JPH0625092B2 - 安息香酸誘導体 - Google Patents
安息香酸誘導体Info
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- JPH0625092B2 JPH0625092B2 JP61136407A JP13640786A JPH0625092B2 JP H0625092 B2 JPH0625092 B2 JP H0625092B2 JP 61136407 A JP61136407 A JP 61136407A JP 13640786 A JP13640786 A JP 13640786A JP H0625092 B2 JPH0625092 B2 JP H0625092B2
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- Japan
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- benzoic acid
- compound
- ethoxy
- acid
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、血中脂質低下作用を示し、高脂血症及び動脈
硬化症の治療及び予防に有用な、次の一般式〔I〕で表
わされる新規な安息香酸誘導体及びその生理学的に許容
される塩に関する。
硬化症の治療及び予防に有用な、次の一般式〔I〕で表
わされる新規な安息香酸誘導体及びその生理学的に許容
される塩に関する。
式中、Xはハロゲンを表わし、Rは水素又はアルキルを
表わす。
表わす。
(従来の技術) 高脂血症、動脈硬化症の治療剤として、従来種々の医薬
品が用いられているが、いまだ有効性、安全性からみて
満足すべきものがない。一方、本発明化合物に類似の化
合物としてHB-699が知られている〔Acta Endocrinol. 1
00, Suppl. 247, 26(1982)〕。
品が用いられているが、いまだ有効性、安全性からみて
満足すべきものがない。一方、本発明化合物に類似の化
合物としてHB-699が知られている〔Acta Endocrinol. 1
00, Suppl. 247, 26(1982)〕。
このものは、抗糖尿病剤として用いられるものであり、
本発明に関する薬理作用を示唆するものは知られていな
い。
本発明に関する薬理作用を示唆するものは知られていな
い。
(発明が解決しようとする問題点) 本発明者らは、新規な構造を有し従来より知られている
血中脂質低下剤より優れた作用を有する化合物を得るこ
とを目的に研究を重ねた。
血中脂質低下剤より優れた作用を有する化合物を得るこ
とを目的に研究を重ねた。
(問題点を解決するための手段) 血中脂質低下作用を有する化合物を開発するために、本
発明者らは新規な構造を有する種々の化合物について鋭
意研究を重ねた結果、一般式〔I〕で表わされる化合物
がその目的に適合しうることを見いだし、本発明を完成
した。
発明者らは新規な構造を有する種々の化合物について鋭
意研究を重ねた結果、一般式〔I〕で表わされる化合物
がその目的に適合しうることを見いだし、本発明を完成
した。
本発明に係る化合物は、文献未記載の新規化合物であ
り、その化学構造上の特徴は、安息香酸アミドエチルが
酸素原子を介して安息香酸と結合しているところにあ
る。
り、その化学構造上の特徴は、安息香酸アミドエチルが
酸素原子を介して安息香酸と結合しているところにあ
る。
一般式〔I〕においてRとして表わされるアルキルとし
ては、炭素数1〜7の直鎖状又は分枝状のものがよく、
例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペン
チル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n
−ヘプチル、イソヘプチル等を挙げることができる。と
りわけ、炭素数1〜4のものが好ましい。
ては、炭素数1〜7の直鎖状又は分枝状のものがよく、
例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペン
チル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n
−ヘプチル、イソヘプチル等を挙げることができる。と
りわけ、炭素数1〜4のものが好ましい。
Xとして表わされるハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素が用いられる。
臭素、ヨウ素が用いられる。
Rが水素の場合、遊離のままで用いてもよいが、自体公
知の方法により薬理上許容される塩の形にして用いるこ
とができる。斯る塩としては、ナトリウム塩、カルシウ
ム塩等を挙げることができる。
知の方法により薬理上許容される塩の形にして用いるこ
とができる。斯る塩としては、ナトリウム塩、カルシウ
ム塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物としては、後記する製法に係る実施
例に記述する化合物に加えて、以下の化合物を挙げるこ
とができるが、これらは本発明化合物の一部を例示する
ために掲げるものであって、本発明化合物はこれらに限
定されない。
例に記述する化合物に加えて、以下の化合物を挙げるこ
とができるが、これらは本発明化合物の一部を例示する
ために掲げるものであって、本発明化合物はこれらに限
定されない。
4−〔2−(3−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル 4−〔2−(3−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸エチルエステル 4−〔2−(3−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 4−〔2−(2−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸ナトリウム塩 4−〔2−(3−フルオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸メチルエステル 4−〔2−(2−フルオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸 4−〔2−(3−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル 4−〔2−(2−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 3−〔2−(2−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル 3−〔2−(2−フルオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸 3−〔2−(2−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸エチルエステル 2−〔2−(3−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 2−〔2−(2−フルオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸エチルエステル 2−〔2−(3−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 本発明化合物〔I〕は、いずれも文献未載の新規化合物
で、例えば、以下に示す方法によって製造することがで
きる。
香酸メチルエステル 4−〔2−(3−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸エチルエステル 4−〔2−(3−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 4−〔2−(2−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸ナトリウム塩 4−〔2−(3−フルオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸メチルエステル 4−〔2−(2−フルオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸 4−〔2−(3−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル 4−〔2−(2−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 3−〔2−(2−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル 3−〔2−(2−フルオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸 3−〔2−(2−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸エチルエステル 2−〔2−(3−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 2−〔2−(2−フルオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸エチルエステル 2−〔2−(3−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 本発明化合物〔I〕は、いずれも文献未載の新規化合物
で、例えば、以下に示す方法によって製造することがで
きる。
〔式中、X、Rは前記と同じ。〕 即ち、化合物〔III〕をカルボン酸〔II〕又はその反応
性誘導体と反応させて〔I〕を製造することができる。
本アシル化反応はそれ自体公知の方法で行うことができ
る。例えば、〔II〕と〔III〕を縮合剤を用いて直接結
合する方法、又は〔II〕の反応性誘導体、例えば酸ハラ
イド、イミダゾリド若しくは混合酸無水物等を適宜反応
させる方法等を用いることができる。
性誘導体と反応させて〔I〕を製造することができる。
本アシル化反応はそれ自体公知の方法で行うことができ
る。例えば、〔II〕と〔III〕を縮合剤を用いて直接結
合する方法、又は〔II〕の反応性誘導体、例えば酸ハラ
イド、イミダゾリド若しくは混合酸無水物等を適宜反応
させる方法等を用いることができる。
酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミドなど)を用い
る場合、反応は通常、適当な溶媒(例、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、水又はこれらの混合物など)中、塩基(例、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
基、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級有機塩基な
ど)の存在下に−20℃〜+30℃で行われる。酸ハライド
の使用量は、通常〔III〕1モルに対し1〜1.2モルであ
る。
る場合、反応は通常、適当な溶媒(例、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、水又はこれらの混合物など)中、塩基(例、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
基、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級有機塩基な
ど)の存在下に−20℃〜+30℃で行われる。酸ハライド
の使用量は、通常〔III〕1モルに対し1〜1.2モルであ
る。
混合酸無水物を用いる場合は、まず〔II〕と、例えばク
ロル炭酸エステル(例、クロル炭酸メチル、クロル炭酸
エチル、クロル炭酸イソブチルなど)を塩基(例、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の有機塩基など)の存在下に
適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素系溶媒中で、−20℃〜+20℃で反
応させて混合酸無水物溶液を調製し、これに〔III〕を
−10℃〜30℃で反応させる。混合酸無水物は、〔III〕
1モルに対し1〜1.2モル使用するのが好ましい。
ロル炭酸エステル(例、クロル炭酸メチル、クロル炭酸
エチル、クロル炭酸イソブチルなど)を塩基(例、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の有機塩基など)の存在下に
適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素系溶媒中で、−20℃〜+20℃で反
応させて混合酸無水物溶液を調製し、これに〔III〕を
−10℃〜30℃で反応させる。混合酸無水物は、〔III〕
1モルに対し1〜1.2モル使用するのが好ましい。
縮合剤を用いて直接縮合する場合、反応は通常、適当な
溶媒(例、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性溶媒など)中、縮合剤(例、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニル
リン酸アジドなど)を用いて、−10℃〜室温で行う。化
合物〔II〕は〔III〕1モルに対し1〜1.2モル使用する
のが好ましい。
溶媒(例、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性溶媒など)中、縮合剤(例、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニル
リン酸アジドなど)を用いて、−10℃〜室温で行う。化
合物〔II〕は〔III〕1モルに対し1〜1.2モル使用する
のが好ましい。
本発明化合物〔I〕のうちRが水素の化合物は、上記方
法により製造したエステル(R=低級アルキル)を加水
分解することによっても製造することができる。斯る加
水分解反応は、塩酸、硫酸等の鉱酸の存在下、含水アル
コール(例、メタノール、エタノールなど)中、室温〜
80℃で行う。酸の使用量は、通常エステル(R=低級
アルキル)1モルに対し、0.1〜10モル、好ましくは0.2
〜3モルである。
法により製造したエステル(R=低級アルキル)を加水
分解することによっても製造することができる。斯る加
水分解反応は、塩酸、硫酸等の鉱酸の存在下、含水アル
コール(例、メタノール、エタノールなど)中、室温〜
80℃で行う。酸の使用量は、通常エステル(R=低級
アルキル)1モルに対し、0.1〜10モル、好ましくは0.2
〜3モルである。
本加水分解反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の存在下、、水、メタノール、エタノ
ール又はその混合溶媒中等で通常0〜150℃、好ましく
は20〜100℃で行うこともできる。アルカリの使用量は
エステル(R=低級アルキル)1モルに対し1〜5モ
ル、好ましくは2〜3モルが良い。
水酸化カリウム等の存在下、、水、メタノール、エタノ
ール又はその混合溶媒中等で通常0〜150℃、好ましく
は20〜100℃で行うこともできる。アルカリの使用量は
エステル(R=低級アルキル)1モルに対し1〜5モ
ル、好ましくは2〜3モルが良い。
本発明化合物のうち、Rがアルキルの化合物は、上記方
法により製造したカルボン酸(R=水素)を自体公知の
方法でエステル化することによっても製造することがで
きる。斯るエステル化反応は、それ自体公知のエステル
化、例えば、ジアゾメタン、アルコールと酸(例、塩
酸、硫酸、p−トルルエンスルホン酸など)、又は塩化
チオニルとアルコール等により行うことができる。
法により製造したカルボン酸(R=水素)を自体公知の
方法でエステル化することによっても製造することがで
きる。斯るエステル化反応は、それ自体公知のエステル
化、例えば、ジアゾメタン、アルコールと酸(例、塩
酸、硫酸、p−トルルエンスルホン酸など)、又は塩化
チオニルとアルコール等により行うことができる。
上記方法で得られた〔I〕が遊離のカルボン酸(R=
H)である場合、常法により薬理学的に許容される塩基
との塩を形成させることができる。
H)である場合、常法により薬理学的に許容される塩基
との塩を形成させることができる。
例えば、アルカリ金属塩の場合、上記方法により製造し
たエステル(R=低級アルキル)をアルコール中又は含
水アルコール中で、水酸化ナトリウムは又は水酸化カリ
ウム等を用いて前記と同じ方法で加水分解することによ
り得ることができる。又は、カルボン酸(R=H)に、
好ましくはアルコール系溶媒中で、当量の水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム等を加えることにより対応する
アルカリ金属塩を得ることができる。
たエステル(R=低級アルキル)をアルコール中又は含
水アルコール中で、水酸化ナトリウムは又は水酸化カリ
ウム等を用いて前記と同じ方法で加水分解することによ
り得ることができる。又は、カルボン酸(R=H)に、
好ましくはアルコール系溶媒中で、当量の水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム等を加えることにより対応する
アルカリ金属塩を得ることができる。
かくして得られた目的化合物〔I〕又はその塩は、反応
混合物から通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中
和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離精
製することができる。
混合物から通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中
和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離精
製することができる。
本発明に用いる原料化合物〔III〕は、公知の化合物で
あり公知の方法(特開昭50-123671号公報)により製造
することができるが、下記に示す方法によっても製造す
ることができる。
あり公知の方法(特開昭50-123671号公報)により製造
することができるが、下記に示す方法によっても製造す
ることができる。
〔式中、Rは前記と同じ。〕 即ち、化合物〔IV〕をROHで表わされるアルコール中で
1〜5倍モルのヒドラジンを用いて還流する。化合物
〔IV〕は、新規化合物であるが、次のいずれかの方法に
より製造することができる。
1〜5倍モルのヒドラジンを用いて還流する。化合物
〔IV〕は、新規化合物であるが、次のいずれかの方法に
より製造することができる。
A法 B法 〔式中、Rは前記と同じ。〕 A法の反応は、通常、適当な溶媒(例、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、当モルのフ
タルイミドカリウムを用いて50℃〜100℃で行う。
ル、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、当モルのフ
タルイミドカリウムを用いて50℃〜100℃で行う。
B法の反応は、通常、適当な脱酸剤(例、無水炭酸カリ
ウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ドなど)の存在下、適当な溶媒(例、無水炭酸カリウム
の場合はN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
など、ナトリウムメトキサイドの場合はメタノールな
ど、ナトリウムエトキサイドの場合はエタノールなど)
中で、当モルのヒドロキシ安息香酸(又はエステル)を
用いて40℃〜100℃で行う。
ウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ドなど)の存在下、適当な溶媒(例、無水炭酸カリウム
の場合はN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
など、ナトリウムメトキサイドの場合はメタノールな
ど、ナトリウムエトキサイドの場合はエタノールなど)
中で、当モルのヒドロキシ安息香酸(又はエステル)を
用いて40℃〜100℃で行う。
もう一方の原料化合物〔II〕は、公知化合物であるか、
又は公知方法に準じた方法により製造することができ
る。
又は公知方法に準じた方法により製造することができ
る。
本発明化合物及びその薬理学的に許容される塩類は、強
い脂質低下作用を有し、かつ毒性が極めて低いので、高
脂血症や動脈硬化症の治療に広く用いることができる。
い脂質低下作用を有し、かつ毒性が極めて低いので、高
脂血症や動脈硬化症の治療に広く用いることができる。
以下に本発明化合物のうちの代表的化合物についての有
用性を示す薬理試験の結果を示す。
用性を示す薬理試験の結果を示す。
(1)コレステロール負荷ラットにおける効果 3週令雄性ウィスター系ラットを7日間正常合成食で予
備飼育後、群分けを行った。被験薬を0.1%含有する高
コレステロール食を3日間自由摂取させ、一夜絶食後採
血し、得られた血清の総コレステロール値(TC)を測定
した。なお薬剤無添加高コレステロール食を与えた群を
対照群、正常合成食を与えた群を正常群とした。被験薬
の血清TC上昇抑制率は次式により算出した。
備飼育後、群分けを行った。被験薬を0.1%含有する高
コレステロール食を3日間自由摂取させ、一夜絶食後採
血し、得られた血清の総コレステロール値(TC)を測定
した。なお薬剤無添加高コレステロール食を与えた群を
対照群、正常合成食を与えた群を正常群とした。被験薬
の血清TC上昇抑制率は次式により算出した。
結果を表1に示した。
本発明化合物の血清TC低下作用が明らかである。
(2)正常赤毛サルにおける血清TC低下作用 試験法:2〜6年令の雄性赤毛サル(3.0〜8.0kg体重)
を実験に供した。実験期間中、固型飼料(オリエンタル
酵母社製)を1日1回150g与えた。実験群は1群2〜
6頭とした。被験薬は0.5%CMC懸濁液(実験番号1
及び2)又は0.5%MC懸濁液(実験番号3)として、3
0,100又は300mg/kgの投与量で10日間(実験番号
3)、又は14日間(実験番号1及び2)、ゴムゾンデを
用いて経口投与した。採血は薬物投与1週間前、直前、
及び薬物投与開始4、7、10、14、21、28日後に下肢伏
在静脈より行い、血清TCを測定した。血清TCの変化率は
下記により算出した。
を実験に供した。実験期間中、固型飼料(オリエンタル
酵母社製)を1日1回150g与えた。実験群は1群2〜
6頭とした。被験薬は0.5%CMC懸濁液(実験番号1
及び2)又は0.5%MC懸濁液(実験番号3)として、3
0,100又は300mg/kgの投与量で10日間(実験番号
3)、又は14日間(実験番号1及び2)、ゴムゾンデを
用いて経口投与した。採血は薬物投与1週間前、直前、
及び薬物投与開始4、7、10、14、21、28日後に下肢伏
在静脈より行い、血清TCを測定した。血清TCの変化率は
下記により算出した。
(被験薬物投与前TCとは、投与1週間前と直前の平均
値) 結果を表2に示す。
値) 結果を表2に示す。
本発明化合物の血清TC低下作用が明らかである。
(3)急性毒性 (a)マウスでの試験法: 6週令のddY系雄性マウスを24時間絶食した後用いた。
被験薬物の0.5%メチルセルロースを含む生理食塩水懸
濁液を経口投与し、その後通常の飼食をして一般症状及
び死亡例の出現の有無を2週間観察した。
被験薬物の0.5%メチルセルロースを含む生理食塩水懸
濁液を経口投与し、その後通常の飼食をして一般症状及
び死亡例の出現の有無を2週間観察した。
その結果、すべての実施例化合物はいずれも低毒性で、
2g/kg投与量で死亡例をみなかった。
2g/kg投与量で死亡例をみなかった。
(b)ラットでの試験法: SD系5週令の雄性ラットを1群4匹として用い、経口投
与後、一般症状及び死亡例の出現の有無を2週間観察し
た。
与後、一般症状及び死亡例の出現の有無を2週間観察し
た。
その結果、実施例4の化合物は、いずれも5g/kg投与
量で何ら異常を認めなかった。
量で何ら異常を認めなかった。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば0.1%〜99.5%、好ましくは0.5%〜90
%含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば0.1%〜99.5%、好ましくは0.5%〜90
%含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望まし
い。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所
投与(経皮投与等)又は経直腸的に投与することができ
る。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも
ちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望まし
い。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所
投与(経皮投与等)又は経直腸的に投与することができ
る。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも
ちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。
動脈硬化症治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患
者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上
で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本
発明の有効成分量として、1日あたり、100mg〜3g/
日/ヒトの範囲が、好ましくは500mg〜1g/日/ヒト
の範囲が一般的である。場合によっては、これ以下で足
りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とすることもあ
る。また1日3回に分割して投与することが望ましい。
者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上
で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本
発明の有効成分量として、1日あたり、100mg〜3g/
日/ヒトの範囲が、好ましくは500mg〜1g/日/ヒト
の範囲が一般的である。場合によっては、これ以下で足
りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とすることもあ
る。また1日3回に分割して投与することが望ましい。
(実施例) 以下に本発明化合物の製造に係る参考例及び実施例を記
載して本発明を更に具体的に説明する。
載して本発明を更に具体的に説明する。
参考例1 (1)N−〔2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)
エチル〕フタルイミド 4−(2−ブロモエトキシ)安息香酸メチルエステル12
6.52gと、フタルイミドのカリウム塩99.5gを、600ml
のN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、78〜80℃で2
時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を2回水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮すると、残渣は結晶化する。残
渣にエーテルを加え濾過して、149.23gの結晶を得た
(収率94%)。
エチル〕フタルイミド 4−(2−ブロモエトキシ)安息香酸メチルエステル12
6.52gと、フタルイミドのカリウム塩99.5gを、600ml
のN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、78〜80℃で2
時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を2回水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮すると、残渣は結晶化する。残
渣にエーテルを加え濾過して、149.23gの結晶を得た
(収率94%)。
融点129〜130.5℃。
(2)4−(2−アミノエトキシ)安息香酸メチルエステ
ル (1)と同様にして得たN−〔2−(4−メトキシカルボ
ニルフェノキシ)エチル〕フタルイミド158.86gと、ヒ
ドラジンヒドラート73.33gを、1.5のメタノールに溶
解し、1時間還流する。沈澱物を濾過して除き、濾液を
減圧濃縮する。残渣をクロロホルムで抽出し、飽和食塩
水で2回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮する。残渣にn−ヘキサンを加え結晶化
し、濾過すると85.74gの結晶が得られた(収率90
%)。
ル (1)と同様にして得たN−〔2−(4−メトキシカルボ
ニルフェノキシ)エチル〕フタルイミド158.86gと、ヒ
ドラジンヒドラート73.33gを、1.5のメタノールに溶
解し、1時間還流する。沈澱物を濾過して除き、濾液を
減圧濃縮する。残渣をクロロホルムで抽出し、飽和食塩
水で2回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮する。残渣にn−ヘキサンを加え結晶化
し、濾過すると85.74gの結晶が得られた(収率90
%)。
融点53〜55.5℃。
実施例1 4−〔2−(4−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル 4−(2−アミノエトキシ)安息香酸メチルエステル1
9.5gと、無水炭酸カリウム13.8gを、クロロホルム200
mlに加え、冷却撹拌する。内温10〜20℃にてp−クロロ
ベンゾイルクロライド17.5gを滴下する。滴下後3時間
撹拌する。反応液を水洗する。クロロホルム層は無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をn−ヘ
キサンで結晶化する。結晶を酢酸エチルエステル−n−
ヘキサンで再結晶し、融点125〜127℃の結晶25.4g(収
率76%)を得た。
香酸メチルエステル 4−(2−アミノエトキシ)安息香酸メチルエステル1
9.5gと、無水炭酸カリウム13.8gを、クロロホルム200
mlに加え、冷却撹拌する。内温10〜20℃にてp−クロロ
ベンゾイルクロライド17.5gを滴下する。滴下後3時間
撹拌する。反応液を水洗する。クロロホルム層は無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をn−ヘ
キサンで結晶化する。結晶を酢酸エチルエステル−n−
ヘキサンで再結晶し、融点125〜127℃の結晶25.4g(収
率76%)を得た。
元素分析値 (C17H16ClNO4として) 計算値(%) C:61.18 H:4.83 N:4.20 実測値(%) C:61.34 H:4.80 N:4.24 実施例2 4−〔2−(4−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル p−ブロモ安息香酸6gとトリエチルアミン3.35gを、
クロロホルム800mlに溶解し、0〜5℃に冷却撹拌し、
クロル炭酸エチルエステル3.26gを滴下する。滴下後30
分間同温度で撹拌した後、4−(2−アミノエトキシ)
安息香酸メチルエステル5.86gを加え更に7時間撹拌す
る。反応液を10%塩酸、続いて飽和炭酸カリウム水溶液
で洗浄する。水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をn−ヘキサンで結晶化し、8.5gの
結晶を得た。これを酢酸エチルエステルで再結晶。
香酸メチルエステル p−ブロモ安息香酸6gとトリエチルアミン3.35gを、
クロロホルム800mlに溶解し、0〜5℃に冷却撹拌し、
クロル炭酸エチルエステル3.26gを滴下する。滴下後30
分間同温度で撹拌した後、4−(2−アミノエトキシ)
安息香酸メチルエステル5.86gを加え更に7時間撹拌す
る。反応液を10%塩酸、続いて飽和炭酸カリウム水溶液
で洗浄する。水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をn−ヘキサンで結晶化し、8.5gの
結晶を得た。これを酢酸エチルエステルで再結晶。
得量6.4g。融点134〜136℃。
元素分析値 (C17H16BrNO4として) 計算値(%) C:53.99 H:4.26 N:3.70 実測値(%) C:53.98 H:4.04 N:3.72 実施例3 4−〔2−(4−フロオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸メチルエステル 4−(2−アミノエトキシ)安息香酸メチルエステル1
9.5gと、パラフロオロ安息香酸14gとを、300mlのN,N
−ジメチルホルムアミドに溶解し、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド20.6gを撹拌下、室温にて少量
ずつ加える。8時間撹拌後、生じたN,N′−ジシクロ
ヘキシルウレアを濾過して除き、濾液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を10%塩酸、続いて飽和
炭酸カリウム水溶液で洗浄し水洗する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣にn−ヘキサンを
加え結晶化し、25.4gの結晶を得た。これを酢酸エチル
−n−ヘキサンで再結晶し、融点105〜107℃の結晶21.3
g(収率67%)を得た。
息香酸メチルエステル 4−(2−アミノエトキシ)安息香酸メチルエステル1
9.5gと、パラフロオロ安息香酸14gとを、300mlのN,N
−ジメチルホルムアミドに溶解し、N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド20.6gを撹拌下、室温にて少量
ずつ加える。8時間撹拌後、生じたN,N′−ジシクロ
ヘキシルウレアを濾過して除き、濾液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を10%塩酸、続いて飽和
炭酸カリウム水溶液で洗浄し水洗する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣にn−ヘキサンを
加え結晶化し、25.4gの結晶を得た。これを酢酸エチル
−n−ヘキサンで再結晶し、融点105〜107℃の結晶21.3
g(収率67%)を得た。
元素分析値 (C17H16FNO4として) 計算値(%) C:64.35 H:5.08 N:4.41 実測値(%) C:64.41 H:5.14 N:4.47 実施例4 4−〔2−(4−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸 4−〔2−(4−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル10.0gを100mlのエタノールに加熱
溶解する。水酸化ナトリウム2.4gを20mlの水に溶解
し、上記のエタノール溶液に加え、2時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮後、残渣に100mlの水を加え、10
%塩酸で中和し、析出する結晶を濾取し、水洗後、乾燥
する。エタノールから再結晶し、融点219〜220℃の結晶
8.4g(収率87%)を得た。
香酸 4−〔2−(4−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸メチルエステル10.0gを100mlのエタノールに加熱
溶解する。水酸化ナトリウム2.4gを20mlの水に溶解
し、上記のエタノール溶液に加え、2時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮後、残渣に100mlの水を加え、10
%塩酸で中和し、析出する結晶を濾取し、水洗後、乾燥
する。エタノールから再結晶し、融点219〜220℃の結晶
8.4g(収率87%)を得た。
元素分析値 (C16H14ClNO4として) 計算値(%) C:60.11 H:4.41 N:4.38 実測値(%) C:60.23 H:4.28 N:4.32 実施例5 4−〔2−(4−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸ナトリウム塩 4−〔2−(4−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸3.19g50mlのメタノールに溶解する。水酸化ナトリ
ウム0.40gを5mlの水に溶かし、上記メタノール溶液に
加え減圧濃縮すると残渣は結晶化する。これをメタノー
ルで再結晶し、2.30gの結晶を得た。融点300℃以上。
香酸ナトリウム塩 4−〔2−(4−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸3.19g50mlのメタノールに溶解する。水酸化ナトリ
ウム0.40gを5mlの水に溶かし、上記メタノール溶液に
加え減圧濃縮すると残渣は結晶化する。これをメタノー
ルで再結晶し、2.30gの結晶を得た。融点300℃以上。
IRν▲KBr max▼(cm-1):1640,1605。
元素分析値 (C16H13ClNO4Na・1/2H2Oと
して) 計算値(%) C:54.79 H:4.02 N:3.99 実測値(%) C:54.83 H:4.15 N:4.01 実施例1〜5と同様に操作して以下の化合物を得た。
して) 計算値(%) C:54.79 H:4.02 N:3.99 実測値(%) C:54.83 H:4.15 N:4.01 実施例1〜5と同様に操作して以下の化合物を得た。
実施例6 4−〔2−(4−ブロモベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸:融点233〜235℃。
香酸:融点233〜235℃。
元素分析値 (C16H14BrNO4として) 計算値(%) C:52.77 H:3.86 N:3.85 実測値(%) C:52.82 H:3.80 N:3.84 実施例7 4−〔2−(4−フロオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸:融点196〜198℃。
息香酸:融点196〜198℃。
元素分析値 (C16H14FNO3として) 計算値(%) C:63.36 H:4.65 N:4.62 実測値(%) C:63.14 H:4.84 N:4.67 実施例8 4−〔2−(4−クロロベンズアミド)エトキシ〕安息
香酸エチルエステル:融点136〜137℃。
香酸エチルエステル:融点136〜137℃。
元素分析値 (C18H18ClNO4として) 計算値(%) C:62.16 H:5.22 N:4.03 実測値(%) C:62.15 H:5.15 N:4.04 実施例9 4−〔2−(4−フロオロベンズアミド)エトキシ〕安
息香酸エチルエステル:融点111〜112℃。
息香酸エチルエステル:融点111〜112℃。
元素分析値 (C18H18FNO4として) 計算値(%) C:65.25 H:5.48 N:4.23 実測値(%) C:65.30 H:5.68 N:4.19 (効果) 以上の結果から明らかなように、本発明化合物〔I〕
は、文献未載の新規化合物で、ヒトや動物に投与した場
合、強力な脂質低下作用を示し、しかも著しく低い毒性
しか有さないので、血中TC、TGが高値を示す高脂血症、
動脈硬化症の治療薬として有用である。
は、文献未載の新規化合物で、ヒトや動物に投与した場
合、強力な脂質低下作用を示し、しかも著しく低い毒性
しか有さないので、血中TC、TGが高値を示す高脂血症、
動脈硬化症の治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉田 博次 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内 (72)発明者 田中 治男 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内 (72)発明者 瀬川 純 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】次の一般式〔I〕で表わされる安息香酸誘
導体及びその薬理学的に許容される塩。 式中、Xはハロゲンを表わし、Rは水素又は炭素数1〜
7の直鎖状若しくは分枝状のアルキルを表わす。
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61136407A JPH0625092B2 (ja) | 1986-06-11 | 1986-06-11 | 安息香酸誘導体 |
CH2129/87A CH674204A5 (ja) | 1986-06-11 | 1987-06-04 | |
DE19873718765 DE3718765A1 (de) | 1986-06-11 | 1987-06-04 | Benzoesaeurederivate |
FR878707936A FR2600059B1 (fr) | 1986-06-11 | 1987-06-05 | Derives de l'acide benzoique et leur procede de preparation |
BE8700636A BE1001376A4 (fr) | 1986-06-11 | 1987-06-05 | Derives de l'acide benzoique et leur procede de preparation. |
IT8748032A IT1206023B (it) | 1986-06-11 | 1987-06-08 | Derivati di acido benzoico quali agenti anti-iperlipemici e procedimento di preparazione |
US07/059,057 US4831055A (en) | 1986-06-11 | 1987-06-08 | Benzoic acid derivatives |
ES8701714A ES2006164A6 (es) | 1986-06-11 | 1987-06-10 | Un metodo para preparar derivados de acido benzoico |
SE8702406A SE8702406L (sv) | 1986-06-11 | 1987-06-10 | Bensoesyraderivat |
DK298487A DK298487A (da) | 1986-06-11 | 1987-06-11 | Benzoesyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
NL8701363A NL8701363A (nl) | 1986-06-11 | 1987-06-11 | Benzoezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. |
CN198787104206A CN87104206A (zh) | 1986-06-11 | 1987-06-11 | 安息香酸衍生物及其制造方法 |
GB8713706A GB2191487B (en) | 1986-06-11 | 1987-06-11 | Benzoic acid derivatives |
KR870005905A KR880000384A (ko) | 1986-06-11 | 1987-06-11 | 안식향산 유도체의 제조방법 |
ES8801848A ES2010757A6 (es) | 1986-06-11 | 1988-06-15 | Un metodo para preparar derivados de acido benzoico. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61136407A JPH0625092B2 (ja) | 1986-06-11 | 1986-06-11 | 安息香酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62292754A JPS62292754A (ja) | 1987-12-19 |
JPH0625092B2 true JPH0625092B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=15174441
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61136407A Expired - Lifetime JPH0625092B2 (ja) | 1986-06-11 | 1986-06-11 | 安息香酸誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0625092B2 (ja) |
KR (1) | KR880000384A (ja) |
CN (1) | CN87104206A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI759595B (zh) * | 2018-05-11 | 2022-04-01 | 日商東京威力科創股份有限公司 | 基板處理系統及基板處理方法 |
-
1986
- 1986-06-11 JP JP61136407A patent/JPH0625092B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-11 KR KR870005905A patent/KR880000384A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-11 CN CN198787104206A patent/CN87104206A/zh active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI759595B (zh) * | 2018-05-11 | 2022-04-01 | 日商東京威力科創股份有限公司 | 基板處理系統及基板處理方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880000384A (ko) | 1988-03-25 |
JPS62292754A (ja) | 1987-12-19 |
CN87104206A (zh) | 1987-12-23 |
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