un procédé conforme
à un procédé connu.
(2) CON + HOt ' CI OR2
CV) CVI)
(o- R et R sont tels que précédemment définis).
La réaction du composé (V) avec (VI) donne (I). Cet35 te réaction est habituellement effectuée dans un solvant qui est 9. inerte pour la réaction (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; un solvant du type éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; un solvant du type hydrocarbure tel que le ben5 zène, le toluène, etc.;, un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc.;, un solvant du type carbonylé tel que l'acétone, la méthyléthylcétone, etc., et un solvant du type alcool tel que le méthanol, l'éthanol, etc.) en présence d'une base (par exemple d'une base minérale 10 telle que le carbonate de potassium, le carbonate-de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.;, d'une - base organique tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamnirn, etc.; et d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert-butylate de 15 potassium, etc.) à une température allant de la température ambiante à 80 C. La quantité de (VI) n'est habituellement pas inférieure à la quantité équimolaire (elle est de préférence
de 1 à 1,2 mole) pour une mole de (V).
La ratière de départ (V) peut être préparée par le -r:20 cédé ci-dessous:
COX + HN V
'
(o R1 est tel que précédemment défini et X est un halogène).
Ainsi, on fait réagir l'halogénure d'acide (IX) avec l'aziridine dans un solvant qui est inerte pour la réac30 tion (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; un solvant type éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; un solvant du type hydrocarbure tel que le benzène, le toluène; etc. et un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, 35 le N,N-diméthylformamide) en présence d'une base (par exemple 10. d'une base minérale telle que le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.; et d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) à une tempé5 rature allant de -20 C à la température ambiante (de préférence non supérieure à 5 C) pour donner (V). La quantité de l'aziridine n'est pas inférieure à la quantité équimolaire (elle est de préférence de 1,0 à 1,2 mole) pour une mole de l'halogénure
d'acide (IX).
Le composé (I) de la présente invention dans lequel R2 est un hydrogène peut également se préparer en hydrolysant l'ester préparé ci-dessus (c'est-à-dire que R2 est un groupe alkyle inférieur). Cette réaction d'hydrolyse est effectuée en pré sence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'aci15 de sulfurique dans un alcool aqueux (par exemple le méthanol ou l'éthanol aqueux)à une température allant de la température arbiante à 80 C. La quantité de l'acide utilisé est en général de 0,1 à 10 moles, et mieux encore de 0,2 à 3 moles, pour 1 mole
de l'ester (R = alkyle inférieur).
Cette réaction d'hydrolyse peut également être effectuée en présence de carbonate de potassium, d'hydroxyde de scdium, d'hydroxyde de potassium etc. dans l'eau, le méthanol, l'éthanol ou un mélange de ceux-ci, en général à une température de 0 à 150 C, ou mieux encore de 20 à 100 C. La quantité d'al25 cali utilisée est de 1 à 5 moles, mieux encore de 2 à 3 moles
pour une mole de l'ester (R = alkyle inférieur).
Le composé de la présente invention dans lequel R2 est un groupe alkyle peut aussi se préparer en estérifiant l'acidE carboxylique (R = hydrogène) préparé ci-dessus par un procédé 30 connu en soi. Une telle réaction d'estérification peut être effectuée par une technique d'estérification connue en soi,par
exemple avec du diazométhane, un alcool et un acide (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.) ou avec du chlorure de thionyle et un al35 cool.
1t. Lorsque le composé (I) obtenu ci-dessus est un acide carboxylique libre (R2 = hydrogène),il peut être transformé en un sel avec une base pharmacologiquement acceptable par un
procédé connu.
Dans le cas d'un sel de métal alcalin, par exemple, l'ester (R = alkyle inférieur) préparé ci-dessus est hydrolysé par de l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. dans un alcool aqueux ou dans un alcool par le même procédé que précédemment pour donner le sel de métal alcalin. On peut aussi traiter l'acide carboxylique (R = hydrogène) avec de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium équimolaires etc.,de préférence dans un solvant du type alcool,et
l'on obtient le sel de métal alcalin correspondant.
Le composé (I) recherché ou un de ses sels préparés 15 tels quels peuvent être isolés/purifiés du mélange réactionnel par des moyens d'isolation/purification classiques tels qu'extraction, concentration, neutralisation, filtration, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie sur couche mince, etc. Les composés de la présente invention et leurs sels pharmacologiquement acceptables présentent une forte action hypolipémiante et en raison de leur faible toxicité, ils peuvent être largement utilisés comme traitement de
l'hyperlipémie et de l'artériosclérose.
Les résultats de l'essai pharmacologique montrant l'utilité de composés représentatifs de la présente invention
sont donnés ci-dessous.
(1) Effet sur des rats chargés en cholestérol.
Des rats mâles (souche Wistar; âgés de 3 semaines) sont alimentés pendant 7 jours avec un régime synthétique normal et classés en groupes. Un régime riche en cholestérol contenant 0,1 % du médicament d'essai leur est administré pendant 3 jours, puis on les met à jeûner une nuit, on en prélève le sang et on mesure le cholestérol total (CT) dans le sérum obtenu. Le groupe recevant le régime riche en cholestérol ne contenant pas
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12. de médicament est nommé "groupe témoin" et celui recevant le régime synthétique normal est nommé "groupe normal". Le taux d'inhibition de l'augmentation du CT sérique du médicament essayé est calculé par l'expression suivante. Incidemment, le nom5 bre d'animaux dans chaque groupe est de six, tandis que celui
du groupe témoin est de dix-huit.
Taux d'inhibition de l'augmnentation = (Groupe témoin) - (Groupe expérimental) x 100 (Groupe témoin) - (Groupe normal) du CT
Les résultats sont donnés dans le tableau 1.
- TABLEAU 1
20 Composé Taux d'inhibi- Composé Taux d'inhibition (N d'exem- tion du CT (No d'exem- du CT (%) _ple) (%) ple)
4 47** 12 61**
54** 13 54**
8 26** 16 66**
9 13* 17 55**
11 64** Clofibrate 31**
* et ** signifient qu'il y avait une différence significative avec des risques de 5 % et 1 %, respectivement.
Ainsi, il est clair que les composés de la présente invention présentent une action d'abaissement du CT dans le sérum.
(2) Action d'abaissement du CT sérique chez des singes Rhesus normaux Méthode d'essai: On utilise pour l'expérience des singes Rhesus mâles (âgés de 2 à 6 ans; poids corporel 3,0 à 8,O kg). Au cours de l'expérience, on donne du fourrage compri30 mé (fabriqué par Oriental Kobo KK) à raison de 150 g une fois par jour. Chaque groupe se compose de 2 à 6 singes. Le médicament à essayer est mis en suspension dans une solution de CMC à 0,5 % (pour les expériences N 1 et N 2) ou dans une solution de MC à 0,5 % (pour les expériences n 3 et N 4) et 35 il est administré par voie orale en utilisant un tube de
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13. caoutchouc à la dose de 30,100 ou 300 mg/kg pendant 10 jours (expérience N 3),pendant 14 jours (expériences n 1 et 2),ou pendant 28 jours (expérience N 4). Du sang est prélevé par les veines saphènesde la patte postérieure une semaine avant,aussitôt avant 5 et 4, 7, 10, 14, 21 et 28 jours après l'administration du médicament, et l'on mesure le CT dans le sérum. Le taux de modification du CT sérique est calculé par l'expression suivante: Rapport de modi- (CT après adminis- _ (CT avant adminisfication du CT = tration du médicament) tration du médicament) x 1c (CT avant administration du médicament) 10 sérique L'expression "CT avant administration du médicament" désigne la moyenne des valeurs une semaine avant et aussitôt avant
1 'administration.
Les résultats sont donnés dans le tableau 2. 15 TABLEAU 2 I Exp. Médicaments ad- Dose Nom- Rapport de modification du CT du iN ministrés (mg/ bre sérum (%) au bout de (N d'exemple) kg) d'ani- 4 7 10 14 21 28 maux jours 1(1) Groupe témoin - 2 6 -2 Clofibrate 100 3 -1 -5 2(1) Groupe témoin - 2 i I -1 -4 (2)' Clofibrate 300 3 -16 -13 3(1) Groupe témoin - 3 -5 -3 -10 (2) Exemple 4 300 3 -15 -24* -23 325 ()Exemple 15 300 3 -11 -28 -24 4(1) Groupe témoin - 6 10 1 1 1 (2); Exemple 4 30 5 -11l* I-13** -12* -6 _(3) Exemple 4 100 5 -19** l-31** -31** -26** * et ** signifient qu'il y a une différence significative avec
des risques de 5 % et 1 %, respectivement.
Il est clair que les composés de la présente invention
présentent une action d'abaissement du CT sérique.
(3) Action d'abaissement du CT sérique chez les chiens Beagle normaux: Méthode d'essai: des chiens Beagle mâles (âgés de 35 8 à 18 mois) reçoivent dans des cages séparées 300 g d'aliment 14. pour chien granulé une fois par jour. Le groupe d'essai est constitué de 3 ou 6 beagles. Le médicament à essayer est introduit dans des capsules de gélatine et on en administre 10 ou 30 mg/kg par voie orale pendant 28 jours. Du sang est prélevé dans les veines moyennes de la patte avant une semaine et aussitôt avant l'administration du médicament,et également le 7ème, le 14ème, le 21ème et le 28ème jour après l'administration,et l'on mesure le CT sérique-et l'indice de triglycérides (?G). Le taux de modification des lipides sériques est 10 calculé par les expressions suivantes: Taux de modifica- (CT après adminis- (CT avant administion du CT séri- = tration du médicament) tration du médicament) x 1 (CT avant administration du médicament)x i que (L'expression "CT avant administration du médica15 ment" est la moyenne des valeurs une semaine avant et aussitôt
avant l'administration du médicament).
Taux de modifica- (TG après adminis- (TG avant administion des TG séri=tration du médicament) tration du médicament)x 1(TG avant administration du médicament) x 0 ques ment" avant
(L'expression "TG avant administration du médicaest la moyenne des valeurs une semaine avant et aussitôt l'administration du médicament).
Les résultats sont donnés dans le tableau 3.
TABLEAU 3
30 E GroupeiTaux de modification du CT du sérum (%) au bout de i Ip! 7 t 14 21 28 jours
1 1-2 ' -24 -8-3 -3-3
2 -4-1 -8-3 -10+3 -13+2*
3 -17-3**l -23-2** -22-3** -25 3t* Groupe Taux de modification de l'indice de TG (%) au bout' de Exp. 7 14 21 28 jours
1 -3+3 2+6 -10+6 -2+5
2 -26+4** -28-4* -31+3* -33+3**
3 -24+10 -29 5** -31-8 -31 3**
* et ** signifient qu'il y a une différence significative avecles risques de 5 % et 1 %, respectivement. Les valeurs données 15.
sont les moyennes - écart type).
Le groupe expérimental 1 est un groupe témoin (6 beagles), le groupe expérimental 2 est un groupe (3 beagles) dans lequel le composé de l'exemple 4 est administré à la do5 se de 10 mg/kg/jour, et le groupe expérimental 3 est un groupe
(6 beagles) dans lequel un composé de l'exemple 4 est administré à la dose de 30 mg/kg/jour.
Il est clair que le composé de la présente invention présente une action d'abaissement du CT et des TG sériques. 10 (4) Toxicité aiguë (a) Méthode expérimentale chez la souris: Des souris mâles de souche ddY (âgées de 6 semaines)
sont mises à jeûner pendant 24 heures et utilisées.
Le médicament d'essai en suspension dans de la méthylcellulose à 0,5 % dans du sérum physiologique est administré par voie orale, puis l'alimentatiannormale est poursuivie
et les symtômes généraux et l'état de mort ou de vie sont observés endant deux semaines.
On trouve que tous les composés des exemples de 20 l'invention ont une faible toxicité et qu'aucun animal ne
meurt par administration de 2 g/kg.
(b) Méthode expérimentale chez les rats:
On utilise des rats mâles de souche SD âgés de 5 semaines (un groupe comprend 4 rats). Après avoir administré le médi25 cament par voie orale, on observe les symtômes généraux et l'éta.
de mort ou de vie pendant deux semaines.
On trouve que le composé des exemples 4 et 15
ne fait apparaître aucune anomalie par administration de 5 g/kg.
Lorsque les composés de la présente invention sont don30 nés comme médicaments, les composés de la présente invention peuvent être utilisés tels quels ou avec un support pharmaceutiquement acceptable, non toxique et inerte,par exemple à une concentration de 0,1 à 99,5 % ou de préférence de 0,5 à 90 %,
et ils sont administrés aux animaux y compris l'homme.
Comme supports, on peut utiliser un ou plusieurs 16. diluants, charges, et autres agents auxiliaires, solides, semi-solides ou liquides. Il est souhaitable que la composition pharmaceutique soit administrée sous forme de dose unitaire. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée par voie orale, interstitiellement, localement(par la peau, etc.) ou par voie rectale. Il va sans dire que l'on adopte une présentation pharmaceutique appropriée à
chacune de ces voies d'administration. Par exemple, l'administration orale est particulièrement préférée.
La dose comme remède pour l'artériosclérose est de préférence ajustée en tenant compte de l'état du malade (âge, poids corporel, etc.), de la voie d'administration, du type et de la gravité de la maladie etc. En général, elle est de mg à 3 g/jour/personne (ou de préférence de 500 mg à
1 g/jour/personne) d'ingrédient actif de la présente invention.
Dans certains cas, des doses inférieures à celles indiquées cidessus sont suffisantes, et dans d'autres,il peut être nécessaire d'utiliser des doses supérieures. On préfère administrer les
doses ci-dessus en les répartissant en trois administrations 20 par jour.
La présente invention sera encore illustrée en se référant aux exemples de référence et exemples suivants indiquant
la préparation des composés de la présente invention.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
(1) N-/2-(4-méthoxycarbonylphénoxy)éthyl/phtalimide.
On dissout du 4-(2-brométhoxy)benzoate de méthyle (126,52 g) et 99,5 g de sel de potassium du phtalimide dans 600 ml de N,N-diméthylformamide et on agite la solution à 78-80 C pendant 2 heures. On verse la solution réactionnelle 30 sur de l'eau glacée et on l'extrait avec du chloroforme. On lave deux fois avec de l'eau la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide,après quoi on fait recristalliser le résidu. On ajoute
de l'éther au résidu et on le filtre,ce qui donne 149,23 g de 35 cristaux (rendement: 94 %). F = 129-130,5 C.
17.
2) 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle.
On dissout du N-/2-(4-méthoxycarbonylphénoxy) éthyl/phtalimide (158,86 g) préparé conformément à (1) et 73,33 g d'hydrate d'hydrazine dans 1,5 litre de méthanol et on 5 chauffe la solution sous reflux pendant 1 heure. On élimine le
précipité par filtration et on concentre le filtrat sous vide.
On extrait le résidu avec du chloroforme et on le lave deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche de solvant organique sur du sulfate de magnésium 10 anhydre et on la concentre sous vide. On ajoute du n-hexane au résidu pour le faire cristalliser, après quoi on le filtre,
ce qui donne 85,74 g de cristaux (rendement 90 %).
F = 53-55,5 C.
EXEMPLE DE REFERENCE 2
4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle On dissout du p-hydroxybenzoate de méthyle (7,6 g) dans 50 ml de chloroforme en chauffant, on y fait couler goutte à goutte 2,15 g d'aziridine en agitant,et on chauffe le mélange sous reflux pendant 8 heures. On concentre la solution
réactionnelle sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (200 g de gel de silice C-200D; le solvant d'élution utilisé est un mélange 9: 1-de chloroforme et de méthanol).
On concentre l'éluat sous vide et on fait recristal25 liser le résidu dans du n-hexane, ce qui donne 4,9 g du produit
désiré,F = 53-55,5 0C.
EXEMPLE DE REFERENCE 3
1-(4-isopropylbenzoyl)aziridine On dissout de l'aziridine (4,52 g) et 10, 62 g de triéthylamine dans 200 ml de benzène. On y fait couler goutte à goutte du chlorure de p-isopropylbenzoyle (18,26 g) en agitant et en maintenant la température interne à 4 à- 5 C. Après l'addition goutte à goutte, on agite le mélange pendant 2 heures à la même température. Lorsque la réaction est terminée, on élimine les matières insolubles par filtration, on concentre 18. le filtrat sous vide et on purifie le résidupar chromatographie sur une colonne de gel de silice (300 g de gel de silice C-200; le solvant d'élution est le chloroforme) ce qui donne
17,70 g du produit, rendement: 94 %.
RMN ( H-RMN CDC13 60 MHz) 6 ppm: 1,25 (6H, d),
2,36 (4H, s), 2,95 (1H, m), 7,23 (2H, d), 7,95 (2H, d).
-1 IR (film) 1675 cm
EXEMPLE 1
4-/2-(4-isopropylbenzamido)éthoxy7/benzoate de méthyle.
(1) On ajoute du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (78 g) et 110,4 g de carbonate de potassium anhydre à 700 ml de chloroforme et on agite le mélange en refroidissant. On y fait couler goutte à goutte du chlorure de p-isopropylbenzoyle (73 g) à 10 à 20 C. On agite ensuite le mélange pendant 3 heu15 res. On lave la solution réactionnelle avec de l'eau. On sèche la couche chloroformique avec du sulfate de magnésiurL anhydre, on la concentre sous vide, on fait recristalliser le résidu dans du n-hexane et on recueille les cristaux par filtration, ce qui
donne 116 g (rendement: 85 %) des cristaux désirés. F = 8920 91 C.
Composition élémentaire: calculé pour C20H23 NO4:
Calculé (%): C 70,36, H 6,79, N 4,10 Trouvé (%): C 70,21, H 6,83, N 4,25.
(2) On ajoute de la 1-(4-isopropylbenzoyl)aziridine 25 (1,89 g), 1,52 g de p-hydroxybenzoate de méthyle et 2,76 g de carbonate de potassium anhydre à 20 ml de N,N-diméthylformamide, on agite le mélange à 59-60 C pendant 17 heures, on verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec 30 une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on le concentre sous vide, on ajoute du n-hexane au résidu et on filtre le mélange,ce qui donne 2,75 g (rendement: 80,5 %) de cristaux,
F = 89-91 C.
19. Composition élémentaire pour C20H23N04: 20 23 4'
Calculé (%) C 70,36, H 6,79, N 4,10 Trouvé (%): C 70,25, H 6,68, N 4,08.
EXEMPLE 2
4-/2-(4-tert-butylbenzamido)éthoxy7benzoate de méthyle. On dissout de l'acide p-tert-butylbenzoique (5,35 g) et 3,34 g de triéthylamine dans 70 ml de chloroforme et on fait couler goutte à goutte 3,26 g de chloroformiate d'éthyle dans le mélange ci-dessus en agitant et en refroidissant à O à 5 C. 10 Après l'addition goutte à goutte, on agite le mélange à la même température pendant 30 minutes, et après addition de 5, 86 g de 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle à celui-ci,on agite le mélange pendant 6 heures supplémentaires. On lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, une solution 15 saturée de carbonate de potassium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, et on fait recristalliser le résidu dans du n-hexane,ce qui donne 9,8 g de cristaux que l'on fait encore recristalliser dans
de l'acétate d'éthyle pour donner 7,64 g (rendement: 71,65 %) 20 du produit, F = 112-114 C.
Composition élémentaire pour C21H25N04: Calculé (%): C 70,95, H 7,09, N 3, 94 Trouvé (%): C 70,88, H 7,14, N 3,86 EXEMPLE 3 4-/2-(4-méthylbenzamido) éthoxy7benzoate de méthyle On dissout du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (5,86 g) et 4,08 g d'acide p-méthylbenzoique dans 100 ml de N,Ndiméthylformamide,puis on y ajoute progressivement 6,19 g
de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide en agitant à la température 30 ambiante.
Après avoir agité pendant 10 heures, on élimine la N,N'-dicyclohexylurée par filtration, on verse le filtrat
sur de l'eau glacée et l'on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'acide chlo35 rhydrique à 10 %, une solutionsaturée de carbonate de potassiumr.
20. et de l'eau. Puis on la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on ajoute de l'éther au résidu et on recueille les cristaux obtenus par filtration, et on fait recristalliser 8,46 g des cristaux dans l'acétate d'éthyle,ce qui donne 6,83 g de produit cristallin, F = 142144 C. Rendement: 72,6 %. Composition élémentaire pour C18H19 NO4: Calculé (%): C 68,97, H 6,11, N 4,47 Trouvé (%): C 68,96, H 6, 16, N 4,49 10 EXEMPLE 4
Acide 4-/2-(4-isopropvlbenzamido) éthoxyibenzoique.
On dissout du 4-/2-(4-isopropylbenzamido)éthoxy/ benzoate de méthyle (102, 42 g) dans 1 litre d'éthanol en chauffant. On ajoute à la solution éthanolique ci-dessus une solu15 tion de 14,4 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On concentre la solution réactionnelle sous vide, on ajoute au résidu 1 litre d'eau glacée, on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, on recueille par filtration les cristaux 20 qui s'en séparent, on les lave à l'eau, on les sèche et on les fait recristalliser dans de l'éthanol, ce quidonne 80,5 g
(rendement: 82 %) d'un produit cristallin. F = 202-203 C.
Composition élémentaire pour C19H21 NO4 Calculé (%): C 69,70, H 6,47, N 19,55 25 Trouvé (%): C 69,71, H 6,33, N 19,38
EXEMPLE 5
4-/2-(4-isopropylbenzamido)éthoxy/benzoate de sodium On dissout de l'acide 4-/2-(4-isopropylbenzamido) éthoxy7benzoique (3,27 g) dans 50 ml de méthanol, on y ajoute 30 une solution de 0,40 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau, on concentre le mélange sous vide et on fait recristalliser le résidu cristallisé dans du méthanol,ce qui donne 2,46 g
de produit cristallin, F non inférieur à 300 C.
IR vKr (cm-1): 1640, 1605.
max 2600' S-c 9 21. Composition élémentaire pour C19H2oNO4Na.1/2 H20: Calculé (%): C 63,68, H 5,91, N 3,91 Trouvé (%): C 63,44, H 5,77, N 3,88 Par les mêmes opérations que dans les exemples 1 -à 5,on prépare les composés suivants.
Exemple 6. 4-(2-benzamidoéthoxy)benzoate de méthyle.
F = 111-113 C.
Composition élémentaire pour C17H17NO4: Calculé (%): C 68,22, H 5,72, N 4, 68 10 Trouvé (%): C 68,18, H 5,77, N 4,65
Exemple 7. Acide 4-(2-benzamidoéthoxy)benzoique.
F = 207-209,5 C.
Composition élémentaire pour C16H15 NO4 Calculé (%): C 67,36, H 5,30, N 4, 91 15 Trouvé (%): C 67,44, H 5,13, N 4,85 Exemple 8. Acide 4-/2-(4mnéthylbenzamido)éthoxy7 benzoique.
F = 214-216 C.
Composition élémentaire pour C17H17 NO4: 20 Calculé (%): C 68,21, H 5,73, N 4,68 Trouvé (%): C 68,31, H 5,64, N 4,63 Exemple 9. 4-/2-(4isopropylbenzamido)éthoxz/ benzoate d'éthyle
F = 68-71 C.
Composition élémentaire pour C21H25NO4:
Calculé (%): C 70,96, H 7,09, N 3,94.
Trouvé (%): C 70,74, H 7,18, N 4,00 Exemple 10. 4-/2-(4-tertbutylbenzamido-éthoxy7
benzoate d'éthyle 30 F = 77-79 C.
Composition élémentaire pour C22H27NO4: Calculé (%): C 71,52, H 7,37, N 3, 79 Trouvé (%): C 71,41, H 7,41, N 3,75
Exemple 11. Acide 4-/2-(4-tert-butylbenzamido)étho35 xï7benzoique.
22.
F = 206-207 C.
Composition élémentaire pour C20H23N04:
Calculé (%): C 70,36, H 6,79, N 4,10 Trouvé (%): C 70,23, H 6,62, N 4,23.
EXEMPLE 12
4-/2-(4-chlorobenzamido)éthoxy7benzoate de méthyle.
On ajoute du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (19,5 g) et 13,8 g de carbonate de potassium anhydre à 200 ml de chloroforme et on agite le mélange en refroidissant. On y 10 fait couler goutte à goutte du chlorure de p-chlorobenzoyle
(17,5 g) à 10-20 C. On agite le mélange pendant 3 heures.
On lave la solutionréactionnelle avec de l'eau, on sèche la
couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n15 hexane, et on fait recristalliser les cristaux avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane ce qui donne 25,4 g de cristaux,F = 125127 C, rendement 76 %.
Composition élémentaire pour C17H16C1N04:
Calculé: C 61,18, H 4,83, N 4,20 % 20 Trouvé: C 61,34, H 4,80, N 4,24 %.
EXEMPLE 13
4-/2-(4-bromobenzamido)éthoxy7benzoate de méthyle On dissout de l'acide pbromobenzoique (6 g) et 3,35 de triéthylamine dans 80 ml de chloroforme, on refroidit le mé!an25 ge à O à 5 C en agitant, et on y fait couler goutte à goutte 3,26 g de chlorocarbonate d'éthyle. On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes, on y ajoute 5,86 g de 4-(2aminoéthoxy)benzoate de méthyle et on agite le mélange pendant 7 heures supplémentaires. On lave la solution réaction30 nelle avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, une solution saturée de carbonate de potassium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n-hexane, et on fait recristalliser
8,5 g des cristaux obtenus dans de l'acétate d'éthyle, ce qui dn35 ne 6,4 g du produit, F = 134-136 C.
26 0059
23. Composition élémentaire pour C17H16BrNO4: Calculé (%): C 53,99, H 4, 26, N 3,70 Trouvé (%): C 53,98, H 4,04, N 3,72 EXEMPLE 14 4-/2- (4fluorobenzamido) éthoxï/benzoate de méthyle On dissout du 4-(2aminoéthoxy)benzoate de méthyle (19,5 g) et 14 g d'acide pfluorobenzoique dans 300 ml de N,N-diméthylformamide et on y ajoute 20,6 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, peu à peu,en agitant,à la température ambian10 te. On agite le mélange pendant 8 heures, on élimine la N, N'dicyclohexylurée formée par filtration, on verse le filtratdans de l'eau glacée et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, une solution saturée de carbonate de potassium et 15 de l'eau. On la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n-hexane, et on fait recristalliser les 25, 4 g de cristaux obtenus dans de l'acétate d'éthyle/n-hexane,ce qui donne 21,3 g (rendement: 67 %) de produit cristallin. F = 105-107 C. 20 Composition élémentaire pour C17H16FNO4: Calculé (%): C 64,35, H 5,08, N 4,41 Trouvé (%): C 64,41, H 5,14, N 4,47 EXEMPLE 15 Acide 4-/2-(4chlorobenzamido)éthoxy/benzoique On dissout dix grammes de 4-/_2-(4chlorobenzamido) éthoxy/benzoate de méthyle dans 100 ml d'éthanol chaud. On ajoute à la solution éthanolique ci-dessus une solution de 2,4 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On concentre la solution 30 réactionnelle sous vide, on ajoute au résidu 100 ml d'eau, on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau, on les sèche et on les fait recristalliser dans
de l'éthanol, ce qui donne 8,4 g (rendement: 87 %) de produit 35 cristallin. F = 219-220 C.
26c00059 24. Composition élémentaire pour C16H14C1NO4:
Calculé (%): C 60,11, H 4,41,.N 4,38 Trouvé (%): C 60,23, H 4,28, N 4,32.
EXEMPLE 16
4-/2-(4-chlorobenzamido)éthoxy/benzoate de sodium. On dissout de l'acide 4-/2-(4-chlorobenzamido)éthoxy7 benzoique (3,19 g) dans 50 ml de méthanol. On ajoute à la solution méthanolique ci-dessous une solution de 0,40 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau, on concentre le mélange sous vide, 10 on fait recristalliser le résidu cristallisé dans du méthanol, et l'on obtient 2,30 g de produit cristallin. F non inférieur
à 30 C.
KBr -l
IRv max (cm-): 1640, 1605.
* max Composition élémentaire pour C16H13ClNO4Na. 1/2H20: 15 Calculé (%): C 54,79, H 4,02, N 3,99 Trouvé (%): C 54,83, H 4,15, N 4,01 On prépare les composés suivants de la même manière
que dans les exemples 12 à 16.
Exemple 17. Acide 4-/2-(4-bromobenzamido)éthoxy7 20 benzoique.
F = 233-235 C.
Composition élémentaire pour C16H14BrNO4: Calculé (%): C 52,77, H 3,86, N 3,85 Trouvé (%): C 52,82, H 3,80, N 3,84 Exemple 18. Acide 4-/2-(4fluorobenzamido)éthoxy7 benzoique.
F = 196-198 C.
Composition élémentaire pour C16H14FN03: Calculé (%): C 63,36, H 4,65, N 4,62 30 Trouvé (%): C 63,14, H 4,84, N 4,67
Exemple 19. 4-/_2-(4-chlorobenzamido)éthoxy/benzoate d'éthyle.
F = 136-137 C.
Composition élémentaire pour C18H18C1N04: 35 Calculé (%): C 62,16, H 5,22, N 4,03 26Cr0059 25. Trouvé (): C 62,15, H 5,15, N 4,04
Exemple 20. 4-/2-(4-fluorobenzamido)éthoxy7benzoate d'éthyle.
F = 111-112 C.
Composition élémentaire pour C18H18FN04:
Calculé (%): C 65,25, H 5,48, N 4,23 Trouvé (%): C 65,30, H 5,68, N 4,19.
Il ressort des résultats ci-dessus que les composés (I) de la présente invention sont nouveaux et présentent une forte action hypolipémiante, lorsqu'ils sont administrés à l'homme et à l'animal,avec une toxicité nettement inférieure. En conséquence, ils sont utilisables comme médicaments pour l'artériosclérose et l'hyperlipémie avec un CT et des TG élevés
dans le sang.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront
à l'homme de l'art.
26..O059
26.
6 RÉPUBLIQUE FRAN AISE
INSTITUT NATIONAL
DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
PARIS
2 600 060
Ce numéro n'a donné lieu à aucune publication o0 to 0 o0 N u MI.

Claims (3)

REVENDICATIONS
1 - Dérivé de l'acide benzoique répondant à la formule (I) ci-dessous et son sel pharmacologiquement acceptable
R1 COOR2
0 CONHCH2CH2CÉ 00 (1
dans laquelle R est un hydrogène, un halogène ou un groupe alky10 le et R est un hydrogène ou un groupe alkyle.
2 - Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide benzoique répondant à la formule (I) suivante dans laquelle R1 est un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle et R2 est un hydrogène ou un groupe alkyle et de son sel pharmacologiquement 15 acceptable, caractérisé en ce que:
R / COOR2
CONHCHCH20 ( i on fait réagir un composé répondant à la formule (III), dans laquelle R2 est un hydrogène ou un groupe alkyle,avec un acide 25 carboxylique répondant à la formule (II) dans laquelle R1 est un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle ou un de ses
dérivés réactifs.
COOR2
222<9O
H2NCH2CH20 OOH
(III)- (II)
?6l0059 27.
3 - Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide benzoLque répondant à la formule (I) suivante,dans laquelle R1 est un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle et R2 est un hydrogène ou un groupe alkyleet de son sel pharmacolo5 giquement acceptable, caractérisé en ce que:
R1 _C02 C2G0CX
CONHCH 2CH 20 7O
(I)
on fait réagir un composé répondant à la formule (V),dans laquelle R1 est unhydrogène, un halogène ou un groupe alkyle,avec un composé répondant à la formule (VI), dans laquelle R2 est un hydrogène ou un groupe alkyle.-
t CON (v) Ho _ COOR' (VI)
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