JPH0315622B2

JPH0315622B2 -

Info

Publication number: JPH0315622B2
Application number: JP928482A
Authority: JP
Inventors: Shozo Masumoto; Katsuhiro Uchida; Michiko Nagahara; Toshikazu Awaji
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-01-22
Filing date: 1982-01-22
Publication date: 1991-03-01
Also published as: JPS58126846A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なプロピオン酸アミノアルキルエ
ステル誘導体、その製法およびそれを有効成分と
する消炎、鎮痛剤に関する。さらに詳しくは、一
般式（）：（式中、R₁およびR₂はそれぞれ低級アルキル基
を意味し、ｎは２または３の整数である）で示さ
れるプロピオン酸アミノアルキルエステル誘導体
またはその酸付加塩、その製法およびそれを有効
成分とする消炎、鎮痛剤に関する。前記一般式（）で示される化合物の類縁化合
物である２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）
プロピオン酸（一般名：フルビプロフエン）は優
れた鎮痛、消炎、解熱作用を有する医薬品として
すでに市販されている。本発明者らはかかるすぐれた薬理活性を有する
２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピ
オン酸にＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基を
導入することによりより一層すぐれた医薬品とな
りうることを見出し、本発明に到達した。本発明の一般式（）で示される化合物および
その酸付加塩は前記フルビプロフエンにくらべ
て、消炎、鎮痛、解熱作用が増強されているのみ
ならず、新たな薬理作用として鎮痙、抗不整脈作
用を示し、一方胃腸障害の軽減、毒性の低下など
副作用の軽減を示す。また本発明の化合物は吸収
がすみやかであるので速効性にもすぐれる。さら
に本発明の化合物の有用な点は、経皮吸収にすぐ
れているため外用剤として局所に投与するのに有
利であり、そのばあい主薬効の消炎、鎮痛作用が
数倍にもあがる。さらに本発明の化合物はケミカ
ルメデイエーター直接阻害作用、鎮痒作用、局所
麻酔作用をも示す。このように本発明の化合物は顕著な消炎、鎮
痛、解熱作用を有し、さらに鎮痙作用、ケミカル
メデイエーター直接阻害作用、鎮痒作用、局所麻
酔作用などを有するとともに安全性が高く、一般
の消炎、鎮痛剤として、とりわけ外用消炎、鎮痛
剤として有用である。前記一般式（）においてR₁、R₂で示される
低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、
ヘキシルなど炭素数１〜６個の直鎖または分岐の
アルキル基などがあげられる。とくに炭素数１〜
３個のアルキル基が好ましい。一般式（）で示される化合物の酸付加塩とし
ては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸な
どの無機酸またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、シユウ酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン
酸、タンニン酸などの有機酸の塩があげられる。本発明の化合物は、一般式（）：〔式中、Ｚは−COOM（Ｍは水素原子またはアル
カリ金属である）、−COX（Ｘはハロゲン原子であ
る）または−COOR（Ｒは低級アルキル基である）
を意味する〕で示されるプロピオン酸誘導体
（）と一般式（）：Ｙ（CH₂）_oNR₁R₂ （）（式中、R₁およびR₂およびｎは前記と同じであ
り、Ｙは水酸基、ハロゲン原子または有機スルホ
ニル基を意味する）で示されるジアルキルアミノ
アルキル誘導体（）またはその酸付加塩とを反
応させることによつて製造される。前記一般式（）において、Ｍで表わされるア
ルカリ金属としてはナトリウム、カリウムなど
が、Ｘで表わされるハロゲン原子としては塩素、
臭素、ヨウ素などが、Ｒで表わされる低級アルキ
ル基としてはメチル、エチル、プロピルなどがあ
げられる。前記一般式（）において、Ｙで表わ
されるハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素
などが、有機スルホニル基としてはｐ−トルイル
基、メタンスルホニル基などがあげられる。前記製法をさらに具体的に説明する。製法１一般式（ａ）：（式中、Ｍは前記と同じである）で示されるプロ
ピオン酸誘導体（ａ）と前記ジアルキルアミノ
アルキル誘導体（）とを極性有機溶媒（たとえ
ばヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホルム
アミド、グライム類など）または非極性有機溶媒
（エーテル、ベンゼン、クロロホルムなど）もし
くはそれらの混合溶媒中で脱水または脱塩縮合さ
せる。製法２一般式（ｂ）：（式中、Ｘは前記と同じである）で示されるプロ
ピオン酸誘導体（ｂ）と一般式（ａ）： HO（CO₂）_oNR₁R₂ （ａ）（式中、R₁、R₂およびｎは前記と同じである）
で示されるジアルキルアミノアルキル誘導体（
ａ）とを有機溶媒中で直接またはモノアルキルア
ミン、ジアルキルアミン、ピリジンなどの脱酸剤
の存在下で縮合させる。製法３一般式（ｃ）：（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるプロ
ピオン酸誘導体（ｃ）と過剰の前記ジアルキル
アミノアルキル誘導体（ａ）とをエステル交換
反応させる。製法４式（ｄ）：で示されるプロピオン酸誘導体（ｄ）と前記ジ
アルキルアミノアルキル誘導体（ａ）とを水と
共沸する有機溶媒（たとえばベンゼン、トルエン
など）中で加熱して脱水縮合させるか、または有
機溶媒中において脱水剤（たとえばジシクロヘキ
シルカルボジイミド、EtOOC−Ｎ＝Ｎ−
COOEt、トリフエニルホスフイン、ジアルキル
アミノピリジンなど）の存在下で脱水縮合させ
る。製法５前記プロピオン酸誘導体（ｂ）と前記ジアル
キルアミノアルキル誘導体（ａ）の酸付加塩
（たとえば塩酸塩、硫酸塩など）とを後者を溶解
する極性溶媒（たとえば水、メタノール、エタノ
ールなど）中または両者をそれぞれ溶解する二相
系溶媒中で激しく撹拌、加熱して縮合させる。前記のごとき製法は本発明の化合物の製法のほ
んの数例にすぎず、その他の各種方法が採用され
うるものであり、その１例を示せばつぎのものが
ある。製法６一般式（）：（式中、ｎは前記と同じであり、Ｊはハロゲン原
子または有機スルホニル基を意味する）で示され
るプロピオン酸エステル誘導体（）と一般式
（）： HNR₁R₂ （）（式中、R₁およびR₂は前記と同じである）で示
されるジアルキルアミン（）とを無水有機溶媒
中において室温下または加熱下に撹拌して縮合さ
せる。前記一般式（）で示される化合物の酸付加塩
は常法により製造することができ、たとえば前記
一般式（）で示される化合物に、要すれば適宜
の有機溶媒中で前述のごとき酸を作用させれば容
易にえられる。本発明の一般式（）で示される化合物および
その酸付加塩は消炎、鎮痛剤として有用である。本発明の化合物を消炎、鎮痛剤として用いるば
あい、経口、非経口のいずれの投与形態でも投与
することができる。たとえば経口投与の形態とし
ては錠剤、シロツプ、顆粒剤、散剤などがあげら
れ、非経口投与の形態としては坐剤などがあげら
れる。また本発明の化合物のうち酸付加塩は水に
易溶であるので注射薬、点眼薬としての使用も有
利な投与形態である。さらに、本発明の化合物は
外用剤としての投与形態で用いるのに最適であ
り、そのばあい抗炎症、鎮痛作用が著しく増強さ
れるとともに鎮痒作用、局所麻酔作用をも発揮す
る。外用剤の形態としてはパツプ、軟膏、硬膏、
坐剤などがあげられる。前記のごとく製剤は常法によつて調整すること
ができ、その際使用する担体、賦形剤、溶解剤、
分散剤などとしても通常のものが使用でき、たと
えば水、デンプン、乳糖、結晶性セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、マンニトール、カルボキシメチルセル
ロース、グリコール、エタノール、コーンオイ
ル、ピーナツツオイル、オリーブオイル、スクワ
ラン、ヒマシ油、カカオ脂、イソカカオ、ポリオ
キシエチレンステアレート、セバシン酸ジエステ
ル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが
あげられる。さらに製剤の分野で通常用いられて
いる安定剤、保存剤、乳化剤、緩衝剤などの補薬
または他の薬理学的に活性な物質を適宜配合して
もよい。本発明の化合物は、経口剤、坐剤、注射剤など
として使用するばあいは、慢性関節リウマチ、変
形性関節症、腰痛症、肩甲関節周囲炎、咽喉頭
炎、急性中耳炎、症候性神経痛、歯痛、歯根炎、
歯ずい炎、手術後の炎症および腫脹癌性痛、急性
上気道炎、抜歯後の炎症および腫脹、子宮付属器
炎、痛風などの疾患における消炎、鎮痛、解熱に
有用であり、そのばあい成人投与量として30〜
300mg／日で効果が発揮される。また外用剤の投
与形態で用いるばあいは、変形性関節症、肩関節
周囲炎、腱または腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆
炎、筋肉痛、外傷性腫脹または疼痛、腰痛、捻
挫、打撲、肉ばなれ、つき指などの症状に有効で
ある。そのばあい成人投与量として坐剤、硬膏な
どについては30〜300mg／日、クリームなどにつ
いては10〜100mg／日で効果が発揮される。つぎに実施例をあげて本発明を説明する。実施例１〔２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プ
ロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル
エステルおよびその塩酸塩の製造〕２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸ナトリウム2.6ｇをトルエン−ヘキサメ
チルホスホルアミド混合溶媒（６：１容量比）35
mlに溶解し、これにβ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
エチルクロライド1.5ｇを加え、撹拌下に80〜90
℃で５時間加熱反応させた。えられた反応混合物
を過し、液をエーテル300mlで抽出し、エー
テル層を飽和食塩水で１回、水で５回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して、
淡黄色油状の目的物質３・35ｇ（収率98％）をえ
た。bp178〜180℃／0.6mmＨｇこの油状物をエーテルに溶解し、これに塩化水
素ガスを氷冷下に吹込み、生じた白色沈殿物を
取し、エタノール−エーテル混合溶媒から再結晶
して、mp118〜120℃の白色針状結晶の塩酸塩3.2
ｇをえた。前記目的物質のフリー体および塩酸塩の特性値
をつぎに示す。フリー体 UV：λ247nｍ（ε＝5.5×10⁴）、λ275nｍ（ε＝
1.3×10⁴） IR（サンドウイツチ法）：1730cm^-1（νC＝０）元素分析値：C₂₁H₂₆O₂NFとして計算値（％）：C73.45 H7.63 分析値（％）：C73.23 H7.90 NMR（CCl₄）： δ：0.95（ｔ、6H）、1.5（ｄ、3H）、2.45（ｔ、
2H）、2.50（ｑ：4H）、3.65（ｑ、1H）、4.10（ｔ、
2H）、7.0〜7.5（ｗ、8H）塩酸塩 UV：フリー体と同じ IR（KBr法）：1730cm^-1（Ｃ＝０）、2300〜2500
（HCl salt） NMR（D₂O）： δ：1.48（ｔ、6H）、1.8（ｄ、3H）、3.3（ｑ、4H）、
3.7（ｄ、ｄ、2H）、4.3（ｑ、1H）、4.75（ｔ、
2H）、7.2〜7.7（ｗ、8H） MS：ｍ／ｅ：343（M⁺−HCl）、328（M⁺−HCl−
CH₃）、271（M⁺−HCl−Ｎ（Et）₂）、 199（M⁺−HCl−COOCH₂CH₂N（Et）₂）実施例２〔２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プ
ロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル
エステルおよびその塩酸塩の製造〕ジクロロメタン50mlに２−（２−フルオロ−４
−ビフエニリル）プロピオン酸クロライド5.25ｇ
を加え、５〜10℃に冷却したのちβ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノエタノール2.2ｇを加え、２時間加
熱還流した。反応終了後冷却し、有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
ついで溶媒を減圧留去して、淡黄色油状の目的物
質6.2ｇ（収率98％）をえた。bp152℃／0.4mmHg この油状物をクロロホルム30mlに溶解し、氷冷
下に塩化水素ガスを吹込み、これにエーテル20ml
を加え、生じた白色沈殿物を取し、エタノール
−エーテル混合溶媒から再結晶して、目的物質の
塩酸塩5.8ｇ（収率82％）をえた。mp131〜133℃ 前記目的物質のフリー体および塩酸塩の特性値
をつぎに示す。フリー体 UV：λ247nｍMax（ε＝5.5×10⁴）、λ275nｍ（ε
＝1.3×10⁴） IR（サンドウイツチ法）：1730cm^-1（Ｃ＝０）元素分析値：C₁₉H₂₂O₂NFとして計算値（％）：C72.35 H7.03 分析値（％）：C72.42 H7.31 塩酸塩 UV：フリー体と同じ IR（KBr法）：1730cm^-1（Ｃ＝０）、2300〜2500cm^-1
（HClsalt） NMR（D₂O）： δ：1.8（ｄ、3H）、3.2（ｓ、6H）、3.7（ｄ、ｄ、
2H）、4.3（ｑ、1H）、4.8（ｄ、ｄ、2H）、7.2〜
7.7（ｗ、8H） MS：ｍ／ｅ：315（M⁺−HCl）、199（M⁺−HCl−
COOCH₂CH₂−Ｎ（Me）₂）実施例３〔２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プ
ロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジイソフロプルアミノ
エチルエステルおよびその塩酸塩の製造〕出発物質として２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニリル）プロピオン酸クロライド5.25ｇとβ−
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエタノール3.6ｇ
とを使用したほかは実施例２と同様にして淡黄油
状の目的物質6.9ｇ（収率93％）をえた。bp172
℃／0.4mmHg この油状物を実施例２と同様に塩化水素ガスで
処理し、再結晶して塩酸塩6.6ｇ（収率80.5％）
をえた。mp126〜128℃ 前記目的物質のフリー体および塩酸塩の特性値
をつぎに示す。フリー体 UV：λ247nｍMax（ε＝5.5×10⁴）、λ275nｍ（ε
＝1.3×10⁴） IR：（サンドウイツチ法）：1730cm^-1（νC＝０）元素分析値：C₂₃H₃₀O₂NFとして計算値（％）：C74.36 H8.14 分析値（％）：C74.81 H8.40 塩酸塩 UV：フリー体と同じ IR（KBr法）：1730cm^-1（νC＝０）、2300〜2500cm
^-1（HClsalt） NMR（D₂O）： δ：1.6（ｄ、12H）、1.8（ｄ、3H）、3.68（ｄ、ｄ、
2H）、4.1（ｗ、2H）、4.3（ｑ、1H）、4.8（ｄ、
ｄ、2H）、7.2〜7.7（ｗ、8H） MS：ｍ／ｅ：371（M⁺−HCl）、356（M⁺−HCl−
CH₃）、 199（M⁺−HCl−COOCH₂CH₂N（isoPr）₂）実施例４〔２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プ
ロピオン酸γ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ルエステルおよびその塩酸塩の製造〕２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸2.4ｇとγ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ
ロパノール1.2ｇをクロロホルム50mlに溶解し、
氷冷下撹拌しながらジシクロヘキシルカルボジイ
ミド２ｇを少量づつ加え、そののち30分間撹拌し
た。反応終了後溶媒を減圧留去し、えられた残渣
に酢酸エチル10mlを加え、生じた白色沈殿物を
別した。液を0.1N塩酸水５mlで抽出し、さら
に水５mlで２回抽出し、抽出液を合し、炭酸水素
ナトリウム水溶液でアルカリ性としたのちエーテ
ルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水、ついで
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後溶
媒を減圧留去して、淡黄色油状の目的物質2.5ｇ
（収率77％）をえた。bp139℃／0.5mmHg この油状物を実施例１のばあいと同様に処理し
て白色微細針状晶の塩酸塩をえた。mp146〜148
℃ 前記目的物質のフリー体および塩酸塩の特性値
をつぎに示す。フリー体 UV：λ248nｍMax（ε＝5.5×10⁴、λ275nｍ（ε
＝1.3×10⁴） IR（サンドウイツチ法）：1730cm^-1（νC＝０）元素分析値：C₂₀H₂₄O₂NFとして計算値（％）：C72.85 H7.28 分析値（％）：C72.49 H7.02 NMR（CCl₄）： δ：1.44（ｄ、3H）、1.7（ｍ、2H）、2.05（ｓ、
6H）、2.15（Ｔ、2H）、3.6（ｑ、1H）、4.05（ｔ、
2H）、7.0〜7.5（ｍ、8H） MS：ｍ／ｅ：329（M⁺）、271（M⁺−CH₂N（Me）₂）、 199（

【式】）塩酸塩 IR（KBr法）：1730cm^-1（νC＝０）、 2400〜2700cm^-1（HCl salt）実施例５〔抗カラゲニン浮腫作用〕本発明の化合物およびフルビプロフエン（以
下、FPという）について抗カラゲニン浮腫作用
を調べた。本発明の化合物としてはつぎものを用
いた（実施例５〜11において同様）。化合物No.１：２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩化合物No.２：２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩化合物No.３：２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミノエチルエステル塩酸塩体重150〜160ｇのstd−ウイスター系ラツトを
３時間絶食させ、被検薬を経口投与し、その１時
間後に1W／Ｖ％カラゲニン生理食塩液を0.1ml左
後肢足蹠皮下に注入した。結果を第１表に示す。

【表】第１表から明らかなように、本発明の化合物No.
１〜３はいずれもFPよりカラゲニン浮腫抑制作
用が強い。実施例６〔摘出平滑筋における鎮痙作用〕モルモツト、ラツト、ウサギの回腸およびラツ
トの子宮を摘出し、常法にしたがつてマグヌス法
でそれぞれBaCl₂収縮（BaCl₂濃度５×10^-4ｇ／
ml）、アセチルコリン収縮（アセチルコリン濃度
10^-6ｇ／ml）および自動運動に対する化合物No.１
〜３、FP、ブスコパン、パパベリン塩酸塩の抑
制作用を調べた。結果を第２表に示す。

【表】第２表から明らかなごとく、本発明の化合物No.
１〜３の平滑筋のBaCl₂収縮、アセチルコリン収
縮、自動運動に対する抑制作用はFPよりすぐれ、
ブスコパンおよびパパベリンと同等であつた。実施例７〔局所投与による紫外線紅斑抑制作用〕化合物No.１〜３（ただしフリー体）およびFPを
それぞれ用いて、アルコール系基剤の軟膏を調製
した。体重400〜450ｇの雄性ハートレイ系モルモ
ツトの側腹部の毛を試験前日に電気バリカンと電
気カミソリで注意して除毛し、除毛部位の直径４
cmの円内に前記軟膏を約60mg塗布し、塗布後動物
がなめないようにカバーを施し、１時間後に軟膏
をしめつた脱脂綿でふきとり、人口太陽灯で紫外
線を照射し、被検薬の紫外線紅斑抑制作用を調べ
た。結果を第３表に示す。

【表】第３表から明らかなごとく、本発明の化合物No.
１〜３は局所投与により紫外線紅斑に対してFP
より強い抑制作用を示した。また本発明の軟膏で
は皮膚刺激作用がほとんど認められなかつた。実施例８〔抗ヒスタミンおよび抗セロトニン作用〕モルモツト摘出回腸およびラツト摘出回腸を使
用して、常法によつてマグヌス法でそれぞれヒス
タミン２塩酸塩５×10^-8ｇ／mlおよびセロトニ
ン・クレアチニン酸塩２×10^-7ｇ／mlによる収縮
に対する化合物No.１〜２およびFPの抑制作用を
調べた。結果を第４表に示す。

【表】第４表から明らかなごとく、本発明の化合物No.
１〜２はFPより125倍強い抗ヒスタミン作用およ
び400〜500倍強い抗セロトニン作用を示した。実施例９〔局所麻酔作用〕体重350〜400ｇのハートレイ系雄性モルモツト
のマツ毛を切り落し、1/4注射針のマンドリン線
で角膜に１ｇ重の刺激を与え、正常に角膜反射を
することを確かめたのちに、被検薬を生理食塩液
に溶解した溶液を0.1ml点眼した。点眼後一定の
時間間隔で前記と同様な刺激を加えて麻酔作用の
有無を観察し、麻酔持続時間を測定した。結果を
第５表に示す。

【表】第５表から明らかなごとく、FPはまつたく局
所麻酔作用を示さなかつたが、本発明の化合物No.
１〜３はプロカイン塩酸塩と同等以上の局所麻酔
作用を示し、とくに化合物No.１〜２はプロカイン
塩酸塩より10倍以上強い作用を示した。実施例 10 〔胃腸障害〕体重330〜360ｇのSlc−S.D.系雄性ラツトを１
日絶食させ、被検薬を5W／Ｖ％アラビアゴム水
溶液に溶解した溶液を１ml／100ｇ体重の割合で
強制的に経口投与した。投与６時間後に胃と腸の
粘膜における障害をそれぞれ０、１、２、３、
４、５点の６段階評価で採点し、総和を障害係数
とした。結果を第６表に示す。

【表】第６表から明らかなごとく、本発明の化合物No.
１〜３はいずれも障害係数がFPよりも小さく、
胃腸障害が弱いのが認められた。実施例 11 〔急性毒性〕 Slc：ddy系雄性マウスを１群６〜10匹で使用
し、被検薬を経口投与し、14日目の死亡数から経
口投与におけるLD₅₀値を求めた。結果を第７表
に示す。

【表】第７表から明らかなごとく、本発明の化合物No.
１〜３の急性毒性はいずれもFPの約１／1.7であ
つた。実施例 12 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニリン）プロ
ピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエス
テル50mgをアエロジル200の30mgと混合して粉末
化し、これにアビセル101の45mg、無水リン酸水
素カルシウム35mg、ECG505の６mgおよびステア
リン酸カルシウム４mgを混合したのち、打錠して
錠剤をえた。実施例 13 ポリエチレングリコール（1000）の1012mgとポ
リエチレングリコール（4000）の338mgとを混合
し、約70〜80℃にて加温溶融させたのち２−（２
−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオン酸β
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩
50mgを加え溶解し、ついで1.5c.c.用コンテナーに
注入し、冷却固化させて坐剤をえた。実施例 14 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエス
テル塩酸塩50mg、ステアリン酸カルシウム５mg、
アビセル101の30mg、リン酸水素カルシウム80mg
および乳糖325mgを混合し、スラツグマシンによ
りコアを作製したのち、粉砕、整粒し、ついでコ
ーテイング剤（TC−5R）を用いて被覆したのち
20〜40メツシユに整粒して顆粒剤をえた。また前記においてコーテイング剤で被覆したも
のを40〜100メツシユのスクリーンを使用して整
粒して細粒剤をえた。実施例 15 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエス
テル50mgをポリエチレングリコール（400）の50
mgに溶解し、これをR.P.シーラ社製カプセル（サ
イズ：32pound Ａ）に100mg相当量充てんして経
口用軟カプエルをえた。実施例 16 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエス
テル50mg、ポリエチレングリコール（400）の260
mgおよびR.P.シーラ社製カプセル（サイズ：
856suppository Ａ）を用いたほかは実施例15と
同様にして坐剤用軟カプセルをえた。実施例 17 下記処方のパツプ剤を調製した。

【表】グリセリンをホーロー引きバツトに入れて脱水
し、えられた脱水グリセリンを熱時擂潰機に移
し、撹拌しながらこれに予め６号篩で篩過したホ
ウ酸粉末を少量づつ投入し均質となるまで撹拌練
合し、ほぼ室温になるまで放置冷却した。乳鉢中
でチモールを粉砕し、これにエチルアルコールお
よびハツカ油を加えて溶解したものを前記混合物
に加えて全体が均質になるまで撹拌してパツプ剤
をえた。このものは加温後速やかにリント布に伸
ばし、患部に貼付することによつて供される。実施例 18 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエチ
ルエステル塩酸塩を水に溶解後凍結乾燥し粉末化
し、これを５ml容量の注射用アンプルに注入密封
するか、バイアル瓶に注入し封栓して注射剤をえ
た。このものは注射用ブドウ糖、生理食塩水また
は蒸溜水５mlを添加、溶解して使用に供される。実施例 19 下記の処方のゲルクリームを調製した。

【表】２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエス
テルをミリスチンイソプロピルに溶解し、これに
エタノール、カーボポール940（水500mlに膨潤さ
せたもの）およびポリオキシエチレンモノステア
レート（水100mlに溶解したもの）を添加して均
質になるまで充分撹拌したのちヤシ油脂肪酸ジエ
タノールアミド（水100mlと混和したもの）およ
び残量の水を加えて全体が均質になるまで撹拌し
てゲルクリームをえた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、R₁およびR₂は低級アルキル基を意味し、
ｎは２または３の整数である）で示されるプロピ
オン酸アミノアルキルエステル誘導体またはその
酸付加塩。２ R₁およびR₂がそれぞれ炭素数１〜３個のア
ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プ
ロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエ
ステルまたはその酸付加塩である特許請求の範囲
第２項記載の化合物。４２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プ
ロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルエ
ステルまたはその酸付加塩である特許請求の範囲
第２項記載の化合物。５一般式（）：〔式中、Ｚは−COOM（Ｍは水素原子またはアル
カリ金属である）、−COX（Ｘはハロゲン原子であ
る）または−COOR（Ｒは低級アルキル基である）
を意味する〕で示されるプロピオン酸誘導体と一
般式（）：Ｙ（CH₂）_oNR₁R₂ （）（式中、R₁およびR₂はそれぞれ低級アルキル基
を意味し、ｎは２または３の整数であり、Ｙは水
酸基、ハロゲン原子または有機スルホニル基を意
味する）で示されるジアルキルアミノアルキル誘
導体またはその酸付加塩とを反応させることを特
徴とする一般式（）：（式中、R₁、R₂およびｎは前記と同じである）
で示されるプロピオン酸アミノアルキルエステル
誘導体またはその酸付加塩の製法。６一般式（）におけるＺが−COOMである
プロピオン酸誘導体と一般式（）のジアルキル
アミノアルキル誘導体とを反応させる特許請求の
範囲第５項記載の製法。７一般式（）におけるＺが−COXであるプ
ロピオン酸誘導体と一般式（）におけるＹが水
酸基であるジアルキルアミノアルキル誘導体また
はその酸付加塩とを反応させる特許請求の範囲第
５項記載の製法。８一般式（）におけるＺがCOORであるプロ
ピオン酸誘導体と一般式（）におけるＹが水酸
基であるジアルキルアミノアルキル誘導体とを反
応させる特許請求の範囲第５項記載の製法。９一般式（）におけるＺが−COOHである
プロピオン酸誘導体と一般式（）におけるＹが
水酸基であるジアルキルアミノアルキル誘導体と
を反応させる特許請求の範囲第５項記載の製法。１０一般式（）：（式中、R₁およびR₂は低級アルキル基を意味し、
ｎは２または３の整数である）で示されるプロピ
オン酸アミノアルキルエステル誘導体またはその
酸付加塩を有効成分として含有する消炎、鎮痛
剤。１１有効成分が、一般式（）におけるR₁お
よびR₂がそれぞれ炭素数１〜３個のアルキル基
であるプロピオン酸アミノアルキルエステル誘導
体またはその酸付加塩である特許請求の範囲第１
０項記載の消炎、鎮痛剤。１２有効成分が２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニリル）プロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチルエステルまたはその酸付加塩である特
許請求の範囲第１１項記載の消炎、鎮痛剤。１３有効成分が２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニリル）プロピオン酸β−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチルエステルまたはその酸付加塩である特
許請求の範囲第１１項記載の消炎、鎮痛剤。１４外用剤の投与形態である特許請求の範囲第
１０項、第１１項、第１２項または第１３項記載
の消炎、鎮痛剤。