JPS60193973A - イソオキサゾール誘導体、それらの製法およびこれら化合物を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は第二環状アミンの新規４−インオキサゾールカ
ルボン酸アミド、それらの製法および、苦痛および発熱
状態の治療に特に適するこれら化合物を含有する薬剤ま
たは苦痛および発熱状態の治療へのこれら化合物の使用
に関する。

耽溺および習慣化を生じる多かれ少なかれ強い著明な能
力を有する強力なモルヒネ様鎮痛剤とは区別されそして
それゆえしばしば「非オピオイド」鎮痛剤としても表示
される通常世界中に広く使用される弱いかまた＃′ｉ緩
和な鎮痛剤にはサリチレート、ピラゾロンおよびアニリ
ン誘導体パラセタモール（Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）　
（アセトアミノフェン）が包含される。これらを用へい
て得られた治療上の経験ではこれらが有効でそして受答
しうる利用／危険比を有することが示される。それにも
拘らず、一部は非常に特異的な種類の多少とも炉わしい
副作用を伴わない弱い鎮痛剤は何ら存在しないことが見
られうる。　。

これには例えば極度に稀にしか出現しないがしかし時と
して致命的経過を辿るピラゾロン採取後の無顆粒球症が
包含される。バラセタモールは通常の治療量では安全で
あるがしかしながら過剰量では肝臓毒性を有する。アセ
チルサリチル酸投薬療法では粘膜の潜在性出血、胃潰瘍
および既存の消化性潰瘍の穿孔のような胃腸障害をしば
しば生ずる。もう一つの欠点は他の薬剤との相互作用率
が高いことである。

それゆえこれらの望ましからぬ副作用を有しない鎮痛剤
に対する切迫した必要が存在する。

今、篤くべきことに、環状第二アミンの４−インオキサ
ゾールカルボン酸アミドを１Ｍｉ製することによシ、そ
の代表的化合物が慢性毒性実験において良好な肝臓受容
性を有する両側作用を伴わないｎの鎮痛および解熱性質
を有する種類の化合物が得られることが見出された。

大抵の知られた弱い鎮痛剤と対照的に本発明による化合
物は注目に値するととに何ら消炎作用性成分を有しない
。その理由は１本発明による化合物が末梢のプロスタグ
ランジン生合成に対して何ら抑制的影譬を及ぼさないか
らである。

これは同時にそれらの良好な背受容性の原因でもある。

何故なら鎮痛作用性消炎剤においては治療上利用される
炎症抑制効果のみならず望ましからぬ胃腸副作用もまさ
に末梢組織中のプロスタグランジン合成酢索のこの抑制
に原因を帰せられるからである。

それゆえ新ｆｉ４−インオキサゾールカルボン酸アミド
はそれらの作用プロフィルが臨床的に確立されたバラセ
タモールと比肩しうる解熱的に活性な、消炎作用を伴わ
ない鎮痛剤である〔ジー・クシンスキー（Ｇ、　Ｋｕａ
ｃｈｉｎｓｋｙンおよびエツチーヒュルマン（、Ｈ，Ｌ
ｕｌｌｍａｎｎ）氏の［Ｋｕｒｇｅｓ　Ｌ＋ｅｈｒｂｕ
ａｈｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ上第６修正お
よび増補版。

ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍａ出版、シュトットガルト（Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ）、１９７４年第１０９頁以下参照］。

西ドイツ特許第６３４，２８６号からは１価値ある治療
上の性質を有しそしてそれゆえ楽剤として使用されるべ
きイソオキサゾールカルボン酸アミドの製法が知られて
いる。この特許には適応症の記載は見られない。構造上
本発明化合物と最も比肩しうる実施例５および６の生成
物は確認されているように、いずれにせよ鎮痛作用がな
い。

西ドイツ特許第６５４，２８６号の追加特許である西ド
イツ特許第６５３，８３５号では原特許化合物に興奮作
用が書き添えられている。

さらに、西ドイツ特許第２，５２４，９５９号の記載か
ら消炎および鎮痛性質を有する４−イソオキサゾールカ
ルボン酸アミドが知られている。

しかしながらこの化合物ではここでも本質的に末梢プロ
スタグランジン生合成の抑制に原因が帰せられる消炎作
用に全く明らかに重きが置かれている。

これに対し本発明は式１ （式中Ｒは水素％　４個までの炭素原子を有するアルキ
ルまたは２個までの炭素原子を有するノーロアルキルで
あ〃そしてＷは直接結合であるか。

ＯＨ２，０Ｈ−ＯＨ５，０Ｈ−０２Ｈ５，０ＨＯＨ，Ｏ
またはＳを意味する）を有する化合物に関する。

好ましい化合物はＲがメチル、エチルまたはトリフルオ
ロメチル基である化合物である。これら化合物のうちで
ＷがＯＨ２を表わす化合物が特に好ましい。

本発明はまた式（Ｉ）（式中ＲおよびＷは前記した意味
を有するンを有する化合物の製法にも関する。一つの方
法Ｖよ式■ （式中Ｗは前記の意味を有する）を有するアミンを弐■ 〔式中Ｒは前記定義された基を表わし、Ｘは）１０ゲン
原子であるかまたはＹＯ−またはニー００−０−基を意
味しここでＹは未置換フェニルであるか、または弗素、
塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル、ニドＩ：Ｉｉたはシアノから
なる群から選択さ、れた１個。

２個または３個の置換基を含有するフェニルであるかま
たはＹは式ｌａ （式中Ｒは前記の意味を有する）を有するアシル基で１
ハそして２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フ
ェニルまたはベンジルからなる群から選択される置換基
である〕を有する４−インオキサゾールカルボン酸誘導
体と反応させることにある。Ｘがハロゲンである場合、
塩素または臭素が好ましい。

この反応は好都合には反応条件下に反応体に対して不活
性な分配削丑たは溶練中で実施される。あシうる分配剤
ま７°こは溶媒の例をあげればニトリル例えばアセトニ
トリル、エーテル例えばジエチルエーテル、テトシヒド
ロフランおよびジオキサン、アルコール例えばメタノー
ル。

エタノール、プロパツールまたはインプロパツール、お
よび水である。好ましい態様においては、弐Ｈのアミン
を好都合には酸結合剤例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナ
トリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物またはアルコラード、または有機塩基例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリンまたはキノリンの存在
下に％または用いられる式（ＩＩ）のアミンの過剰ｌの
存在下に、一般に０〜１２０℃好ましくは２０〜６０℃
で弐ｍを有する問題のカルボン酸クロライドと反応させ
る。反応時間は数分ないし２時間１で変動しうる。

反応が有機溶媒中で実施される場合、式■を有する生成
物は副生物として生成された塩の沈殿をＦ遇しそして次
にν液を濃縮することによシ単離されるのが好都合であ
る。生成物は好都合には極性有機溶媒例えばメチレンク
ロ２イド、クロロホルムまたはトリクロルエチレンを用
いて抽出しそして抽出物を蒸発させることによシ水性反
応混合物から単離されうる。次に生成物は蒸留によるか
または有機の、好ましくは中程度に極性の溶媒例えばト
ルエン、ジメチルベンゼン、ベンゼン、シクロヘキサン
、メタノール、エタノール、ジエチルエーテルまたはジ
インプロピルエーテル、または非極性溶媒例えば石油エ
ーテル、またはかかる溶媒の混合物から再結晶すること
によル精製されうる。

弐■の４−インオキサゾールカルボン酸誘導体は、慣用
の方法によル相当するカルボン酸から調製されうる。こ
れに出発物質として必要な４−インオキサゾールカルボ
ンＶ＜式ｌ　：　Ｘ−ＯＨ）は知られている〔西ドイツ
特許第６３４，２８６号、ヨーロツノ′２１ｒｊ許出願
記１２，４３５号およびガズ・キム・イタル（Ｇａｚｇ
、Ｏｈｉｍ、　Ｉｔａｌ、　）第９６巻（第４号）、第
４４３〜４５３頁（１９６６年）参照〕かまたはそれら
の記載と同様にして調製されうる。

式■の化合物のもう一つの製法は式（酌（式中Ｒおよび
Ｗは前記の意味を有する）を有すル２−７シルｆｉｆｉ
酸アミドを式ＨＯ（ＯＲ’　）　！　（Ｖｌ（式中Ｒ１
は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）を有す
るオルト蟻酸のエステルと反応させそして得られる式■ υ　よｔ を有ｔ、６２−アルコキシメチレン−２−アシル酢酸ア
ミドをヒドロキシルアミンを用いて環化させて式■を有
する生成物となすことからなる。

ここでは１例えば１式■のアミドを場合によルアルコー
ル結合剤の存在下に好都合には少くトモ尋モル量の式Ｖ
のオルト蟻酸ニステルト８０〜１５０℃好ましくはその
混合物の沸点まで加温し、そしてかくして得られた式■
の２−アルコキシメチレン−２−アシル酢酸アミドを単
離しそして次に有機溶媒または溶媒混合物、好ましくは
水と混和しうる環状エーテル例えばテトラヒト四フラン
またはジオキサン中で場合によシ有機溶媒１部尚ル２容
量部まで、好ましくは１容量部までの水を添加して好都
合には少くとも岬モル童めヒドロキシルアミンと一般に
０〜１３０℃好ましくは２０〜１００℃の温度で反応さ
せて操作を行いうる。

式■のインオキサゾールのもう一つの好都合な製法は弐
■を有する２−アシル酢酸アミドを式ＨＮＲ２Ｒ５（■
（式中Ｒ２およびＲ５は同じかまたは相異なる１〜４個
の一炭素原子を有するアルキル基であるかまたはそれら
が結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ビ
イリジンまたはそルホリンのような環を構成するものと
するンを有する第二アミンと反応させて式■ Ｒ” （式中ＲおよびＷは前記定義された意味を有しそしてＲ
２およびＨｓは前記定義のとおりである）を有するエナ
ミンとなしそしてこの生成物を好都合には脱水剤の存在
下にニトロメタンから中間的に生成されるニトリルオキ
シドを用いて環化させることからなる。

中間体として必要なエナミン■は式■のアシル酢酸アミ
ドを好都合には反応条件下に反応体に対して不活性な分
配剤または溶媒１例えばトルエンのような芳香腰脚化水
素中で好ましくは触媒量の酸例えば蟻ｒＲまたはｐ−ト
ルエンスルホンを添加して好都合には少くとも等モル量
の式■の第二アミンと一般に６０〜１６０℃好ましくは
８０〜１３０℃で反応させることによシ合成されうる。

式■の生成物となすためのニトロメタンを用いる式■の
エナミンの続く環化反応は常法によル炭化水素例えばベ
ンゼンまたはトルエン中イソシアネート例えばフェニル
イソシアネートおよび有機塩基例えばトリエチルアミン
の存在下に０℃ないし反応混合物の沸騰温度で反応させ
ることによるか％またはハロゲン化炭化水素例えばクロ
ロホルム中で無機酸ハロゲン化物例えばオキシ塩化燐の
影響の下に遂行され、その場合好ましくはおよそ０℃で
操作を行うのが好ましい〔ジー・ストーク（Ｇ、　５ｔ
ｏｒｋ）氏他のジエー・アメル・ケム・ンク（Ｊ　、Ａ
ｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、５ｏｃ）、第８９巻第５４６１〜５
４６２頁（１９６７年ン参照〕。

本発明による式Ｉのインオキサゾール化合物はそれらの
薬理学的性質ゆえに医薬特に鎮痛剤および解熱剤として
使用されうる。これらは場合によシマイクロカプセルの
形態で単独で、または適当な賦形剤と混合して投与され
うる。

従って本発明はまた式Ｉの化合物からなるかまたは医薬
上慣用のそして生理学的に受容しうる賦形剤、希釈剤お
よび／または他の助剤と並んでこの作用物質を含有する
薬剤にも関する。

これら薬剤は経口、直腸から、または非経口で投与でき
、経口および直腸投与が好ましい。

適当な固形または液状の医業製剤の例は顆粒、粉末、糖
衣錠、錠剤、カプセル％坐楽、シロップ、ジュース、懸
ｆ＠液、乳濁液２滴剤または注射しうる溶液ならびに作
用？２Ｉ質の長期持続性放出を有する製剤である。しば
しば使用される付形剤の例をめげれば炭酸カルシウム、
燐酸カルシウム、種々の糖または殿粉種、セルロース誘
導体、七ラテン、植物油、ポリエチレングリコールおよ
び生理学的に受容しうる溶媒である。

式Ｉを肩する化合物はまた他の適鮨な活性化合物例えば
コディンのような中枢神経系に作用する他の鎮痛剤、カ
フェインのような中枢神経系に作用する刺激剤または他
の鎮痙剤と組み合せても使用されうる。

製剤は各単位が特定量の式１の活性物質を含有する投薬
単位において調製および投与されるのが好ましい。錠剤
、カプセルおよび生薬のような固形投薬単位の場合、こ
の量は１５００岬まで、好ましくは１００〜６００キで
あシ、そしてアンプル形態の注射溶液の場合は１０００
〜ま、で、好ましくは５０〜５００■であシうる。

苦桶および／または発熱状態に罹患している成人患者の
治療には１人間における式■の化合物の効力に応じ、経
口または直腸投与においては一日量２００〜６０００當
ｌ好ましくは５００〜１０００〜の活性化合物がそして
静脈投与においては・１００〜１５００町好ましくは２
００〜６００■が投与される。子供には彼らの年令に応
じ５例えば前記した低い方の値の嘱が一日量として充分
であシうる。

しかしながら事情によってはまたよシ多いかまたはよ〃
少ない一日量でも適切であシうる。

−日量はそれぞれの投薬単位の形態でまたは数個のよシ
小さな投薬単位で一回の投与によるかまたは、小分けさ
れた投薬量をある一定の時間間隔で数回投与することに
よシ投与されうる。

裂造例 以下に記載されるすべての化合物の構造は元素分析およ
びＩＲならびにＩ　Ｈ−ＮＭＲスはクトルによシ確認さ
れた。

１）Ｎ−（５−メチル−４−インオキサシリルカルボニ
ル）−ピペリジン ａ）アセトニトリル５５０ｍ１中に溶解した５−メチル
−４−インオキサゾールカルボン酸クロライド０．２モ
ル（２９，１ｊｌ）に反応溶液の温度が４０℃をこえな
いようにしてアセトニトリル５Ｑｍｌ！中のピはリジン
０．４モル（３４，１５＋）の溶液を攪拌下に室温で滴
下する。次に１５分間攪拌しそして室温まで冷却させる
。沈殿したピペリジン塩酸塩を吸引Ｐ遇しそしてν液を
減圧下に濃縮する。油状の残留物をメチレンクロ２イド
３００ｍＱ中に溶解しそして２Ｎ７に酸化ナトリウム溶
液４０ｍＱで洗う。

メチレンクロライド相を分離しそして水相をもう一回メ
チレンクロライド２００峨で抽出する。

合一したメチレンクロライド相を０．２Ｎ塩酸７０ｍ１
ｌと振盪し、洗液が中性となるまで水洗しそして硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下に乾燥させる。

油状“の残留物を減圧下に蒸留する。かくして節点１０
２〜１１２℃７４〜７ミリバール（バルブ管蒸留）を有
するＮ−（５−メチル−４−イソオキサジノルカルボニ
ルンービ゛ベリジンが得られ。

このものは少時のち凝固する。融点（メチルシクロヘキ
サンから）４０〜４３℃。

ｂ）水３００ｍ１Ｉ＋ＩＫ乳濁させた５−メチル−４−
インオキサゾールカルボン酸クロ２イド０．４モル（５
８，２ｊ１）に反応混合物の温度が３５℃を越えないよ
うにしてピペリジン０．４モル（３４，ＩＰ）およびＩ
ＣＩＮ水酸化ナトｖウム溶液４０雌を滴下する。続いて
２Ｎ＊酸化ナトリウム溶液４ｏ緘を加えそしてメチレン
クロライド３００＋１１１で抽出スる。水相をもう一回
メテレンクロライド２００ｍｆｆ１で振盪抽出する。合
一したメチレンクロライド相を水洗しそして硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下に乾固させる。、かくしてＮ−（５
−メチル−４−インオキサゾリルカルボニル）−ピペリ
ジンが得られ、このものはメチルシクロヘキサンから再
結晶すると融点４０〜４３℃を有する。

２）Ｎ−（５−エチル−４−インオキサシリルカルボニ
ル）−ピペリジン アセトニトリル２００ｍ１中に溶解した５−エチル−４
−イソオキサゾールカルボン酸クロライド０．１モル（
１６，（Ｕ）に攪拌下に室温でビイリジン［１，２モル
（１７，０１）を滴下する。２ｏ分ＦＩＪ［拌し、室温
まで冷却しそして沈殿したビイリジン塩酸塩を吸引Ｐ遇
する。Ｆ液を減圧下に濃縮する。油状の残留物が得られ
、これをメチレンクロライド２００鍼中にと少そしては
じめに２Ｎ塩酸１００峨そして次に水で洗う。硫酸すｉ
ｌｌｌｌラム燥後減圧下に濃縮しそして油状の残留物を
減圧下に蒸留する（バルブ管蒸留）。かくして節点９０
〜１１０℃７７ミリバールのＮ−（５−ｚ’ｙ−ルー４
−イソオキサシリルカルボニル）−ビイリジンが得られ
る。

３ン　Ｎ−（５−メチル−４−インオキサシリルカルボ
ニル）−ピロリジン アセトニトリル５ＱｍＱ中に溶解した５−メチル−４−
イりオキサゾールカルボン酸クロライド０．１５モル（
２１，８Ｆ）に１反応溶液の温度が３０℃を越えないよ
うにして攪拌下にピロリレフ０３モル（２１，３ｊｌ）
を滴下する。

室温で１時間半攪拌後反応溶液を減圧下に濃縮し、油状
の残留物をメチレンクロライド２００緘中に溶層させそ
して０．１Ｎ塩ｆＲ５０Ｍｄｌと振盪する。有機相を水
洗彼硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下に蒸発乾固さ
せる。

かくしてＮ−（５−メチル−４−インオキサシリルカル
ボニル）−ピロリジンが得られ、このものは石油エーテ
ルから再結晶できそして融点５１〜５３℃を示す。

前記した実施例と同様にして下記式１の化合物がｐ４ｊ
１１１される。

４）４−メチル−１−（５〜メチル−４−インオキサシ
リルカルボニル）−ビイリシン融点４４〜４５℃、５−
メチル−４−インオキサゾールカルボン酸クロライドお
よび４−メチル−ピペリジンから調製。

５）Ｎ−（５−メチル−４−インオキサシリルカルボニ
ル）−チオモルホリン 融点６４，５〜６５℃ｈ５−メチルー４−イソオキサゾ
ールカルボン酸りＯンイドおよびチオモルホリンから調
製。

６）４−ヒドロキシ−１−（５−メチル−４−インオキ
サシリルカルボニル）−ピペリジン融点７０．５〜７２
．５℃、５−メチル−４−インオキサゾールカルボン酸
クロ２イドおよび４−ヒドロキシピペリジンから調製。

７）Ｎ−（４−インオキサジノルカルボ二化ンーピベリ
ジン 融点７８〜８１℃、４−インオキサゾールカルボン酸ク
ロライドおよびピＲリジンから調製。

８）Ｎ−（５−）リフルオロメチル−４−インオキサシ
リルカルボニル）−ピはリジン沸点６２〜６８℃７４ミ
リバール、５−トリフルオロメチル−４−インオキサゾ
ールカルボン酸クロライドおよびピペリジンから調製。

９）Ｎ−（５−プロピル−４−インオキサジノル力ルボ
ニルンーピペリジン 沸点８４〜９２℃７４ミリバール、５−プａピル−４−
インオキサゾールカルボン酸クロンイドおよびビスリジ
ンから調製。

１０）Ｎ−（５−メチル−４−インオキサシリルカルボ
ニル）−モルホリン 融点４２〜４４℃、５−メチル−４−インオキサゾール
カルボン酸クロライドおよびモルホリンから調製。

条理試験および結果 １、　鎮痛作用 ａ）　マウスでの酢酸伸張試験 アール・コスタ−（Ｒ，Ｋｏｓｔｅｒ）氏他の７エド・
プロト（ｐｅａ、ｐｒｏａ、）ｂ　第１８巻第４１２頁
（１９５９年）による。

実験＃物としては体２１２１〜２８ＪＩの出出■系統の
雌マウスが用いられた。各１２匹ずつの群に０．６％酢
Ｍ溶液体！１０ｊ当、ｂｏ、１ｍ１ｅ腹腔内注射した。

試験物質は３０分前に投与した。酢酸注射直後動物を一
匹ずつ置きそして、側面部のひっこみおよび続く身体の
後部そして少くとも後肢の一本の伸張を伴う腹筋の短い
緊張からなる１５分以内に出現する代表的な伸張運動を
数えた。

鎮痛効果を判定するには伸張反応の数を未処置対照群の
それと関連づける、その際対照動物によシなされた平均
伸張運動の手分より少ない運動を示した動物を鎮痛効果
を示すものとして評価した。

試験物質は１％カルボキシメチルセルロース（以下ＯＭ
Ｏと略記する）水性懸濁液中において１０ｍＱ／＃の量
で投与された。

ｂ）ラットでの修正されたランダル（Ｒａｎｄａｌｌ）
−セリット（Ｓａｌｉｔｔｏ）−痛覚過敏試験アトキン
ソン（Ａｔｋｉｎｓｏｎ）氏他のジェー・７アーム・フ
ァーマク（Ｊ　、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃ、、　）
第２６巻第７２７ｊｊ（１９７４年ンの記載による。

実験動物としては体Ｎ２００〜５０Ｑｐ（Ｄ雄のスプレ
ーグ（Ｓｐｒａｇｕｅ　）−ドーリ−（Ｄａｗｌｅｙ）
系ラットが用いられた。軽くエーテル麻酔して、醸造用
イースト懸濁液（０，９％食塩溶液中酢母４０％）０、
２　ｍＱを実験動物の左φ足足底下に注射した。

５時間後金＾格子を越える動物の歩行を下記尺度によル
評価した。

０−三脚歩行 ０．５冨重いびっこ １　＝正常歩行 評価は段階１または０．５と評価された動物の百分本測
定によ歩行われ、その際０．５を与えられた２匹の動物
が鎮痛効果を示すものと見做された。

試験物質は１５時間絶食させた動物にＯＭＯ−懸濁液中
１０１１１ｆｆｉ／＃の容量で評価２時間前に動物に経
口投与された。主観的影響を排除するために、評価は２
人の人物によル相互に独立してそして動物の予備処置に
ついての知識なしになされた（１用量尚、！７１０匹）
　ｏ　１Ｄ５０値はフィー２−　（Ｆｉａｌｌｅｒ）お
よびシダツク（８１ｄａｋ）によゐ線状回帰を用いて測
定された。

２、　解熱作用 この調査は飲料水を自由にそして標準食料を与えられた
体１１５０Ｆの雌のスプレーグードーリ−糸ラットで実
施された。体温上昇は０．９−食塩溶液中の１５　％　
（ｗ／ｖ）醸造用イース）１１１濁液１０ｍ１．／＃の
皮下注射によシ誘発され１次に動物から実験終了まで食
料をと）あげた。酵母注射１８時間後０Ｍ０−懸濁液中
の試験物質を１０ｍ１／＃の容量で経口投与した。体温
測定は秒体温計を用い室温（２４℃）で直腸から測定し
た。

動物数は１投薬量尚ル６匹であった。未処置対照動物の
同時に行われた値と比較した平均体溜低下を記録した。

３、　胃腸の潰瘍誘発性 体Ｎ２００〜３００ｊ１の雄のスプレーグードーリ−系
ラットでこの試験を行うに尚り、空腹ストレス（合計７
２時間食料引っ込め）にょ）非ステ關イド系消炎剤の潰
瘍誘発作用に対する胃粘膜の感受性の高まシが誘発され
た。

試験物質投与４８時間前に動物は飲料水には自由に近づ
くことができ、食料は実験終了まで引っ込められた。

経口による製剤投与２４時間後に動物を殺しそして胃を
刷出し、小さな湾曲に沿って切開し。

流水で清潔に、しそして粘膜の病変について点検した。

腺のある胃中のすべての肉眼で見うる粘膜の病笈を潰瘍
七見なした。１投薬量尚ルの潰瘍を有する動物の割合を
測定した。

０Ｍ０−懸濁液中に溶解した試験物質を体重１００ｇ当
シ１　ｍｌの容量で投与した。ＵＤ５０（動物の５０チ
が０１ｔｓを有する薬用ｉ）はプロビット（Ｐｒｏｂｉ
ｔ）分析によシ測定されそして信頼限界はツイーン＝　
（Ｆｉｅｌ：Ｌｅｒ）法により測定された。

４、急性毒性 ＬＤ５ｏ値は体ｍ　１３０〜１５０ＪＩＯ雄おｊびＭＯ
９イスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラットに試験製剤を経口
投与したのちリッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ
）およびウイルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の方法に
よｎ　Ｉｌｌ定された。動物は約１８時間絶食後に実験
されそして製剤投与５時間後にはじめて再び食料を与え
ラレタ。３週間観察後にクロロホルムｔ−用いて殺しそ
して創見した。器官を肉眼にょシ精査した。試験化合物
を１１０Ｍ０−懸濁液中に溶解させそしてラットに体重
１＃当り５酎の容量で食′道ゾンデを用いて投与し喪。

５、　結果 本発明による式１の化合物はマウスでの伸張試験におい
て、その度合いが２種類の標準鎮痛剤ノξラセタモール
およびアセチルサリチル酸より優れるかまえはおよそ同
じ値である強い鎮痛作用を示す（第１表参照ン。

第１表 マウスの酢酸伸張試験における鎮痛作用１　８３ ２　８３ ３　８３ ４　６７ ５　５９ ６　５０ ７　５０ ８　７５ ９　６７ １０　４２ バラセタモール　５０ アセチルサリチル酸　４８ リ　西ドイツ特許第６３４，２８６号、実施例６奢り　
西ドイツ特許第６３４．２８６号、実施例５（そこには
何らメチル基の割当てなし）アセチルサリチル酸は末梢
ブロスタグ２ンジン生合成の抑制剤としてそしてそれゆ
え消炎作用性鎮痛剤としてのその作用メカニズムが（前
記したように）本発明による化合物とは相異しているが
、鎮痛剤としてのその一般的貞喪性ゆえに付加的に比較
物質として用いられた。西ドイツ特ＦＰＦＭ！６３４，
２８６号から知られる２種類のインオキザゾール化合物
はこの方法の散乱範囲内の２５％抑制を有しておシ従っ
て鎮痛上は効力がない。

他の試験方法においても標準製剤にまさる本発明化合物
の優越性が明らかに示されうる（第２表参照）。

従って例えば実施例１の化合物はランダルーセリットに
よる特定の苦痛モデルにおいて明らかにより好ましい平
均有効蓋（１Ｄｓｏ　）を示す。

このものは８５１ｍＩＰ／＃でアセチルサリチル酸の２
倍そしてバラセタモールの４倍強力で６．Ｌ。マウスで
の苦痛試験においても経口でｇＩ）５０４５ｓｙ／＃を
有するこのものは前記２種類の比較製剤よシ少くとも３
倍の効力があった。

毒性に対する関係から生ずる治療範囲（ＬＤ５Ｑ；Ｅｉ
Ｄ５ｇ　）は同様に二つの苦痛試験において前記２種類
の比較製剤のそれよシおよそ２〜３倍好ましい。

鎮痛剤の治療上の受答性を判定するためにはなかんずく
冑の＃瘍酵発性も決定的である。例えば実施例１の化合
物は抜群の耐容性を示す、何故なら４００１％＋／＃の
量では何ら粘膜病変が検出されなかったからである。ア
セチルサリチル酸は平均潰瘍誘発量（ＵＤｓｏ）３１〜
／＃を有しそしてそれゆえ人間での使用においても最も
しばしば副作用を表わす。

すでに先に述べたように、本発明による式Ｉの化合物は
また強い解熱性質を有する。ラットでの酵母熱試験では
２例えば、実施例１の化合物は５０町／＃の経口量で１
．００■／＃なる倍の経口量の比較製剤バラセタモール
よル強力で明らかによシ長期持続性の熱降下を示す（第
３表１参照）。

第３表 ラットでの解熱作用 バラセタモール　１００　１．３　１．１　０．４　０
実施例　１　５０　１．３　１．６　１．３．　０．８
実施例　１　１００　２．０　２．０　１．５　１．１
パラセタモールは鎮痛作用成分に欠けるゆえに痙彎に起
因する胆道、胃腸管および部尿生殖路の苦痛の治療に＃
′ｉ適さないことは文献から知られているｃアール・ケ
ー・リートヶ（Ｒ，Ｋ。

Ｌｉｅｄｔｋｅ　）氏のメデイチニシェクリニク（Ｍｅ
ｄｉ−ｇｉｎｉａｃｈｅ　Ｋ１１ｎｉｋ）、第７７巻第
３４〜４ｏ頁（１９８２年）参照〕。これと一致してバ
ラセタモールは例えば塩化カリウムによル惹起された痙
彎を有する単離された豚の尿管に対し何らの抑制作用も
示さない。これと対照的に式■の化合物はこの実験規定
において相当の抑制作用を及ぼす。

従って例えば実施例１の化合物についてのＩＤ５Ｑ値は
４１０μｐ／緘の濃度にある。

それゆえ本発明化合物は痙撃起原の苦痛状態の治療にも
使用されうるという点でノぞラセタモールよル大へん有
利である。

終シに、もう一つの利点は、非経口で投与しうる製剤の
調製を可能にする本発明化合物の水溶性である。

特許出願人　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト第１
頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号２６１　
：００）　７１６６−４Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ （式中Ｒは水素、４個までの炭素原子を有するアルキル
   または２個までの炭素原子を有するハロアルキルであシ
   そしてＷは直接結合であるか、ＯＨ２，０Ｈ−ＯＨ，，
   ０Ｈ−０２Ｈ５，０ＨＯＨ，ＯまたはＳを意味する）を
   有するインオキサゾールカルボン酸アミド。 ２）　Ｒがメチル、エチルまたはトリフルオロメチル′
   ＆！あるこ２を特徴とする特許 の範囲第１項記載の化合物。 ３）　ＷがＯＨ２であることを特徴とする前記特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４）　Ｒがメチル基であシそしてＷがｏＨ２であるζと
   を’ＮＦ徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５）ａ）式■ （式中ｗＦｉ前記ＪＩＩ項に定義され九基を表わす）を
   有するアミンを弐■ （式中Ｒは前記第１項に定義された基を表わし、Ｘはハ
   ロゲン原子であるかまたはＹＯ−またはｚｏ−ｏｏ−ｏ
   一基を意味しここでＹは未置換フェニルであるかまたは
   弗ｇＩｇ％塩素，臭素，沃素，メチル，エチル、メトキ
   シ，エトキシ。 トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノからなる群か
   ら選択される３個までの置換基を含有するフェニルであ
   るかまたはＹは式１［ａ（式中Ｒは前記特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する）を有するアシル基を表わし
   そして２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フェ
   ニルまたはベンジルからなる＃夛１ら選択される置換基
   を表わす）を有する４−インオキサゾールカルボン酸ア
   ミドと反応させるか、または ｂｌ）　弐■ ｒハ Ｒ−００−ＯＨ２−００−ＮＪＣＰＵ）（式中Ｒおよび
   Ｗは前記第１項に定義された意味を有する）を有する２
   −アシル酢酸アミドを式ＨＣ（ＯＲ’　）　ｓ　（Ｖ） （式中Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意
   味するンを有するオルトｔＩｋ酸のエステルと反応させ
   そしてその際得られる式■を有する２−アルコキシメチ
   レン−２−アシル酢酸アミドをヒドロキシルアミンを用
   いて環化させて式Ｉを有する生成物となすか、または ？）＋）式■を有する２−アシル酢酸アミドを式ＥＢＢ
   、２Ｒ５（■） （式中Ｒ２およびＲ５は同じかまたは相異なる１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基であるかまたはそれらが
   結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペ
   リジンまたはモルホリン環を構成するものとする）を有
   する第二アミンと反応させて式■ （式中ＲおよびＷは前記第１項に定義された意味を有し
   そしてＲ２およびＲ５は前記定義のとお勺である）を鳴
   するエナミンとなしそして次にこれを脱水剤の存在下に
   ニトロメタンを用いて環化させて式■を有するインオキ
   サゾール訪４体となす、 ことを特徴とする特許 記載の式■を有する化合物の製法。 ６）　Ｘが塩素または臭素であることを特徴とする前記
   特許請求の範囲比５項記載の方法。 ７）前記特許請求の範囲第５または６項記載の方法に従
   い調製された式Ｉの化合物。 ８）前記特許請求の範囲第１〜４項または７項のいずれ
   か１項記載の式■を有する化合物を活性成分として含有
   する医楽組成物。 ９）前記特許請求の範囲第１〜４項または７項のいずれ
   か１項記載の式■を有する化合物の苦痛または発熱状態
   またはその両方の治療への使用。