JPH04505617A - 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物 - Google Patents

抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物

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JPH04505617A JP2508304A JP50830490A JPH04505617A JP H04505617 A JPH04505617 A JP H04505617A JP 2508304 A JP2508304 A JP 2508304A JP 50830490 A JP50830490 A JP 50830490A JP H04505617 A JPH04505617 A JP H04505617A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗高脂血性および抗アテロー ム動脈硬化性の尿素化合物 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成 物および薬学的治療方法に関するものである。さらに詳しくは、本発明は酵素ア シルーコエンザイムＡ：コレステロールアシルートランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ ）を阻害する置換された尿素化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物お よびコレステロールの腸吸収を阻害するまたはコレステロールを調節す近年、コ レステロールの血漿濃度が、ヒトの病理学的症状において果す役割が、非常に注 目されている。血管系内におけるコレステロールの沈着は、冠状動脈性心臓病を 包含する種々な病理学的症状の原因となる。
初期に、この問題の研究は、全血清コレステロール濃度を低下するのに有効であ る治療剤の発見に向けられていた。現在においては、コレステロールは、特定ら 受容体により認識される、コレステロールエステル＋トリクリセリドの芯および 主としてリン脂質および種々の型の蛋白質よりなる外面からなる複合粒子の形態 において、血液に運ばれるということが知られている。例えば、コレステロール は、低比重リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬコレステロール）の形態で血管中の 沈着部位に運ばれそして高比重リボ蛋白コレステロール（ＨＤＬコレステロール ）によりこのような沈着部位から離れる。
これらの発見によって、血清コレステロールを抑制する治療剤に対する研究は、 作用においてより選択的である化合物、すなわちＦＩＤＬコレステロールの血清 濃度を上昇しおよび（または）　ＬＤＬコレステロールの濃度を低下するのに有 効である治療剤の発見に向けられている。このような治療剤は血清コレステロー ルの濃度を減速するのに有効であるけれども、これらの治療剤は、腸壁を通って 体中に吸収される食餌コレステロールの初期吸収を抑制することに対しては殆ん ど有効でない。
腸粘膜細胞においては、食餌ステロールは、遊離コレステロールとして吸収され る。このコレステロールは、それがキロミクロン中に包まれそれから血清中に放 出される前に、酵素アシル−ＣＯ＾：コレステロールアシルトランスフェラーゼ （ＡＣＡＴ）の作用によりエステル化されなければならない。すなわち、ＡＣＡ Ｔの作用を有効に阻害する治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸収ま たは体それ自体の調節作用を紅で腸内に予め放出されたコレステロールの再吸収 を阻止する。
情報の説明 ｎがＯでありそしてＲ１およびＲ２が１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ る本発明の化合物は、１９８８年１２月７日に公開された欧州特許出願８８１０ ８８１６．５　（公開番号２９３、８８０）に包括的に開示されている。以下の 文献がわずかに関係する。
米国特許第４．３９７．８６８号（Ｄｅ　Ｖｒｉｅｓ）は、窒素原子の１個が例 えば脂肪族、脂環式または芳香族基によりジ置換されているコレステロールの減 少に有用なフェニル尿素化合物を開示している。
米国特許第４．４１０．６９７号（Ｔｏｒｏｋ）は、殺草剤、毅鼠剤、細菌発育 阻止剤、コクシジウム抑制剤および防腐剤として有用なフェニル尿素化合物を製 造する改良法を開示している。これらの化合物の非−アニリン窒素は、アルキル 、シクロアルキル、アルコキシまたはフェニル（これらの基はさらに置換されて いてもよい）によりモノ−またはジー置換されていてもよい。
米国特許第４．６２３．６６２号（Ｄｅ　Ｙｒｉｅｓ）は、非−アニリン窒素が 脂肪族、シクロアルキルアルキル、アルアルキル基（アリール部分は置換されて いてもよい）によりジ置換されておりそしてアニリンフェニル部分が種々の基に より置換されているアテローム動脈硬化症の治療に有用なフェニル尿素およびフ ェニルチオ尿素化合物を開示し本発明は、構造式 〔式中、Ｒはフェニル環の３−位または４−位に結合しておりそして基 （ｎは０．１または２でありそしてＲ，およびＲ２は、１〜４個の炭素原子を有 する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは末端炭素原子がＯＲ３基（Ｒ３は水 素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）により置換されている１ 〜４個の炭素原子を有するアルキルである）である〕を有する＾ＣＡＴ阻害活性 を示す化合物を提供する。
詳細な説明 本発明の化合物は、酵素アシルＣｏＡ　：コレステロールアシルトランスフェラ ーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害剤としての強力な活性を有する特に活性な置換された尿 素化合物の群を形成する。本発明のもっとも好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ７ がメチルでありそしてｎがＯまたは１である化合物である。ｎが１である化合物 が、より好ましい。
薬学的に許容し得る酸付加塩も、本発明の範囲に包含される。
酸付加塩は、融点および溶解度のようなある性質において、遊離塩基形態の化合 物とは異なっているけれども、これらの酸付加塩は、本発明の目的に対して、遊 離塩基形態と同等であるとみなされる。
これらの酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を適当な非毒性の薬学的に許容し得 る酸１当量と反応させ次いで反応に対して使用した溶剤を蒸発しそして必要に応 じ塩を再結晶することによって、遊離塩基形態の化合物から製造することができ る。これらの酸付加塩を炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水 酸化ナトリウムなどのような適当な塩基の水溶液と反応させることによって、こ れらの酸付加塩から遊離塩基を採取することができる。
限定のために示すものではないが、本発明の化合物の酸付加塩を形成するのに適 した酸は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、 クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リン ゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモイン酸、サリチル酸、ステアリン酸 、コハク酸、硫酸および酒石酸を包含する。非毒性の薬学的に許容し得る塩の形 成に適した酸の級は、医薬処方技術の実施者によ（知られている〔例えば、５ｔ ｅｐｈｅｎ　Ｎ、Ｂｅｒｇｅ等：Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　６ ６　：１〜１９　（１９７７）参照〕。
本発明の化合物は、非溶媒和物ならびに水、エタノールなどのような薬学的に許 容し得る溶剤との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、 本発明の目的に対して、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
ｎがＯである一般式■の化合物は、チャートＩに記載された操作により製造され る。反応は一般に、室温と溶剤の沸点との間の何れかの温度において、酢酸エチ ルのような極性の非プロトン性有機溶剤中で実施される。反応は、クロマトグラ フィーのような手段による混合物の分析反応が実質的に完了したことを示すまで 、進行させる。反応時間は、使用される特定の試薬および反応温度によって、約 ２〜２４時間の間に変化することができる。
出発イソシアネート化合物は、当該技術において既知である。
ｎが１である一般式■の化合物は、チャート■に記載された操作により製造され る。エステル（４）を、メタノール中でＮａＯＲを使用して加水分解して酸誘導 体（５）を得る。反応は、還流温度で２０時間実施する。次に、この酸（５）を 、ＴＨＦ中でボロンメチルサルファイドを使用して還元してアルコール（６）を 得る。反応は、はじめに４時間還流し、それから室温で２０時間撹拌する。アル コール（６）は、それをピリジンおよびトルエン中で三臭化燐と反応させること によって、ブロム誘導体（７）に変換する。
反応は、はじめに０℃で（約５時間まで）実施し次いで室温でさらに７２時間撹 拌することにより実施することが好ましい。次に、ブロム誘導体（７）を、室温 で２０時間メタノール中でジメチルアミンと反応させてジメチルアミノ誘導体（ ８）を得る。
ｎが２である式■の化合物を得るためには、チャートＨに示されたブロマイド（ ７）をシアン化ナトリウムと反応させ次いで当該技術においてよく知られている 方法により水素添加しそして還元的アルキル化を行う。
アミン化合物（１）および（１２）は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、３６（９）　 ：　１３０８（１９７１）に詳述されているおよびチャート■に図式的に示され ている一般的方法により製造される。式中、置換分Ｙは−ＮＲ，Ｒ，または−Ｃ （＝０）ＯＣＨ３である。置換されたフェニルアセトニトリル（９）を、塩基の 存在下において、アルファーオメガジブロモブチル化合物（１０）と反応させて シクロアルキルニトリル（１１）を生成させ、この化合物を貴金属触媒上で水素 の作用により接触的に還元してアミン（１）および（１２）を得る。チャート■ に示した化合物（４）は、一般に上述したように化合物（１２）および（２）を 反応させることにより製造される。
上述したように、ｎが０でありそしてＲ１およびＲ２が１〜４個の炭素原子を有 するアルキルである本発明の化合物は、１９８８年６月１日に出願された欧州特 許出願８８１０８８１６、５に包括的に開示されている。一般式Ｉにより示され る本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る酸塩は、特に強力なへＣＡＴ阻 害剤であることが見出された。
この発見は意外なことでありそして前もって予期することはできないものである 。同族化合物以上のこれらの化合物のこの驚（べきすぐれた活性度は、純血種の 雄および雌のピーグル犬における慢性生体内研究において証明される。犬の平均 体重は、６ｋｑでありそしてそれぞれの犬に３週間〜±〇−週間の期間、脂肪酸 の高い飼料を与えて、犬の血中コレステロール濃度を２倍に増大させこれらの犬 を、それぞれ６匹の犬からなる８つのグループに分割しそして２週間、犬に同じ 高含量の脂肪酸飼料を単独で（２つのグループ）または種々の量の２種の試験化 合物と一緒に（それぞれの試験化合物について３つのグループ）与えるようにし て試験する。試験化合物は、高含量の脂肪酸飼料中のカプセル中のバルク薬剤と して投与する。１日１回午前８時〜正午に、犬に投与する。血液試料は、毎日午 後２時に取出す。この高含量の脂肪酸飼料は、コレステロール１％、ラード５． ５％およびコール酸０．２％を含有する犬飼料４００ｇからなる。この研究の２ 週間の終りの結果を表１に記載した。表１において、データはそれぞれのグルー プにおける処理前および処理後の変化％を示す。
ｐ＝対を一検定により０．０４５ 末末ｐ＝対を一検定により０．００７ 試験化合物ＡおよびＢは、次の構造を有する。
化合物Ａ　：　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ 化合物Ｂ　：　Ｒｘ＝Ｒ４＝ＣＬ　（塩酸塩）コレステロールの腸吸収を阻害す るための治療剤としてのまたは低脂血剤または低コレステロール固剤としての治 療的使用においては、本発明の薬学的方法において利用される化合物は、１日当 り２５０〜１００（１＋ｇの投与量で患者に投与される。体重約７０＆９の通常 のヒト成人に対しては、この量は１日につき体重１ｋｇ当り５〜２０露９の投与 量に当る。しかしながら、使用される具体的な投与量は、患者の必要条件、治療 される症状の程度および使用される化合物の活性度に依存して変化することがで きる。特定の状況に対する最適の投与量の決定は、当業者の熟練の範囲内にある 。
本発明の化合物からの薬学的組成物の製造に際しては、不活性の薬学的に許容し 得る担体は、固体または液体であることができる。固体の形態の製剤は、粉末、 錠剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシェ−を包含する。
固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤 崩壊剤としても作用し得る１種または２種以上の物質であることができる。それ はまた、封入物質であってもよい。
粉末においては、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤に おいては、活性化合物を適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそし て所望の形状および大きさに圧縮する。
粉末および錠剤は、好ましくは活性成分約５〜７０重量％を含有する。適当な担 体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖 類、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガントゴム、メチルセルロース、ナト リウムカルボキシメチルセルローズ、低融点ワックス、ココアバターなどである 。
製剤なる用語は、活性成分（他の担体を有しているかまたは有していない）が担 体により囲まれそして活性成分が担体と一緒になったカプセルを与える担体とし ての封入物質と活性化合物との処方物を包含するように企図するものである。同 様に、カシェ−もまた包含される。
錠剤、粉末、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適した固体の投与形態とし て使用することができる。
液体の形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経口投与に適した懸濁液およ び乳濁液を包含する。経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要 に応じて、適当な風味料、着色剤、安定剤および濃化剤を加えることにより製造 することができる。経口的に使用される水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物 質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキ シメチルセルローズおよび製薬処方技術において知られている他の懸濁剤と一緒 に、水中に分散することにより製造することができる。
好ましくは、薬学的製剤は、単位投与形態にある。このような形態においては、 製剤は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位投与形態は 、不連続の量の製剤例えば包装した錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプ ル中の粉末を含有する包装した製剤であることができる。単位投与形態は、また カプセル、カシェ−または錠剤それ自体であってもよく、またそれはこれらの包 装した形態の何れかの適当な数であってもよい。
以下の製造の実施例は、本発明を説明するために示すものである。
実施例　Ｉ Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−（［１−（４−ジ メチルアミノフェニル）シクロペンチルメチルアミンの製造 酢酸エチル３０ｗ１中の１−（４−ジメチルアミノフェニル）−シクロペンチル メチルアミン（１，０ｇ、０．００４５モル）の溶液に、２，６−ビス（１−メ チルエチル）フェニルイソシアネート（０，９１ｇ、０．００４５モル）を加え そして反応混合物を室温で２０時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去しそし て残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて１３２〜１３３℃の融点を有 する標記化合物を得る。
分析値二Ｃ２□Ｈ３，Ｎ３０に対する 計算値：　Ｃ＝７６．９２　Ｎ＝９．３２　Ｎ＝９．９７実測１ｍ　：　Ｃ＝７ ７．００　８＝９．３７　Ｎ＝９．９１ｍ発物質［１−（４−ジメチルアミノフ ェニル）シクロペンチル］−メチルアミンは、次のようにして製造される。
１−シアノ−１−（４−ニトロフェニル）シクロペンタＤＭＳ０７５０＋１中に 懸濁した５０％水素化ナトリウム７９．２ｙ（１，６５ｍ　）に、ＤＭＳＯおよ びジエチルエーテルの５０　：　５０混合物７５０属／中のｐ−ニトロフェニル アセトニトリル１２１．６９（０，７５モル）および１．４−ジブロモブタン１ ６１．７富Ｊ（０，７５モル）の混合物を滴加する。温度を２５〜３０℃に保持 する。
反応混合物を、室温で一夜撹拌し、それから１０℃に冷却する。イソプロパツー ル３８ｍ１を加え次いで注意深（水２．８１を加える。空気を黒色の反応混合物 に通して大部分のエーテルを除去する。黒色の固体を濾過しモしてジエチルエー テルで処理する。エーテル溶液を２ＮＨＣ１で２回および食塩水で２回洗浄し、 ＭｇＳＯ４上で乾燥し次に真空濃縮する。得られた暗色の固体を、沸騰ヘキサン で６回抽出する。ヘキサン溶液を小容量に濃縮して融点７６〜７７℃の生成物１ ２７．５ｇを得る。
１−シアノ−１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロベンクン 加圧反応器中に、１−シアノ−１−（４−ニトロフェニル）シクロペンタン１２ ７．５ｙ　（０，５９モル）およびメタノール１６００ｍＡ’を入れる。１０％ Ｐｄ／Ｃ１９を反応器に加えそして水素を充填する。反応混合物を、室温で理論 量の水素が吸収されるまで振盪する。反応器をあけそして３７％ホルムアルデヒ ド１００．５９および１０％Ｐｄ／Ｃ５ｇを加えそして室温で１６時間振盪する 。反応混合物を濾過しモして濾液を真空濃縮して粘稠な固体を得る。この固体を エーテルにとりそして酸性亜硫酸ナトリウム溶液で２回および食塩水で２回洗浄 し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し次に真空濃縮する。生成物を、溶離剤としてヘキサン ９０％：酢酸エチル１０％〜へキサン７０％：酢酸エチル３０％のグラジェント を使用してクロマトグラフィーにより精製する。融点７３〜７４℃の標記化合物 ９４ｇが得られる。
分析値＋ＣＩ４■ｌ　１ｌＮ２に対する計算値：　Ｃ＝７８．４６　Ｎ＝８．４ ７　Ｎ＝１３．０７実測値：　Ｃ＝７８．４８　Ｎ＝８．５０　Ｎ＝１３．０３ （１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル〕メチルアミン 加圧反応器中に、１−シアノ−１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロベン クン２８１．２９　（１，３モル）、メタノール３５００ｍＡ’、無水のアンモ ニア６００ｇおよびラネーニッケル２００ｇを入れる。水素を、撹拌反応容器中 に充填する。反応混合物を、室温で理論量の水素が吸収されるまでｆｉ拌する。
反応混合物を濾過しモして濾液を真空濃縮して融点８７〜８９℃の標記化合物２ ８４．４ｇを得る。
分析値：Ｃｌ４Ｈ２□Ｎ２に対する 計算値・Ｃ＝７７．０Ｌ　Ｎ＝１０．１６　Ｎ＝１２．８３実測値：　Ｃ＝７６ ．８Ｌ　Ｈ＝ＩＯ，１３Ｎ＝１２．６３実施例　２ Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−（［１−［３−（ （ジメチルアミノ）メチル］フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 １−シアノ−１−［３−（メチルカルボキシ）フェニルコシクロペンタン 実施例１における１−シアノ−１−（４−ニトロフェニル）シクロベンクンと同 じ方法で標記化合物を製造する。１０：１のヘキサン／酢酸エチルを使用して粗 製生成物をクロマトグラフィー処理することによって、透明な黄色の油として生 成物を得る。
分析値：６４ＨＩ５ＮＯ’ｌに対する 計算値：　Ｃ＝７３．３４　Ｎ＝６．５９　Ｎ＝６．１１実測値：　Ｃ＝７２． ２２　Ｎ＝６．２４　Ｎ＝５．５１［１−Ｃ３−（メチルカルボキシ）フェニル 〕シクロペンチル〕メチルアミン 加圧反応器中に、１−シアノ−１−［３−（メチルカルボキン）フェニルコシク ロペンタン２２．８９　（０，０９９モル）、メタノール２０（ｂ／および濃硫 酸９．９ｇを入れる。２０％Ｐｄ／Ｃ１ｇを反応器に加えそしてそれを水素で充 填する。
反応混合物を、室温で理論量の水素が吸収されるまで振盪する。反応混合物を濾 過しモして濾液を真空濃縮して粘稠なシロップを得る。このシロップを温水４０ ０菖１にとりそして２０％ＮａＯＨで塩基性にして約１３のｐＨにする。この水 溶液をジエチルエーテルで３回抽出する。合した有機抽出液を、食塩水で洗浄し 、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し次に真空濃縮して透明な無色の浦１９．９９を得る。
３−　（１−［［（（［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕 カルボニル〕アミン〕メチル〕シクロペンチル〕安息香酸メチルエステル 酢酸エチル５００ｍ／中に、ＣＩ−［３−（メチルカルボキシ）フェニル〕シク ロペンチル〕メチルアミン１９．９ｑ（０，０８５モル）およびＣ２，６−ビス （１−メチルエチル）フェニル〕イソシアネート１７．３ｙ　（０，０８５モル ）を溶解する。反応混合物を、室温で２０時間撹拌する。混合物を、真空中で濃 縮乾固する。得られた残留物をヘキサン中で懸濁しそして集める。濾過ケーキを かま乾燥して融点１４９〜１５１℃のけばだった白色の固体２６．４９を得る。
分析値：　Ｃ２ｙｌ１３ｓＮ２０３に対する計算値：　Ｃ＝７４．２８　Ｎ＝８ ．３１　Ｎ＝６．４２実測値：　Ｃ＝７４．３６　Ｎ＝８．３８　Ｎ＝６．１７ ３−　（１−［（［（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕カ ルボニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕安息香酸 メタノール８００＊１中に、３−　［１−［［［［（２，６−ビス（１−メチル エチル）フェニル］アミノ］カルボニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕安 息香酸メチルエステル２４、０９　（０，０５２モル）およびＩ　Ｎ　ＮａＯＨ ５３ｍ１　（０，０５３モル）を溶解する。混合物を、２０時間加熱還流し次に 室温に冷却しそして真空濃縮する。残留物を熱水６００ｍＡ’にとりそして濃塩 酸で酸性にして約ｐＨ１にする。得られた懸濁液を数時間冷却しそして固体を集 め次にかま乾燥する。融点２０９〜２１１℃のけばだった白色の固体２３．４ｇ が得られる。
分析値：　Ｃ２５ｔｈ４Ｎ２０３に対する計算値：Ｃ＝７３．９０　Ｎ＝８．１ １　Ｎ＝６．６３実測値：　Ｃ＝７３．３７　Ｎ＝７．９３　Ｎ＝６．３５Ｎ− （２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−Ｃ３−（ヒド ロキシメチル）フェニルコシクロペンチル）メチル〕尿素 ３−　［１−［（（［（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕 カルボニル〕アミノ〕メチル〕シクロペンチル〕安息香酸（５０，３ｇ、０．１ １９モル）を、テトラヒドロフラン７５０ｍ１Ａ’中に懸濁する。トリメチルボ レート（２９，７ｍｌ、０．２６２モル）を加えそして混合物を窒素下で加熱還 流する。加熱源を除去しそしてポランメチルサルファイド５９、８＋ｍ／（０， ６３１モル）を、還流を維持するような速度で加える。完全な添加後に、混合物 をさらに４時間加熱還流し、次に室温で２０時間撹拌する。次に、反応混合物を ５℃に冷却しそしてメタノール２４０ｍ１を徐々に加えることにより反応を停止 する。反応混合物を濃縮して褐色のゴム状物を得、これを１：１のヘキサン／酢 酸エチルを使用してクロマトグラフィー処理して融点１５２〜１５８℃の白色の 固体４２．２９を得る。
分析値：　Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２０□に対する計算値：　Ｃ＝７６．４３　Ｎ＝８． ８８　Ｎ＝６．８６実測値：　Ｃ＝７６．４８　Ｎ＝８．８９　Ｎ＝６．７３Ｎ −Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−［［］−［３−（ブ ロモメチル）フェニル］　シクロペンチル］メチル〕尿素 三臭化燐（０，１２９，０，０００４モル）を、窒素下でトルエン５０ｍ／に溶 解する。ピリジン（０，０２５９，０，０００３モル）を加えそして混合物を０ ℃に冷却する。Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−［ （１−［３−（、ヒドロキシメチル）フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕尿素 （０，０５９，０，００１２モル）を、トルエン５０ｍ１に溶解しそして温度を ０〜２℃に保持しながら徐々に加える。反応混合物を徐々に５時間にわたつて室 温に加温し、それから室温でさらに６７時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除 去しそしてゴム状残留物を、４：１のヘキサン／酢酸エチルを使用してクロマト グラフィー処理することにより精製する。融点１７８〜１８１℃の白色の固体０ ．５１９が得られる。
分析値：　ＣｚａＨｓｓＢｒＮｚＯに対する計算値：　Ｃ−６６，２３Ｎ＝７． ４８　Ｎ＝５．９４　Ｂｒ＝１６．９５実測値：　Ｃ＝６６．１８　Ｎ＝７．５ ５　Ｎ＝５．８５　Ｂｒ＝１６．９５Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル） フェニル］−Ｎ’−（（１−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル〕シ クロペンチル〕メチル〕尿素 丸底フラスコに、メタノール中のジメチルアミンの飽和溶液２５ＯＮｊ’を仕込 む。Ｎ−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（［１−［３ −（ブロモメチル）フェニル］シクロペンチル〕メチル〕尿素（２５，５９，０ ，０５４モル）を、メタノール２５（１＋ｉ’に懸濁しそしてジメチルアミン溶 液に加える。反応混合物を、室温で２０時間撹拌し次に真空濃縮する。残留物を 、２　Ｎ　ＮａＯＨ２５０ｓ＋Ａにとりそしてクロロホルム２５０＋＋１ととも に０．５時間撹拌する。層を分離し、水性部分をクロロホルムで２回抽出する。
合した有機抽出液を水それから食塩水で洗浄する。溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾 燥し次に真空濃縮する。残留物をヘキサン下ですりつぶしそして集める。３回濾 液を濃縮しそして固体を集める。合した濾過ケーキを一定の重量までかま乾燥す る。融点１１１〜１２０℃の微細な白色固体（２１，９９）が得られる。
分析値’　Ｃ２Ｊ＜＋Ｎ３０・０．５Ｈ２０に対する計算値：Ｃ＝７５．６３　 Ｎ＝９．５２　Ｎ＝９．４５実測値：　Ｃ＝７５．８８　Ｎ＝９．２２　Ｎ＝Ｌ ８１チャートＩ チャート■ チャート■ （１２）　＋　（２）　−（４） 国際調査報告　。Ｉ−Ｔ／ＩＩｃ。。／ｎ’Ｉｎ〜国際調査報告 ＰＣＴ／ｌＪｓ　９０１０３０５５ Ｓ＾　３７４３７

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはフェニル環の３−位または４−位に結合しておりそして基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０、１または２でありそしてＲ１およびＲ２のそれぞれは１〜４個の炭素 原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基または末端炭素原子がＯＲ３基 （Ｒ３は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）により置換さ れている１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）である〕の化合物および その薬学的に許容し得る酸塩。
  2. ２．ｎが０である請求項１記載の化合物。
  3. ３．化合物がＮ−〔２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔 １−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル〕メチル〕尿素である請求 項２記載の化合物。
  4. ４．化合物がＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔 １−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル〕メチル〕尿素塩酸塩であ る請求項２記載の化合物。
  5. ５．化合物がＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔 １−（４−ジエチルアミノフェニル）シクロペンチル〕メチル〕尿素である請求 項２記載の化合物。
  6. ６．化合物がＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔 １−（４−ジイソプロピルアミノフェニル）シクロペンチル〕メチル〕尿素であ る請求項２記載の化合物。
  7. ７．化合物がＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔 １−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノフェニル）シクロペンチル〕メチル〕尿素であ る請求項２記載の化合物。
  8. ８．ｎが１である請求項１記載の化合物。
  9. ９．化合物がＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔〔 １−〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕 尿素である請求項８記載の化合物。
  10. １０．化合物がＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔 〔１−〔４−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フェニル〕シクロペンチル〕メチル 〕尿素である請求項８記載の化合物。
  11. １１．化合物がＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔 〔１−〔３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕フェニル〕シクロペンチル〕メチル 〕尿素である請求項８記載の化合物。
  12. １２．化合物がＮ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ′−〔 〔１−〔４−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フェニル〕シクロペンチル〕メチル 〕尿素である請求項８記載の化合物。
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