JPH04264067A - １−（２−アリールエチル）−ピロリジン - Google Patents

１−（２−アリールエチル）−ピロリジン

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JPH04264067A
JPH04264067A JP3313182A JP31318291A JPH04264067A JP H04264067 A JPH04264067 A JP H04264067A JP 3313182 A JP3313182 A JP 3313182A JP 31318291 A JP31318291 A JP 31318291A JP H04264067 A JPH04264067 A JP H04264067A
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pyrrolidine
methyl
phenyl
ethyl
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Rudolf Gottschlich
ルードルフ　ゴットシュリッヒ
Karl-August Ackermann
カール−アウグスト　アッカーマン
Helmut Pruecher
ヘルムート　プリュッヒャー
Andrew Barbar
アンドリュー　バーバー
Anton Haase
アントーン　ハーゼ
Hartmut Greiner
グライナー ハルトムート
Gerd Bartoszyk
ゲルト　バルトシーク
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記式Ｉの新規の１−（
２−アリールエチル）−ピロリジンおよびそれらの塩に
関し、
【０００２】
【化４】 式中、Ａｒは、非置換のフェニル基、あるいはＯＨ、−
Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＡ、−Ｏ−ＣＯ−
ＮＡ２、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａ、
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡまたは−
ＮＨ−ＳＯ２−Ａの置換基を１個有するフェニル基を表
わし、Ｒ１はＡを表わし、Ｒ２は、フェニル基、ナフチ
ル基、チエニル基、ベンゾチエニル基またはピリジル基
を表わし、これらの基は、非置換であるか、あるいは−
Ａ、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＡ、−Ｏ−ＣＯ
−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＡ、−Ｏ−ＣＯ−ＮＡ２、
ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａ、
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡ、−ＮＨ
−ＳＯ２−Ａ、−ＣＯＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ
、−ＣＯＮＡ２、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、および−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＯＮＨ２から選択された１種または２種の基
換基を１〜２個有し、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ
を表わし、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わす。
【０００３】
【従来の技術】ＤＥ−Ａ１−３，９３５，３７１には、
下記式で示される化合物が記載されている。
【０００４】
【化５】 式中、Ｒ１はＨでもよく、Ｒ２は上記式ＩのＡでもよく
、Ｒ３はまた非置換のもしくは特別な方法で置換された
、フェニル基、チエニル基、ナフチル基またはベンゾチ
エニル基でもよく、Ｒ４は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨで
もよく、ｍは１でもよい。しかし、上記式Ｉの構造ある
いはこの式Ｉの化合物に含まれる個々の化合物も、そこ
には記載されていない。したがって、ＤＥ−Ａ１−３，
９３５，３７１にかんがみて、式Ｉの化合物は新規であ
って、これと比較して、選択発明の性質を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有益
な性質、とくに医薬物の調製に用い得る性質、を有する
新規の化合物を得ることにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】式Ｉの化合物およびそれ
らの生理学的な適合性を有する、すなわち生理学的に許
容できる塩が有益な薬理学的な性質を有することが見出
された。これらは鎮痛作用を示し、とくに、炎症性の痛
覚過敏症に対して拮抗的に作用する。このように、これ
らの化合物は、マウスやラットを用いる苦痛試験におい
て効果を示す（この方法については、Ｓｉｅｇｍｕｎｄ
　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐ．　
Ｂｉｏｌ．　９５，　（１９５７），　７２９−７３１
を参照されたい）。鎮痛作用は、また、マウスおよびラ
ットを用いる尾部フリック試験（ｆａｉｌ　ｆｌｉｃｋ
　ｔｅｓｔ）（方法については、ｄ’Ａｍｏｕｒ　ａｎ
ｄ　Ｓｍｉｔｈ，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘ
ｐ．　Ｔｈｅｒ．　７２，　１９４１，　７４−７９）
、およびマウスやラットを用いるホットプレート試験（
方法については、Ｓｃｈｍａｕｓｓ　ａｎｄ　Ｙａｋｓ
ｈ，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅ
ｒ．　２２８，　（１９８４），　１−１２　およびそ
こに引用されている文献を参照されたい）において示す
ことができる。とくに有効な作用は、カラゲーニン誘導
性の痛覚過敏症のモデルにおけるラットにおいて観察す
ることができる（Ｂａｒｔｏｓｚｙｋ　ａｎｄ　Ｗｉｌ
ｄ，　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１
０１，　（１９８９），　９５を参照されたい）。これ
らの試験において、この化合物は、個体における身体上
の依存性を起こす傾向はほとんどまたは全く見られない
。さらに、この化合物において、抗炎症性、抗喘息性、
利尿性、鎮痙攣性、および／または鎮咳作用が明かであ
って、これもまたこれらの目的のためにふつうに用いら
れる方法によって示すことができる。さらに、化合物は
、脳水腫および中枢神経系の供給欠乏または欠損症、と
くに低酸素症、に対する予防および治療に適している。
【０００７】したがって、この化合物は、ヒトおよび獣
医学における薬理学的活性成分として用いることができ
る。また、これは有益な性質を有する他の化合物の調製
のための中間物としても適している。
【０００８】本発明は先に挙げた式Ｉの化合物およびそ
れらの塩に関する。
【０００９】Ａで示される基は、１、２、３または４個
の炭素原子を含むアルキル基、とくにメチル基またはエ
チル基であるが、またプロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基または第二（ｓｅｃ−）もしくは
第三（ｔｅｒｔ−）ブチル基でもよい。したがって、Ｏ
Ａ基は、好ましくはメトキシ基もしくはエトキシ基であ
り、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、第二ブトキシ基もしくは第三ブトキシ基
でもよい。
【００１０】したがって、以下に示す基としては以下の
特定の基が好ましいものとして挙げられる。 −Ｏ−ＣＯ−ＮＨＡ：　　Ｎ−メチル−カルバモイル−
オキシ基、Ｎ−エチル−カルバモイル−オキシ基、−Ｏ
−ＣＯ−ＮＡ２：　　Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル
−オキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバモイル−オキシ
基、−ＮＨ−ＣＯ−Ａ：アセトアミド基、プロピオンア
ミド基、 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡ：　　Ｎ’−メチル−ウレイド基
、Ｎ’−エチル−ウレイド基、 −ＮＨ−ＳＯ２−Ａ：　　メチルスルホニルアミノ基、
エチルスルホニルアミノ基、 −ＣＯ−Ａ：　　アセチル基、プロピオニル基、−ＣＯ
−ＮＨＡ：　　Ｎ−メチル−カルバモイル基、Ｎ−エチ
ル−カルバモイル基、 −ＣＯＮＡ２：　　Ｎ’，Ｎ−ジメチル−カルバモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバモイル基 Ｈａｌは、好ましくはＣｌ、また好ましくはＦ、である
が、またＢｒまたはＩでもよい。
【００１１】Ａｒは、好ましくは非置換のフェニル、ま
た好ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、さ
らに好ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルムアミド−フェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−メチル−スルホニルアミノフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−Ｎ’−メチルウレイドフェニルである。置換されたフ
ェニル基のうち、置換基がｐ（パラ）位にあるものだけ
でなく、ｍ（メタ）位にあるものもまた好ましい。
【００１２】Ｒ１は、好ましくはメチル基である。
【００１３】Ｒ２としてとくに好ましい基は、３、４−
ジクロロフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェ
ニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル基、ｏ−
、ｍ−またはｐ−ホルムアミドフェニル基、ｏ−、ｍ−
またはｐ−アセトアミドフェニル基、ｏ−、ｍ−または
ｐ−ウレイドフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルバ
モイルメチルフェニル基、１−ナフチル基および４−ベ
ンゾチオニル基である。更に、Ｒ２として好ましい基は
、フェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル基、ｏ−、
ｍ−またはｐ−エチルフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ
−メトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシ
フェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル
基、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル基、ｏ−、
ｍ−またはｐ−クロロフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ
−ブロモフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオ
ロメチルフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルバモイ
ルオキシ−フェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎーメチ
ルカルバモイルオキシ−フェニル基、ｏ−、ｍ−または
ｐ−Ｎ，Ｎージメチルカルバモイルオキシ−フェニル基
、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ’ーメチルウレイド−フェニ
ル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルアミノ−
フェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチル−フェニル
基、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルバモイルフェニル基、ｏ
−、ｍ−またはｐ−Ｎーメチルカルバモイル−フェニル
基、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎージメチル−カルバモ
イル−フェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルバモイル
メチル−フェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルバモイ
ルメトキシ−フェニル基、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニ
ル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，
４−または３，５−ジメトキシフェニル基、２，３−、
２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５
−ジフルオロフェニル基、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニ
ル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，
４−または３，５−ジブロモフェニル基、２−アミノ−
３−クロロフェニル基、２−アミノ−４−クロロフェニ
ル基、２−アミノ−５−クロロフェニル基、２−アミノ
−６−クロロフェニル基、３−アミノ−２−クロロフェ
ニル基、３−アミノ−４−クロロフェニル基、３−アミ
ノ−５−クロロフェニル基、３−アミノ−６−クロロフ
ェニル基、４−アミノ−２−クロロフェニル基、４−ア
ミノ−３−クロロフェニル基、２−アミノ−３−、−４
−、−５−または−６−ブロモフェニル基、３−アミノ
−２−、−４−、−５−または−６−ブロモフェニル基
、４−アミノ−２−または−３−ブロモフェニル基、２
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基、３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−クロロ
フェニル基、３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル基、
３−クロロ−４−カルボキシメトキシフェニル基、３−
クロロ−４−メトキシカルボニルメトキシフェニル基、
３−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキフェニル基
、２−ナフチル基、２−、３−、４−、５−、６−、７
−または８−クロロ−１−ナフチル基、２−または３−
チエニル基、３−、４−または５−クロロ−２−チエニ
ル基、３−、４−または５−ブロモ−２−チエニル基、
２−、４−または５−クロロ−３−チエニル基、２−、
４−または５−ブロモ−３−チエニル基、３、４−、３
、５−または４、５−ジクロロ−２−チエニル基、５−
アミノ−２−チエニル基、５−ホルムアミド−２−チエ
ニル基、５−アセトアミド−２−チエニル基、５−メチ
ルスルホニルアミノ−２−チエニル基、５−ウレイド−
２−チエニル基、５−Ｎ’−メチルウレイド−２−チエ
ニル基、２−、３−、５−、６−または７−ベンゾチエ
ニル基、２−、３−または４−ピリジル基、３−アミノ
−４−ピリジル基、３−ホルムアミド−４−ピリジル基
、３−アセトアミド−４−ピリジル基、３−メチルスル
ホニルアミノ−４−ピリジル基、３−ウレイド−４−ピ
リジル基、３−Ｎ’−メチルウレイド−４−ピリジル基
、３−アミノ−４−メチル−２−ピリジル基、３−ホル
ムアミド−４−メチル−２−ピリジル基、３−アセトア
ミド−４−メチル−２−ピリジル基、４−メチル−３−
メチルスルホニルアミノ−２−ピリジル基、４−メチル
−３−ウレイド−２−ピリジル基、４−メチル−３−Ｎ
’ーメチルウレイド−２−ピリジル基、５−アミノ−４
−メチル−３−ピリジル基、５−ホルムアミド−４−メ
チル−２−ピリジル基、５−アセトアミド−４−メチル
−２−ピリジル基、４−メチル−５−メチルスルホニル
アミノ−２−ピリジル基、４−メチル−５−ウレイド−
２−ピリジル基、４−メチル−５−Ｎ’ーメチルウレイ
ド−２−ピリジル基である。
【００１４】Ｒ３は好ましくは−ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ
Ｈである。
【００１５】本発明の化合物として、特に式Ｉの化合物
でＲ３が−ＯＨのもの（式Ｉａの化合物という）、及び
Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨのもの（式Ｉｂの化合物という）を
挙げることができる。
【００１６】従って、本発明は、とくに、少なくとも一
つの基が上記の好ましい意味の一つを有する、式Ｉの化
合物、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物（一つの基が
好しいものに限定されたもの）に関する。本発明の化合
物はいくつかの好ましい化合物群に分けられ、それらは
式Ｉ’、Ｉａ’およびＩｂ’でそれぞれ示される。式Ｉ
’の化合物群は式ＩにおいてＲ２がフェニル基、トリル
基、メトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、フル
オロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基
、ジクロロフェニル基、アミノクロロフェニル基、アミ
ノブロモフェニル基、クロロヒドロキシフェニル基、ニ
トロフェニル基、アミノフェニル基、ウレイドフェニル
基、カルバモイルメチルフェニル基、カルバモイルフェ
ニル基、カルバモイルメトキシフェニル基、ホルムアミ
ドフェニル基、アセトアミドフェニル基、メチルスルフ
ォンアミドフェニル基、Ｎ’ーメチルウレイドフェニル
基、Ｎーメチル−カルバモイルフェニル基、ナフチル基
、チエニル基、ベンゾチエニル基またはピリジル基に限
定されたものからなり、式Ｉａ’の化合物群は式Ｉａの
化合物でＲ２が上記の基に限定されたものからなり、式
Ｉｂ’は式Ｉｂの化合物でＲ２が上記の基に限定された
ものからなる。
【００１７】他の好ましい化合物は、式Ｉ”ならびにＩ
ａ”およびＩｂ”の化合物であって、これらはＲ２が、
ジクロロフェニル基、アミノクロロフェニル基、アミノ
ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、アミノフェニル
基、アセトアミドフェニル基またはウレイドフェニル基
に限定される以外はそれぞれ式ＩおよびＩａおよびＩｂ
と同様の化合物である。
【００１８】他の好ましい化合物は、式Ｉ’’’および
Ｉａ’’’およびＩｂ’’’の化合物であって、これら
はＲ２が、３、４−ジクロロフェニル基、ｏ−またはｐ
−ニトロフェニル基、ｏ−またはｐ−アミノフェニル基
、ｏ−またはｐ−アセトアミドフェニル基、またはｏ−
またはｐ−ウレイドフェニル基に限定される以外はそれ
ぞれ式ＩおよびＩａおよびＩｂと同様の化合物である。
【００１９】 　　式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ’、Ｉａ’、Ｉｂ’、Ｉ”、
Ｉａ”、Ｉｂ”、Ｉ’’’、Ｉａ’’’およびＩｂ’’
’のとくに好ましい化合物は、Ａｒが非置換のフェニル
基である化合物である。
【００２０】上記の全ての化合物中で更に好ましい化合
物は、Ｒ１がメチルである化合物である。
【００２１】本発明はまた、特許請求の範囲の請求項１
に記載の式Ｉの１−（２−フェニルエチル）−ピロリジ
ンおよびそれらの塩の製造法に関し、この製造方法は（
１）ＩＩの化合物
【００２２】
【化６】 （式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉにおいて記述され
た意味を有する）と式ＩＩＩの化合物
【００２３】
【化７】 （式中、Ｒ２は式Ｉにおいて記述された意味を有する）
及びその機能的誘導体（式ＩＩＩの化合物と同じ機能を
有する）の一つと反応させること、または（２）一つま
たはそれ以上のＨ原子のかわりに水素化分解、Ｃ−Ｃ結
合および／またはＣ−Ｎ結合によって還元または除去さ
れ得る一つまたはそれ以上の基を含む以外は式Ｉに対応
する化合物を還元剤で処理すること、または（３）アミ
ド基を含む式Ｉの化合物の調製において、対応するカル
ボン酸またはそのエステルの一つをアンモニアまたはＡ
−ＮＨ２またはＡ２ＮＨの式で示されるアミンと反応さ
せること、および／または（４）式Ｉの化合物中のＡｒ
基および／またはＲ２基の一つまたはそれ以上を一つま
たはそれ以上の他のＡｒ基および／またはＲ２基に変換
すること、および／または（５）式Ｉの塩基を酸による
処理によってその塩の一つに変換することを特徴とする
。
【００２４】式Ｉの化合物の製造の各工程は、通常、既
知の文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，　Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　（Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ），　Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅ
ｒｌａｇ，　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）などの標準的方法に
よって、すなわち、各反応に適した既知の反応条件下で
行なうことができる。ここでさらに詳記しない既知の変
法を用いることも可能である。
【００２５】出発材料は、一般に知られているもの、ま
たは既知類似化合物のための公知の製造方法を利用して
調製することができるものである。必要であれば、これ
らはまた、反応生成混合物から単離するのではなく即時
に次の反応で反応させて、式Ｉの化合物を得る方法によ
りその場で（同じ反応系内で）形成することもできる。 一方、反応は段階的に行うことができるが、この場合に
は他の中間生成物を単離することが可能である。
【００２６】それぞれのステップを、以下にさらに詳細
に説明する。
【００２７】式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化
合物を式ＩＩＩのカルボン酸またはそれらの機能性誘導
体と反応させることによって、調製することができる。 式ＩＩＩの適切な機能性誘導体は、とくに対応するエス
テル、とくにメチルまたはエチルエステルで、ハロゲン
化物、無水化物、アジ化物またはニトリルであり、塩化
物が好ましい。
【００２８】式ＩＩの化合物は、例えば、α−アルカノ
イルアミノ−フェニル酢酸（アルカノイル基が１〜４個
の炭素原子を有するもので、例えばα−ホルムアミド−
フェニル酢酸）と３−Ｒ３−ピロリジン（３−ヒドロキ
シピロリジンまたは３−ヒドロキシメチルピロリジン）
とを反応させて、対応する３−Ｒ３−ピロリジンを得て
、続いてＬｉＡｌＨ４を用いて二つのアミド基を同時還
元することによって得られる。
【００２９】式ＩＩの典型的な化合物は、例えば、１−
（２−メチル−、１−（２−エチル−、１−（２−プロ
ピル−、１−（２−イソプロピル−または１−（２−ブ
チルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−ヒドロキシ
−ピロリジン；１−（２−メチル−、１−（２−エチル
−、１−（２−プロピル−、１−（２−イソプロピル−
または１−（２−ブチルアミノ−２−フェニル−エチル
）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジンである。
【００３０】式ＩＩＩの典型的な化合物は、例えば、フ
ェニル−アセチル塩化物、同臭化物および同アジ化物、
メチルおよびエチル酢酸フェニル、酢酸フェニル無水化
物、フェニルアセトニトリルおよび対応する３、４−ジ
クロロフェニル酢酸の誘導体（例えば、３、４−ジクロ
ロ酢酸フェニル塩化物）、１−ナフチル酢酸の誘導体（
例えば、１−ナフチル酢酸塩化物）、４−ベンゾチエニ
ル酢酸の誘導体（例えば、４−ベンゾチエニル酢酸塩化
物）およびｏー、ｍーまたはｐーニトロフェニル酢酸の
誘導体（例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル
酢酸塩化物）である。
【００３１】式ＩＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物
の誘導体と式ＩＩの化合物の反応は、塩化メチレン、ク
ロロホルムまたはトリクロロエテンなどのハロゲン化炭
化水素；メタノール、エタノールまたはブタノールなど
のアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジ
オキサンなどのエーテル；ジエチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）などのアミド；またはジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）などのスルホキシド；などの不活性有機溶媒の存
在下または非存在下で、または／および塩基などの縮合
剤の存在下または非存在下で、−２０℃から２００℃ま
で、好ましくは０℃から１００℃まで、の温度範囲で、
適宜行われる。適当な塩基の例は、ＮａＯＨまたはＫＯ
Ｈなどのアルカリ金属水酸化物、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ
２ＣＯ３などのアルカリ金属の炭酸塩、およびトリエチ
ルアミンまたはピリジンなどの第三アミンである。塩化
メチレンおよびトリエチルアミンは、とくに溶媒および
塩基としてそれぞれ好ましい。
【００３２】式Ｉの化合物のＨ原子一つまたは２以上が
、追加の還元が可能かまたは水素化分解で切断可能な基
、Ｃ−Ｃ結合および／またはＣ−Ｎ結合で置き換えた形
の対応する化合物（被還元化合物）を還元することによ
って式Ｉの化合物を調製する場合に用いる適当な出発材
料（被還元化合物）は、とくに、下記式ＩＶの化合物で
ある。
【００３３】
【化８】 式中、Ａｒ’は、（ａ）Ａｒと同様に、または（ｂ）Ｏ
Ｈ基またはＮＨ２基のＨ原子の代わりに水素化分解によ
って除去できる基をまたはＮＨ２基の代わりにＮＯ２基
を含む以外はＡｒと同様に定義され、Ｒ１は、（ａ）Ｒ
１と同様に定義されるか、または（ｂ）１〜４個の炭素
原子を有するオキソ−アルキル基であり、Ｒ４は、（ａ
）Ｒ２と同様に、または（ｂ）ＯＨ基またはＮＨ２基の
Ｈ原子の代わりに水素化分解によって除去できる基を含
む以外はＲ４と同様に定義され、Ｒ５は、（ａ）−ＣＨ
２ー、または（ｂ）−ＣＯーであり、Ｒ６は、（ａ）３
−Ｒ３−ピロリジノ基、（ｂ）３−オキソ−ピロリジノ
基、３−ホルミル−ピロリジノ基または２−、４−また
は５−オキソ−３−Ｒ３ーピロリジノ基、であるが、式
ＩＶの化合物と式Ｉの化合物は、Ａｒ’、Ｒ１、Ｒ４、
Ｒ５およびＲ６が同時に（ａ）で示された意味を有さな
いことで異る。
【００３４】Ｒ４は、好ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−
ベンジルオキシフェニルアセチルであることができる。
【００３５】適切な還元剤としては、とくに貴金属、ニ
ッケルまたはコバルト触媒等の触媒の存在下での水素が
好ましい。典型的な貴金属としては、とくに、支持体上
（例えば、木炭、炭酸カルシウムまたは炭酸ストロンチ
ウム上）に保持された酸化物（例えば酸化プラチナ）ま
たは微細分割型としてのプラチナおよびパラジウムがあ
る。ニッケルおよびコバルト触媒は適宜ラネー金属とし
て用いられる。水素化は、適宜約１〜約２００バールの
範囲の気圧および約−８０〜＋１５０℃、好ましくは２
０〜１００℃、の範囲の温度で、例えばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、酢
酸などのカルボン酸、酢酸エチルなどのエステルまたは
ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル等の不活性溶媒
の存在下で行われる。
【００３６】アミド基、すなわち−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ
ＮＨＡ及び−ＣＯＮＡ２基の一つ（またはそれ以上）を
含む式Ｉの化合物の調製は、対応するカルボン酸または
アミド基の代わりにＣＯＯＡ基を含む対応するエステル
、好ましくは低級アルキルエステル、をアンモニアまた
はＡＮＨ２またはＡ２ＮＨの式で示されるアミンと反応
させることで可能である。該カルボン酸は、好ましくは
ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下でＤＭＦ等の不活性溶
媒中で１５〜４０℃で反応させる。
【００３７】必要であれば、式Ｉの化合物中のＡｒおよ
び／またはＲ２基の一つまたはそれ以上を、一つまたは
それ以上の異なるＡｒおよび／またはＲ２で置き換える
ことができる。
【００３８】このようにして、例えばジメチルスルフィ
ド／ボロントリブロミド複合体を用いる例えばトルエン
、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ中での処理、またはピリジンま
たはアニリンのハロゲン化水素塩、好ましくはピリジン
ヒドロクロリド、との約１５０〜２５０℃での融合、ま
たは水素化ジイソブチルアルミニウムとのトルエン中で
の約０〜１１０℃での処理によって、エーテル基（例え
ばＯＡ基）を切断してＯＨ基を形成することが可能であ
る。
【００３９】また、例えば対応するアルカリ金属（例え
ばＮａまたはＫ）のアルコラート、フェノラートまたは
塩をまず調製して、次いでこれらを適当なハロゲン化合
物と、例えば塩化、臭化またはヨウ化メチルなどのハロ
ゲン化アルキル、クロロアセトアミドまたはブロモアセ
トアミドなどのハロゲン化合物と、適宜上記の溶媒の一
つの存在下で０〜１００℃の範囲の温度で反応させるこ
とによって、ＯＨ基をエーテル化することも可能である
。
【００４０】ニトロ基は、好ましくは上記の条件下で、
例えば、メタノールまたはエタノール中で１５〜４０℃
で大気圧中でラネーＮｉを用いて、触媒的水素化を行う
ことによって、アミノ基に還元することができる。
【００４１】アミノ基は、例えば塩化アセチルまたは塩
化メタンスルホニルなどの酸塩化物またはシュウ酸また
はコハク酸のヘミエステル（ｈｅｍｉｅｓｔｅｒ）塩化
物を用いて、好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶
媒中で１５〜４０℃で、アシル化できる。アミノ基のホ
ルミル化もまた、過剰のギ酸と８０〜１００℃で数時間
反応させることによって可能である。一級アミノ化合物
とシアン化物との反応、例えばＫＣＮＯとの水中での１
５〜４０℃での反応、によって対応するウレイド化合物
が得られる。アルキルイソシアネートと、例えばＴＨＦ
などの不活性溶媒中で１５〜４０℃で反応させると、そ
の結果としてＮ’−アルキル−ウレイド化合物が得られ
る。
【００４２】式Ｉの塩基は、酸を用いて対応する酸付加
塩に変換することができる。この反応に用い得る酸は、
生理学的な適合性を有する塩を産生するものである。し
たがって、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハ
ロゲン化水素の酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）
、オルト燐酸などの燐酸およびスルファミン酸などの無
機酸、または、とくに脂肪族、脂環族、アル脂肪族（ａ
ｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環化合物の
モノまたはポリ塩基を有するカルボン酸、スルホン酸ま
たは硫酸などの有機酸で、例えば、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸
、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸
、リンゴ酸、安息香酸、サルチル酸、２−または３−フ
ェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−または
エタン−スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロ
オキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸およびラウリルスルホン酸を用いるこ
とが可能である。生理学的に配合禁忌の酸との塩、例え
ばピクリン酸塩は、一般式Ｉの化合物の精製に用いるこ
とができる。
【００４３】必要であれば、式Ｉの遊離塩基の形の化合
物を、これらの酸付加塩を水酸化ナトリウムまたはカリ
ウム、あるいは炭酸ナトリウムまたはカリウムなどの強
塩基により処理することによってそれらの塩から遊離さ
せることで得ることができる。
【００４４】式Ｉの化合物は、少なくとも二つのキラル
中心を含み、したがって、ラセミ体または光学活性体が
存在し得る。得られるラセミ体は、機械的にまたは化学
的に既知の方法で鏡像異性体を分割することができる。 好ましくは、ジアステレオ異性体をラセミ体から光学活
性分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を用いた
反応によって形成できる。適切な分割剤の例としては、
光学的に活性の酸、例えばＤおよびＬ型の酒石酸、ジア
セチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リン
ゴ酸もしくは乳酸、またはβ−ショウノウスルホン酸な
どの種々の光学活性ショウノウスルホン酸があげられる
。
【００４５】光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイ
ルフェニルグリシン）を装填したカラムを用いて鏡像異
性体を分割することもまた有利である。適切な溶出液は
、例えばヘキサン／イロプロパノール／アセトニトリル
の混合物で、例えば８２：１５：３の容量比で用いる。
【００４６】当然のことながら、式Ｉの化合物の光学活
性体を、既に光学活性を有する出発材料（例えば式ＩＩ
のもの）を用いて上記の方法によって得ることもまた可
能である。
【００４７】本発明はさらに、式Ｉの化合物およびそれ
らの生理学的適合性を有する塩の、医薬組成物への、と
くに非化学的方法による該組成物の調製のための使用に
関する。これは、少なくとも一つの固体、液体および／
または半固体担体または補助剤とともに、これらを適当
な投薬用薬剤形態に変換することによって、必要であれ
ば一つまたはをそれ以上のさらに追加の有効成分と組み
合わせることによってなされる。
【００４８】本発明はさらに、組成物、式Ｉの化合物お
よびそれらの生理学的適合性を有する塩の少なくとも一
つを含む医薬組成物に関する。
【００４９】これらの組成物は、ヒト医学または獣医学
における薬剤として用いることができる。用い得る担体
は、経腸的（例えば経口投与）、腸管外または局所的な
投与に適し、かつ新規化合物と反応しない有機または無
機物質であり、例えば水、植物油脂、ベンジルアルコー
ル、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、
トリ酢酸グリセロール、ゼラチン、乳糖またはデンプン
などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクお
よび石油ゼリーなどがあげられる。経口投与に用いられ
る形状としては、とくに、錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプ
セル、粉末、顆粒、シロップ、液体またはドロップがあ
り、肛門投与に用いられる形状としては座薬があり、腸
管外投与に用いる形状としては、溶液、好ましくは油性
溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳液またはインプラ
ントなどがあり、局所的投与に用いられる形状としては
軟膏、クリームまたは粉末がある。新規の化合物はまた
、凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例
えば注射用調製物をつくるために用いられる。これら調
製物は、滅菌することができ、必要に応じて潤滑剤、保
存料、安定剤および湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整のため
の塩、緩衝剤、着色剤、風味改良剤および／または香味
剤などの補助剤を含ませることができる。必要であれば
、これらにはまた、ビタミンなどの他の活性物質の一つ
またはそれ以上をさらに含ませることができる。
【００５０】式Ｉの化合物および生理学的適合性を有す
るそれらの塩は、疾病、とくに痛みの状態に対して用い
ることができる。
【００５１】ここで、本発明の物質は、通常既知の鎮痛
剤と同様に、好ましくは１投与単位当り約１〜５００ｍ
ｇ、とくに５〜１００ｍｇ、の投与量で投与される。１
日投与量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体
重である。しかし、個々の患者に対する特定の投与量は
、例えば用いる特定の化合物の効用、年齢、体重、一般
的な健康状態、性別、食餌、時間および投与経路、排便
回数、併用薬剤および治療対象の特定の疾病の程度など
広範囲の種々の要因によって変化する。経口投与が好ま
しい。
【００５２】本明細書の温度はすべて℃で表示する。以
下の実施例中、「従来の精製」とは、水または希釈水酸
化ナトリウム溶液を加え（必要であれば更に混合物を塩
化メチレンで抽出して）、相を分別して有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥して濾過し、濾過物から溶媒を除去して
、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／ま
たは結晶化によって精製することを意味する。
【００５３】ＨＣｌ’＝塩酸。Ｒｆ＝薄層シリカゲル６
０Ｆ２５４（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ、商品番号　５７１５）
上のＲｆ値、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　　９：１、０
．５％トリエチルアミン添加で展開。［α］＝［α］Ｄ
２０、メタノール中でｃ＝１。
【００５４】
【実施例】［実施例１］３０ｍｌのトリエチルアミンを
、２２ｇの１−（２−メチルアミノ−２−フェニル−エ
チル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン［ジ−ＨＣｌ’、
融点２０１℃。α−ホルムアミド−フェニル酢酸３−ヒ
ドロキシピロリジド（油状）を生成するα−ホルムアミ
ド−フェニル酢酸と３−ヒドロキシピロリジンとの反応
およびＬｉＡｌＨ４を用いる還元によって得られる］の
２５０ｍｌジクロロメタン溶液に加える。次いで、２２
．４ｇの３、４−ジクロロフェニルアセチルクロリドの
２００ｍｌジクロロメタン溶液を攪拌しながら滴下して
加えて、混合物を次いで２０℃で２時間攪拌し、従来の
精製を行って、結果として、１−［２−（Ｎ−３、４−
ジクロロフェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２
−フェニルエチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジンを得
る。Ｒｆ　　０．３７。ＨＣｌ’、ｍ．ｐ．２０１℃。 ［実施例２］実施例１と同様にして、１−（２−メチル
アミノ−２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシメチル
−ピロリジン［α−ホルムアミド−フェニル酢酸３−ヒ
ドロキシメチル−ピロリジドのＬｉＡｌＨ４を用いる還
元によって得られる］および３、４−ジクロロフェニル
アセチルクロリドから１−［２−（Ｎ−３、４−ジクロ
ロフェニルアセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フェニ
ルエチル］−３−ヒドロキシメチルピロリジンを得る。 Ｒｆ　　０．３６。ＨＣｌ’、ｍ．ｐ．２２５℃。 ［実施例３］実施例１と同様にして、１−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎーｐ−ニトロフェニルアセチル−アミノ）−
２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシピロリジン、
Ｒｆ　　０．３４、がｐーニトロフェニルアセチルクロ
リドを用いて得られる。
【００５５】α−ホルムアミド−フェニル酢酸３−ヒド
ロキシ−ピロリジドを用いれば、同様に、［１−（２−
メチルアミノ−２−フェニル−エチル）−３Ｒ−ヒドロ
キシ−ピロリジンを経て］、１−［２−（Ｎ−メチル−
Ｎーｐ−ニトロフェニルアセチルアミノ）−２−フェニ
ル−エチル］−３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　
　０．３４、を結果として生じる。［α］−２．２゜。 ＨＣｌ’、ｍ．ｐ．２３５℃。
【００５６】αＳ−ホルムアミド−フェニル酢酸３−ヒ
ドロキシ−ピロリジドを用いれば、同様に、［１−（２
Ｓ−メチルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−ヒド
ロキシ−ピロリジンを経て］、１−［２Ｓ−（Ｎ−メチ
ル−Ｎーｐ−ニトロフェニルアセチルアミノ）−２−フ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ
　　０．３４、を結果として生じる。
【００５７】αＳ−ホルムアミド−フェニル酢酸３Ｓ−
ヒドロキシ−ピロリジドを用いれば、同様に、［１−（
２Ｓ−メチルアミノ−２−フェニル−エチル）−３Ｓ−
ヒドロキシ−ピロリジンを経て］、１−［２Ｓ−（Ｎ−
メチル−Ｎーｐ−ニトロフェニルアセチルアミノ）−２
−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン
、Ｒｆ　　０．３４、を結果として生じる。
【００５８】同様にして以下の化合物がｏ−またはｍ−
ニトロフェニルアセチルクロリドを用いて得られる。
【００５９】１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｏ−ニトロ
フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｏ−ニトロフェニルアセ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｏ−ニトロフェニルアセ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒド
ロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．３５ １−［２Ｓ−（Ｎ−メチル−Ｎーｏ−ニトロフェニルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．３５ １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｍ−ニトロフェニルアセ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｍ−ニトロフェニルアセ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｍ−ニトロフェニルアセ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−メチル−Ｎーｍ−ニトロフェニルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．３６ ［実施例４］実施例１と同様にして以下の化合物がｏ−
、ｍ−またはｐ−メチルフェニルアセチルクロリドを用
いて得られる。
【００６０】１−［２−（Ｎ−ｏーメチルフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍーメチルフェニルアセチル−Ｎーメ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐーメチルフェニルアセチル−Ｎーメ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニルアセチルクロリ
ドを用いて、 １−［２−（Ｎ−ｏーフルオロフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍーフルオロフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐーフルオロフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニルアセチルクロリド
を用いて、 １−［２−（Ｎ−ｏークロロフェニルアセチル−Ｎーメ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍークロロフェニルアセチル−Ｎーメ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐークロロフェニルアセチル−Ｎーメ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニルアセチルクロリド
を用いて、 １−［２−（Ｎ−ｏーブロモフェニルアセチル−Ｎーメ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍーブロモフェニルアセチル−Ｎーメ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐーブロモフェニルアセチル−Ｎーメ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル−フェニルア
セチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏートリフルオロフェニ
ルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍートリフルオロフェニ
ルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐートリフルオロフェニ
ルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニルアセチルクロリ
ドを用いて、 １−［２−（Ｎ−ｏーメトキシフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍーメトキシフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐーメトキシフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニルアセチルクロリ
ドを用いて、 １−［２−（Ｎ−ｏーアセチルフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍーアセチルフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐーアセチルフェニルアセチル−Ｎー
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−カルバモイルフェニルアセチルク
ロリドを用いて、１−［２−（Ｎ−ｏーカルバモイルフ
ェニルアセチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル
−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍーカルバモイルフェニルアセチル−
Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｍーカルバモイルフェニルアセチル
−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．１５ １−［２−（Ｎ−ｐーカルバモイルフェニルアセチル−
Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｐーカルバモイルフェニルアセチル
−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．１２、 ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フ
ェニルアセチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｏー（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル
−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｍー（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル
−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎーｐー（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル
−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
）−フェニルアセチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−ｏー（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
）−フェニルアセチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐー（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
）−フェニルアセチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍー（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
）−フェニルアセチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ｏ−、ｍ−またはｐ−カルバモイルメチル−フェニルア
セチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−ｏーカルバモイルメチル−フェニルア
セチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル
］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍーカルバモイルメチル−フェニルア
セチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル
］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐーカルバモイルメチル−フェニルア
セチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル
］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｐーカルバモイルメチル−フェニル
アセチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．１
８、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルバモイルメトキシ−フェ
ニルアセチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−ｏーカルバモイルメトキシ−フェニル
アセチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍーカルバモイルメトキシ−フェニル
アセチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐーカルバモイルメトキシ−フェニル
アセチル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 フェニルアセチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチル−アミ
ノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロ
リジン、１−または２−ナフチルアセチルクロリドを用
いて、１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−ナフチルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル
］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ２−または３−チエニルアセチルクロリドを用いて、１
−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルアセチル−
アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−
ピロリジン１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニ
ルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン、 ４−ベンゾチエニル−アセチルクロリドを用いて、１−
［２−（Ｎ−（４−ベンゾチエニルアセチルーＮ−メチ
ル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキ
シ−ピロリジン ２−、３−または４−ピリジルアセチルクロリドを用い
て、 １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アセ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−アセ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−アセ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン、 ５−ニトロ−２−チエニル−アセチルクロリドを用いて
、１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−チ
エニル−アセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ３−、４−、５−または６−クロロ−２−ニトロフェニ
ルアセチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−３−クロロ−２−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−４−クロロ−２−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−５−クロロ−２−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−６−クロロ−２−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ２−、４−、５−または６−クロロ−３−ニトロフェニ
ルアセチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−２−クロロ−３−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−４−クロロ−３−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−５−クロロ−３−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−６−クロロ−３−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ２−または３−クロロ−４−ニトロフェニルアセチルク
ロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−２−クロロ−４−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−クロロ−４−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ３−、４−、５−または６−ブロモ−２−ニトロフェニ
ルアセチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−３−ブロモ−２−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−４−ブロモ−２−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−５−ブロモ−２−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−６−ブロモ−２−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ２−、４−、５−または６−ブロモ−３−ニトロフェニ
ルアセチルクロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−２−ブロモ−３−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−４−ブロモ−３−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−５−ブロモ−３−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−６−ブロモ−３−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン、 ２−または３−ブロモ−４−ニトロフェニルアセチルク
ロリドを用いて、 １−［２−（Ｎ−２−ブロモ−４−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−ブロモ−４−ニトロフェニルアセ
チル−Ｎーメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジンがそれぞれ得られる。 ［実施例５］６ｇの３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェ
ニルアセトヒドラジド（エチル３−クロロ−４−ヒドロ
キシ−フェニルアセテートとヒドラジンから得られる）
を２００ｍｌの水および４０ｍｌの１Ｎ塩酸の混液に溶
解して、これに０〜３℃で攪拌しながら２．４ｇのＮａ
ＮＯ２を４０ｍｌの水に溶かした水溶液を滴下して加え
て、次いでこの混合物を３０分間攪拌して、形成された
アジ化物をジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４で抽
出溶液を乾燥させて５０ｍｌに濃縮した後、これを６．
６ｇの１−（２−メチルアミノ−２−フェニル−エチル
）−３−ヒドロキシ−ピロリジンおよび４．４ｍｌのト
リエチルアミンを１００ｍｌのジクロロメタンに溶かし
た溶液に滴下して攪拌しながら混合する。次いで混合物
を２０℃で２時間攪拌して、従来の精製を行って、結果
として、１−［２−（Ｎ−３−クロロ−４−ヒドロキシ
−フェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェ
ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジンを得る。 ［実施例６］１ｇの１−［２−（Ｎ−ｐ−ベンジルオキ
シフェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェ
ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン［１−（
２−メチルアミノ−２−フェニル−エチル）−３−ヒド
ロキシピロリジンおよびｐ−ベンジルオキシフェニルア
セチルクロリドから得られる］を２５ｍｌの酢酸エチル
に溶かした溶液を０．５ｇの５％Ｐｄ−Ｃを用いて水素
取り込みが止むまで２０℃で１バールで水素化して、次
いで混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、結果として、
１−［２−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル−Ｎ
−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジンを得る。
【００６１】同様にして、対応するｏ−またはｍ−ベン
ジルオキシフェニルアセチル誘導体の水素化分解によっ
て次の化合物が得られる。
【００６２】１−［２−（Ｎ−ｏ−ヒドロキシフェニル
アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍ−ヒドロキシフェニルアセチル−Ｎ
−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン 同様にして、１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフ
ルオロメチル−フェニルアセチル−アミノ）−２−ｏ−
、−ｍ−または−ｐ−ベンジルオキシフェニル−エチル
］−３−ヒドロキシ−ピロリジンの水素化分解によって
次の化合物が得られる。
【００６３】１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフ
ルオロメチル−フェニルアセチル−アミノ）−２−ｏ−
ヒドロキシフェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロ
リジン１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロ
メチル−フェニルアセチル−アミノ）−２−ｍ−ヒドロ
キシフェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
−フェニルアセチル−アミノ）−２−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン ［実施例７］１０ｇの１−［２−（Ｎ−３−（ベンジル
オキシ−カルボニル−アミノ）−４−ピリジル−アセチ
ル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−
３−ヒドロキシ−ピロリジン［１−（２−メチルアミノ
−２−フェニル−エチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジ
ンおよび３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ピ
リジル−アセチルクロリドから得られる］を２５０ｍｌ
のメタノールに溶かした溶液を０．５ｇの５％Ｐｄ−Ｃ
を用いて水素取り込みが止むまで２０℃で１バールで水
素化して、得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて
、結果として、１−［２−（Ｎ−（３−アミノ−４−ピ
リジル−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェ
ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジンを得る。
【００６４】同様にして、対応するベンジルオキシカル
ボニル誘導体の水素化分解によって次の化合物が得られ
る。
【００６５】１−［２−（Ｎ−（３−アミノ−４−メチ
ル−２−ピリジル−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ）
−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン１−［２−（Ｎ−（５−アミノ−４−メチル−２−ピ
リジル−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェ
ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）２−ｏ−アミノフェニル−
エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）２−ｍ−アミノフェニル−
エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）２−ｐ−アミノフェニル−
エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン ［実施例８］３．８２ｇの１−［２−（Ｎ−ｐ−カルボ
キシフェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン［１−
（２−メチルアミノ−２−フェニルエチル）−３−ヒド
ロキシ−ピロリジンと４−メトキシカルボニル−フェニ
ルアセチルクロリドとの１−［２−（Ｎ−ｐ−メトキシ
−カルボニル−フェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ
）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリ
ジンを得る反応および続いての加水分解によって得られ
る］、１．６２ｇのカルボニルジイミダゾールおよび１
４０ｍｌのＤＭＦの混合物を２０℃で１時間攪拌する。 １５ｍｌのＮＨ３水溶液を加えて、混合物をさらに１２
時間攪拌して、溶媒を蒸発させて、１Ｎの塩酸水溶液に
取り入れる。これを酢酸エチルで洗浄して、水酸化ナト
リウム溶液／酢酸エチルを用いる従来の精製法で精製し
て、その結果、１−［２−（Ｎ−ｐ−カルバモイル−フ
ェニルアセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フェニル−
エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジンを得る。　　Ｒ
ｆ　　０．１２。 ［実施例９］１０ｇの１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ
−ニトロ−フェニルアセチルアミノ）−２−フェニル−
エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（実施例３）を
２００ｍｌのメタノールに溶かした溶液を２０℃で大気
圧下で５ｇのラネーＮｉを用いて計算量が取り込まれる
まで水素化処理する。混合物を濾過して、濾液から溶媒
を蒸発させて、結果として、１−［２−（Ｎ−ｐ−アミ
ノフェニル−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（化合
物「Ａ」）を得る。Ｒｆ　　０．３１。
【００６６】対応するニトロ化合物の還元によって、次
の化合物を同様にして得る。
【００６７】１−［２−（Ｎ−ｐ−アミノフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．３１、
［α］　　−２．９゜、ジ−ＨＣｌ’一水和物、ｍ．ｐ
．６１℃１−［２−（Ｎ−ｐ−アミノフェニルアセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．３１、［α
］　　−２．９゜、　１−［２Ｓ−（Ｎ−ｐ−アミノフ
ェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル
−エチル］−３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　
０．３１、［α］　　＋１２１．５゜、ジ−ＨＣｌ’二
水和物、ｍ．ｐ．２３２℃１−［２−（Ｎ−ｏ−アミノ
フェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニ
ル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｏ−アミノフェニルアセチル−Ｎ−メ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｏ−アミノフェニルアセチル−Ｎ−メ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒド
ロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．３６ １−［２Ｓ−（Ｎ−ｏ−アミノフェニルアセチル−Ｎ−
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒ
ドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．３６、［α］　　
＋１３６．１゜、ジ−ＨＣｌ’二水和物、ｍ．ｐ．２０
６℃１−［２−（Ｎ−ｍ−アミノフェニルアセチル−Ｎ
−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍ−アミノフェニルアセチル−Ｎ−メ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍ−アミノフェニルアセチル−Ｎ−メ
チル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｍ−アミノフェニルアセチル−Ｎ−
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒ
ドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．１６ １−［２−（Ｎ−５−アミノ−２−チエニル−アセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−２−アミノ−３−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−２−アミノ−４−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−２−アミノ−５−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−２−アミノ−６−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アミノ−２−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アミノ−４−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アミノ−５−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アミノ−６−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−４−アミノ−２−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−４−アミノ−３−クロロフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−２−アミノ−３−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−２−アミノ−４−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−２−アミノ−５−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−２−アミノ−６−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アミノ−２−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−
３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アミノ−４−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アミノ−５−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アミノ−６−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−４−アミノ−２−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−４−アミノ−３−ブロモフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン ［実施例１０］３．５３ｇの化合物「Ａ」を１７５ｍｌ
のジクロロメタン中に溶解して、攪拌しながら、０．８
ｇの塩化アセチルを１０ｍｌのジクロロメタンに溶かし
た溶液を滴下して加える。溶液を１０分間攪拌して、次
いで濃縮して、得られる１−［２−（Ｎ−ｐ−アセトア
ミドフェニル−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−
フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジンを濾
過して取り出す。Ｒｆ　　０．１９。
【００６８】同様にして、次の化合物を対応する第一ア
ミノ化合物のアシル化によって得る。
【００６９】１−［２−（Ｎ−ｐ−アセトアミドフェニ
ルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エ
チル］−３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．
１９、［α］−２．４゜ＨＣｌ’二水和物、ｍ．ｐ．１
２５℃１−［２−（Ｎ−ｐ−アセトアミドフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．１９、
［α］＋２．４゜１−［２Ｓ−（Ｎ−ｐ−アセトアミド
フェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニ
ル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｐ−アセトアミドフェニルアセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．１９ １−［２−（Ｎ−ｏ−アセトアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｏ−アセトアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ
ーヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｏ−アセトアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｏ−アセトアミドフェニルアセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｏ−アセトアミドフェニルアセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．３４ １−［２−（Ｎ−ｍ−アセトアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍ−アセトアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍ−アセトアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｍ−アセトアミドフェニルアセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−５−アセトアミド−２−チエニル−ア
セチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル
］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アセトアミド−４−ピリジルアセ
チル）−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル
］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−アセトアミド−４−メチル−２−
ピリジルアセチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェ
ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−５−アセトアミド−４−メチル−２−
ピリジルアセチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェ
ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｏ−アセトアミドフ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｍ−アセトアミドフ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｐ−アセトアミドフ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−メチルスルホニルア
ミノ−フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エ
チル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−メチルスルホニル
アミノ−フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル−
エチル］−３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０
．５１１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−メチルスルホ
ニルアミノ−フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニ
ル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−メチルスルホニルア
ミノ−フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エ
チル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−メチルスルホニルア
ミノ−２−チエニルアセチル−アミノ）−２−フェニル
−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル
アミノ−４−ピリジルアセチル）−アミノ）−２−フェ
ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル
アミノ−４−メチル−２−ピリジルアセチル）−アミノ
）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリ
ジン１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルスルホ
ニルアミノ−４−メチル−２−ピリジルアセチル）−ア
ミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピ
ロリジン１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオ
ロメチルフェニルアセチル−アミノ）−２−ｏ−メチル
スルホニルアミノフェニル−エチル］−３−ヒドロキシ
−ピロリジン１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフ
ルオロメチルフェニルアセチル−アミノ）−２−ｍ−メ
チルスルホニルアミノフェニル−エチル］−３−ヒドロ
キシ−ピロリジン１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−ト
リフルオロメチルフェニルアセチル−アミノ）−２−ｐ
−メチルスルホニルアミノフェニル−エチル］−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン［実施例１１］１ｇの化合物「Ａ
」および１０ｍｌのＨＣＯＯＨの混合物を２時間煮沸し
て、次いで溶媒を蒸発させる。従来の精製を行い、その
結果、１−［２−（Ｎ−ｐ−ホルムアミドフェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジンを得る。
【００７０】同様にして、対応する第一アミノ化合物の
ホルミル化によって次のような化合物を得る。
【００７１】１−［２−（Ｎ−ｐ−ホルムアミドフェニ
ルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エ
チル］−３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｐ−ホルムアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｐ−ホルムアミドフェニルアセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｏ−ホルムアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｏ−ホルムアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｏ−ホルムアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｏ−ホルムアミドフェニルアセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍ−ホルムアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍ−ホルムアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−ｍ−ホルムアミドフェニルアセチル−
Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−ｍ−ホルムアミドフェニルアセチル
−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−５−ホルムアミド−２−フェニルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−ホルムアミド−４−ピリジルアセ
チル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−３−ホルムアミド−４−メチル−２−
ピリジルアセチル−Ｎ−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−５−ホルムアミド−４−メチル−２−
ピリジルアセチル−Ｎ−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｏ−ホルムアミドフ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｍ−ホルムアミドフ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｐ−ホルムアミドフ
ェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン ［実施例１２］４．２６ｇの化合物「Ａ」二塩化水素付
加物を５０ｍｌの水に溶解して、０．８１ｇのＫＣＮＯ
を加える。混合物を２０℃で３時間攪拌した後に濃縮し
て、その結果、１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ウレ
イドフェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．０９
、を得る。
【００７２】同様にして、対応する第一アミンから次の
ような化合物を得る。
【００７３】１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ウレイ
ドフェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル
］−３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．０９
、［α］−２．７゜ＨＣｌ’三水和物、ｍ．ｐ．９４℃
１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ウレイドフェニルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒ
ドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．０９、［α］＋２
．７゜１−［２Ｓ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ウレイドフ
ェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−
３−ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．０９、［α
］＋１１４．０゜　　１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ
−ウレイドフェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル
−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏーウレイドフェニルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ−ヒ
ドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏーウレイドフェニルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒ
ドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−ウレイドフェニル
アセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．２０、［α］＋１
０７．９゜ＨＣｌ’三水和物、ｍ．ｐ．１５１℃ １−［２Ｓ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−ウレイドフェニル
アセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−
ヒドロキシ−ピロリジン、Ｒｆ　　０．２０ １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−ウレイドフェニルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
ロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−ウレイドフェニルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｒ−ヒ
ドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−ウレイドフェニルア
セチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒ
ドロキシ−ピロリジン １−［２Ｓ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−ウレイドフェニル
アセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−ウレイド−２−チエ
ニルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ウレイド−４−ピリ
ジルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ウレイド−４−メチ
ル−ピリジルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−ウレイド−４−メチ
ル−ピリジルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｏ−ウレイドフェニ
ル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｍ−ウレイドフェニ
ル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリフルオロメチル
フェニルアセチル−アミノ）−２−ｐ−ウレイドフェニ
ル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン ［実施例１３］５．５３ｇの化合物「Ａ」、０．５７ｇ
のメチルイソシアナートおよび５０ｍｌのＴＨＦの混合
物を２０℃で３分間攪拌する。混合物から溶媒を蒸発さ
せて、従来の精製を行い、その結果、１−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ｐ−（Ｎ’−メチル−ウレイド）−フェニ
ルアセチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
ヒドロキシ−ピロリジンを得る。
【００７４】同様にして、対応する第一アミンから次の
ような化合物を得る。
【００７５】１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−（Ｎ’
−メチル−ウレイド）−フェニルアセチル−アミノ）−
２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン
１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−（Ｎ’−メチル−ウ
レイド）−フェニルアセチル−アミノ）−２−フェニル
−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（Ｎ’−メチルウレ
イド）−４−ピリジルアセチル−アミノ）−２−フェニ
ル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン １−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（Ｎ’−メチルウレ
イド）−４−メチル−２−ピリジルアセチル−アミノ）
−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−５−（Ｎ’−メチルウ
レイド）−４−メチル−２−ピリジルアセチル−アミノ
）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリ
ジン［実施例１４］ａ）実施例１と同様にして、１−（
２Ｓ−メチルアミノ−２−フェニル−エチル）−３Ｓ−
ヒドロキシ−ピロリジンおよび４−メトキシ−３−ニト
ロ−フェニルアセチルクロリドから１−［２Ｓ−（Ｎ−
（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアセチル）−Ｎ−
メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒ
ドロキシ−ピロリジン（Ｒｆ　　０．４４）を得る。ｂ
）実施例９と同様にして水素化によって、ａ）によって
調製した化合物から１−［２Ｓ−（Ｎ−（３ーアミノ−
４−メトキシ−フェニルアセチル）−Ｎ−メチル−アミ
ノ）−２−フェニル−エチル］−３Ｓ−ヒドロキシ−ピ
ロリジン（Ｒｆ　　０．３１）を得る。
【００７６】次の実施例は、式Ｉのアミン化合物および
それらの酸付加塩を含む医薬調製物（組成物）に関する
。 ［実施例Ａ］　　錠剤 ０．１ｋｇの１−［２Ｓ−（Ｎ−ｏ−アミノフェニルア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フェニル−エチル］
−３−ヒドロキシ−ピロリジン二塩化水素付加物二水和
物、４ｋｇのラクトース、１．２ｇのポテトデンプン、
０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マ
グネシウムの混合物をプレスして、従来の方法で、例え
ば錠剤当り１０ｍｇの活性（有効）成分を含むように錠
剤に成形する。 ［実施例Ｂ］　　被覆錠剤 錠剤を実施例Ａと同様にプレスによってつくり、次いで
ショ糖、ポテトデンプン、タルク、トラガカントゴムお
よび着色料の被覆を用いて従来の方法で被覆する。 ［実施例Ｃ］　　カプセル ２ｋｇの１−２Ｓ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−ウレイドフ
ェニルアセチル−アミノ）−２−フェニルエチル］−３
−ヒドロキシ−ピロリジン塩化水素付加物二水和物を、
従来の方法で例えば各カプセルが２０ｍｇの活性（有効
）成分を含むようにハードゼラチンカプセルに充填する
。 ［実施例Ｄ］　　アンプル １−［２Ｓ−（Ｎ−ｐ−アミノフェニルアセチル−Ｎ−
メチルアミノ）−２−フェニルエチル］−３−ヒドロキ
シ−ピロリジン二塩化水素付加物二水和物の１５リット
ルのプロパン１、２−ジオールおよび１５リットルの再
蒸留水溶液を無菌条件下で濾過し、アンプルに充填して
、アンプルを無菌条件下で密封する。各アンプルは２ｍ
ｇの活性（有効）成分を含む。
【００７７】式Ｉのおよび／または生理学的な適合性を
有するそれらの塩の一つまたはそれ以上の他の活性成分
を含む錠剤、被覆錠剤、カプセルおよびアンプルを同様
にして得ることができる。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記式Ｉの１−（２−アリールエチル
    ）−ピロリジンおよびそれらの塩。 【化１】 式中、Ａｒは、非置換のフェニル基、あるいは−ＯＨ、
    −Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＡ、−Ｏ−ＣＯ
    −ＮＡ２、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａ
    、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡまたは
    −ＮＨ−ＳＯ２−Ａの置換基を１個有するフェニル基を
    表わし、Ｒ１はＡを表わし、Ｒ２は、フェニル基、ナフ
    チル基、チエニル基、ベンゾチエニル基またはピリジル
    基を表わし、これらの基は、非置換であるか、あるいは
    −Ａ、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＡ、−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＡ、−Ｏ−ＣＯ−ＮＡ２
    、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａ
    、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡ、−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ２−Ａ、−ＣＯＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ
    Ａ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、および−Ｏ
    −ＣＨ２−ＣＯＮＨ２から選択された１種または２種の
    基換基を１〜２個有し、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ
    Ｈを表わし、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    基を表わし、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わす
    。
  2. 【請求項２】ａ）　　１−［２−（Ｎ−３、４−ジクロ
    ロフェニルアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェ
    ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、ｂ）　
    　１−［２−（Ｎ−３、４−ジクロロフェニルアセチル
    −Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３
    −ヒドロキシメチル−ピロリジン、ｃ）　　１−［２−
    （Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ニトロフェニルアセチル−アミ
    ノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロ
    リジン、ｄ）　　１−［２−（Ｎ−ｐ−アミノフェニル
    アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチ
    ル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、ｅ）　　１−［２
    −（Ｎ−ｐ−アセトアミドフェニルアセチル−Ｎ−メチ
    ル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒドロキ
    シ−ピロリジン、ｆ）　　１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
    −ｐ−ウレイドフェニルアセチル−アミノ）−２−フェ
    ニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、ｇ）　
    　１−［２−（Ｎ−ｏ−アミノフェニルアセチル−Ｎ−
    メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−ヒド
    ロキシ−ピロリジン、ｈ）　　１−［２−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−ｏ−ウレイドフェニルアセチル−アミノ）−２−
    フェニル−エチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン、ｉ
    ）　　１−［２−（Ｎ−ｍ−アミノフェニルアセチル−
    Ｎ−メチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−３−
    ヒドロキシ−ピロリジンおよびそれらの塩。
  3. 【請求項３】下記式ＩＩの化合物 【化２】 （式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ３は一般式Ｉにおいて記述
    された意味を有する）と下記式ＩＩＩの化合物【化３】 （式中、Ｒ２は式Ｉにおいて記述された意味を有する）
    またはその機能的誘導体の一つと反応させること、また
    は、一つまたはそれ以上のＨ原子のかわりに、水素化分
    解、Ｃ−Ｃ結合および／またはＣ−Ｎ結合によって還元
    または除去され得る一つまたはそれ以上の基を含む以外
    は式Ｉに対応する化合物を還元剤で処理すること、また
    は、アミド基を含む式Ｉの化合物の調製のために、対応
    するカルボン酸またはそのエステルの一つをアンモニア
    または式Ａ−ＮＨ２またはＡ２ＮＨで表わされるアミン
    と反応させること、および／または、式Ｉの化合物中の
    Ａｒ基および／またはＲ２基の一つまたはそれ以上を一
    つまたはそれ以上の他のＡｒ基および／またはＲ２基に
    変換すること、および／または、式Ｉの塩基を酸を用い
    る処理によってその塩の一つに変換することを特徴とす
    る請求項１に記載の式Ｉの１−（２−フェニルエチル）
    −ピロリジンおよびそれらの塩の製造法。 下記式ＩＩの化合物
  4. 【請求項４】　　式Ｉの化合物および／または生理学的
    な適合性を有するその塩の一つを、少なくとも一つの固
    体、液体または半液体状担体または補助剤とともに投薬
    用薬剤の形態に変換することを特徴とする、医薬調製物
    の製造法。
  5. 【請求項５】　　少なくとも一つの式Ｉの化合物および
    ／または生理学的な適合性を有するその塩の一つを含む
    ことを特徴とする、医薬調製物。
  6. 【請求項６】　　疾患撲滅のための式Ｉの化合物および
    ／または生理学的な適合性を有するその塩。
  7. 【請求項７】　　式Ｉの化合物および／または生理学的
    な適合性を有するその塩の薬剤調製のための使用。
  8. 【請求項８】　　一般式Ｉの化合物および／または生理
    学的な適合性を有するその塩の疾患撲滅のための使用。
JP3313182A 1990-11-02 1991-11-01 １−（２−アリールエチル）−ピロリジン Pending JPH04264067A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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DE4034785A DE4034785A1 (de) 1990-11-02 1990-11-02 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
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