DK165406B - Substituerede n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol - Google Patents

Substituerede n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol Download PDF

Info

Publication number
DK165406B
DK165406B DK094188A DK94188A DK165406B DK 165406 B DK165406 B DK 165406B DK 094188 A DK094188 A DK 094188A DK 94188 A DK94188 A DK 94188A DK 165406 B DK165406 B DK 165406B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trimethoxyphenyl
dimethyl
methyl
carbon atoms
carbon
Prior art date
Application number
DK094188A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165406C (da
DK94188D0 (da
DK94188A (da
Inventor
Milton Louis Hoefle
Ann Holmes
Bruce David Roth
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK94188D0 publication Critical patent/DK94188D0/da
Publication of DK94188A publication Critical patent/DK94188A/da
Publication of DK165406B publication Critical patent/DK165406B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165406C publication Critical patent/DK165406C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

DK 165406B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider med formlen I, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser, samt anvendelse deraf til fremstilling af et farmaceutisk 5 præparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol. Mere specielt angår opfindelsen visse substituerede amider af a-substituerede eller a,ar-disubstituerede alkan- og alkensyrer, som inhiberer acyl-coenzym A:kolesterol-acyltransferase (ACAT), farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og anvendelse deraf til fremstilling af 10 et farmaceutisk præparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol.
I de senere år har der været stor opmærksomhed rettet mod den rolle, som forhøjede blodplasmakoncentrationer af kolesterol spiller for patologiske tilstande hos mennesker. Deponeringer af kolesterol i det 15 vaskulære system er blevet anset for at være årsag til en række forskellige patologiske tilstande, herunder coronar hjertesygdom.
I begyndelsen var studier af dette problem rettet mod at finde terapeutiske midler, der ville være effektive til sænkning af totale serum-kolesterol værdi er. Det vides nu, at kolesterol transporteres i 20 blodet i form af komplekse partikler bestående af en kerne af koleste-rylestere plus triglycerider samt en kappe bestående primært af phospho-1 i pi der og en række forskellige proteintyper, som genkendes af specifikke receptorer. For eksempel vides det nu, at kolesterol bæres til deponeringsstederne i blodkarrene i form af lavdensitet lipoprotein-25 kolesterol (LDL kolesterol) og bort fra sådanne deponeringssteder i form af højdensitet 1 ipoproteinkolesterol (HDL kolesterol).
Efter disse opdagelser blev søgningen efter terapeutiske midler, som kontrollerer serumkolesterol, rettet mod at finde forbindelser, som er mere selektive i deres virkning, dvs. midler, som er effektive til 30 hævning af blodserumindholdet af HDL kolesterol og/eller sænkning af indholdet af LDL kolesterol. Selv om sådanne midler er effektive til at moderere indholdet af serumkolesterol, har de ringe eller ingen virkning på kontrol af absorptionen af diætært kolesterol i legemet gennem tarmvæggen .
35 I i ntesti nåle mucosale celler absorberes diætært kolesterol som fri kolesterol, der skal esterificeres ved virkningen af enzymet acyl-CoA:kolesterol-acyltransferase (ACAT), før det kan indpakkes i chylo-micronerne, der dernæst frigøres i blodbanerne. Terapeutiske midler, som 2
DK 165406 B
effektivt inhiberer virkningen af ACAT, forhindrer derfor den i ntesti -nåle absorption af diætært kolesterol i blodbanerne eller reabsorptionen af kolesterol, som tidligere er blevet frigjort i tarmen gennem legemets egen reguleringsvirkning.
5 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en gruppe forbindelser med ACAT i nhi bi tori sk aktivitet med formlen ?i ,0 OCH, I // \’ ίο * i \_y=\_ i / yj™' och3 15 hvori A er en uforgrenet carbonhydridgruppe indeholdende fra 1-20 car-bonatomer og som kan indeholde fra 1-3 carbon-carbon dobbeltbindinger,
Rj er hydrogen eller al kyl med fra 1-4 carbonatomer eller phenyl-methyl, R2 er al kyl med fra 1-4 carbonatomer eller phenylmethyl, eller Rj og R2 sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en 20 mættet carbocyklisk ring med fra 3-7 carbonatomer.
Udtrykket "alkyl" skal som her anvendt betyde en forgrenet eller uforgrenet carbonhydridgruppe afledt af et mættet carbonhydrid ved fjernelse af et enkelt hydrogenatom. Eksempler på al kyl grupper, som efter hensigten falder inden for opfindelsens rammer, omfatter methyl, ethyl, 25 propyl, 1-methyl ethyl, butyl, 1-methyl propyl, 2-methyl propyl og 1,1-dimethyl ethyl .
De forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, hvori a-car-bonatomet for amidets syredel kun er monosubstitueret, har et asymmetri-center ved dette carbonatom og er i stand til at eksistere i to enantio-30 mere former. Den foreliggende opfindelse skal omfatte alle mulige optisk isomere former samt blandinger deraf.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udgør en gruppe af amider af α-substituerede eller α,α-disubstituerede ligekædede syrer, som er inhibitorer af enzymet acyl-CoA:kolesterol-acyltransferase (ACAT) 35 og som derfor er nyttige som farmakologiske midler til inhibering af den intestinale absorption af kolesterol.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er substituerede med phenylmethylgrupper eller en eller flere al kyl grupper indeholdende 3
DK 165406 B
fra 1-4 carbonatomer på α-carbonatomet for amidets syredel. Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori a-carbon-substituen-terne Rj og R£ er methyl, ethyl eller phenylmethyl eller sådanne forbindelser, hvori Rj og R£ sammen med det carbonatom, hvortil de er 5 bundet, danner en mættet carbocyklisk ring med fra 3-7 carbonatomer. Når en eller flere alkylgrupper er bundet til α-carbonatomet (dvs. carbon-atomet umiddelbart ved siden af carbonyl funktionen) i syreresten af amidforbindelserne ifølge opfindelsen, har det vist sig, at den in vivo ACAT i nhi bi tori ske aktivitet forøges i forhold til de tilsvarende usub-10 stituerede forbindelser.
Amidnitrogenet i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er substitueret med 2,4,6-trimethoxyphenyl.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori al kyl-substituenterne indeholder et eller to carbonatomer, dvs. methyl, 15 ethyl.
Forbindelser, som falder inden for opfindelsens rammer, eksemplificeres i det følgende: 2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid.
2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid.
20 2-ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid.
2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid.
2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid.
2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid.
2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)octadecanamid.
25 1-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyklobutancarboxamid.
1-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyklopentancarboxamid.
(Z)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid.
(Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid.
(Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-ll-eicosenamid.
30 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.
Omsætningen kan udføres ved enhver temperatur mellem 0°C og opløsningsmidlets kogepunkt, hvor lavere temperaturer foretrækkes.
35 Omsætningen får lov at forløbe, indtil analyse af blandingen ved hjælp af midler såsom kromatografi viser i det væsentlige fuldstændig reaktion mellem syrechloridet og den substituerede amin. Reaktionstider kan variere mellem ca. 2 timer og ca. 24 timer afhængigt af de særlige 4
DK 165406 B
reagenser og den reaktionstid, som anvendes.
Udgangsmaterialerne er kendte eller kan, såfremt de ikke er tidligere kendte, fremstilles på i og for sig kendt måde. For eksempel fremstilles de som udgangsmaterialer anvendte α-alkyl-substituerede 5 syrer ved først at omdanne di ethylmal onat til det ønskede al kyl di ethyl -mal onat og dernæst omsætte natriumsaltet af alkyldiethylmalonatet med en bromal kan under anvendelse af konventionelle metoder. Produktet fra denne omsætning hydrolyseres dernæst og decarboxyleres ved hjælp af kendte metoder til dannelse af den α-alkyl-substituerede syre. Syren om-10 dannes til syrechloridet ved omsætning med thionylchlorid, oxalylchlo-rid, phosphorylchlorid eller lignende på konventionel måde.
De som udgangsmaterialer anvendte α,α-dialkyl-substituerede syrer kan fremstilles ved én af to alternative fremgangsmåder. I det tilfælde, hvor begge α-substituenter er methyl, omsættes den passende bromal kan 15 med lithiumsaltet af i sosmørsyre eller en ester af i sosmørsyre til dannelse af den ønskede α,α-dimethyl syre.
Ved den alternative fremgangsmåde til fremstilling af de a!,a-di-alkyl-substituerede syrer omsættes den passende bromal kan med natriumsaltet af diethylmal onat til dannelse af det al kyl-substituerede di-20 ethylmal onat. Denne ester hydrolyseres dernæst til den tilsvarende al kyl-substituerede malonsyre og decarboxyleres på konventionel måde.
Den resulterende monocarboxylsyre α-alkyleres dernæst ved først at omdanne syren til dens α-lithium-carbanionsalt og dernæst omsætte dette salt med det passende al kyl halogenid. En anden α-alkyl-substituent 25 fastgøres ved at gentage denne procedure.
Detaljer for reaktionsbetingelserne til fremstilling af a-lithium-carbanionsaltet af syrer eller estere og for omdannelse af disse salte til α-alkyl-substituerede syrer eller estere findes i P. Creger,
Org.Syn., Vol. 50, pp 58 ff., John Wiley & Sons, New York, 1970.
30 De som udgangsmaterialer anvendte substitueret benzenamin og sub stitueret phenylmethyl amin fremstilles på i og for sig kendt måde.
De substituerede pyrimidin-5-ylaminer fremstilles ud fra mono-, di- eller trichlorpyrimidinerne ved først at nitrere chlorpyrimidinerne til dannelse af de chlorerede 5-nitropyrimidiner. Chlor-substituenterne 35 erstattes dernæst af alkoxy-substituenter ved at opvarme nitrochlorpyri-midi nerne med natriumsaltet af den ønskede alkohol i den samme alkohol som opløsningsmiddel under tilbagesvalingsbetingelser. Efter omdannelse af chlor-5-nitropyrimidinerne til de tilsvarende alkoxy-5-nitropyrimidi- 5
DK 165406 B
ner reduceres nitrogruppen til en aminfunktion på konventionel måde, som f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
Som vist i de i nedenstående tabel I angivne data er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kraftige inhibitorer af enzymet 5 acyl-CoA:kolesterol-acyltransferase (ACAT), og de er derfor effektive til inhi bering af esterificeringen og transporten af kolesterol gennem den intestinale cellevæg.
Evnen hos repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen til at inhibere ACAT måltes ved anvendelse af en in vitro test, som er mere 10 detaljeret beskrevet i Field, F.J. og Salone, R.G., Biochemica et Bio-physica 712: 557-570 (1982). Testen vurderer evnen hos en forbindelse til at inhibere acyleringen af kolesterol af oleinsyre ved at måle mængden af radiomærket kolesterololeat dannet ud fra radiomærket oleinsyre i et vævspræparat indeholdende intestinale kanin-microsomer.
15 De nævnte data er vist i tabel I, hvor de er udtrykt som ICgg- værdier, dvs. den koncentration af en testforbindelse, som kræves for at inhibere kolesterolesterificering med 50%.
Tabel I
Forbindelse IC^q (Micromolær) 2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid 0,042 25 2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 0,13 2-ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 0,05 30 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 0,063 2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid 0,031 2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid 0,044 35 2.2- d i methyl -N-(2,4,6-tri methoxyphenyl)octadecanami d 0,087 1-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyklopentancarboxamid 0,007 40 (Z)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid 0,034 (Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid 0,044 (Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-11-eicosenamid 0,11 * 6
DK 165406 B
In vivo tests I den kolesterol fodrede kanintest fodredes New Zealand hvide kaniner af hankøn, der vejede ca. 1 kg, med en normal diæt på 40 g pr. dag kaninfoder (Purina nr. 5321, Ralston Purina Co., 711 West Fuesser 5 Road, Mascoutah, Illinois 62224, U.S.A.). Efter seks dage på denne diæt fodredes kaninerne med 50 g pr. dag i tre dage af en kolesterol beriget kost bestående af én del kolesterol hol digt foder (Purina Catalog nr. 841206WLI, 0,25% kolesterol) og to dele normalt foder. Dernæst fodredes kaninerne med 60 g pr. dag i fire dage af en kolesterol beriget kost 10 bestående af to dele kolesterol hol digt foder (Purina Catalog nr.
841206WLI, 0,25% kolesterol) samt én del normalt foder.
Efter denne periode med måltidstilpasning og kolesterol optagel se administreredes testforbindelserne ifølge opfindelsen til forsøgsdyrene i orale doser på 50 mg/kg legemsvægt 30 minutter før hvert måltid i syv 15 dage. Kontroldyr fik kun indgivet vehikel.
Dyrene si agtedes tre timer efter deres sidste måltid i den post-absorptive tilstand. Serumkolesterol værdierne bestemtes for hvert dyr, og resultaterne fremgår af tabel II udtrykt som procent ændring i serumkolesterol indhold i forhold til kontroldyr.
20 I den kolesterol fodrede rottetest opdel tes Sprague-Dawley rotter af hankøn (ca. 200 g legemsvægt) tilfældigt i grupper og havde adgang ad libitum til en regulær rottemadsdiæt (Purina nr. 5002) tilsat 5,5% jord-nøddeolie, 1,5% kolesterol og 0,3% cholinsyre med eller uden lægemiddel iblandet i de angivne mængder (vægt/vægt). Efter en uge etheriseredes 25 dyrene (ikke fastende), og blod blev udtaget fra hjertet i EDTA (0,14% slutkoncentration) til måling af total kolesterol under anvendelse af en "Abbott VP Analyzer".
Resultaterne af undersøgelsen in vivo for repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er vist i tabel II.
30 35
Tabel II
7
DK 165406 B
Forbindelse Procent reduktion i kolesterol 5 Kanin Rotte 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxy- -67 -54 phenyl)dodecanamid 10 2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- -45 -52 tetradecanamid l-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- -52 15 cyklopentancarboxamid
Opfindelse angår endvidere et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt det i krav 4's kendetegnende del angivne.
20 Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan inerte farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller flydende. Faste præparatformer omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler og oblatkapsler.
En fast bærer kan være et eller flere stoffer, der også kan virke 25 som diluenter, smagsstoffer, opløsel ighedsfremmende midler, smøremidler, suspensionsmidler, bindemidler eller tabletdisintegreringsmidler. Den kan også være et indkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et fi ndelt faststof, som er i en blanding med den findelte aktive komponent. I tabletter blandes den aktive forbinde!-30 se med bæreren med de nødvendige bindingsegenskaber i egnede mængder og sammenpresses i den ønskede form og størrelse.
Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis mellem ca. 5 og ca. 70 vægt% af den aktive bestanddel. Egnede bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, lactose, sukker, pectin, dextrin, stivelse, 35 tragacanth, methyl cel lul ose, natriumcarboxymethylcellulose, en lavtsmel-tende voks, cacaosmør og lignende.
Udtrykket "præparat" skal omfatte formuleringen af den aktive forbindelse med indkapslingsmateriale som en bærer til dannelse af en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet 40 af en bærer, der således er i forbindelse dermed. På ti Isvarende måde er oblatkapsler også omfattede.
Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste 8
DK 165406 B
doseringsformer, der er egnede til oral administrering.
Flydende præparatformer omfatter opløsninger, som er egnede til oral administrering, eller suspensioner og emulsioner, der er egnede til oral administrering. Vandige opløsninger til oral administrering kan 5 fremstilles ved at opløse den aktive forbindelse i vand og tilsætte passende smagsstoffer, farvestoffer, stabilisatorer og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensioner til oral brug kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand sammen med et viskost materiale såsom naturlige eller syntetiske gummi arter, harpikser, 10 methyl cellulose, natriumcarboxymethylcel lul ose og andre suspensionsmidler, som kendes inden for den farmaceutiske formuleringsteknik.
Fortrinsvis er det farmaceutiske præparat på enhedsdosisform. I en sådan form opdeles præparatet i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et pakket præpa-15 rat, hvor pakken indeholder adskilte mængder af præparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i hætteglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller selve tabletten, eller den kan være et passende antal af enhver af disse pakkede former.
Til terapeutisk brug som midler til inhibering af intestinal 20 absorption af kolesterol administreres de omhandlede forbindelser til patienten i dosisniveauer fra 500 til 2000 mg pr. dag. For et normalt voksent menneske på ca. 70 kg legemsvægt svarer dette til en dosis fra 7 til 30 mg/kg legemsvægt pr. dag. De specifikt anvendte doser kan imidlertid varieres i afhængighed af patientens krav, alvoren af tilstanden, 25 som behandles, og aktiviteten af den anvendte forbindelse. Bestemmelsen af optimale doser for en bestemt situation er fagmæssig.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende fremstil!ingseksempler.
Repræsentativt eksempel for fremstillingen af 30 en α,α-dialkylalkansyre
Fremstilling af 2,2-dimethyloctadecansyre
Diisopropylamin (20,6 ml, 28,6 g, 0,283 mol) opløstes i 250 ml tør tetrahydrofuran. Til denne blanding sattes 13,6 g (0,283 mol) 50% na-35 triumhydrid. Isosmørsyre (26,2 ml, 24,9 g, 0,283 mol) tilsattes dråbevist under omrøring, og temperaturen fik lov at stige. Efter at tilsætningen af syren var afsluttet, opvarmedes blandingen under tilbagesvaling i yderligere 20 minutter. Blandingen afkøledes dernæst til 0°C og
LMV I DOHUO D
9 118 ml (0,283 mol) 2,4 M n-butyllithium tilsattes langsomt, idet temperaturen holdtes under 5°C. Da tilsætningen, var færdig, omrørtes blandingen ved isbadstemperatur i 15 minutter og henstod dernæst til opvarmning til stuetemperatur og omrørtes i yderligere to timer.
5 Blandingen afkøledes til 0°C, og 99,7 g (0,283 mol) 1-iodhexadecan tilsattes dråbevist. Den resulterende blanding omrørtes ved isbadstemperatur i en time, henstod til opvarmning til stuetemperatur og omrørtes ved stuetemperatur natten over.
Blandingen afkøledes igen til 0°C, og 400 ml vand tilsattes under 10 afkøling. Det vandige lag ekstraheredes med diethylether, og de forenede organiske lag tørredes og inddampedes til dannelse af en svær gummi.
Dette materiale opsamledes i varmt vand, opløsningen gjordes stærkt sur med koncentreret saltsyre. Denne blanding ekstraheredes med diethylether, etherlaget fraskiltes, vaskedes med saltvand, tørredes og inddam-15 pedes til dannelse af 92,1 g 2,2-dimethyloctadecansyre, smp. 50-53°C.
Repræsentativt eksempel for fremstillingen af en Q!-alkylalkansyre (alternativ fremgangsmåde) 20
Fremstilling af 2-methylhexadecansyre
Metallisk natrium (12,06 g, 0,52 mol) opløstes i 400 ml absolut ethanol. 2-methyl-1,3-propandionsyre, diethylester (95,8 g, 0,55 mol) sattes dråbevist til natriumethoxidopløsningen under omrøring. Da ti 1 -25 sætningen var afsluttet, opvarmedes blandingen under til bagesval ing i 15 minutter.
1-bromtetradecan (138,65 g, 0,5 mol) sattes dråbevist under omrøring til den ovennnævnte blanding, og den resulterende blanding omrørtes og opvarmedes natten over under tilbagesvaling.
30 Herefter afkøledes blandingen, neutraliseredes med eddikesyre og koncentreredes under vakuum til halvdelen af dens oprindelige volumen.
Denne rest fortyndedes med vand, og den vandige fase fraskiltes og ekstraheredes to gange med diethylether. De organiske lag forenedes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til 35 dannelse af en olie.
Denne olie blandedes med 112 g (1,8 mol) 85% kaliumhydroxid i 900 ml 95% ethanol, og den resulterende blanding opvarmedes til tilbagesvaling. Efter ca. en halv time blev reaktionen temmelig voldsom. Blandin-
DK 165406B
10 gen omrørtes under tilbagesvaling natten over, afkøledes til stuetemperatur og gjordes stærkt sur med koncentreret saltsyre. Blandingen af køledes og filtreredes. Det faste stof opsamledes i diethyl ether, tørredes og inddampedes under vakuum til dannelse af 2-methyl-2-tetradecylmalon-5 syre, smp. 83-85°C.
Det faste stof opvarmedes under omrøring til 165°C, hvorefter udvikling af COg begyndte. Temperaturen steg .hurtigt til 190°C under kraftig udvikling af COg. Det faste stof opvarmedes dernæst i yderligere en halv time ved 185-190°C til dannelse af 81,3 g 2-methylhexadecansyre, 10 smp. 44-46°C.
Repræsentativt eksempel på fremstillingen af et amid 15 Fremstilling af N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-2-meth.ylhexadecanamid 2-methylhexadecansyre (27,0 g, 0,1 mol) blandedes med 100 ml thi0-nylchlorid, og den resulterende blanding omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i otte timer og omrørtes dernæst ved stuetemperatur natten over. Blandingen koncentreredes under vakuum, diethylether ti 1 -20 sattes, og blandingen koncentreredes igen under vakuum. Remanensen destilleredes til dannelse af 25,8 g 2-methylhexadecanoylchlorid, kp. 120-125°C ved 0,22 mm Hg.
2,4,6-trimethoxyphenylamin,hydrochlorid (6,58 g, 0,03 mol) og 8,3 ml (6,06 g, 0,06 mol) triethylamin opløstes i 100 ml tetrahydrofuran.
25 Til denne blanding sattes langsomt under omrøring 8,65 g 2-methylhexadecanoylchlorid. Den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur natten over, filtreredes, og filtratet koncentreredes under vakuum. Vand sattes til remanensen, det resulterende faststof opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra isopropyl ether til dannelse af 12,0 g 30 N-2,4,6-(trimethoxyphenyl)-2-methylhexadecanamid, smp. 109-111°C.
Under anvendelse af de ovenfor beskrevne almene fremgangsmåder fremstilledes følgende forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse.
35
Tabel III
UIV ΙΌΟ^+UO D
11
Eksempel Forbindelse Smp. (°C) 5 1 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- 59-60 dodecanamid 2 2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl )tetra- 109-111 decanamid 10 3 2-ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetra- 98-99 decanamid 4 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- 61-63 15 tetradecanamid 5 2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexa- 109-111 decanamid 20 6 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- 63-65 hexadecanamid 7 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- 68-70 octadecanamid 25 8 l-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyklo- 89-90 butancarboxamid 9 l-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyklo- 73-74 30 pentancarboxamid 10 (Z)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9- Voks octadecenamid 35 11 (Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- Voks 9-octadecenamid 12 (Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)- Voks 11-eicosenamid 45 50

Claims (9)

1. Substituerede N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider med formi en .0 OCH, i // \ _ a—c—c >=\
5 I \ 1 1 / /r och3 hvori A er en uforgrenet carbonhydridgruppe indeholdende fra 1-20 carlo bonatomer og som kan indeholde fra 1-3 carbon-carbon dobbeltbindinger, Rj er hydrogen eller al kyl med fra 1-4 carbonatomer eller phenyl-methyl, Rg er alkyl med fra 1-4 carbonatomer eller phenylmethyl, eller Rj og R2 sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner 15 en mættet carbocyklisk ring med fra 3-7 carbonatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den er udvalgt fra gruppen bestående af 2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid, 2-methyl-N-(2,4,6-tri methoxyphenyl)tetradecanami d, 20 2-ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid, 2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid, 2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid, 2.2- d i methyl-N-(2,4,5-tri methoxyphenyl)hexadecanami d, 2.2- d i methyl-N-(2,4,6-tri methoxyphenyl)octadecanami d, 25 1-decyl-N-(2,4,6-tri methoxyphenyl)cyklobutancarboxami d, 1-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl}cyklopentancarboxami d, (Z)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid, (Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid og (Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-ll-eicosenamid. 30 3. 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid.
4. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, AT det omfatter en forbindelse ifølge krav 1-3 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
5. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1-3 til fremstilling 35 af et farmaceutisk præparat til i nhi bering af intestinal absorption af kolesterol.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel DK 165406 B ,0 OCH, 1 // \’ i H------u /) ' OCHj 2 /yj 1 5 00113 hvori A er en uforgrenet carbonhydridgruppe indeholdende fra 1-20 carbonatomer og som kan indeholde fra 1-3 carbon-carbon dobbeltbindinger, Rj er hydrogen eller al kyl med fra 1-4 carbonatomer eller phenyl-methyl,
10 Rg er alkyl med fra 1-4 carbonatomer eller phenylmethyl, eller Rj og R2 sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en mættet carbocyklisk ring med fra 3-7 carbonatomer, KENDETEGNET ved, AT man omsætter et syrechlorid med formlen R, y° 15 a-c-c/ Rj hvori A, Rj og R2 har de ovenfor anførte betydninger, med 2,4,6-trimethoxy-phenylamin, i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af en 20 tertiær amin i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at bevirke i det væsentlige fuldstændig reaktion og isolerer det resulterende amidprodukt på i det væsentlige ren form ved hjælp af konventionelle midler.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, AT den fremstillede forbindelse er valgt blandt 25 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid, 2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanami d, 2-ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid, 2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid, 2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid, 30 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid, 2.2- dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)octadecanamid, 1-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyklobutancarboxamid, l-decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyklopentancarboxamid, (Z)-2-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid, 35 (Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid og (Z)-2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-ll-eicosenamid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, AT den fremstillede forbindelse er 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid.
DK094188A 1987-02-24 1988-02-23 Substituerede n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol DK165406C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/017,960 US4716175A (en) 1987-02-24 1987-02-24 Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US1796087 1987-02-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK94188D0 DK94188D0 (da) 1988-02-23
DK94188A DK94188A (da) 1988-08-25
DK165406B true DK165406B (da) 1992-11-23
DK165406C DK165406C (da) 1993-04-13

Family

ID=21785503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK094188A DK165406C (da) 1987-02-24 1988-02-23 Substituerede n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4716175A (da)
EP (1) EP0283742B1 (da)
JP (1) JPH07121895B2 (da)
KR (1) KR880009933A (da)
AT (1) ATE89814T1 (da)
CA (1) CA1336913C (da)
DE (1) DE3881249T2 (da)
DK (1) DK165406C (da)
ES (1) ES2056843T3 (da)
FI (1) FI89593C (da)
HK (1) HK148195A (da)
IE (1) IE59998B1 (da)
MX (1) MX9203139A (da)
NO (1) NO174043C (da)
NZ (1) NZ223410A (da)
PT (1) PT86811B (da)
ZA (1) ZA88604B (da)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB8827152D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Wellcome Found Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
AU6659090A (en) * 1989-11-16 1991-06-13 Warner-Lambert Company Acat inhibitors
AU7745991A (en) * 1990-04-11 1991-10-30 Warner-Lambert Company Amide ester acat inhibitors
US5149709A (en) * 1990-07-03 1992-09-22 Schering Corporation Inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
AU650036B2 (en) * 1990-07-25 1994-06-09 Teijin Limited Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
US5475130A (en) * 1990-11-26 1995-12-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Anilide derivative
FR2673625B1 (fr) * 1991-03-08 1993-05-07 Adir Nouveaux derives d'acylaminophenol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5420164A (en) * 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
EP0619312A4 (en) * 1991-12-25 1995-07-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ANILIDE DERIVATIVES.
WO1993024458A1 (en) * 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
WO1994002452A1 (fr) * 1992-07-20 1994-02-03 Eisai Co., Ltd. Derive du benzene
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT
CA2107196A1 (en) * 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
US5565472A (en) * 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
AU672699B2 (en) * 1993-06-30 1996-10-10 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
IT1265209B1 (it) * 1993-11-22 1996-10-31 Pierrel Spa Difenilimidazoli utili nel trattamento di dislipidemia, arteriosclerosi e malattie coronariche procedimento per la loro
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
KR960031425A (ko) * 1995-02-08 1996-09-17 시미주 마사미 다중불포화된 지방산 잔기를 갖는 아닐린 유도체 및 그의 용도
EE200200429A (et) 2000-02-02 2003-12-15 Warner-Lambert Company Kolesteroolestri ja vahaestri sünteesi duaalsed inhibiitorid rasunäärme häirete jaoks
JP2003527377A (ja) * 2000-03-16 2003-09-16 ニューロジェン・コーポレーション ５−置換アリルピリミジン
US20040072903A1 (en) * 2001-05-08 2004-04-15 Auerbach Bruce Jeffrey Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
CA2910191C (en) 2004-03-05 2022-03-08 The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
WO2008045564A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
BRPI0820701A2 (pt) 2007-12-11 2015-06-16 Cytopathfinder Inc Composto de carboxamida e seu uso como agonistas do receptor de quimiocina
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
CA3186856A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Ruth NALLEN Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL238088A (da) * 1958-04-14
BE620639A (da) * 1961-07-25
SE353319B (da) * 1964-08-15 1973-01-29 Sumitomo Chemical Co
DE1618959C3 (de) * 1967-10-04 1978-12-14 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) Fettsäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2830351A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Consortium Elektrochem Ind Acylanilide
GR69291B (da) * 1979-06-25 1982-05-13 May & Baker Ltd
CH649078A5 (de) * 1980-01-25 1985-04-30 Reanal Finomvegyszergyar Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten.
NZ216253A (en) * 1985-05-27 1989-07-27 Mitsui Toatsu Chemicals N-(3-chloro-4-isopropylphenyl)-carboxamide derivatives and herbicidal compositions
MA20552A1 (fr) * 1985-10-11 1986-07-01 Pan Medica Sa Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
CA1336913C (en) 1995-09-05
NZ223410A (en) 1989-11-28
ATE89814T1 (de) 1993-06-15
DK165406C (da) 1993-04-13
EP0283742A2 (en) 1988-09-28
HK148195A (en) 1995-09-22
JPS63253060A (ja) 1988-10-20
DK94188D0 (da) 1988-02-23
NO174043C (no) 1994-03-09
US4716175A (en) 1987-12-29
ES2056843T3 (es) 1994-10-16
IE880204L (en) 1988-08-24
AU610558B2 (en) 1991-05-23
EP0283742A3 (en) 1989-07-26
DE3881249D1 (en) 1993-07-01
DK94188A (da) 1988-08-25
NO880774D0 (no) 1988-02-23
FI89593B (fi) 1993-07-15
PT86811B (pt) 1992-05-29
NO880774L (no) 1988-08-25
JPH07121895B2 (ja) 1995-12-25
EP0283742B1 (en) 1993-05-26
US4716175B1 (da) 1993-06-22
FI880796A0 (fi) 1988-02-19
AU1135488A (en) 1988-08-25
FI89593C (fi) 1993-10-25
MX9203139A (es) 1992-07-01
PT86811A (pt) 1988-03-01
DE3881249T2 (de) 1993-09-16
ZA88604B (en) 1989-09-27
IE59998B1 (en) 1994-05-18
FI880796A7 (fi) 1988-08-25
NO174043B (no) 1993-11-29
KR880009933A (ko) 1988-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165406B (da) Substituerede n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol
JPH026456A (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
DK169404B1 (da) Substitueret phenylamidforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf til brug som farmaceutisk middel og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen
EP0506532A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
US6017905A (en) Phosphonamide ACAT inhibitors
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
US4362892A (en) Hypolipidaemic compounds
EP0384320A1 (en) Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds
EP0155653A2 (en) Substituted (azacycloalk-2-yl) iminophenols and esters thereof
EP0221958B1 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1000541A1 (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SU1001856A3 (ru) Способ получени фенилпиперазинпроизводных 1,3,4-оксадиазолилфенола или их кислотно-аддитивных солей
HK1000541B (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU733006B2 (en) Phenylpropenone compounds and medicines containing the same
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
JP3541384B2 (ja) オキシスルホニルカルバメート
US5523310A (en) 1,2,3-triazole derivatives
US4751026A (en) Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
US4882357A (en) Novel N-(substituted-phenyl)-5-(substituted-2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanamides
EP0024924A2 (en) Sydnonimines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4511566A (en) 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines
JPH02279660A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
JPS6323848A (ja) Ω−（置換フエニルオキシ）−アルカン酸のアリ−ル−およびアラルキルアミド
EP0016635B1 (en) Alkyl (3-methyl-4-oxo-5n-piperidinothiazolidin-2-ylidene)-acetates, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed