FI89593B - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2,4,6-trimetoxifenyl-substituerade fettsyraamider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2,4,6-trimetoxifenyl-substituerade fettsyraamider Download PDF

Info

Publication number
FI89593B
FI89593B FI880796A FI880796A FI89593B FI 89593 B FI89593 B FI 89593B FI 880796 A FI880796 A FI 880796A FI 880796 A FI880796 A FI 880796A FI 89593 B FI89593 B FI 89593B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
trimethoxyphenyl
prepared
process according
cholesterol
dimethyl
Prior art date
Application number
FI880796A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI880796A0 (fi
FI89593C (fi
FI880796A7 (fi
Inventor
Milton Louis Hoefle
Bruce David Roth
Ann Holmes
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI880796A0 publication Critical patent/FI880796A0/fi
Publication of FI880796A7 publication Critical patent/FI880796A7/fi
Publication of FI89593B publication Critical patent/FI89593B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89593C publication Critical patent/FI89593C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

S 9 5 9 3
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2,4,6-tri-metoksifenyyli-substituoitujen rasvahappoamidien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat farmakologisen aktiivisuuden omaavat kemialliset yhdisteet, etenkin määrätyt α-substituoitujen tai a,α-disubstituoitujen aikaani- ja alkeenihappojen substituoidut amidit, jotka inhiboivat asyyli-koentsyymi-A-kolesteroliasyylitransferaasia (ACAT), ja joita voidaan käyttää menetelmässä kolesterolin suolistoabsorption inhiboimiseksi, sekä menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi.
Viime vuosina on kiinnitetty paljon huomiota kolesterolin kohonneisiin veriplasmatasoihin ihmisen patologisissa tiloissa. Verisuonissa esiintyvien kolesterolikerääntymien on osoitettu olevan syynä erilaisiin patologisiin tiloihin, sepelvaltimotaudit mukaanlukien.
Alunperin tämän ongelman tutkimukset suunnattiin terapeuttisiin aineisiin, jotka voisivat alentaa koko seerumin kolesterolitasoja. Nyt on tunnettua, että kolesteroli kulkeutuu veressä kompleksien hiukkasten muodossa, jotka muodostuvat kolesteryyliestereistä ja triglyserideistä koostuvasta ytimestä ja ensisijassa fosfolipideistä ja useista erityyppisistä proteiineista koostuvasta ulko-osasta, joita erityiset reseptorit tunnistavat. Esimerkiksi on tunnettua, että kolesteroli kulkeutuu keräänty-mispaikkoihin verisuonissa alhaisen tiheyden omaavan lipoproteiinikolesterolin (LDL-kolesteroli) muodossa ja tällaisista kerääntymispaikoista poispäin korkean tiheyden omaavan lipoproteiinikolesterolin (HDL-kolesteroli) muodossa.
Näiden havaintojen mukaisesti sellaisten terapeuttisten aineiden, jotka säätävät seerumin kolesterolia, tutkimus 2 89595 on kääntynyt yhdisteiden löytämiseen, jotka ovat selek-tiivisempia toiminnassaan, s.o. aineisiin, jotka kohottavat veren seerumin HDL-kolesterolin tasoja ja/tai alentavat LDL-kolesterolin tasoja. Vaikkakin tällaiset aineet hillitsevät seerumin kolesterolitasoja, niillä on vähän vaikutusta tai ei ollenkaan kontrolloitaessa päivittäisen ruuan kolesterolin absorptiota kehoon suolis-toseinämän läpi.
Suoliston limakalvosoluissa ruuan kolesteroli absorboituu vapaana kolesterolina, joka on esteröitävä asyyli-KoA-ko-lesteroliasyylitransferaasi-entsyymin (ACAT) vaikutuksesta, ennen kuin se voi tiivistyä maitiaishiukkasiksi (chylomicrons), jotka sitten vapautuvat verivirtaan.
Siten terapeuttiset aineet, jotka tehokkaasti inhiboivat ACAT:n toiminnan, estävät ruuan kolesterolin suolistoab-sorption verivirtaan tai kolesterolin uudelleenabsorpti-on, joka on ensin vapautunut suolistoon kehon oman sääte-lytoiminnan kautta.
EP-patenttihakemuksissa 7089 ja 205 271, AT-patentissa 240 353 ja GB-patentissa 869,169 kuvataan amidi- ja ani-lidiyhdisteitä, joilla on samankaltainen rakenne kuin tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Näitä yhdisteitä käytetään kuitenkin herbisideinä, eikä mainituissa julkaisuissa ole esitetty niille lääkekäyttöä.
FI-patentissa 62058 kuvataan anilidiyhdisteitä, joiden rakenteessa on samankaltaisia piirteitä kuin tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä, mutta joita käytetään an-tiandrogeenisina aineina. EP-patentissa 223 647 taas kuvataan mm. parasympatomimeettisiä ja analgeettisia ominaisuuksia omaavia N-pyridyylimetyyliamideita.
Antiateroskleroottisia, kolesterolia alentavia amideja on kuvattu mm. FI-patenttihakemuksessa 79 0025, DE-patentis-sa 16 18 959 ja FR-patentissa 5401 M sekä japanilaisissa 3 89593 patenttijulkaisuissa 41-3698 ja 46-9330.
Tämän keksinnön kohteena on yhdisteiden luokka, joilla on ACAT:ia inhiboiva aktiivisuus ja joiden kaava on .0 OCHj i // y
Λ-C-C
/' yj™' OCR, jossa A on haarautumaton hiilivetyryhmä, joka sisältää 10 - 20 hiiliatomia ja joka voi sisältää 1-3 hiili-hiili-kaksoissidosta.
Ri merkitsee vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyy-liä ja R2 merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä. Vaihtoehtoisesti Rt ja R2 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat muodostaa tyydyttyneen, 3-7 hiiliatomia sisältävän karbosyklisen renkaan.
Tässä selityksessä ja oheisissa vaatimuksissa käsite "al-kyyli" tarkoittaa haarautunutta tai haarautumatonta hiilivetyryhmittymää, joka on johdettu tyydyttyneestä . . hiilivedystä poistamalla yksi vetyatomi. Esimerkkeinä tämän keksinnön piiriin kuuluvista alkyyliryhmistä mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, l-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli ja 1,1--dimetyylietyyli.
Tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joissa amidin happo-osan a-hiiliatomi on ainoastaan monosubstituoitu, on asymmetrinen keskus tässä hiiliatomissa ja ne voivat esiintyä kahdessa enantiomeerisessä muodossa. Tämän keksinnön kohteena ovat kaikki mahdolliset optiset isomeeri-set muodot samoin kuin niiden seokset.
4 B 9 5 9 3 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat cr-substi-tuoitujen tai a,a-disubstituoitujen suoraketjuisten happojen amidien luokan, jotka ovat asyyli-KoA-koleste-roliasyylitransferaasi-entsyymin (ACAT) inhibiittoreita ja joita voidaan siten käyttää farmakologisina aineina kolesterolin suolistoabsorption inhiboimiseksi.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet on substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, amidin happoosan a-hiiliatomissa. Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa α-hiilisubstituentit, R, ja R2 merkitsevät metyyliä tai etyyliä tai ne yhdisteet, joissa R, ja R2 yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat tyydyttyneen, 3-7 hiiliatomia sisältävän karbosyklisen renkaan. On todettu tämän keksinnön mukaisesti, että kun yksi tai useampi alkyyliryhmä on liittynyt tämän keksinnön mukaisten amidiyhdisteiden happojäännöksen a-hiileen (s.o. hiiliatomi, joka on välittömästi karbonyylifunktion vieressä), yhdisteiden in vivo ACAT-inhibitorinen aktiivisuus paranee verrattuna vastaaviin substituoimattomiin yhdisteisiin nähden.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden amidityppi on substituoitu fenyylillä, joka on trisubstituoitu metoksilla.
Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa alkyylisubstituentit sisältävät yhden tai kaksi hiiliatomia, s.o. ovat metyyli tai etyyli.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvista yhdisteistä mainittakoon esimerkkeinä: 2.2- dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-dodekaaniamidi, 2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tetradekaaniamidi, 2-etyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tetradekaaniamidi, 2.2- dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tetradekaaniamidi, 5 89593 2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)heksadekaaniamidi, 2.2- dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)heksadekaaniamidi, 2.2- dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)oktadekaaniami-di, 1-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)syklobutaanikarboks-amidi, 1-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)syklopentaanikar-boksamidi, (Z)-2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-9-oktadekeeni-amidi, (Z)-2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-9-oktade-keeniamidi, (Z)-2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-11-eikosee-niamidi, Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla sopivan α-substituoidun tai a,a-disubstituoidun hapon happokloridi reagoimaan 2,4,6-trimetoksi-fenyyli-amiinin kanssa polaarisessa liuottimessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa, kloroformissa, dimetyyliformamidissa tai vastaavassa haponpoistajana toimivan tertiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Reaktio voidaan suorittaa 0°:n - liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, jolloin alhaisempia lämpötiloja pidetään parempana.
Reaktion annetaan edistyä, kunnes seoksen analyysi esim. kromatografiällä osoittaa olennaisesti täydellisen, hap-pokloridin ja substituoidun amiinin välisen reaktion. Reaktioajat voivat vaihdella n. 2 tunnista n. 24 tuntiin riippuen erityisistä lähtöaineista ja käytetystä reaktio-lämpötilasta.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai jos ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettujen menetelmien 6 39596 mukaisesti. Esimerkiksi lähtöaineina käytetyt a-alkyyli-substituoidut hapot valmistetaan siten, että ensin muunnetaan dietyylimalonaatti halutuksi alkyylidietyyliroa-lonaatiksi ja sitten alkyylidietyylimalonaatin natrium-suola saatetaan reagoimaan bromialkaanin kanssa tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Tämän reaktion tuote hydrolysoidaan sitten ja dekarboksyloidaan hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, jolloin saadaan a-(alkyyli-substituoitu) happo. Happo muunnetaan happokloridiksi saattamalla reagoimaan tionyylikloridin, oksalyyliklori-din, fosforyylikloridin tai vastaavan kanssa tavanomaisilla menetelmillä.
Lähtöaineina käytetyt a,a-dialkyyli-substituoidut hapot voidaan valmistaa kahdella vaihtoehtoisella menetelmällä. Siinä tapauksessa, että molemmat α-substituentit merkitsevät metyyliä, sopiva bromialkaani saatetaan reagoimaan isovoihapon litiumsuolan kanssa tai isovoihapon esterin kanssa, jolloin saadaan haluttu a,a-dimetyylihappo.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä α,α-dialkyyli-substituoitu-jen happojen valmistamiseksi sopiva bromialkaani saatetaan reagoimaan dietyylimalonaatin natriumsuolan kanssa, jolloin saadaan alkyylisubstituoitu dietyylimalonaatti. Tämä esteri hydrolysoidaan sitten vastaavaksi alkyyli-substituoiduksi malonihapoksi ja dekarboksyloidaan tavanomaisella tavalla. Saatava monokarboksyylihappo α-alkyloidaan sitten muuntamalla ensin happo sen α-litiumkarbanionisuolaksi ja saattamalla sitten tämä suola reagoimaan sopivan alkyylihalidin kanssa. Toinen a-alkyyli-substituentti liitetään toistamalla tämä menetelmä.
Reaktio-olosuhteet happojen tai estereiden a-litiumkarb-anionisuolan valmistamiseksi ja näiden suolojen muunto α-alkyyli-substituoiduiksi hapoiksi tai estereiksi on f 7 39595 esitetty yksityiskohtaisesti julkaisussa P. Creger, Org. Syn., osa 50, s. 58 ff., John Wiley & Sons, New York, 1970.
Lähtöaineena käytettävä 2,4,6-trimetoksi-fenyyliamiini valmistetaan alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kuten taulukossa 1 esitetyistä arvoista nähdään, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat asyyli-KoA-kolestero-liasyylitransferaasi-entsyymin (ACAT) tehokkaita inhi-biittoreita ja siten ne inhiboivat tehokkaasti kolesterolin esteröinnin ja kuljetuksen suolistosolujen seinämän poikki.
Tämän keksinnön mukaisten esimerkkiyhdisteiden kyky inhiboida ACAT:a mitattiin käyttämällä in vitro-testiä. joka on esitetty yksityiskohtaisesti julkaisussa Field, F. J. ja Salone, R. G., Biochemica et Biophysica 712: 557-570 (1982). Testi analysoi yhdisteen kyvyn inhiboida kolesterolin asylointia oleiinihapolla mittaamalla radioleimatun kolesterolioleaatin määrä, joka on muodostunut radiolei-matusta oleiinihaposta, kudosvalmisteessa, joka sisältää kanin suolistomikrosomeja.
♦ 8 S 9 5 9 5
Arvot on esitetty taulukossa 1, jossa ne on esitetty IC50-arvoina, s.o. testiyhdisteen konsentraationa, joka tarvitaan inhiboimaan kolesterolin esteröinti 50 %:lla.
Taulukko 1
Yhdiste IC50 _(mikromoolia) 2.2- dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- dodekaaniamidi 0,042 2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tetra-dekaaniamidi 0,13 2-etyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tetra-dekaaniamidi 0,05 2.2- dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tet- radekaaniamidi 0,063 2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)heksa-dekaaniamidi 0,031 2.2- dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)hek- sadekaaniamidi 0,044 2.2- d.imetyyli-N- (2,4,6-trimetoksifenyyli) ok- tadekaaniamidi 0,087 1-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)syklo-pentaanikarboksamidi 0,007 (Z)-2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- 9-oktadekeeniamidi 0,034 (Z)-2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli) -9-oktadekeeniamidi 0,044 (Z)-2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyy- li) -ll-eikoseeniamidi_0.11
In vivo-testit
Kolesterolilla ruokittujen kanien testissä koiraspuo-lisille valkoisille Uuden Seelannin kaneille, jotka painoivat n. 1 kg, annettiin normaalina ruokavaliona 9 89593 40 g/päivä kaninruokaa (Purina No. 5321, Ralston Purina Co., 711 West Fuesser Road, Mascoutah, Illinois, 62224, USA). Tätä ruokavaliota käytettiin 6 päivän ajan, sitten kaneille annettiin 50 g/päivä kolmen päivän ajan kolesterolilla rikastettua ruokavaliota, jossa oli yksi osa kolesterolia sisältävää ruokaa (Purina Catalog No. 841206WLI, 0,25 % kolesterolia) ja kaksi osaa normaalia ruokaa. Sitten kaneille annettiin 60 g/päivä neljän päivän ajan kolesterolilla rikastettua ruokavaliota, jossa oli kaksi osaa kolesterolia sisältävää ruokaa (Purina Catalog No. 841206WLI, 0,25 % kolesterolia) ja yksi osa normaalia ruokaa.
Tämän ruokinta- ja kolesterolikuormitusjakson jälkeen testieläimille annettiin tämän keksinnön mukaisia tes-tiyhdisteitä oraalisena annoksena 50 g/kg 30 minuuttia ennen jokaista ateriaa 7 päivän ajan. Kontrollieläimille annettiin ainoastaan apuainetta.
Eläimet tapettiin 3 tunnin kuluttua niiden viimeisestä ateriasta postabsorptiivisessä tilassa. Seerumin kolesterolitasot määritettiin jokaiselle eläimelle ja arvot on esitetty taulukossa 2 seerumin kolesterolitason prosentuaalisena muutoksena verrattuna kontrolliin.
Kolesterolilla ruokittujen rottien testissä koiraspuoli-set Sprague-Dawley-rotat (paino n. 200 g) jaettiin satunnaisesti ryhmiin ja niille annettiin mielinmäärin tavallista rotan ruokaa (Purina No. 5002), jota oli täydennetty 5,5 %:lla maapähkinäöljyä, 1,5 %:lla kolesterolia ja 0,3 %:lla koolihappoa ja johon oli sekoitettu lääkeainetta tai joka oli ilman tätä esitetyissä tasoissa (w/w). Viikon kuluttua eläimet (paastoamattomat) nukutettiin eetterillä ja verta otettiin sydämestä EDTA:han (0,14 %:n lopullinen konsentraatio) kokonaiskolesterolin mittaamiseksi käyttämällä Abbott VP-analysointilaitetta.
10 89593 Tämän keksinnön esimerkkiyhdisteiden in vivo-testien tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Kolesterolin aleneminen, %
Yhdiste_kani_rotta 2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetok- sifenyyli)dodekaaniamidi -67 -54 2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksife- nyyli)tetradekaaniamidi -45 -52 l-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksife- nyyli)syklopentaanikarboksamidi -52
Edelleen suoritettiin vertailukokeita, joissa keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin japanilaisessa patentissa 41-3698 kuvattuihin yhdisteisiin.
Ensimmäinen käytetyistä testeistä oli edellä mainittu in vitro -testi, nk. IAI-seulonta. Tulokset on esitetty taulukossa 3 IC50-arvoina, jotka osoittavat testiyhdisteen sen konsentraation, joka tarvitaan inhiboimaan kolesterolin esteröityminen 50%:isesti.
Toinen käytetyistä testeistä oli kolesterolilla syötetyillä rotilla tehty testi, joka mittaa yhdisteiden in vivo -aktiivisuutta plasman kolesterolin alentamisessa. Tässä testissä Sprague-Dawley-rotat, jotka painoivat noin 200 g, jaettiin mielivaltaisesti ryhmiin, ja niille annettiin päivittäin joko kantoainetta (CMC/Tween) tai lääkeaineen suspensiota kantoaineessa. Rotat saivat syödä vapaasti tavallista rottarehua, johon oli lisätty 5,5 % maapähkinäöljyä, 1,5 % kolesterolia ja 0,5 % koolihappoa. Rotat söivät tätä ruokaa vapaasti testin aikana ja ne tapettiin viikon kuluttua, jolloin otettiin verinäyte kolesterolianalyysiä varten, joka suoritettiin tavanomaisilla menetelmillä. Yhdisteitä annettiin 30 mg/kg/d. Myös H 89593 tämän testin tulokset on esitetty taulukossa 3, plasman kokonaiskolesterolin (TCj prosentuaalisena muutoksena (mg/dL).
Taulukko 3 t r %Δ
_Yhdlste__TC mg/dL
c«3o tl °·064 -57
HjC(CH?), — C — C-N—/ V-OCHj ch3 H >=/ OCHj (PD 128042) och3 0.032 -47 2 JFv
HiC(CH;)t^>vC-W-P y— OCH3 '- OCHj (PD 128756) ch3 °*051 0 2 )r\_ H-,C(CH2) 4CH = CHCH3CH = CH(CHj)1 — c-n—f ch3 H >=/ CH3 (PD 142913) 69.0 12 H3C(CHj) ,CH-CHCH2CH = CH(CH2)7 — c-k -o- och3 _(PD 143025) _
Yhdisteet PD 128042 ja PD 128756 ovat tämän keksinnön esimerkkien 1 ja 9 mukaiset yhdisteet (taulukko 4), ja yhdisteet PD 142913 ja PD 143025 ovat JP-patentin 41-3698 esimerkkien 5 ja 6 mukaiset yhdisteet.
Taulukossa 3 esitetyt tulokset osoittavat, että yhdisteet PD 128042, PD 128756 ja PD 142913 inhiboivat kaikki ACAT-entsyymiä in vitro suunnilleen yhtä voimakkaasti (0,064 μΜ, 0,032 μΜ ja 0,051 μΜ). PD 143025 on hyvin heikko ACAT-inhibiittori, ja se on noin 1000 kertaa vähemmän 12 89593 aktiivinen kuin muut testatut yhdisteet. Sen sijaan testattaessa yhdisteiden kykyä alentaa kroonista, ruokavaliolla indusoitua hyperkolesterolemiaa rotissa, vain PD 128042 ja PD 128756 olivat aktiivisia. PD 142913 ja PD 143025 eivät millään tavalla vaikuttaneet alentavasti plasman kolesterolitasoon, ja itse asiassa PD 143025 pyrki lisäämään plasman kolesterolitasoa. Todennäköisin selitys sille, että PD 142913:Itä puuttuu in vivo -vaikutus, vaikka se vaikuttaa voimakkaasti in vitro, on se, että se ei absorboidu suolen limakalvon soluihin, eikä se siten kykene saavuttamaan kohde-entsyymiä in vivo. Siten kuvattu in vivo -koe, jossa annetaan hyperkolesterolee-misille eläimille lääkettä oraalisesti, antaa tarkan arvion tämän yhdisteluokan voimakkaasta in vivo -aktiivisuudesta ja puhuu sen puolesta, että näitä yhdisteitä voidaan menestyksellisesti käyttää korkeiden kolesterolitasojen alentamiseksi ja ateroskleroosin hoitamiseksi.
Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä inertit, farmaseuttisesti sopivat kantoaineet voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteitä valmisteita ovat jauheet, tabletit, dispergoituvat rakeet, kapselit ja tärkkelyskapselit.
Kiinteänä kantoaineena voi olla joko yksi tai useampi aine, joka voi toimia myös laimentimena, makuaineena, liukoiseksi tekevänä aineena, voiteluaineena, suspendointi-aineena, sideaineena tai tabletin hajotusaineena. Se voi olla myös kapselointiaine.
Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiintoaine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiivisen komponentin kanssa. Tableteissa aktiivinen yhdiste sekoitetaan kantoaineen kanssa, jolla on tarvittavat sitomisominaisuudet, sopivissa suhteissa ja puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon.
i 13 8 9 5 9 5
Jauheet ja tabletit sisältävät edullisesti 5 - n. 70 % aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, laktoosi, sokeri, pektiini, dekstriini, tärkkelys, tragant-ti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat.
Käsite "valmiste" käsittää aktiivisen yhdisteen valmisteen kantoaineena käytettävän kapselointiaineen kanssa, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivinen komponentti (yhdessä muiden kantoaineiden kanssa tai ilman näitä) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhteydessä siihen. Samoin tärkkelyskapselit kuuluvat tähän.
Tabletteja, jauheita ja kapseleita voidaan käyttää kiinteissä annostusmuodoissa, jotka sopivat oraaliseen käyttöön.
Nestemäiset valmisteet ovat liuoksia, jotka sopivat oraaliseen käyttöön, tai suspensioita ja emulsioita, jotka sopivat oraaliseen käyttöön. Oraaliseen käyttöön tarkoitetut vesiliuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen yhdiste veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia makuaineita, väriaineita, stabilointi- ja sakeutusainei-ta. Oraaliseen käyttöön sopivat vesisuspensiot voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen komponentti veteen yhdessä viskoosin aineen, s.o. luonnollisen tai synteettisen kumin, hartsien, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden farmaseuttisessa valmistuksessa hyvin tunnettujen suspendointiainei-den kanssa.
Mieluummin farmaseuttinen koostumus on yksikköannostus-muodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksik-köannoksiksi, jotka sisältävät sopivia määriä aktiivista komponenttia. Yksikköannostusmuotona voi olla pakattu 14 39595 valmiste, jolloin pakkaus sisältää erillisiä määriä valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikköannos-tusmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä näitä pakatussa muodossa.
Terapeuttisessa käytössä aineina kolesterolin suolistoab-sorption inhiboimiseksi tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä käytetyt yhdisteet annetaan potilaalle 500 - 2000 mg:n annostustasoissa päivää kohden. Normaalille, n. 70 kg painavalle aikuiselle tämä muutetaan annostukseksi, joka on 7 - 30 mg/kg päivää kohden. Erityiset käytetyt annostukset voivat vaihdella riippuen potilaan tarpeista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetyn yhdisteen aktiivisuudesta. Erityisen tilanteen optimaalisen annostuksen määrittäminen on alalla tunnettua.
Seuraavat valmistusesimerkit havainnollistavat alan ammattihenkilölle keksinnön käytännön toteutusta. Niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön piiriä, kuten se on määritelty oheisissa patenttivaatimuksissa.
g,g-dialkvvlialkaanihapon valmistusesimerkki 2.2-dimetvvlioktadekaanihapon valmistus
Di-isopropyyliamiinia (20,6 ml, 28,6 g, 0,283 moolia) liuotettiin 250 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Tähän seokseen lisättiin 13,6 g (0,283 moolia) 50 %:ista nat-riumhydridiä. Isovoihappoa (26,2 ml, 24,9 g, 0,283 moolia) lisättiin tipoittain sekoittaen ja lämpötilan annettiin kohota. Hapon lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 20 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin sitten 0°C:seen ja sitten lisättiin hitaas- is 89593 ti 118 ml (0,283 moolia) 2,4 M n-butyylilitiumia pitämällä lämpötila alle 5°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin jäähaudelämpötilassa 15 minuutin ajan ja sitten sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä 2 tunnin ajan.
Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja sitten lisättiin tipoit-tain 99,7 g (0,283 moolia) 1-jodiheksaanidekaania. Muodostunutta seosta sekoitettiin jäähaudelämpötilassa tunnin ajan, sitten sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
Seos jäähdytettiin jälleen 0°C:seen ja sitten lisättiin 400 ml vettä jäähdyttäen. Vesipitoinen kerros uutettiin dietyylieetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivatettiin ja uutettiin, jolloin saatiin sakea kumi. Tämä aine otettiin kuumaan veteen ja liuos tehtiin vahvasti happamaksi konsentroidulla kloorivetyhapolla. Tämä seos uutettiin dietyylieetterillä, eetterikerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 92,1 g 2,2-dimetyylioktadekaanihap-poa, sp. 50 - 53°C.
Qf-alkvvlialkaanihapon valmistusesimerkki (vaihtoehtoinen menetelmät 2-metvvliheksadekaanihapon valmistus
Natriummetallia (12,06 g, 0,52 moolia) liuotettiin 400 ml:aan absoluuttista etanolia. Natriumetoksidiliuokseen lisättiin tipoittain sekoittaen 2-metyyli-l,3-propaanidi-happo-dietyyliesteriä (95,8 g, 0,55 moolia). Lisäyksen loputtua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuutin ajan.
1-bromitetradekaania (138,65 g, 0,5 moolia) lisättiin tipoittain sekoittaen yllä esitettyyn seokseen ja saatua ie 89593 seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli.
Tämän jälkeen seos jäähdytettiin, neutraloitiin etikkaha-polla ja konsentroitiin puoleen sen alkuperäisestä määrästä. Tämä jäännös laimennettiin vedellä ja vesipitoinen faasi erotettiin ja uutettiin kahdesti dietyylieette-rillä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy.
Tähän öljyyn sekoitettiin 112 g (1,7 moolia) 85 %:ista kaliumhydroksidia 900 mlrssa 95 %:ista etanolia, ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. N. puolen tunnin kuluttua reaktiosta tuli melko voimakas. Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen yön yli, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin vahvasti happamaksi konsentroidulla kloorivetyhapolla. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Kiintoaine otettiin dietyylieetteriin, kuivatettiin ja haihdutettiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin 2-metyyli-2-tetradekyylimalonihappo, sp. 83 - 85°C.
Kiintoaine kuumennettiin sekoittaen 165°C:seen, minkä jälkeen alkoi kehittyä C02:a. Lämpötila nousi nopeasti 190°C:seen, kun tapahtui nopeaa C02:n kehittymistä. Kiintoainetta kuumennettiin sitten vielä 1/2 tunnin ajan 185 -190°C:ssa, jolloin saatiin 81,3 g 2-metyyliheksade-kaanihappoa, sp. 44 - 46°C.
Amidin valmistusesimerkki N-2.4.6-trimetoksifenvvli)-2-metvvliheksadekaaniamidin valmistus 2-metyyliheksadekaanihappoon (27,0 g, 0,1 moolia) sekoitettiin 100 ml tionyylikloridia ja saatua seosta sekoi- 17 b 9 5 9 6 tettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tunnin ajan ja sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos konsentroitiin tyhjössä, siihen lisättiin dietyylieetteriä ja seos konsentroitiin jälleen tyhjössä. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 25,8 g 2-metyyli-deksadekanoyylikloridia, kp. 120 - 1250C/0,25 mm Hg.
2,4,6-trimetoksifenyyliamiinihydrokloridia (6,58 g, 0,03 moolia) ja 8,3 ml (6,06 g, 0,06 moolia) trietyyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän seokseen lisättiin hitaasti sekoittaen 8,65 g 2-metyyliheksadeka-noyylikloridia. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä, saatu kiintoaine kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopro-pyylieetteristä, jolloin saatiin 12,0 g N-2,4,6-trimetok-sifenyyli)-2-metyyliheksadekaaniamidia, sp. 109 - 111°C.
Käyttämällä yllä yksityiskohtaisesti esitettyjä yleisiä menetelmiä valmistettiin seuraavat tämän keksinnön mukaiset yhdisteet.
Taulukko 4
Esim. Yhdiste_Sp. f°C> 1 2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- dodekaaniamidi 59 - 60 2 2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tet- radekaaniamidi 109 -111 3 2-etyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tet- radekaaniamidi 98 - 99 4 2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- tetradekaaniamidi 61 - 63 5 2-metyy1i-N-(2,4,6-tr imetoks i f enyy1i)hek- sadekaaniamidi 109 -111 6 2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- heksadekaaniamidi 63 - 65 is 39593 7 2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- oktadekaaniamidi 68-70 8 1-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)syklo- butaanikarboksamidi 89 - 90 9 1-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)syklo- pentaanikarboksamidi 73 - 74 10 (Z)-2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- 9-oktadekeeniamidi vaha 11 (Z)-2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli) -9-oktadekeeniamidi vaha 12 (Z)-2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksife- _nwli) -11-eikoseeniamidi_vaha

Claims (9)

19 39593
1. Menetelmä kaavan i1 // T1 I \-ά \-OCH, / // H y—f OCHj mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2,4,6-trimetoksi-fenyyli-substituoitujen rasvahappoamidien valmistamiseksi, jossa kaavassa A on haarautumaton hiilivetyryhmä, joka sisältää 10 - 20 hiiliatomia ja joka voi sisältää 1-3 hiili-hiili-kaksoissidosta, R, merkitsee vetyä tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, R2 merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai R, ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tyydyttyneen, 3-7 hiiliatomia sisältävän karbosyklisen renkaan, tunnettu siitä, että kaavan A-C-C I \ R2 cl mukainen happokloridi, jossa tähteillä A, R, ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, saatetaan reagoimaan 2,4,6-tri-metoksi-fenyyliamiinin kanssa inertissä liuottimessa ter-tiaarisen amiinin läsnäollessa riittävän pitkän ajan, jotta saadaan aikaan olennaisesti täydellinen reaktio, ja eristetään saatava amidituote olennaisesti puhtaassa muodossa tavanomaisilla menetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-dodekaaniamidi. 20 8 9 595
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)tetradekaaniamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)heksadekaaniamidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)oktadekaaniamidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)syklobutaanikarboksamidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-dekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)syklopentaanikarboksamidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (Z)-2-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-9-oktadekeeniamidi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (Z)-2,2-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-9-oktadekeeniamidi. 2i 89593
FI880796A 1987-02-24 1988-02-19 Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2,4,6-trimetoxifenyl-substituerade fettsyraamider FI89593C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/017,960 US4716175A (en) 1987-02-24 1987-02-24 Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US1796087 1987-02-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI880796A0 FI880796A0 (fi) 1988-02-19
FI880796A7 FI880796A7 (fi) 1988-08-25
FI89593B true FI89593B (fi) 1993-07-15
FI89593C FI89593C (fi) 1993-10-25

Family

ID=21785503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI880796A FI89593C (fi) 1987-02-24 1988-02-19 Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2,4,6-trimetoxifenyl-substituerade fettsyraamider

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4716175A (fi)
EP (1) EP0283742B1 (fi)
JP (1) JPH07121895B2 (fi)
KR (1) KR880009933A (fi)
AT (1) ATE89814T1 (fi)
CA (1) CA1336913C (fi)
DE (1) DE3881249T2 (fi)
DK (1) DK165406C (fi)
ES (1) ES2056843T3 (fi)
FI (1) FI89593C (fi)
HK (1) HK148195A (fi)
IE (1) IE59998B1 (fi)
MX (1) MX9203139A (fi)
NO (1) NO174043C (fi)
NZ (1) NZ223410A (fi)
PT (1) PT86811B (fi)
ZA (1) ZA88604B (fi)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB8827152D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Wellcome Found Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
AU6659090A (en) * 1989-11-16 1991-06-13 Warner-Lambert Company Acat inhibitors
AU7745991A (en) * 1990-04-11 1991-10-30 Warner-Lambert Company Amide ester acat inhibitors
US5149709A (en) * 1990-07-03 1992-09-22 Schering Corporation Inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
AU650036B2 (en) * 1990-07-25 1994-06-09 Teijin Limited Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
US5475130A (en) * 1990-11-26 1995-12-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Anilide derivative
FR2673625B1 (fr) * 1991-03-08 1993-05-07 Adir Nouveaux derives d'acylaminophenol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5420164A (en) * 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
EP0619312A4 (en) * 1991-12-25 1995-07-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ANILIDE DERIVATIVES.
WO1993024458A1 (en) * 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
WO1994002452A1 (fr) * 1992-07-20 1994-02-03 Eisai Co., Ltd. Derive du benzene
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT
CA2107196A1 (en) * 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
US5565472A (en) * 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
AU672699B2 (en) * 1993-06-30 1996-10-10 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
IT1265209B1 (it) * 1993-11-22 1996-10-31 Pierrel Spa Difenilimidazoli utili nel trattamento di dislipidemia, arteriosclerosi e malattie coronariche procedimento per la loro
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
KR960031425A (ko) * 1995-02-08 1996-09-17 시미주 마사미 다중불포화된 지방산 잔기를 갖는 아닐린 유도체 및 그의 용도
EE200200429A (et) 2000-02-02 2003-12-15 Warner-Lambert Company Kolesteroolestri ja vahaestri sünteesi duaalsed inhibiitorid rasunäärme häirete jaoks
JP2003527377A (ja) * 2000-03-16 2003-09-16 ニューロジェン・コーポレーション ５−置換アリルピリミジン
US20040072903A1 (en) * 2001-05-08 2004-04-15 Auerbach Bruce Jeffrey Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
CA2910191C (en) 2004-03-05 2022-03-08 The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
WO2008045564A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
BRPI0820701A2 (pt) 2007-12-11 2015-06-16 Cytopathfinder Inc Composto de carboxamida e seu uso como agonistas do receptor de quimiocina
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
CA3186856A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Ruth NALLEN Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL238088A (fi) * 1958-04-14
BE620639A (fi) * 1961-07-25
SE353319B (fi) * 1964-08-15 1973-01-29 Sumitomo Chemical Co
DE1618959C3 (de) * 1967-10-04 1978-12-14 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) Fettsäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2830351A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Consortium Elektrochem Ind Acylanilide
GR69291B (fi) * 1979-06-25 1982-05-13 May & Baker Ltd
CH649078A5 (de) * 1980-01-25 1985-04-30 Reanal Finomvegyszergyar Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten.
NZ216253A (en) * 1985-05-27 1989-07-27 Mitsui Toatsu Chemicals N-(3-chloro-4-isopropylphenyl)-carboxamide derivatives and herbicidal compositions
MA20552A1 (fr) * 1985-10-11 1986-07-01 Pan Medica Sa Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
CA1336913C (en) 1995-09-05
NZ223410A (en) 1989-11-28
ATE89814T1 (de) 1993-06-15
DK165406C (da) 1993-04-13
EP0283742A2 (en) 1988-09-28
HK148195A (en) 1995-09-22
JPS63253060A (ja) 1988-10-20
DK94188D0 (da) 1988-02-23
NO174043C (no) 1994-03-09
US4716175A (en) 1987-12-29
ES2056843T3 (es) 1994-10-16
IE880204L (en) 1988-08-24
AU610558B2 (en) 1991-05-23
EP0283742A3 (en) 1989-07-26
DE3881249D1 (en) 1993-07-01
DK94188A (da) 1988-08-25
NO880774D0 (no) 1988-02-23
PT86811B (pt) 1992-05-29
NO880774L (no) 1988-08-25
JPH07121895B2 (ja) 1995-12-25
EP0283742B1 (en) 1993-05-26
US4716175B1 (fi) 1993-06-22
FI880796A0 (fi) 1988-02-19
AU1135488A (en) 1988-08-25
FI89593C (fi) 1993-10-25
MX9203139A (es) 1992-07-01
PT86811A (pt) 1988-03-01
DE3881249T2 (de) 1993-09-16
ZA88604B (en) 1989-09-27
IE59998B1 (en) 1994-05-18
FI880796A7 (fi) 1988-08-25
NO174043B (no) 1993-11-29
KR880009933A (ko) 1988-10-05
DK165406B (da) 1992-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89593B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2,4,6-trimetoxifenyl-substituerade fettsyraamider
SU1227110A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридинов или их фармацевтически приемлемых солей
JP3720395B2 (ja) 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
JPH0688957B2 (ja) 抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物
JPH0395154A (ja) ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
JPH026456A (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
JPS63239259A (ja) 薬剤化合物
US4731472A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
CA2278190A1 (en) 3-amino-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof
US4021448A (en) 2-Substituted-indole-1-lower-alkanecarboxamides
US4835313A (en) (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
SU867303A3 (ru) Способ получени производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-диона или их основных солей
JPS6121235B2 (fi)
EP0384320A1 (en) Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds
US4743605A (en) Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
US5185349A (en) Substituted amide ACAT inhibitors lactone derivatives
JPH0692385B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体
KR940011151B1 (ko) 시클로알킬 우레아 화합물
US5523310A (en) 1,2,3-triazole derivatives
JPH06502415A (ja) オキシスルホニルカルバメート
JPH0615553B2 (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類
FI62531B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav
US5278326A (en) Substituted beta-ketoamide ACAT inhibitors
DK155280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
JPH0525115A (ja) アミド化合物およびその合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY