JPS6129356B2

JPS6129356B2 -

Info

Publication number: JPS6129356B2
Application number: JP52132395A
Authority: JP
Inventors: Suchuwaato Hatsudorii Maikeru; Arufuretsudo Watsutsu Eritsuku
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1976-11-05
Filing date: 1977-11-04
Publication date: 1986-07-05
Also published as: NL7712203A; GB1593146A; CH638520A5; DE2748260A1; DK492677A; NZ185474A; JPS5359692A; FR2370051B1; AU2975377A; AU512082B2; CA1083145A; IE45833B1; SE7712455L; IE45833L; US4213983A; FR2370051A1; BE860049A; ZA776129B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有用な薬理特性を有する新規置換ベン
ズアミド、その製法およびそれを含有する医薬組
成物に関するものである。有用な薬理活性たとえば胃腸機能の調整機能お
よび制吐活性を有する製品としてＮ−（２−ジエ
チルアミノエチル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−クロロベンズアミドおよび１−エチル−２
−（２−メトキシ−５−スルフアモイルベンズア
ミドメチル）ピロリジンが市販されている。本発明によつてあるクラスの置換ベンズアミド
が有用な医薬的な活性を有することがわかつた。
たとえばこのクラスに属する化合物は胃腸の機能
障害たとえば空腹感の減退、消化不良、放屁、食
道逆流、消化器潰瘍等の治療および（または）嘔
吐の治療に使用できる。本発明によれば、式（）で示される化合物（式中、R₁はアルコキシ基で
あり、R₂はアミノまたはアルカノイルアミノ基
であり、R₃はハロゲンであり、R₄は水素または
アルキル基であり、R₅は水素であり、またはR₄
及びR₅は隣接する２つの炭素原子にそれぞれ結
合し、これらの２つの炭素原子と一緒になつて縮
合ベンゼン環を形成し、ｐは０または１であり、そしてｑは０または１である）および医薬に供し得る
その塩が得られる。式（）に属する化合物のグループのひとつは
R₁はアルコキシ基であり、R₂はアミノまたはア
ルカノイルアミノ基であり、R₃はハロゲンであ
り、R₄は水素またはアルキル基であり、R₅は水
素であり、R₄及びR₅は隣接する２つの炭素原子
にそれぞれ結合し、これらの２つの炭素原子と一
緒になつて縮合ベンゼン環を形成し、ｐは０また
は１であり、ｑは０または１であり、そしてアミ
ドと複素二環式窒素原子とは少なくとも二つの炭
素原子で隔てられている化合物およびそれらの医
用に供し得る塩である。 R₁の好適な例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシおよびイソプロポキシ基がある。R₁
は好ましくはメトキシ基である。好適なR₂の例はアミノ基、およびアセチル、
プロピオニルおよびブチリルで置換されたアミノ
がある。好ましいR₃の例には塩素および臭素がある。式（）の生成物の活性を大きくするには、
R₂がカルボニル側鎖に対して４−位にあること
が一般に好ましい。同じ理由でR₃がカルボニル
測鎖に対して５−位にあることが一般に好まし
い。好ましいR₂は４位−アミノ基および４位−ア
ルカノイルアミノ基であり、特に好ましくは４位
−アミノ基である。好ましいR₃は５位−ハロ、
たとえば５位−クロルである。好適なR₄には水素、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ルおよびｔ−ブチルがある。 R₄の好ましい例は水素およびメチル基であ
る。R₄はしばしば（R₄／R₅が置換されている）
環中の窒素原子に隣接する炭素原子に置換する。 R₄およびR₅は縮合ベンゼン環を表わす。式（）の化合物の医薬に供し得る塩には通常
の酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸等との酸付加
塩がある。式（）の化合物の医用に供し得る塩にはまた
第四アンモニウム塩がある。この種の塩は、たと
えばR₆−Ｙ（式中R₆はC₁〜C₆アルキル、フエニ
ル−C₁〜C₆アルキルまたはC₅〜C₇シクロアルキ
ルであり、Ｙは酸のアニオンである）で示される
ような化合物との塩を含む。R₆の好適な例には
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ベンジルおよびフエニルエチルがある。好適なＹ
にはたとえば塩素、臭素およびヨウ素のようなハ
ロゲン化物がある。前述の説明からわかるように、式（）の化合
物中の式（）で示される部分が式（）で示される構造を有することが適当である。同様
に式（）の化合物中の式（）で示される部分は式（）で示される構造（式中ｑは０または１であり、ｐ
は０または１であり、式（）の部分が結合して
いる炭素原子は少くとも１つの炭素原子により窒
素原子から隔てられており、そしてR₇は水素ま
たはアルキル基である）を有することができる。適当なｑは式（）においてもまた１であり、
またｐは０または１である。好ましくはｑおよびｐは式（）において１で
ある。好ましくはｑおよびｐは式（）において１で
ある。適当なそして好しいR₇はR₄に関して前述
した基である。R₇は（R₇が置換されている）環
中の窒素原子に隣接する炭素原子に置換すること
が多い。最適にはR₇は式（）中で水素である。式（）の化合物の前述の式（）で示される
部分は式（）、（）または（）で示される構造（式中q′は０または１であり、
p′は０または１であり、式（）の部分が結合し
ている炭素原子は少くとも１つの炭素原子によつ
て窒素原子から隔てられている）を有することが
適当である。式（）、および（）および（）のq′およ
びp′は好ましくは１である。式（）、（）、（）および（）の部分中の
ｑおよびq′が１であるとき、これらの部分は好ま
しくは前述の式（）の部分にたいして１位とし
てのその窒素原子に対して４位で置換される。本発明の化合物の特に好ましい例は実施例で特
に製造された化合物である。式（）の化合物は不整中心を有するので、あ
る数の立体異性体で存在することがもちろん理解
されるであろう。本発明の化合物はこれらのすべ
ての立体異性形およびそれらの混合物を包括す
る。異なつた立体異性体は常法によつて相互に単
離することができる。本発明はまた式（）の化合物を製造する方法
を提供するものである。本発明の方法は式（XI）で示される酸（式中R₁、R₂およびR₃は前述の意
味をもつ）またはその反応性誘導体と式（XII）で示される化合物（式中R₄、R₅、ｑおよびｐは
前述の意味をもつ）とを反応させることからな
る。場合によつてはその後式（）の生成化合物
中の基R₂またはR₃を別のR₂またはR₅に変換する
ことよりなる式（）の化合物の製造方法も得ら
れる。例えば、R₂がアルカノイルアミノ基である化
合物を加水分解してR₂をアミノ基に変換するか
またはR₂がニトロ基である化合物を還元してR₂
をアミノ基に変換することもできる。本明細書でいう「反応性誘導体」とは、式
（XII）の化合物と反応して式（XI）の化合物の酸
基と式（XII）の化合物のアミノ基との間にアミド
結合を形成する式（XI）の化合物の誘導体のこと
である。多くの場合この反応性誘導体は式（XI）の酸の
酸塩化物のような酸ハロゲン化物である。このよ
うな場合、反応は通常不活性溶媒中、好ましくは
酸受容体の存在下で行なわれる。不活性溶媒はベ
ンゼン、トルエン、ジエチルエーテル等のように
両方の反応剤に不活性な溶媒とすることができ
る。酸受容体は好ましくは有機塩基たとえばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよ
びピコリンのような第三アミンまたは無機酸受容
体たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等である。注意すべきことは、たとえ
ば有機塩基のようなある種の酸受容体を不活性溶
媒としても使用できることである。使用し得る他の有用な式（XI）の酸の反応性誘
導体はメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステルまたはブチルエスチルのような酸のエ
ステルであつて、この場合には反応は不活性溶媒
たとえばエチレングリコール中で反応剤をともに
加熱することによつて通常行なわれる。反応はまた常法によつて式（XI）の酸の無水物
（通常の混合無水物が使用される）を作り、この
無水物を式（XII）の化合物と反応させることによ
つて、あるいは式（XI）の酸および式（XII）の化
合物を脱水触媒たとえばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのようなカルボジイミドの存在下で反応
させることによつても行なうことができる。式（XI）の中間化合物は既知の化合物である
か、あるいは既知化合物の製造法に類似の方法に
よつて作ることができる。式（XII）の中間化合物は式（）で示されるオキシムを還元することによつて作る
ことができる。この還元はジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のような溶媒中で適当な環元
剤たとえば水素化リチウムアルミニウムを使用し
て行なうことができる。通常LiAIH₄による還元
は、25〜70℃の温度で行なうことができる。接触
水素添加もまた使用することができる。式（）のオキシムそのものは式（）で示されるケトンとヒドロキシルアミンとの反応
によつて作ることができる。この反応は通常適当
な溶媒たとえばピリジン中で酸付加塩たとえば塩
酸塩の形にしたヒドロキシルアミンを使用して還
流温度で行なわれる。式（）ケトンは既知の
化合物であるか、あるいは既知の化合物の製造に
類似の方法で作ることができる。式（）の化合物の配付加塩は塩基の形をした
式（）の化合物を選ばれた酸と反応させること
によつて全く常法によつて作ることができる。式（）の化合物の第四アンモニウム塩はこの
種の塩を作る常法、たとえば式（）の選ばれた
化合物を前述の化合物R₆Yと反応させることによ
つて作ることができる。この反応は好ましくは適
当な溶媒たとえばアセトン、メタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミド等の中で常温または
高温および常圧または高圧で行なわれる。式（）の化合物の生成後の好適なR₂および
R₃基の置換基の相互交換反応は常法によつて行
なうことができる。たとえばニトロ基は通常の方
法でアミノ基に還元することができ、またアシル
アミノ基は常法によつてアミノ基に変換すること
ができる。またR₂またはR₃がハロゲンである式
（）の化合物は基R₂またはR₃が水素である式
（）の対応化合物の通常のハロゲン化によつて
作ることができる。従つて別のR₂またはR₃基に
変換できるR₂またはR₃基を有する式（）の化
合物が有用な中間化合物であることがよく理解さ
れるであろう。これらの中間化合物も本発明の重
要な一部を構成する。式（）の化合物は有用な薬学的性質を有して
いる。従つて本発明によれば式（）の化合物ま
たはその医用に供し得る塩および調薬に供し得る
キヤリヤーよりなる医薬組成物が得られる。これ
らの組成物は経口または非経口投与に適するもの
とすることができ、またそのまま錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、再構成用粉末剤、注射および輸
注用の溶液または懸濁液等の形にすることができ
る。また組成物は座薬その他の形にすることもで
きる通常経口投与組成物が好ましい。本発明によれば式（）の化合物またはその医
用に供し得る塩の有効量を投与することよりなる
人間の疾病の治療法が得られる。組成物に使用さ
れる化合物の有効量は通常知られているある種の
要因たとえば治療しようとする疾病の性質および
病状、および使用される実際の化合物によつて変
化するが、通常常0.1〜50mg／Kg／日、好ましく
は１〜４mg／Kg／日で満足な治療を行うのに十分
であることがわかつた。式（）の化合物は鎮痛剤と同時に投与すると
き、偏頭痛の治療に従来の鎮痛剤の効果をたかめ
る作用を有する。従つて本発明によれば式（）
の化合物および鎮痛剤よりなる医薬組成物が得ら
れる。式（）の化合物および鎮痛剤たとえばアスピ
リンまたはパラアセタモルは一般に普通の有効投
与量に近い量で組成物中に入れる。組成物は経口投与用の式（）の化合物および
鎮痛剤を両方とも含有する錠剤またはカプセル剤
のような組合せ製剤にすることも、あるいは別々
に投与するように２種の活性成分を別々に含むだ
き合せパツクとすることもできる。次の実施例は本発明を例示する。実施例１４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（２−オクタヒドロ−2H−キノリジニ
ル）−ベンズアミドエタノール50mlおよびピリジン５ml中のオクタ
ヒドロ−2H−キノリジン−２−オン10ｇおよび
ヒドロキシルアミン塩酸塩10ｇの混合物をかきま
ぜながら１時間還流加熱し、冷却してから溶媒を
蒸発し、残留物に水および酢酸エチルを加え、塩
基性にしてから有機層を採取し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発して２−オクタヒドロ−2H−
キノリジン−２−オンのオキシムの異性体混合物
10ｇを得た。生成オキシム7.1ｇをソツクスレー装置のろ過
円筒中に入れ、フラスコに水素化リチウムアルミ
ニウム3.24ｇおよびエーテル250mlを加え、混合
物を24時間還流加熱し、次に過剰の水素化リチウ
ムアルミニウムを分解し、エーテル抽出液を濃縮
して粗製２−アミノ−オクタヒドロ−2H−キノ
リジンの油状液5.8ｇを得た。４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−安息香酸9.2ｇを塩化チオニル100mlとともに
50℃で30分間加熱し、次に溶液を蒸発し、残留物
にベンゼンを加え、ふたたび蒸発した。得られる
粗製酸塩化物をベンゼン300mlにとかし、トリエ
チルアミン20mlを加え、次に前記の２−アミノ−
オクタヒドロ−2H−キノリジン5.8ｇを加え、30
分後に希水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を
ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を
乾燥し、蒸発し、残留物を酢酸エチルと軽質石油
とから再結晶させて、融点203〜204℃の４−アセ
チルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（２−オクタヒドロ−2H−キノリジニル）−ベン
ズアミドのひとつの異性体５ｇを得た。実施例２４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（２−オクタヒドロ−2H−キノリジニル）−ベ
ンズアミド（化合物２）４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（２−オクタヒドロ−2H−キノリジニ
ル）−ベンズアミド600mgをエタノール10mlおよび
水２ml中の水酸化カリウム500mgと４時間還流加
熱して加水分解し、次にエーテルによる単離によ
つて、融点175〜178℃の４−アミノ−５−クロル
−２−メトキシ−Ｎ−（２−オクタヒドロ−2H−
キノリジニル）−ベンズアミドの異性体のひとつ
400mgを得た。実施例３４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（７−オクタヒドロ−インドリジニ
ル）−ベンズアミド実施例１に記載の方法に類似の方法によつて、
オクタヒドロ−インドリジン−７−オンから４−
アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−（７−オクタヒドロ−インドリジニル）−ベンズ
アミドの異性体のひとつが10％の水を加えて活性
を低下させたアルミナでクロマトグラフ処理し、
ジクロロメタンおよびクロロホルムの逐次傾斜混
合物で溶離することによつて単離された。実施例４４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（７−オクタヒドロ−インドリジニル）ベンズ
アミド実施例２に記載の方法と類似の方法によつて実
施例３に記載の化合物を加水分解して収率75％で
融点193〜194℃の４−アミノ−５−クロル−２−
メトキシ−Ｎ−（７−オクタヒドロ−インドリジ
ニル）−ベンズアミドの異性体のひとつを得た。実施例５４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−オクタヒドロ−2H−キノリジニ
ル）ベンズアミド実施例１に記載の方法と類似の方法によつて、
オクタヒドロ−2H−キノリジン−３−オンから
得た粗製物を酢酸エチルで再結晶させて、融点
211〜212℃の４−アセチルアミノ−５−クロル−
２−メトキシ−Ｎ−（３−オクタヒドロ−2H−キ
ノリジニル）−ベンズアミドの異性体の１種類を
得た。実施例６４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（３−オクタヒドロ−2H−キノリジニル）−ベ
ンズアミド実施例２に記載の方法と類似の方法により、実
施例５の化合物を加水分解し、生成物を酢酸エチ
ルと軽質石油とから再結晶させて、融点207〜208
℃の４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−（３−オクタヒドロ−2H−キノリジニル）−ベ
ンズアミドの異性体の１種類を得た。実施例 7a、7b ４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（１−オクタヒドロ−2H−キノリジニ
ル）−ベンズアミド実施例３に記載の方法と類似の方法によつて、
オクタヒドロ−2H−キノリジン−１−オンか
ら、クロマトグラフ処理によつて４−アセチルア
ミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（１−オ
クタヒドロ−2H−キノリジニル）−ベンズアミド
の２種類の異性体を得た。極性の大きい方の異性
体（60％）の融点は219〜220℃で、極性の小さい
方の異性体（37％）の融点は173〜174℃であつ
た。実施例 8a、8b ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（１−オクタヒドロ−2H−キノリジニル）−ベ
ンズアミド実施例２に記載の方法と類似した方法によつて
実施例７で得た２種類の異性体7aおよび7bを
別々に加水分解して、４−アミノ−５−クロル−
２−メトキシ−Ｎ−（１−オクタヒドロ−2H−キ
ノリジニル）−ベンズアミドの２種類の異性体を
単離した。極性の大きい方の異性体8aの融点は
152〜155℃であり、極性の小さい方の異性体8b
の融点は176〜178℃であつた。実施例９４−アセチルアミノ−５−クロル−Ｎ−〔１・
３・４・６・７・11b−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾ〔ａ〕−キノリジン−２−イル〕−２−メト
キシ−ベンズアミド実施例１に記載の方法に類似した方法によつ
て、１・３・４・６・７・11b−ヘキサヒドロベ
ンゾ〔ａ〕−キノリジン−２−オンから油状の４
−アセチルアミノ−５−クロル−Ｎ−〔１・３・
４・６・７・11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ａ〕−キノリジン−２−イル）−２−メトキシ−
ベンズアミドの異性体の１種類が得られた。実施例 10 ４−アミノ−５−クロル−Ｎ−〔１・３・４・
６・７・11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
〔ａ〕−キノリジン−２−イル〕−２−メトキシ
−ベンズアミド実施例２に記載の方法に類似の方法によつて実
施例９に記載の化合物を加水分解し、生成物を酢
酸エチルから再結晶させて、融点146〜148℃の４
−アミノ−５−クロル−Ｎ−〔１・３・４・６・
７・11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕−キ
ノリジン−２−イル〕−２−メトキシ−ベンズア
ミドの異性体の１種類が収率89％で得られた。実施例 11 ４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（２−オクタヒドロインドリジニル）−
ベンズアミド実施例１に記載の方法に類似した方法によつて
オクタヒドロインドリジン−２−オンを処理し、
生成物を酢酸エチルおよび軽質石油で再結晶させ
て、融点151〜153℃、次に178〜179℃の４−アセ
チルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（２−オクタヒドロ−インドリジニル）−ベンズア
ミドの異性体の１種類を得た。実施例 12 ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（２−オクタヒドロ−インドリジニル）−ベンズ
アミド実施例２に記載の方法に類似した方法によつて
実施例11に記載の化合物を加水分解し、生成物を
酢酸エチルおよび軽質石油から再結晶させて、融
点192〜193℃の４−アミノ−５−クロル−２−メ
トキシ−Ｎ−（２−オクタヒドロ−イントリジニ
ル）−ベンズアミドの１種類の異性体を得た。実施例 13 ４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（６−メチル−２−オクタヒドロ−2H
−キノリジニル）−ベンズアミド実施例１に記載の方法に類似した方法によつて
６−メチル−オクタヒドロ−2H−キノリジン−
２−オンから、収率93％で無色油状の４−アセチ
ルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（６
−メチル−２−オクタヒドロ−2H−キノリジニ
ル）−ベンズアミドの異性体混合物を得た。異性
体混合物をエーテルとすりつぶして部分的分離を
行なつて、融点205〜212℃（分解）の白色固体
〔Ａ〕を収率43％で、またその溶液から異性体混
合物よりなる無色油状液〔Ｂ〕を収率50％で得
た。実施例 14 ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（６−メチル−２−オクタヒドロ−2H−キノリ
ジニル）−ベンズアミド実施例２に記載の方法に類似した方法によつて
実施例13によつて得られた油状液〔Ｂ〕を加水分
解し、生成物をエーテルですりつぶし、クロロホ
ルムおよびヘキサンから再結晶させて、融点242
〜243℃の４−アミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（６−メチル−２−オクタヒドロ−2H−
キノリジニル）−ベンズアミドの１種類の異性体
を収率20％で得た。実施例 15 ４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（６−メチル−２−オクタヒドロ−2H−キノリ
ジニル）−ベンズアミド実施例２に記載の方法に類似した方法によつて
実施例13から得られた固体〔Ａ〕を加水分解し、
生成物をエーテルですりつぶし、クロロホルムお
よびヘキサンから再結晶させて、融点204℃の４
−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（６
−メチル−２−オクタヒドロ−2H−キノリジニ
ル）−ベンズアミドを40％の収率で得た。薬理学的データ (1) 前述の実施例で製造した化合物の次の薬理学
的活性をラツトを使用して試験した。 (a) 胃の内圧の増加永久胃ロウ管（gastric fistula）を経て胃
内腔に挿入された食塩水充填カテーテルを使
用してあらかじめ食餌を与えないでおいた意
識のある拘束したラツトの胃の内圧の変化を
記録した。カテーテルは生理的圧力変換器に
接続され、圧力変化は熱線ペン記録計で記録
された。各被験動に投与前の40分間の期間が
自発性活性の測定値を求めるために設けられ
た。活性指数は10分間の期間中圧力波の平均
波高を測定することによつて求められた。こ
の４期間の値を自発性活性の評価と本発明の
化合物の投与後の40分間の評価とを通して求
めた。自発性活性および本発明の化合物投与
後の活性に対して得られた平均値の差にスチ
ユーデント“ｔ”テストを適用した。 (b) 試験食餌の胃からの排出におけるアポモル
フインによつて誘発された胃からの排出のお
くれの逆転の増加慢性胃ロウ管をつけたラツ
ツを使用し、このロウ管を通して、PH９のリ
ン酸塩緩衝液５mlの試験食餌５mlを投与し、
回収した。10分後に胃に残留している標準食
餌の回収率を胃からの排出の指標とした。胃
からの排出のおくれはアポモルフインHCl
（Apomorphine HCl）５ml/Kgを皮下注射投
与によつて誘発させ、本発明の化合物を投与
する15分前に投与した。試験食餌の回収率
（％）を本発明の化合物を投与後15〜25分お
よび45〜55分に測定し、同時に準備された動
物に賦形剤だけを投与した場合と比較した。
各試験群に６匹ずつの動物を使用した。 (c) アポモルフイルによつて誘発された常同行
動の制御この制御は中枢神経系におけるドパミン受
容体遮断の目安である。エルンストの方法
〔A.M.Ernst.psychopharmacologia（Berl.）
10、316〜323（1967）〕の方法を使用した。 (2) イヌにアポモルフイン塩酸塩0.1mg/Kgを皮下
注射したときに起る嘔吐の抑制に対する本発明
の作用についても試験した。ED₅₀値は試験し
た犬の50％の嘔吐を完全に抑制する投与量であ
る。表は皮下注射（S.C.）または経口投与（P.
O.）によるこれらの試験で活性を示した投与
量mg/Kgを示す。

【表】 (2) 急性毒性実施例14の化合物のマウスにおける急性静脈
内毒性および急性経口毒性はラツトにおけるこ
れらの毒性に類似していた。マウスとラツトに
対するそれぞれのLD₅₀値は経口投与の場合に
は＞900mg/Kgと1652mg/Kgとであり、静脈内投
与の場合には57mg/Kgと49.5mg/Kgとであつた。
皮下投与されたラツトに対するLD₅₀値は雌の
場合には580mg/Kgであり、雄の場合には1100
mg/Kgであつた。死亡は静脈内投与では１分以
内に起り、口経及び皮下投与ではほぼ48時間ま
でに起つた。化合物の特性データ核磁気共鳴データすべての核磁気共鳴スペクトルは溶媒にCDCl₃
を使用して記録され、化学シフトは核磁気回転比
γ単位で示される。実施例２ 1.93（1H、シングレツト、芳香族−６−Ｈ）、
2.43（1H、二重線、Ｊ＝７Hz、CONＨ）、3.68.
（1H、シングレツト、芳香族−３−Ｈ）、5.37
（2H、シングレツト、ＮＨ _２）、6.16（3H、シン
グレツト、OCＨ _３）6.0に広い巾の多重線のかさ
なり（1H、多重線、

【式】）、7.0〜9.0 （15H、多重線、残りのＨ）実施例４ 1.92（1H、シングレツト、芳香剤−６−Ｈ）、
2.40（1H、二重線、Ｊ＝７Hz、CONＨ）、3.68
（1H、シングレツト、芳香族−３−Ｈ）、5.42
（2H、シングレツト、ＮＨ _２）、6.15（3H、シン
グレツト、OCＨ _３）、約6.0に広い巾の多重線の
かさなり（1H、多重線、

【式】）、6.75 〜9.0（13H、多重線、残りのＨ）、実施例６ 1.96（1H、シングレツト、芳香族−６−Ｈ）、
2.55（1H、二重線、Ｊ＝７Hz、CONＨ）、3.70
（1H、シングレツト、芳香族−３−Ｈ）、5.33
（2H、シングレツト、ＮＨ _２）、6.14（3H、シン
グレツト、OCＨ _３）、約5.8に広い巾の多重線の
かさなり（1H、多重線、

【式】）、6.7 〜9.0（15H、多重線、残りのＨ）、実施例 8b 1.96（1H、シングレツト、芳香族−６−Ｈ）、
1.70（1H、広い巾のシングレツト、CONＨ）、
3.67（1H、シングレツト、芳香族−３−Ｈ）、
5.45（2H、シングレツト、ＮＨ _２）、6.10（3H、
シングレツト、OCH₃）約5.9に広い巾の多重線の
かさなり（1H、多重線、

【式】）、7.0 〜8.8（15H、多重線、残りのＨ）実施例 8a 1.95（1H、シングレツト、芳香族−６−Ｈ）、
2.58（1H、二重線、Ｊ＝７Hz、CONＨ）、3.65
（1H、シングレツト、芳香族−３−Ｈ）、5.31
（2H、シングレツト、ＮＨ _２）、6.11（3H、シン
グレツト、OCＨ _３）、約6.1に広い巾の多重線の
かさなり（1H、多重線、

【式】）、7.0 〜8.9（15H、多重線、残りのＨ）実施例 10 1.90（1H、シングレツト、芳香族−６−Ｈ）、
2.35（1H、二重線、Ｊ＝７Hz、CONＨ）、2.7〜
3.1（4H、多重線、芳香族−Ｈ）、3.72（1H、シ
ングレツト、芳香族３Ｈ）、5.40（2H、シングレ
ツト、ＮＨ _２）、5.70（1H、多重線、

【式】）、6.22（3H、シングレツト、 OCH₃）、6.55〜9.00（11H、多重線、残りのＨ）実施例 12 2.12（1H、シングレツト、芳香族−６−Ｈ）、
1.26（1H、二重線、Ｊ＝６Hz、CONＨ）、3.54
（1H、シングレツト、芳香族−３−Ｈ）、4.74
（2H、シングレツト、NH₂）、5.50（1H、多重
線、

【式】）、6.08（3H、シングレツト、OCＨ _３）、6.3〜9.0（13H、残りのＨ）実施例 14 1.93（1H、シングレツト、芳香族−６−Ｈ）、
2.0（1H、広い巾のシングレツト、CONＨ）、
3.68（1H、シングレツト、芳香族−３−Ｈ）、5.4
〜5.8（3H、広い巾の多重線、NH₂および

【式】）、6.06（3H、シングレツト、 OCＨ _３）、8.88（3H、二重線、Ｊ＝６Hz

【式】）6.7〜9.0の広い巾の多重線のかさなり（14H、多重線、残りのＨ）、実施例 15 1.90（1H、シングレツト、芳香族−６−Ｈ）、
2.40（1H、二重線、Ｊ＝７Hz、CONＨ）、3.66
（1H、シングレツト、芳香族−３−Ｈ）、5.4
（2H、広い巾のシングレツト、ＮＨ _２）、6.15
（3H、シングレツト、OCＨ _３）、約6.0の広い巾
の多重線のかさなり（1H、多重線、

【式】）、8.88（3H、二重線、Ｊ＝６ Hz、

【式】）、6.3〜9.2（14H、多重線、残りのＨ）。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）で示される化合物〔式中、R₁はアルコキシ基で
あり、R₂はアミノまたはアルカノイルアミノ基
であり、R₃はハロゲンであり、R₄は水素または
アルキル基であり、R₅は水素であり、またはR₄
及びR₅は隣接する２つの炭素原子にそれぞれ結
合し、これらの２つの炭素原子と一緒になつて縮
合ベンゼン環を形成し、ｐは０または１であり、そしてｑは０または１である〕および医用に供し得る
その塩。２ R₂が４位−アミノであり、R₃が５位−ハロ
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。３ R₃が５位−クロルである特許請求の範囲第
２項記載の化合物。４ R₁がメトキシである特許請求の範囲第２項
または第３項記載の化合物。５式（）の化合物中の式（）で示される部分が式（）で示される構造を有する特許請求の範囲第１項記
載の化合物。６式（）の化合物の式（）で示される部分が式（）で示される構造〔式中、式（）の部分が結合し
ている炭素原子は少くとも１つの炭素原子によつ
て窒素原子から隔てられており、R₇は水素また
はアルキル基である〕を有する特許請求の範囲第
５項に記載の化合物。７ｑが０または１であり、ｐが０または１であ
る特許請求の範囲第６項記載の化合物。８ｑが１であり、ｐが１である特許請求の範囲
第７項記載の化合物。９式（）の部分が式（）の部分によつて１
位としてのＮ−原子に対して４位で置換されてい
る特許請求の範囲第８項記載の化合物。１０ R₇が水素である特許請求の範囲第８項ま
たは第９項記載の化合物。１１化合物が４−アミノ−５−クロル−２−メ
トキシ−Ｎ−（２−オクタヒドロ−2H−キノリジ
ニル）ベンズアミドまたはその医用に供し得る塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物または
その塩。１２化合物がジユーテロクロロホルム中でτユ
ニツトで下記の共鳴を含有する1H n.m.r.スペク
トルを有する４−アミノ−５−クロル−２−メト
キシ−Ｎ−（２−オクタヒドロ−2H−キノリジニ
ル）ベンズアミドのジアステレオマーまたはその
医用に供し得る塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物またはその塩。 1.93（1H、ｓ）：2.43（1H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）：3.68（1H、ｓ）：6.16（3H、ｓ）：6.0
（1H、ｍ）：7.0−9.0（15H、ｍ）：１３化合物が特許請求の範囲第１２項の化合物
以外の４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（２−オクタヒドロ−2H−キノリジニル）ベ
ンズアミドのジアステレオマーまたはその医用に
供し得る塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物またはその塩。１４ R₇がメチルである特許請求の範囲第７、
８または９項記載の化合物。１５化合物が４−アミノ−５−クロル−２−メ
トキシ−Ｎ−（６−メチル−２−オクタヒドロ−
２−Ｈ−キノリジニル）ベンズアミドまたはその
医用に供し得る塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物またはその塩。１６化合物が242℃〜243℃の融点を有する４−
アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（６−
メチル−２−オクタヒドロ−2H−キノリジニ
ル）ベンズアミドまたはその医用に供し得る塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
の塩。１７式（）の部分が式（）、（）、または
（）で示される構造（式中q′は０または１であり、
p′は０または１であり、式（）の部分が結合し
ている炭素原子は少くとも１つの炭素原子によつ
て窒素原子から隔てられている）である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。１８ p′およびq′がともに１である特許請求の範
囲第１７項記載の化合物。１９式（XI）で示される酸（式中、R₁はアルコキシ基であ
り、R₂はアミノまたはアルカノイルアミノ基で
あり、そしてR₃はハロゲンである）またはその
反応性誘導体を、式（XII）で示される化合物（式中、ｐは０または１であ
り、ｑは０または１であり、R₄は水素またはア
ルキル基であり、R₅は水素であり、またはR₄及
びR₅は隣接する２つの炭素原子にそれぞれ結合
し、これらの２つの炭素原子と一緒になつて縮合
ベンゼン環を形成する）と反応させることを特徴
とする式（）で示される化合物（式中、R₁、R₂、R₃、ｐ、
ｑ、R₄およびR₅は前述の意味をもつ）を製造す
る方法。２０式（XI）で示される酸（式中、R₁はアルコキシ基であ
り、R₂はアルカノイルアミノ基であり、そして
R₃はハロゲンである）またはその反応性誘導体
を式（XII）で示される化合物（式中、ｐは０または１であ
り、ｑは０または１であり、R₄は水素またはア
ルキル基であり、R₅は水素であり、またはR₄及
びR₅は隣接する２つの炭素原子にそれぞれ結合
し、これらの２つの炭素原子と一緒になつて縮合
ベンゼン環を形成する）と反応させて式（）′ で示される化合物（式中、R₁、R₂、R₃、ｐ、
ｑ、R₄およびR₅は前述の意味をもつ）を生成
し、次いで得られた化合物を加水分解することを
特徴とする式（）で示される化合物（式中、R₂はアミノ基であ
り、R₁、R₃、ｐ、ｑ、R₄及びR₅は前述の意味を
もつ）を製造する方法。２１式（XI）で示される酸（式中、R₁はアルコキシ基であ
り、R₂はニトロ基であり、そしてR₃はハロゲン
である）またはその反応性誘導体を、式（XII）で示される化合物（式中、ｐは０または１であ
り、ｑは０または１であり、R₄は水素またはア
ルキル基であり、R₅は水素であり、またはR₄及
びR₅は隣接する２つの炭素原子にそれぞれ結合
し、これらの２つの炭素原子と一緒になつて縮合
ベンゼン環を形成する）と反応させて式（）′ で示される化合物（式中R₁、R₂、R₃、ｐ、ｑ、
R₄及びR₅は前述の意味をもつ）を生成し、次い
で得られた化合物を環元することを特徴とする式
（）で示される化合物（式中、R₂はアミノ基であ
り、R₁、R₃、ｐ、ｑ、R₄及びR₅は前述の意味を
もつ）を製造する方法。２２式（）で示される化合物〔式中、R₁はアルコキシ基で
あり、R₂はアミノまたはアルカノイルアミノ基
であり、R₃はハロゲンであり、R₄は水素または
アルキル基であり、R₅は水素であり、またはR₄
及びR₅は隣接する２つの炭素原子にそれぞれ結
合し、これらの２つの炭素原子と１緒になつて縮
合ベンゼン環を形成し、ｐは０または１であり、そしてｑは０または１である〕または医用に供し得る
その塩および調薬に供し得るキヤリヤーよりなる
健胃消化用および（または）嘔吐の治療用医薬組
成物。