JPH07121895B2 - アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素の阻害剤としての飽和脂肪酸アミド - Google Patents
アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素の阻害剤としての飽和脂肪酸アミドInfo
- Publication number
- JPH07121895B2 JPH07121895B2 JP63038777A JP3877788A JPH07121895B2 JP H07121895 B2 JPH07121895 B2 JP H07121895B2 JP 63038777 A JP63038777 A JP 63038777A JP 3877788 A JP3877788 A JP 3877788A JP H07121895 B2 JPH07121895 B2 JP H07121895B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- cholesterol
- carbon
- alkyl
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、生理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含む薬学的組成物及び薬学的治療方法に関する。特
に、本発明は、アシル−補酵素A:コレステロールアシル
転位酵素（ACAT）を阻害するα−置換またはα，α−ジ
置換されたアルカン酸及びアルケン酸の特定の置換アミ
ド、これらの化合物を含む薬学的組成物並びにコレステ
ロールの腸管吸収を阻害する方法に関する。
物を含む薬学的組成物及び薬学的治療方法に関する。特
に、本発明は、アシル−補酵素A:コレステロールアシル
転位酵素（ACAT）を阻害するα−置換またはα，α−ジ
置換されたアルカン酸及びアルケン酸の特定の置換アミ
ド、これらの化合物を含む薬学的組成物並びにコレステ
ロールの腸管吸収を阻害する方法に関する。
近年、高められたコレステロールの血漿濃度が、ヒトの
病理学的状態に及ぼす影響に注目が集められている。血
管系におけるコレステロールの蓄積は、冠動脈系心臓疾
患を含む種々の病理学的状態の原因として指摘されてい
る。
病理学的状態に及ぼす影響に注目が集められている。血
管系におけるコレステロールの蓄積は、冠動脈系心臓疾
患を含む種々の病理学的状態の原因として指摘されてい
る。
初期には、この問題の研究は、全血清コレステロール濃
度を低下させる効果を有する治療剤を見いだすことに向
けられていた。現在、コレステロールは、コレステリル
エステルとトリグリセリドとからなる中心部と、主にリ
ン脂質と特定のレセプターとして認識されている多くの
種類のタンパク質とからなる外部とから構成されている
複合粒子の形態で血液中へ移送されることが知られてい
る。例えば、コレステロールは、低密度リポタンパク質
コレステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中
の蓄積部位に選ばれ、そして、高密度リポタンパク質コ
レステロール（HDLコレステロール）の形態でその蓄積
部位から出ていくことが知られている。
度を低下させる効果を有する治療剤を見いだすことに向
けられていた。現在、コレステロールは、コレステリル
エステルとトリグリセリドとからなる中心部と、主にリ
ン脂質と特定のレセプターとして認識されている多くの
種類のタンパク質とからなる外部とから構成されている
複合粒子の形態で血液中へ移送されることが知られてい
る。例えば、コレステロールは、低密度リポタンパク質
コレステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中
の蓄積部位に選ばれ、そして、高密度リポタンパク質コ
レステロール（HDLコレステロール）の形態でその蓄積
部位から出ていくことが知られている。
これらの発見後は、血清コレステロールを調節する治療
剤の研究は、それらの作用に対してより選択的な化合
物：すなわち、HDLコレステロールの血清濃度を高め、
そして／又は、LDLコレステロールの濃度を低下させる
のに効果的な薬剤を見いだすことに向けられるようにな
つた。これらの薬剤は、血清コレステロール濃度を緩和
するには効果的であるが、腸管壁を経る食事コレステロ
ールの血中への吸収を調節する効果は、ほとんどない
か、あるいは全くない。腸粘膜細胞において、食事コレ
ステロールは、遊離のコレステロールとして吸収され、
それは、キロミクロンの中に充填される前に酵素アシル
−CoA:コレステロールアシル転位酵素（ACAT）の作用に
よつてエステル化されなければならず、それから血流中
に放出される。従つて、ACATの作用を有効的に阻害する
治療剤は、食事コレステロールの血流中への腸管吸収ま
たは体自身の調節作用によつて以前に腸管へ放出されて
いたコレステロールの再吸収を妨げる。
剤の研究は、それらの作用に対してより選択的な化合
物：すなわち、HDLコレステロールの血清濃度を高め、
そして／又は、LDLコレステロールの濃度を低下させる
のに効果的な薬剤を見いだすことに向けられるようにな
つた。これらの薬剤は、血清コレステロール濃度を緩和
するには効果的であるが、腸管壁を経る食事コレステロ
ールの血中への吸収を調節する効果は、ほとんどない
か、あるいは全くない。腸粘膜細胞において、食事コレ
ステロールは、遊離のコレステロールとして吸収され、
それは、キロミクロンの中に充填される前に酵素アシル
−CoA:コレステロールアシル転位酵素（ACAT）の作用に
よつてエステル化されなければならず、それから血流中
に放出される。従つて、ACATの作用を有効的に阻害する
治療剤は、食事コレステロールの血流中への腸管吸収ま
たは体自身の調節作用によつて以前に腸管へ放出されて
いたコレステロールの再吸収を妨げる。
本発明は、構造式 〔式中、Ａは、１から20の炭素原子を有し、１から３の
炭素−炭素二重結合を有することのできる直鎖状の炭化
水素基であり、 R1は、水素、１から４の炭素原子を有するアルキル又は
フエニルメチルであり、 R2は、１から４の炭素原子を有するアルキル又はフエニ
ルメチルであるかまたは、R1およびR2は、それらが結合
している炭素原子と一緒になつて、３から７の炭素原子
を有する飽和炭素環式環であつてもよく、 Ｂは、 （式中、ｎは０または１であり、R3、R4及びR5はそれぞ
れ独立して、水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、１から４の炭素原子を有するアルキル及び１か
ら４の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選ば
れる。）から選ばれ、そしてR6は、１から４の炭素原子
を有するアルコキシであり、R7及びR8は、それぞれ独立
して、水素又は１から４の炭素原子を有するアルコキシ
である〕 を有し、ACAT阻害活性を有する一連の化合物に関する。
炭素−炭素二重結合を有することのできる直鎖状の炭化
水素基であり、 R1は、水素、１から４の炭素原子を有するアルキル又は
フエニルメチルであり、 R2は、１から４の炭素原子を有するアルキル又はフエニ
ルメチルであるかまたは、R1およびR2は、それらが結合
している炭素原子と一緒になつて、３から７の炭素原子
を有する飽和炭素環式環であつてもよく、 Ｂは、 （式中、ｎは０または１であり、R3、R4及びR5はそれぞ
れ独立して、水素、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、１から４の炭素原子を有するアルキル及び１か
ら４の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選ば
れる。）から選ばれ、そしてR6は、１から４の炭素原子
を有するアルコキシであり、R7及びR8は、それぞれ独立
して、水素又は１から４の炭素原子を有するアルコキシ
である〕 を有し、ACAT阻害活性を有する一連の化合物に関する。
本明細書中を通して用いられる「アルキル」とは、飽和
炭化水素から１個の水素原子を除去して得られる分枝鎖
状または直鎖状の基を意味する。本発明の範囲に含まれ
るアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、
２−メチルプロピル及び1,1−ジメチルエチルがある。
炭化水素から１個の水素原子を除去して得られる分枝鎖
状または直鎖状の基を意味する。本発明の範囲に含まれ
るアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、
２−メチルプロピル及び1,1−ジメチルエチルがある。
「アルコキシ」とは、酸素原子を経て親分子部分に結合
した上記定義の通りのアルキル基を意味する。
した上記定義の通りのアルキル基を意味する。
「ハロゲン」は、フツ素、塩素または臭素を意味する。
アミドの酸部分のα−炭素原子がモノ置換されているだ
けの本発明のこれらの化合物は、その炭素原子において
不斉中心を有し、２つのエナンチオマー形態として存在
することができる。同様に、「Ｂ」置換基が１−（２
−、３−、または４−ピリジニル）エチルである場合
は、本発明のこれらの化合物におけるエチル基のC1にお
いて不斉中心が存在する。本発明は、考えられる全ての
光学異性体及びそれらの混合物を意図する。
けの本発明のこれらの化合物は、その炭素原子において
不斉中心を有し、２つのエナンチオマー形態として存在
することができる。同様に、「Ｂ」置換基が１−（２
−、３−、または４−ピリジニル）エチルである場合
は、本発明のこれらの化合物におけるエチル基のC1にお
いて不斉中心が存在する。本発明は、考えられる全ての
光学異性体及びそれらの混合物を意図する。
本発明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロールア
シル転移酵素（ACAT）の阻害剤であり、従つてコレステ
ロールの腸管吸収阻害のための生理学的な薬剤として有
用であるα−置換またはα，α−ジ置換された直鎖状の
酸の一連のアミドを提供する。
シル転移酵素（ACAT）の阻害剤であり、従つてコレステ
ロールの腸管吸収阻害のための生理学的な薬剤として有
用であるα−置換またはα，α−ジ置換された直鎖状の
酸の一連のアミドを提供する。
本発明の化合物は、アミドの酸部分のα−炭素原子上
で、フエニルメチル基または１から４の炭素原子を有す
る１または２以上のアルキル基によつて置換されてい
る。本発明の好ましい化合物は、α−炭素置換基、R1及
びR2がメチル、エチルまたはフエニルメチルである化合
物、またはR1及びR2がそれらが結合している炭素原子と
一緒になつて、３から７の炭素原子を有する飽和炭素環
式環を形成する化合物である。本発明によつて、１また
は２以上のアルキル基が本発明のアミド化合物の酸残基
のα−炭素（即ち、カルボニル基のすぐ隣りにある炭素
原子）に結合している場合に、本化合物の生体内のACAT
阻害活性が、相当する未置換の化合物に対して高められ
ることが分かつた。
で、フエニルメチル基または１から４の炭素原子を有す
る１または２以上のアルキル基によつて置換されてい
る。本発明の好ましい化合物は、α−炭素置換基、R1及
びR2がメチル、エチルまたはフエニルメチルである化合
物、またはR1及びR2がそれらが結合している炭素原子と
一緒になつて、３から７の炭素原子を有する飽和炭素環
式環を形成する化合物である。本発明によつて、１また
は２以上のアルキル基が本発明のアミド化合物の酸残基
のα−炭素（即ち、カルボニル基のすぐ隣りにある炭素
原子）に結合している場合に、本化合物の生体内のACAT
阻害活性が、相当する未置換の化合物に対して高められ
ることが分かつた。
本発明の化合物のアミド窒素は、フエニル及びベンジル
（そのうちの一方はフツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、アルキルまたはアルコキシによつてモノ−、ジ
−またはトリ置換されることができる）から選ばれる
基：モノ−、ジ−またはトリ置換されたピリミジン−５
−イル：または１−（２−、３−または４−ピリジニ
ル）エチルによつて置換されている。
（そのうちの一方はフツ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、アルキルまたはアルコキシによつてモノ−、ジ
−またはトリ置換されることができる）から選ばれる
基：モノ−、ジ−またはトリ置換されたピリミジン−５
−イル：または１−（２−、３−または４−ピリジニ
ル）エチルによつて置換されている。
本発明の好ましい化合物は、アルキルまたはアルコキシ
置換基が１または２の炭素原子を有するもの、例えば、
メチル、エチル、メトキシ及びエトキシである。
置換基が１または２の炭素原子を有するもの、例えば、
メチル、エチル、メトキシ及びエトキシである。
本発明の範囲に含まれる化合物の例を以下に挙げる。N −（2,6−ジメチルフエニル）−2,2−ジメチルドデカ
ンアミド、N −（2,6−ジエチルフエニル）−2,2−ジメチルドデカ
ンアミド、N −〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−2,2
−ジメチルドデカンアミド、N −（２−エトキシ−６−メチルフエニル）−2,2−ジメ
チルドデカンアミド、 ２−メチル−N−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエ
ニル〕テトラデカンアミド、 （Z）−N−（2,6−ジエチルフエニル）−２−メチル−
９−オクタデセンアミド、 （Z）−N−（2,6−ジエチルフエニル）−2,2−ジメチル
−９−オクタデセンアミド、 （Z）−N−（２−メトキシ−６−メチルフエニル）−2,
2−ジメチル−11−エイコセンアミド、 2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）
ドデカンアミド、 ２−メチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）テト
ラデカンアミド、 ２−エチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）テト
ラデカンアミド、 2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）
テトラデカンアミド、 ２−メチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）ヘキ
サデカンアミド、 2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）
ヘキサデカンアミド、 2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）
オクタデカンアミド、 １−デシル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）シク
ロブタンカルボキサミド、 １−デシル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）シク
ロペンタンカルボキサミド、 （Z）−２−メチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニ
ル）−９−オクタデセンアミド、 （Z）−2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエ
ニル）−９−オクタデセンアミド、 （Z）−2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエ
ニル）−11−エイコセンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−2,2−ジ
メチルドデカンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−２−フエニル−５−ピリミジニ
ル）−2,2−ジメチルドデカンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−２−メチ
ルテトラデカンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−２−エチ
ルテトラデカンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−2,2−ジ
メチルテトラデカンアミド、N −（4,6−ジエトキシ−５−ピリミジニル）−２−メト
キシテトラデカンアミド、 １−デシル−N−（4,6−ジメトキシピリミジン−５−イ
ル）シクロペンタンカルボキサミド、 （Z）−N−（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−
2,2−ジメチル−11−エイコセンアミド、 ２−メチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕ド
デカンアミド、 ２−エチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕ド
デカンアミド、 ２−プロピル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕
ドデカンアミド、 α−デシル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕ベ
ンゼンプロパンアミド、 ２−メチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕テ
トラデカンアミド、 ２−エチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕テ
トラデカンアミド、 ２−メチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕ヘ
キサデカンアミド、 2,2−ジメチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕
ヘキサデカンアミド。
ンアミド、N −（2,6−ジエチルフエニル）−2,2−ジメチルドデカ
ンアミド、N −〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−2,2
−ジメチルドデカンアミド、N −（２−エトキシ−６−メチルフエニル）−2,2−ジメ
チルドデカンアミド、 ２−メチル−N−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエ
ニル〕テトラデカンアミド、 （Z）−N−（2,6−ジエチルフエニル）−２−メチル−
９−オクタデセンアミド、 （Z）−N−（2,6−ジエチルフエニル）−2,2−ジメチル
−９−オクタデセンアミド、 （Z）−N−（２−メトキシ−６−メチルフエニル）−2,
2−ジメチル−11−エイコセンアミド、 2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）
ドデカンアミド、 ２−メチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）テト
ラデカンアミド、 ２−エチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）テト
ラデカンアミド、 2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）
テトラデカンアミド、 ２−メチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）ヘキ
サデカンアミド、 2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）
ヘキサデカンアミド、 2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）
オクタデカンアミド、 １−デシル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）シク
ロブタンカルボキサミド、 １−デシル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニル）シク
ロペンタンカルボキサミド、 （Z）−２−メチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエニ
ル）−９−オクタデセンアミド、 （Z）−2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエ
ニル）−９−オクタデセンアミド、 （Z）−2,2−ジメチル−N−（2,4,6−トリメトキシフエ
ニル）−11−エイコセンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−2,2−ジ
メチルドデカンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−２−フエニル−５−ピリミジニ
ル）−2,2−ジメチルドデカンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−２−メチ
ルテトラデカンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−２−エチ
ルテトラデカンアミド、N −（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−2,2−ジ
メチルテトラデカンアミド、N −（4,6−ジエトキシ−５−ピリミジニル）−２−メト
キシテトラデカンアミド、 １−デシル−N−（4,6−ジメトキシピリミジン−５−イ
ル）シクロペンタンカルボキサミド、 （Z）−N−（4,6−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−
2,2−ジメチル−11−エイコセンアミド、 ２−メチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕ド
デカンアミド、 ２−エチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕ド
デカンアミド、 ２−プロピル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕
ドデカンアミド、 α−デシル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕ベ
ンゼンプロパンアミド、 ２−メチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕テ
トラデカンアミド、 ２−エチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕テ
トラデカンアミド、 ２−メチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕ヘ
キサデカンアミド、 2,2−ジメチル−N−〔１−（２−ピリジニル）エチル〕
ヘキサデカンアミド。
本発明の化合物は、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド等のような極性溶媒中で、ト
リエチルアミンのような第三アミンである酸スカベンジ
ヤーの存在下で、適当にα−置換またはα，α−ジ置換
された酸の酸クロライドと所属の置換されたアミンとを
反応させることによつて製造される。
ム、ジメチルホルムアミド等のような極性溶媒中で、ト
リエチルアミンのような第三アミンである酸スカベンジ
ヤーの存在下で、適当にα−置換またはα，α−ジ置換
された酸の酸クロライドと所属の置換されたアミンとを
反応させることによつて製造される。
この反応は０℃及び溶媒の沸点の間のいずれの温度にお
いても行うことができ、より低い温度が望ましい。
いても行うことができ、より低い温度が望ましい。
この反応は、クロマトグラフイーのような手段によるこ
の混合物の分析が、酸クロライドと置換アミンとの反応
が実質上終了したことを示すまで続けられる。反応時間
は、使用する特定の試薬と反応温度によつて、約２時間
から約24時間の間で変化することができる。
の混合物の分析が、酸クロライドと置換アミンとの反応
が実質上終了したことを示すまで続けられる。反応時間
は、使用する特定の試薬と反応温度によつて、約２時間
から約24時間の間で変化することができる。
出発物質は、既知のものであるか、又は、既知ではなく
ても、当業者には周知の方法で製造することができる。
例えば、出発物質α−アルキル−置換酸は、最初にジエ
チルマロネートを所望のアルキルジエチルマロネートに
変換し、次に、アルキルジエチルマロネートのナトリウ
ム塩とブロモアルカンとを従来の方法によつて、反応さ
せることによつて、製造することができる。この反応に
おける生成物を、周知の方法によつて、加水分解し、そ
して、脱カルボキシル化すると、α−（アルキル−置
換）酸が生成される。この酸は、従来の方法による塩化
チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスフオリル等との反
応によつて、酸クロライドに変換される。
ても、当業者には周知の方法で製造することができる。
例えば、出発物質α−アルキル−置換酸は、最初にジエ
チルマロネートを所望のアルキルジエチルマロネートに
変換し、次に、アルキルジエチルマロネートのナトリウ
ム塩とブロモアルカンとを従来の方法によつて、反応さ
せることによつて、製造することができる。この反応に
おける生成物を、周知の方法によつて、加水分解し、そ
して、脱カルボキシル化すると、α−（アルキル−置
換）酸が生成される。この酸は、従来の方法による塩化
チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスフオリル等との反
応によつて、酸クロライドに変換される。
出発物質α，α−ジアルキル−置換酸は、二者択一の方
法のどちらかによつて、製造することができる。両α−
置換基がメチル基である場合には、適当なブロモアルカ
ンをイソブチル酸のリチウム塩、又はイソブチル酸のエ
ステルと反応させて、所望のα，α−ジメチル酸を生成
する。
法のどちらかによつて、製造することができる。両α−
置換基がメチル基である場合には、適当なブロモアルカ
ンをイソブチル酸のリチウム塩、又はイソブチル酸のエ
ステルと反応させて、所望のα，α−ジメチル酸を生成
する。
α，α−ジアルキル−置換酸を製造するもう一つの方法
においては、適当なブロモアルカンをジエチルマロネー
トのナトリウム塩と反応させて、アルキル−置換ジエチ
ルマロネートを生成させる。このエステルをその後、加
水分解させて、相当するアルキル−置換されたマロン酸
を得、その後、従来の方法によつて、脱カルボキシル化
する。その後、得られたモノカルボン酸は、最初に、そ
の酸をα−リチウムカルバニオン塩に変換し、次に、そ
の塩を適当なアルキルハライドと反応させることによつ
て、α−アルキル化される。第二のα−アルキル置換基
は、この操作を繰り返すことによつて、結合される。
においては、適当なブロモアルカンをジエチルマロネー
トのナトリウム塩と反応させて、アルキル−置換ジエチ
ルマロネートを生成させる。このエステルをその後、加
水分解させて、相当するアルキル−置換されたマロン酸
を得、その後、従来の方法によつて、脱カルボキシル化
する。その後、得られたモノカルボン酸は、最初に、そ
の酸をα−リチウムカルバニオン塩に変換し、次に、そ
の塩を適当なアルキルハライドと反応させることによつ
て、α−アルキル化される。第二のα−アルキル置換基
は、この操作を繰り返すことによつて、結合される。
酸のα−リチウムカルバニオン塩またはエステル製造の
反応条件及びこれらの塩のα−アルキル−置換酸又はエ
ステルへの変換についての詳細は、P.Cregerによる「Or
g.syn.」50、58以下、（1970年ニユーヨーク、John Wil
ey＆Sons出版）に記載されている。
反応条件及びこれらの塩のα−アルキル−置換酸又はエ
ステルへの変換についての詳細は、P.Cregerによる「Or
g.syn.」50、58以下、（1970年ニユーヨーク、John Wil
ey＆Sons出版）に記載されている。
置換されたベンゼンアミン及び置換されたフエニルメチ
ルアミン、出発物質は、当業者には周知の方法で製造す
ることができる。
ルアミン、出発物質は、当業者には周知の方法で製造す
ることができる。
置換されたピリミジン−５−イルアミンは、モノ−、ジ
−、またはトリクロロピリミジンから、最初にクロロピ
リミジンをニトロ化して塩化５−ニトロピリミジンを生
成させることによつて製造される。その後、溶媒と同じ
アルコール中において、還流条件下でニトロクロロピリ
ミジンを所望のアルコールのナトリウム塩とともに加熱
することによつて、塩素置換基をアルコキシ置換基と置
き換えることができる。クロロ−５−ニトロピリミジン
から相当するアルコキシ−５−ニトロピリミジンへの変
換の次に、ニトロ基は、従来の方法、例えば、接触水素
添加反応によつて、アミン基へ還元される。
−、またはトリクロロピリミジンから、最初にクロロピ
リミジンをニトロ化して塩化５−ニトロピリミジンを生
成させることによつて製造される。その後、溶媒と同じ
アルコール中において、還流条件下でニトロクロロピリ
ミジンを所望のアルコールのナトリウム塩とともに加熱
することによつて、塩素置換基をアルコキシ置換基と置
き換えることができる。クロロ−５−ニトロピリミジン
から相当するアルコキシ−５−ニトロピリミジンへの変
換の次に、ニトロ基は、従来の方法、例えば、接触水素
添加反応によつて、アミン基へ還元される。
以下の表１中のデータから明らかであるように、本発明
の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロールアシル転
位酵素（ACAT）の強い阻害剤であり、従つてエステル化
反応及びコレステロールが腸管細胞壁を通過するのを阻
害するのに有効である。
の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロールアシル転
位酵素（ACAT）の強い阻害剤であり、従つてエステル化
反応及びコレステロールが腸管細胞壁を通過するのを阻
害するのに有効である。
本発明の代表的化合物がACATを阻害する能力は、Field,
F.J.及びSalone,R.G.らによる「Biochenica et Biophys
ica」712、557〜570（1982）により詳しく記載されてい
る生体内試験を用いて測定することができる。本試験
は、ラビツト腸管ミクロソームを含む組織標本におい
て、放射性同位元素によつて識別されたオレイン酸から
形成された放射性同位元素によつて識別されたコレステ
ロールオレエートの量を測定することによつて、化合物
がオレイン酸によるコレステロールのアシル化を阻害す
る能力を評価するものである。
F.J.及びSalone,R.G.らによる「Biochenica et Biophys
ica」712、557〜570（1982）により詳しく記載されてい
る生体内試験を用いて測定することができる。本試験
は、ラビツト腸管ミクロソームを含む組織標本におい
て、放射性同位元素によつて識別されたオレイン酸から
形成された放射性同位元素によつて識別されたコレステ
ロールオレエートの量を測定することによつて、化合物
がオレイン酸によるコレステロールのアシル化を阻害す
る能力を評価するものである。
表１において、IC50値として表されているデータは、即
ち、コレステロールのエステル化反応を50％まで阻害す
るのに必要な試験化合物の濃度を表す。
ち、コレステロールのエステル化反応を50％まで阻害す
るのに必要な試験化合物の濃度を表す。
生体内試験 コレステロール−給餌されたラビツト試験において、雄
のニユージーランド白色ウサギ、体重約1kgに、ラビツ
ト食（ラルストンプリナ社製のプリナNo.5321）からな
る通常の食餌を１日当たり40g与えた。この食餌を６日
間与えた後に、コレステロール−含有の食事（プリナカ
タログNo.841206WLI,0.25％コレステロール）１部と通
常の食事２部とからなるコレステロールに富む食餌を１
日当たり50g、ラビツトに３日間給餌した。つぎに、コ
レステロール含有の食事（プリナカタログNo.841206WL
I,0.25％コレステロール）２部と通常の食事１部とから
なるコレステロールに富む食餌を１日当たり60g、ラビ
ツトに４日間給餌した。
のニユージーランド白色ウサギ、体重約1kgに、ラビツ
ト食（ラルストンプリナ社製のプリナNo.5321）からな
る通常の食餌を１日当たり40g与えた。この食餌を６日
間与えた後に、コレステロール−含有の食事（プリナカ
タログNo.841206WLI,0.25％コレステロール）１部と通
常の食事２部とからなるコレステロールに富む食餌を１
日当たり50g、ラビツトに３日間給餌した。つぎに、コ
レステロール含有の食事（プリナカタログNo.841206WL
I,0.25％コレステロール）２部と通常の食事１部とから
なるコレステロールに富む食餌を１日当たり60g、ラビ
ツトに４日間給餌した。
この食事の適応及びコレステロール負荷期間後、本発明
の試験化合物を試験動物に対して、７日間、各食事の30
分前に、体重1kg当たり50mgの投与量で、経口投与し
た。対照の動物に対しては、賦形剤のみを与えた。
の試験化合物を試験動物に対して、７日間、各食事の30
分前に、体重1kg当たり50mgの投与量で、経口投与し
た。対照の動物に対しては、賦形剤のみを与えた。
最後の食事が吸収された後の状態にあるその食事から３
時間後に、動物を犠牲にした。各動物について、血清コ
レステロール濃度を測定し、結果を対照と比較した血清
コレステロール濃度の変化をパーセンテージとし表し、
表２に示した。
時間後に、動物を犠牲にした。各動物について、血清コ
レステロール濃度を測定し、結果を対照と比較した血清
コレステロール濃度の変化をパーセンテージとし表し、
表２に示した。
コレステロール−給餌ラツト試験において、雄のSpragu
e−Dawleyラツト（体重約200g）を無作為にいくつかの
群に分割し、5.5％のピーナツツ油、1.5％のコレステロ
ールと0.3％のコール酸を、示された濃度（w/w）で混合
される薬物とともに、または該薬物なしで追加した任意
の通常のラツト食食餌（プリナNo.5002）を与えた。１
週間後に、（断食していない）動物をエーテル麻酔し、
血液を心臓から採取し、EDTA（最終濃度0.14％）に入
れ、Abbott VP分析装置を用いて全コレステロールを測
定した。
e−Dawleyラツト（体重約200g）を無作為にいくつかの
群に分割し、5.5％のピーナツツ油、1.5％のコレステロ
ールと0.3％のコール酸を、示された濃度（w/w）で混合
される薬物とともに、または該薬物なしで追加した任意
の通常のラツト食食餌（プリナNo.5002）を与えた。１
週間後に、（断食していない）動物をエーテル麻酔し、
血液を心臓から採取し、EDTA（最終濃度0.14％）に入
れ、Abbott VP分析装置を用いて全コレステロールを測
定した。
本発明の代表的化合物の生体内試験の結果を表２に示
す。
す。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するには、不活
性で薬学的に許容し得る担体は、固形でも液体であつて
もよい。固形形態組成物には、粉剤、錠剤、分散可能な
顆粒剤、カプセル剤及びカシエ剤が含まれる。
性で薬学的に許容し得る担体は、固形でも液体であつて
もよい。固形形態組成物には、粉剤、錠剤、分散可能な
顆粒剤、カプセル剤及びカシエ剤が含まれる。
固形の担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑
剤、懸濁化剤、結合剤または、錠剤崩壊剤としても作用
する１または２以上の物質であつてもよく、また被包化
物質であつてもよい。
剤、懸濁化剤、結合剤または、錠剤崩壊剤としても作用
する１または２以上の物質であつてもよく、また被包化
物質であつてもよい。
粉剤において、担体は、微細に分割された活性成分との
混合物である微細に分割された固形物である。錠剤にお
いて、活性化合物は、必要な結合性を有する担体と適当
な割合で混合され、所望の形状及び寸法に圧縮される。
混合物である微細に分割された固形物である。錠剤にお
いて、活性化合物は、必要な結合性を有する担体と適当
な割合で混合され、所望の形状及び寸法に圧縮される。
粉剤及び錠剤は、好ましくは、約５から約70重量％の活
性成分を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、
ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
低融点ワツクス、ココアバター等である。
性成分を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、
ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
低融点ワツクス、ココアバター等である。
「組成物」は、（他の担体と一緒になつた、またはそれ
なしの）活性成分が担体に囲まれ、それによつてそれと
共同するようになつているカプセルを提供する担体とし
ての被包性物質を供つた活性化合物の処方物を含むこと
を意図する。同様に、カシエ剤もまた含まれる。
なしの）活性成分が担体に囲まれ、それによつてそれと
共同するようになつているカプセルを提供する担体とし
ての被包性物質を供つた活性化合物の処方物を含むこと
を意図する。同様に、カシエ剤もまた含まれる。
錠剤、粉剤、カシエ剤及びカプセル剤は、経口投与に適
した固形投与形態物として使用することができる。
した固形投与形態物として使用することができる。
液体形態組成物は、経口投与に適した溶液、又は、経口
投与に適した懸濁液及び乳濁液を含む。経口投与に適し
た水性溶液は、活性成分を水中に溶かし、次いで適当な
フレーバー剤、着色剤、安定剤及び増粘剤を所望により
加えることによつて、製造することができる。経口使用
のための水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を、天
然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム及び薬学製造の分野にお
いて公知のその他の懸濁化剤のような粘着性の物質とと
もに水中に分散させることによつて製造することができ
る。
投与に適した懸濁液及び乳濁液を含む。経口投与に適し
た水性溶液は、活性成分を水中に溶かし、次いで適当な
フレーバー剤、着色剤、安定剤及び増粘剤を所望により
加えることによつて、製造することができる。経口使用
のための水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を、天
然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム及び薬学製造の分野にお
いて公知のその他の懸濁化剤のような粘着性の物質とと
もに水中に分散させることによつて製造することができ
る。
薬学的組成物は、単位投与形態物とすることが好まし
い。これらの形態物において、組成物は、適当な量の活
性成分を含有する単位投与形態物に分割される。単位投
与形態物は、包装された製剤物にすることができ、その
包装は、別個の量の組成物を含むことができ、例えば、
びん又はアンプル中に小包された錠剤、カプセル及び粉
剤とすることができる。単位投与形態物は、また、カプ
セル、カシエ剤又は錠剤自体とすることができ、また
は、適当な数からなるこれらの包装形態のいずれかにす
ることができる。
い。これらの形態物において、組成物は、適当な量の活
性成分を含有する単位投与形態物に分割される。単位投
与形態物は、包装された製剤物にすることができ、その
包装は、別個の量の組成物を含むことができ、例えば、
びん又はアンプル中に小包された錠剤、カプセル及び粉
剤とすることができる。単位投与形態物は、また、カプ
セル、カシエ剤又は錠剤自体とすることができ、また
は、適当な数からなるこれらの包装形態のいずれかにす
ることができる。
コレステロールの腸管吸収を阻害する薬剤としての治療
上の使用において、本発明の薬学的方法において利用さ
れる化合物は、患者に対し、１日当たり500mgから2000m
gの投与量で投与される。体重約70kgの通常のヒトの成
人に対して、１日当たり７から30mg/体重1kgの投与量と
される。しかしながら、使用される特定の投与量は、患
者、治療される症状の重症度及び使用される化合物の活
性に応じて、変化することができる。特定の状態に対す
る最適投与量の決定は、当業者によつて行われる。
上の使用において、本発明の薬学的方法において利用さ
れる化合物は、患者に対し、１日当たり500mgから2000m
gの投与量で投与される。体重約70kgの通常のヒトの成
人に対して、１日当たり７から30mg/体重1kgの投与量と
される。しかしながら、使用される特定の投与量は、患
者、治療される症状の重症度及び使用される化合物の活
性に応じて、変化することができる。特定の状態に対す
る最適投与量の決定は、当業者によつて行われる。
以下の実施例は、当業者による本発明の実施を可能にす
るため、そして本発明を説明するためのものである。こ
れらは特許請求の範囲に示される本発明の範囲を限定す
るものではないことを理解されたい。
るため、そして本発明を説明するためのものである。こ
れらは特許請求の範囲に示される本発明の範囲を限定す
るものではないことを理解されたい。
実施例 α，α−ジアルキルアルカン酸の製造の代表的な例 2,2−ジメチルオクタデカン酸の製造 ジイソプロピルアミン（20.6ml,28.6g,0.283mol）を乾
燥テトラヒドロフラン250ml中に溶解させた。この混合
物へ、50％の水酸化ナトリウム13.6g（0.283mol）を加
えた。イソブチル酸（26.2ml,24.9g,0.283mol）を攪拌
しながら滴加し、温度を上昇させた。酸の添加が終了し
た後に、混合物をさらに20分間還流加熱した。その後混
合物を０℃まで冷却し、温度を５℃未満に維持しなが
ら、2.4Mのｎ−ブチルリチウム118ml（0.283mol）をゆ
つくりと加えた。添加が終了したときに、この混合物を
氷浴温度において15分間攪拌し、その後室温まで加温せ
しめ、さらに２時間攪拌した。
燥テトラヒドロフラン250ml中に溶解させた。この混合
物へ、50％の水酸化ナトリウム13.6g（0.283mol）を加
えた。イソブチル酸（26.2ml,24.9g,0.283mol）を攪拌
しながら滴加し、温度を上昇させた。酸の添加が終了し
た後に、混合物をさらに20分間還流加熱した。その後混
合物を０℃まで冷却し、温度を５℃未満に維持しなが
ら、2.4Mのｎ−ブチルリチウム118ml（0.283mol）をゆ
つくりと加えた。添加が終了したときに、この混合物を
氷浴温度において15分間攪拌し、その後室温まで加温せ
しめ、さらに２時間攪拌した。
この混合物を０℃まで冷却し、１−ヨードヘキサデカン
99.7g（0.283mol）を滴加した。得られた混合物を氷浴
温度において１時間攪拌し、室温まで上昇せしめ、室温
において一晩攪拌した。
99.7g（0.283mol）を滴加した。得られた混合物を氷浴
温度において１時間攪拌し、室温まで上昇せしめ、室温
において一晩攪拌した。
この混合物を再び０℃まで冷却し、水400mlを冷却しな
がら加えた。水性相をジエチルエーテルにより抽出し、
合わされた有機相を乾燥、蒸発させて、濃厚なガム状物
を得た。この物質を温水中にとり、この溶液を濃塩酸に
よつて強酸性にした。この混合物をジエチルエーテルに
よつて抽出し、エーテル相を分離し、塩水によつて洗浄
し、乾燥、蒸発させて2,2−ジメチルオクタデカン酸92.
1gを得た。融点50〜53℃。α−アルキルアルカン酸製造
の代表例（その他の方法） １−メチルヘキサデカン酸の製造 ナトリウム金属（12.06g,0.52mol）を無水エタノール40
0ml中に溶解した。２−メチル−1,3−プロパン二酸、ジ
エチルエステル（95.8g,0.55mol）をこのナトリウムエ
トキシド溶液に攪拌しながら滴加した。滴加終了後に、
混合物を還流下で15分間加熱した。
がら加えた。水性相をジエチルエーテルにより抽出し、
合わされた有機相を乾燥、蒸発させて、濃厚なガム状物
を得た。この物質を温水中にとり、この溶液を濃塩酸に
よつて強酸性にした。この混合物をジエチルエーテルに
よつて抽出し、エーテル相を分離し、塩水によつて洗浄
し、乾燥、蒸発させて2,2−ジメチルオクタデカン酸92.
1gを得た。融点50〜53℃。α−アルキルアルカン酸製造
の代表例（その他の方法） １−メチルヘキサデカン酸の製造 ナトリウム金属（12.06g,0.52mol）を無水エタノール40
0ml中に溶解した。２−メチル−1,3−プロパン二酸、ジ
エチルエステル（95.8g,0.55mol）をこのナトリウムエ
トキシド溶液に攪拌しながら滴加した。滴加終了後に、
混合物を還流下で15分間加熱した。
１−ブロモテトラデカン（138.65g,0.5mol）を上記混合
物へ攪拌しながら滴下し、得られた混合物を攪拌して、
還流下で一晩加熱した。
物へ攪拌しながら滴下し、得られた混合物を攪拌して、
還流下で一晩加熱した。
この時点の後、混合物を冷却し、酢酸によつて中性化
し、最初の半分の容積となるまで真空濃縮した。この残
留物を水によつて希釈し、水性相を分離し、ジエチルエ
ーテルによつて２回抽出した。有機相を合わせ、水洗
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させるこ
とによつて油状物を得た。
し、最初の半分の容積となるまで真空濃縮した。この残
留物を水によつて希釈し、水性相を分離し、ジエチルエ
ーテルによつて２回抽出した。有機相を合わせ、水洗
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させるこ
とによつて油状物を得た。
この油状物を95％エタノール900ml中で、85％水酸化ナ
トリウム112g（1.7mol）と混合し、得られた混合物を還
流温度まで加熱した。約１時間半後に、反応体は、極め
て活発になつた。この混合物を還流下で一晩攪拌し、室
温にまで冷却し、濃塩酸によつて強酸性とした。この混
合物を冷却し、濾過した。固形物をジエチルエーテル中
に取り、乾燥させ、次いで真空下で蒸発させたところ、
２−メチル−２−テトラデシルマロン酸、融点83〜85℃
が生成した。
トリウム112g（1.7mol）と混合し、得られた混合物を還
流温度まで加熱した。約１時間半後に、反応体は、極め
て活発になつた。この混合物を還流下で一晩攪拌し、室
温にまで冷却し、濃塩酸によつて強酸性とした。この混
合物を冷却し、濾過した。固形物をジエチルエーテル中
に取り、乾燥させ、次いで真空下で蒸発させたところ、
２−メチル−２−テトラデシルマロン酸、融点83〜85℃
が生成した。
固形物を攪拌しながら165℃まで加熱すると、CO2の発生
が始まつた。急速なCO2の発生を伴いながら、温度が急
速に190℃まで上昇した。この固形物をさらに、２分の
１時間、185〜190℃に加熱したところ、２−メチルヘキ
サデカン酸81.3g、融点44〜46℃が生成した。
が始まつた。急速なCO2の発生を伴いながら、温度が急
速に190℃まで上昇した。この固形物をさらに、２分の
１時間、185〜190℃に加熱したところ、２−メチルヘキ
サデカン酸81.3g、融点44〜46℃が生成した。
アミド製造の代表例Ｎ −（2,4,6−トリメトキシフエニル）−２−メチルヘ
キサデカンアミドの製造 ２−メチルヘキサデカン酸（27.0g,0.1mol）を塩化チオ
ニル100mlと混合し、得られた混合物を攪拌し、還流下
で８時間加熱し、その後、室温において一晩攪拌した。
この混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルを加え、再
び混合物を真空濃縮した。残留物を蒸留したところ、２
−メチルヘキサデカノイルクロライド（0.25mmHgにおけ
る沸点120〜125℃）が得られた。
キサデカンアミドの製造 ２−メチルヘキサデカン酸（27.0g,0.1mol）を塩化チオ
ニル100mlと混合し、得られた混合物を攪拌し、還流下
で８時間加熱し、その後、室温において一晩攪拌した。
この混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルを加え、再
び混合物を真空濃縮した。残留物を蒸留したところ、２
−メチルヘキサデカノイルクロライド（0.25mmHgにおけ
る沸点120〜125℃）が得られた。
2,4,6−トリメトキシフエニルアミンハイドロクロライ
ド（6.58g,0.03mol）とトリエチルアミン8.3ml（6.06g,
0.06mol）とをテトラヒドロフラン100ml中に溶解させ
た。この混合物に対して、攪拌しながら、２−メチルヘ
キサ−デカノイルクロライド8.65gをゆつくりと加え
た。得られた混合物を室温において一晩攪拌し、濾過
し、濾液を真空濃縮した。水を残留物に加え、得られた
固形物を濾過により採集し、イソプロピルエーテルから
再結晶させたところ、Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフエ
ニル）−２−メチルヘキサデカンアミド12.0g、融点109
〜111℃が得られた。
ド（6.58g,0.03mol）とトリエチルアミン8.3ml（6.06g,
0.06mol）とをテトラヒドロフラン100ml中に溶解させ
た。この混合物に対して、攪拌しながら、２−メチルヘ
キサ−デカノイルクロライド8.65gをゆつくりと加え
た。得られた混合物を室温において一晩攪拌し、濾過
し、濾液を真空濃縮した。水を残留物に加え、得られた
固形物を濾過により採集し、イソプロピルエーテルから
再結晶させたところ、Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフエ
ニル）−２−メチルヘキサデカンアミド12.0g、融点109
〜111℃が得られた。
以上詳しく説明した一般的方法を用いて、本発明による
以下の化合物が製造された。
以下の化合物が製造された。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/75 239/42 Ｚ // Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (3)
- 【請求項１】式 〔式中Ａは、１から20の炭素原子を有する直鎖状の炭化
水素基であり、１から３の炭素−炭素二重結合を有する
ことができ； R1は水素、１から４の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルメチルであり； R2は１から４の炭素原子を有するアルキルまたはフエニ
ルメチルであるか；または R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と一緒にな
って、３から７の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形
成し； Ｂは、 （式中ｎは０または１であり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、１から４の炭素原子を有する
アルキル及び１から４の炭素原子を有するアルコキシか
らなる群から選ばれ； R6は１〜４の炭素原子を有するアルコキシであり；そし
て R7及びR8は各々独立して水素または１から４の炭素原子
を有するアルコキシである）からなる群から選ばれる〕 で示される化合物。 - 【請求項２】ACAT−阻害有効量の請求項１に記載の化合
物と薬学的に許容しうる担体とからなるコレステロール
の腸管吸収を阻害するために有用な薬学的組成物。 - 【請求項３】式 〔式中Ａは、１から20の炭素原子を有する直鎖状の炭化
水素基であり、１から３の炭素−炭素二重結合を有する
ことができ； R1は水素、１から４の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルメチルであり； R2は１から４の炭素原子を有するアルキルまたはフエニ
ルメチルであるか；または R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と一緒にな
って、３から７の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形
成し； Ｂは、 （式中ｎは０または１であり； R3、R4及びR5は各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、１から４の炭素原子を有する
アルキル及び１から４の炭素原子を有するアルコキシか
らなる群から選ばれ； R6は１〜４の炭素原子を有するアルコキシであり；そし
て R7及び8は各々独立して水素または１から４の炭素原子
を有するアルコキシである）からなる群から選ばれる〕 で示される化合物の製造法であって、式 （式中、Ａ、R1及びR2は、上記定義のとおりである） で示される酸クロライドと式Ｂ−NH2（式中Ｂは上記定
義の通りである）とを、不活性溶媒中において、第三ア
ミンの存在下、実質的に完全な反応を行うに充分な時間
反応させ、次いで慣用法によって、得られたアミド生成
物を実質的に純粋な形態に単離することからなる製造
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/017,960 US4716175A (en) | 1987-02-24 | 1987-02-24 | Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase |
| US17,960 | 1987-02-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63253060A JPS63253060A (ja) | 1988-10-20 |
| JPH07121895B2 true JPH07121895B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=21785503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63038777A Expired - Lifetime JPH07121895B2 (ja) | 1987-02-24 | 1988-02-23 | アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素の阻害剤としての飽和脂肪酸アミド |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716175A (ja) |
| EP (1) | EP0283742B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07121895B2 (ja) |
| KR (1) | KR880009933A (ja) |
| AT (1) | ATE89814T1 (ja) |
| CA (1) | CA1336913C (ja) |
| DE (1) | DE3881249T2 (ja) |
| DK (1) | DK165406C (ja) |
| ES (1) | ES2056843T3 (ja) |
| FI (1) | FI89593C (ja) |
| HK (1) | HK148195A (ja) |
| IE (1) | IE59998B1 (ja) |
| MX (1) | MX9203139A (ja) |
| NO (1) | NO174043C (ja) |
| NZ (1) | NZ223410A (ja) |
| PT (1) | PT86811B (ja) |
| ZA (1) | ZA88604B (ja) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8827152D0 (en) * | 1988-11-21 | 1988-12-29 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
| US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
| US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
| MX22406A (es) * | 1989-09-15 | 1994-01-31 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat). |
| AU6659090A (en) * | 1989-11-16 | 1991-06-13 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors |
| AU7745991A (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-30 | Warner-Lambert Company | Amide ester acat inhibitors |
| US5149709A (en) * | 1990-07-03 | 1992-09-22 | Schering Corporation | Inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase |
| EP0546177B1 (en) * | 1990-07-25 | 1998-01-07 | Teijin Limited | Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
| US5668136A (en) * | 1990-09-25 | 1997-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment |
| WO1992009572A1 (fr) * | 1990-11-26 | 1992-06-11 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'anilide |
| FR2673625B1 (fr) * | 1991-03-08 | 1993-05-07 | Adir | Nouveaux derives d'acylaminophenol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5420164A (en) * | 1991-04-04 | 1995-05-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cycloalkylurea compounds |
| WO1993013086A1 (en) * | 1991-12-25 | 1993-07-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anilide derivative |
| WO1993024458A1 (en) * | 1992-05-28 | 1993-12-09 | Pfizer Inc. | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat) |
| EP0609457B1 (en) * | 1992-07-20 | 1997-10-29 | Eisai Co., Ltd. | Benzene derivative |
| US5321031A (en) * | 1992-09-23 | 1994-06-14 | Schering Corporation | 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT |
| CA2107196A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-03-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Carboxamide derivatives |
| US5565472A (en) * | 1992-12-21 | 1996-10-15 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
| IL110151A (en) * | 1993-06-30 | 1998-10-30 | Sankyo Co | Amid and urea histories and pharmaceutical preparations containing them |
| NZ264063A (en) * | 1993-08-13 | 1995-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5596001A (en) * | 1993-10-25 | 1997-01-21 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves |
| IT1265209B1 (it) * | 1993-11-22 | 1996-10-31 | Pierrel Spa | Difenilimidazoli utili nel trattamento di dislipidemia, arteriosclerosi e malattie coronariche procedimento per la loro |
| US6133326A (en) | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
| KR960031425A (ko) * | 1995-02-08 | 1996-09-17 | 시미주 마사미 | 다중불포화된 지방산 잔기를 갖는 아닐린 유도체 및 그의 용도 |
| ES2239145T3 (es) * | 2000-02-02 | 2005-09-16 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibidor doble de la sintesis de ester de colesterilo y de ester de cera avasimibe para el tratamiento de trastornos de la glandula sebacea. |
| US20020072521A1 (en) * | 2000-03-16 | 2002-06-13 | Taeyoung Yoon | 5-substituted arylpyrimidines |
| US20040072903A1 (en) * | 2001-05-08 | 2004-04-15 | Auerbach Bruce Jeffrey | Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations |
| EP1281399A3 (en) * | 2001-08-01 | 2004-02-11 | Warner-Lambert Company | Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production |
| KR20060129082A (ko) | 2004-03-05 | 2006-12-14 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과연관된 질환 또는 질병의 치료 방법 |
| AR063275A1 (es) * | 2006-10-12 | 2009-01-14 | Epix Delaware Inc | Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2. |
| WO2009076512A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Epix Delaware, Inc. | Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists |
| EP2341924A4 (en) | 2008-10-02 | 2013-01-23 | David Gladstone Inst | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL120013C (ja) * | 1958-04-14 | |||
| BE620639A (ja) * | 1961-07-25 | |||
| SE353319B (ja) * | 1964-08-15 | 1973-01-29 | Sumitomo Chemical Co | |
| DE1618959C3 (de) * | 1967-10-04 | 1978-12-14 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) | Fettsäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2830351A1 (de) * | 1978-07-11 | 1980-01-24 | Consortium Elektrochem Ind | Acylanilide |
| GR69291B (ja) * | 1979-06-25 | 1982-05-13 | May & Baker Ltd | |
| WO1981002156A1 (en) * | 1980-01-25 | 1981-08-06 | Reanal Finomvegyszergyar | Process for the preparation of n-aryl-n'-(mono-or disubstiuted)-urea derivatives |
| NZ216253A (en) * | 1985-05-27 | 1989-07-27 | Mitsui Toatsu Chemicals | N-(3-chloro-4-isopropylphenyl)-carboxamide derivatives and herbicidal compositions |
| MA20552A1 (fr) * | 1985-10-11 | 1986-07-01 | Pan Medica Sa | Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations |
-
1987
- 1987-02-24 US US07/017,960 patent/US4716175A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-26 IE IE20488A patent/IE59998B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 CA CA000557467A patent/CA1336913C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 ZA ZA88604A patent/ZA88604B/xx unknown
- 1988-02-04 NZ NZ223410A patent/NZ223410A/xx unknown
- 1988-02-19 FI FI880796A patent/FI89593C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 EP EP88102644A patent/EP0283742B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 DK DK094188A patent/DK165406C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 AT AT88102644T patent/ATE89814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 JP JP63038777A patent/JPH07121895B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 DE DE8888102644T patent/DE3881249T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-23 NO NO880774A patent/NO174043C/no unknown
- 1988-02-23 ES ES88102644T patent/ES2056843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 PT PT86811A patent/PT86811B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 KR KR1019880001910A patent/KR880009933A/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203139A patent/MX9203139A/es unknown
-
1995
- 1995-09-14 HK HK148195A patent/HK148195A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880009933A (ko) | 1988-10-05 |
| NO174043C (no) | 1994-03-09 |
| ES2056843T3 (es) | 1994-10-16 |
| NZ223410A (en) | 1989-11-28 |
| DE3881249T2 (de) | 1993-09-16 |
| EP0283742A2 (en) | 1988-09-28 |
| IE59998B1 (en) | 1994-05-18 |
| PT86811B (pt) | 1992-05-29 |
| DK94188D0 (da) | 1988-02-23 |
| NO880774L (no) | 1988-08-25 |
| PT86811A (pt) | 1988-03-01 |
| DK94188A (da) | 1988-08-25 |
| DK165406B (da) | 1992-11-23 |
| DE3881249D1 (en) | 1993-07-01 |
| FI89593B (fi) | 1993-07-15 |
| NO174043B (no) | 1993-11-29 |
| FI880796A (fi) | 1988-08-25 |
| IE880204L (en) | 1988-08-24 |
| AU610558B2 (en) | 1991-05-23 |
| EP0283742A3 (en) | 1989-07-26 |
| US4716175A (en) | 1987-12-29 |
| HK148195A (en) | 1995-09-22 |
| CA1336913C (en) | 1995-09-05 |
| US4716175B1 (ja) | 1993-06-22 |
| FI89593C (fi) | 1993-10-25 |
| FI880796A0 (fi) | 1988-02-19 |
| MX9203139A (es) | 1992-07-01 |
| JPS63253060A (ja) | 1988-10-20 |
| ATE89814T1 (de) | 1993-06-15 |
| EP0283742B1 (en) | 1993-05-26 |
| ZA88604B (en) | 1989-09-27 |
| AU1135488A (en) | 1988-08-25 |
| DK165406C (da) | 1993-04-13 |
| NO880774D0 (no) | 1988-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07121895B2 (ja) | アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素の阻害剤としての飽和脂肪酸アミド | |
| JP3484193B2 (ja) | アミノスルホニルカルバメート | |
| JP2799242B2 (ja) | 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物 | |
| JP2575183B2 (ja) | 抗高脂血性および抗アテローム性動脈硬化性の尿素およびカルバメート化合物 | |
| US4181658A (en) | Certain nicotinamido-n-benzoic acid derivatives | |
| JPH026456A (ja) | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素 | |
| JPH06510030A (ja) | 新規な３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− ヒドロキシフェニル誘導体、それらの製造方法および薬剤 | |
| US5502198A (en) | α-aryl or heteroaryl-substituted amide ester ACAT inhibitors | |
| JPH0725728B2 (ja) | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素 | |
| HUT57705A (en) | Process for producing acat-inhibitors | |
| JP3177245B2 (ja) | オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤 | |
| JPS5925794B2 (ja) | 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体 | |
| US3985875A (en) | ω-(N-acylamino)alkylphosphoryl ethanolamines, pharmaceutical compositions containing them, and their uses | |
| US4743605A (en) | Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase | |
| JPH03218345A (ja) | Ａｃａｔ阻害剤 | |
| JP3541384B2 (ja) | オキシスルホニルカルバメート | |
| JPS6323191B2 (ja) | ||
| JPH08501557A (ja) | Ａｃａｔ阻害剤としての１，２−二置換エチルアミド | |
| US5045567A (en) | Propanolamine derivatives having anti-diabetic effects | |
| EP0029364A1 (en) | 5-Alkylpyrazol-3-carboxylic acid derivatives for use in therapy | |
| US4094991A (en) | Substituted n-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives | |
| KR840001838B1 (ko) | 옥시아세트산 유도체의 제조방법 | |
| JPS60156611A (ja) | 抗脂血剤 | |
| EP0307115A1 (en) | Phenol esters | |
| JPH0641102A (ja) | 新規チオセミカルバゾン酸エステル |