JPH0688957B2 - 抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物 - Google Patents
抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物Info
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- JPH0688957B2 JPH0688957B2 JP1075245A JP7524589A JPH0688957B2 JP H0688957 B2 JPH0688957 B2 JP H0688957B2 JP 1075245 A JP1075245 A JP 1075245A JP 7524589 A JP7524589 A JP 7524589A JP H0688957 B2 JPH0688957 B2 JP H0688957B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は酵素アシル−コ
エンザイムA:コレステロール アシルトランスフエラー
ゼ（ACAT）を阻害するある置換された尿素およびチオ尿
素化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物およ
び高コレステロール血症およびアテローム動脈硬化症を
治療する方法に関するものである。
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は酵素アシル−コ
エンザイムA:コレステロール アシルトランスフエラー
ゼ（ACAT）を阻害するある置換された尿素およびチオ尿
素化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物およ
び高コレステロール血症およびアテローム動脈硬化症を
治療する方法に関するものである。
近年、ヒトのコレステロールの上昇した血漿レベルが病
理的疾患において果す役割が、非常に注目されている。
血管中におけるコレステロールの沈着は、冠状心疾患を
包含する種々な病理的疾患の原因として指摘されてい
る。
理的疾患において果す役割が、非常に注目されている。
血管中におけるコレステロールの沈着は、冠状心疾患を
包含する種々な病理的疾患の原因として指摘されてい
る。
初期においては、この問題の研究は、全血清のコレステ
ロールレベルを低下するのに有効である治療剤の発見に
向けられていた。現在においては、コレステロールは、
コレステリルエステルおよびトリグリセリドからなる内
芯と主としてリン脂質および特定の受容体によつて認識
される種々の型の蛋白質からなる外部部分からなる複合
粒子の形態で、血液中にはこばれるということが知られ
ている。例えば、コレステロールは低比重リポ蛋白コレ
ステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中の沈
着部位にはこばれそして高比重リポ蛋白コレステロール
（HDLコレステロール）の形態でこのような沈着部位か
らはなれる。
ロールレベルを低下するのに有効である治療剤の発見に
向けられていた。現在においては、コレステロールは、
コレステリルエステルおよびトリグリセリドからなる内
芯と主としてリン脂質および特定の受容体によつて認識
される種々の型の蛋白質からなる外部部分からなる複合
粒子の形態で、血液中にはこばれるということが知られ
ている。例えば、コレステロールは低比重リポ蛋白コレ
ステロール（LDLコレステロール）の形態で血管中の沈
着部位にはこばれそして高比重リポ蛋白コレステロール
（HDLコレステロール）の形態でこのような沈着部位か
らはなれる。
これらの発見によつて、血清コレステロールを制御する
治療剤に対する研究は、より選択的な作用を有する化合
物、即ち、HDLコレステロールの血清レベルを上昇させ
そして（または）LDLコレステロールのレベルを低下す
るのに有用である化合物の発見に向けられている。この
ような化合物は、血清コレステロールのレベルを適度化
するのに有効であるけれども、このような化合物は腸壁
を通る体内への食餌コレステロールの初期吸収を制御す
るのには殆んど有効てない。
治療剤に対する研究は、より選択的な作用を有する化合
物、即ち、HDLコレステロールの血清レベルを上昇させ
そして（または）LDLコレステロールのレベルを低下す
るのに有用である化合物の発見に向けられている。この
ような化合物は、血清コレステロールのレベルを適度化
するのに有効であるけれども、このような化合物は腸壁
を通る体内への食餌コレステロールの初期吸収を制御す
るのには殆んど有効てない。
腸粘膜細胞においては食餌コレステロールは遊離コレス
テロールとして吸収される。この遊離コレステロール
は、それがキロミクロンに包まれそれから血流中に放出
される前に、酵素アシル−CoA:コレステロール アシル
トランスフエラーゼ（ACAT）の作用によつてエステル化
されなければならない。従つて、ACATの作用を有効に阻
害する治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸
収または予め身体自身の恒常の作用によつて腸内に放出
されたコレステロールの再吸収を防止する。
テロールとして吸収される。この遊離コレステロール
は、それがキロミクロンに包まれそれから血流中に放出
される前に、酵素アシル−CoA:コレステロール アシル
トランスフエラーゼ（ACAT）の作用によつてエステル化
されなければならない。従つて、ACATの作用を有効に阻
害する治療剤は、血流中への食餌コレステロールの腸吸
収または予め身体自身の恒常の作用によつて腸内に放出
されたコレステロールの再吸収を防止する。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,105号
は、あるジアルキル尿素およびジアルキルチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
は、あるジアルキル尿素およびジアルキルチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,106号
は、あるＮ−フエニル−またはＮ−〔置換（フェニ
ル）〕−Ｎ′,N′−ジアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
は、あるＮ−フエニル−またはＮ−〔置換（フェニ
ル）〕−Ｎ′,N′−ジアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,387,106号
は、あるトリ置換されたＮ−〔置換（フエニル）〕−
Ｎ′,N′−ジアリールアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
は、あるトリ置換されたＮ−〔置換（フエニル）〕−
Ｎ′,N′−ジアリールアルキル尿素およびチオ尿素化合
物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開
示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,397,868号
は、あるトリ置換された尿素化合物を使用してアテロー
ム動脈硬化症を治療する方法を開示している。
は、あるトリ置換された尿素化合物を使用してアテロー
ム動脈硬化症を治療する方法を開示している。
DeVriesらに対して発行された米国特許第4,473,579号
は、あるテトラ置換された尿素化合物およびアテローム
動脈硬化症を治療するための治療剤としてのこれらの使
用を開示している。
は、あるテトラ置換された尿素化合物およびアテローム
動脈硬化症を治療するための治療剤としてのこれらの使
用を開示している。
発明の要約 本発明は、構造 を有するACAT阻害活性を有する化合物群を提供するもの
である。
である。
上記式において、 R1およびR2は、独立して、１〜６個の炭素原子のアルキ
ルまたはアルコキシから選択されたものである。原子Ｘ
は、酸素または硫黄でありそしてｎは０、１または２で
ある。
ルまたはアルコキシから選択されたものである。原子Ｘ
は、酸素または硫黄でありそしてｎは０、１または２で
ある。
R3は、水素、１〜７個の炭素原子のアルキルまたはフエ
ニルメチルである。
ニルメチルである。
基Ａは、 （式中、ｎ′、は１または２であり、Ｙは直接的な結
合、CH2、ＯまたはＳでありそしてＺは直接的な
結合、CH2、−CH＝CH−、−CH2CH2−、Ｏまたは
Ｓである）から選択されたものである。
合、CH2、ＯまたはＳでありそしてＺは直接的な
結合、CH2、−CH＝CH−、−CH2CH2−、Ｏまたは
Ｓである）から選択されたものである。
R4は、水素,1〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキ
シ、アセトキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フ
エノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメ
チル、カルボキシル、−COO−アルキル（アルキル部分
は１〜４個の炭素原子を含有する）、アミノ、１〜６個
の炭素原子のアルキルアミノ、アルキル基が独立して１
〜６個の炭素原子を含有するジアルキルアミノまたは−
NH−アセチルである。
シ、アセトキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フ
エノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメ
チル、カルボキシル、−COO−アルキル（アルキル部分
は１〜４個の炭素原子を含有する）、アミノ、１〜６個
の炭素原子のアルキルアミノ、アルキル基が独立して１
〜６個の炭素原子を含有するジアルキルアミノまたは−
NH−アセチルである。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロール
アシルトランスフエラーゼ（ACAT）の阻害剤としての強
力な活性度を有する置換された尿素およびチオ尿素の群
を形成する。
アシルトランスフエラーゼ（ACAT）の阻害剤としての強
力な活性度を有する置換された尿素およびチオ尿素の群
を形成する。
本発明の化合物において、尿素またはチオ尿素部分の第
１の窒素原子は、２−および６−位において１〜６個の
炭素原子のアルキルまたはアルコキシから選択された基
により置換されているフエニル環によつてモノ置換され
ている。この置換パターンは、ACAT酵素の阻害剤として
の本発明の化合物の活性度の決定に重要なものであると
考えられている。本発明の好適な化合物はR1およびR2が
アルキル好適には１−メチルエチルである化合物であ
る。
１の窒素原子は、２−および６−位において１〜６個の
炭素原子のアルキルまたはアルコキシから選択された基
により置換されているフエニル環によつてモノ置換され
ている。この置換パターンは、ACAT酵素の阻害剤として
の本発明の化合物の活性度の決定に重要なものであると
考えられている。本発明の好適な化合物はR1およびR2が
アルキル好適には１−メチルエチルである化合物であ
る。
本発明の好適な化合物においては、尿素またはチオ尿素
部分の第２の窒素原子は、第２の窒素原子に直接結合し
ているかまたは１〜２個の炭素原子のアルキレン結合即
ち−CH2−または−CH2CH2−を経て結合している多環式
基でモノ置換されている。または、このようにする代り
に、尿素またはチオ尿素部分の第２の窒素原子は、１〜
７個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまた
はフエニルメチルおよび多環式基によつてジ置換されて
いる。
部分の第２の窒素原子は、第２の窒素原子に直接結合し
ているかまたは１〜２個の炭素原子のアルキレン結合即
ち−CH2−または−CH2CH2−を経て結合している多環式
基でモノ置換されている。または、このようにする代り
に、尿素またはチオ尿素部分の第２の窒素原子は、１〜
７個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまた
はフエニルメチルおよび多環式基によつてジ置換されて
いる。
多環式基は、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イ
ル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル、2,3−ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−１−インデニル、2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル、2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−３−イル、2,3−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕−チオフ
エン−２−イル、2,3−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−３−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル、1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル、3,4
−ジヒドロ−（2H）１−ベンゾピラン−３−イル、3,4
−ジヒドロ−（2H）１−ベンゾピラン−４−イル、3,4
−ジヒドロ−（2H）１−ベンゾチオピラン−３−イル、
3,4−ジヒドロ−（2H）１−ベンゾチオピラン−４−イ
ル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプタ
ン−８−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプタン−９−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾキセピン−４−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾキセピン−５−イル、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−４−イルおよび2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル、９−フ
ルオレニル、９−キサンテニル、９−チオキサンテニ
ル、10,11−ジベンゾ〔a,b〕シクロヘプテン−５−イル
および1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル
ナフテン−２−イルから選択される。
ル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル、2,3−ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−１−インデニル、2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル、2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−３−イル、2,3−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕−チオフ
エン−２−イル、2,3−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−３−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル、1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル、3,4
−ジヒドロ−（2H）１−ベンゾピラン−３−イル、3,4
−ジヒドロ−（2H）１−ベンゾピラン−４−イル、3,4
−ジヒドロ−（2H）１−ベンゾチオピラン−３−イル、
3,4−ジヒドロ−（2H）１−ベンゾチオピラン−４−イ
ル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプタ
ン−８−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプタン−９−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾキセピン−４−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンゾキセピン−５−イル、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−４−イルおよび2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル、９−フ
ルオレニル、９−キサンテニル、９−チオキサンテニ
ル、10,11−ジベンゾ〔a,b〕シクロヘプテン−５−イル
および1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル
ナフテン−２−イルから選択される。
上述した種々な多環式系は、置換されていないかまたは
１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、アセトキ
シ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フエノキシ、弗
素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、−COO−アルキル（アルキル部分は１〜４個の
炭素原子を含有する）、アミノ、１〜６個の炭素原子の
アルキルアミノ、アルキル基が独立して１〜６個の炭素
原子を含有するジアルキルアミノまたは−NH−アセチル
によつて置換されている。
１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、アセトキ
シ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フエノキシ、弗
素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、−COO−アルキル（アルキル部分は１〜４個の
炭素原子を含有する）、アミノ、１〜６個の炭素原子の
アルキルアミノ、アルキル基が独立して１〜６個の炭素
原子を含有するジアルキルアミノまたは−NH−アセチル
によつて置換されている。
本発明の範囲に含まれるものとして企図される化合物の
具体的な例は次の通りである。
具体的な例は次の通りである。
Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（9H−フルオレン−９−イルメチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（9H−キサンテン−９−イルメチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）
メチル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）尿
素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）メチル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニル）メチ
ル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−イン
デン−１−イル）メチル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−
１−ナフタレニル）メチル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン−
４−イル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−
イル）尿素 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−２
−ナフタレニル）メチル〕尿素 Ｎ′−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）−Ｎ−（１−メチルエチル）尿素 発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用さ
れる“アルキル”なる語は、１個の水素原子の除去によ
つて１〜６個の炭素原子の飽和炭化水素から誘導された
有枝鎖状または非有枝鎖状の炭化水素基を意味する。本
発明の範囲に含まれるものとして企図されたアルキル基
の例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル
および1,1−ジメチルエチルを包含する。
Ｎ′−（9H−フルオレン−９−イルメチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（9H−キサンテン−９−イルメチル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）
メチル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）尿
素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）メチル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニル）メチ
ル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−イン
デン−１−イル）メチル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−
１−ナフタレニル）メチル〕尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン−
４−イル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−
イル）尿素 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）尿素 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−２
−ナフタレニル）メチル〕尿素 Ｎ′−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）−Ｎ−（１−メチルエチル）尿素 発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用さ
れる“アルキル”なる語は、１個の水素原子の除去によ
つて１〜６個の炭素原子の飽和炭化水素から誘導された
有枝鎖状または非有枝鎖状の炭化水素基を意味する。本
発明の範囲に含まれるものとして企図されたアルキル基
の例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル
および1,1−ジメチルエチルを包含する。
“アルコキシ”なる語は酸素原子によつてもとの分子部
分に結合した前述したアルキル基を意味する。
分に結合した前述したアルキル基を意味する。
本発明の化合物は、分子中における１個またはそれ以上
の不斉中心の存在のために、種々な鏡像異性体的形態で
存在することができる。本発明はすべての鏡像異性体的
形態の化合物ならびにラセミ混合物を包含するその混合
物を企図するものである。もし必要ならば、当該技術に
おいて知られている分割技術によつて、例えば、ジアス
テレオマーの形成および分別結晶またはキラルクロマト
グラフイーカラム上の分割によつて、個々の対掌体を得
ることができる。例えば多環式部分がアミノ、アルキル
アミノまたはジアルキルアミノによつて置換されている
場合のように本発明の化合物が塩基性窒素原子を有する
場合においては、化合物は酸付加塩を形成することがで
きる。これらの酸付加塩も、また、本発明の範囲に包含
されるものとして企図される。
の不斉中心の存在のために、種々な鏡像異性体的形態で
存在することができる。本発明はすべての鏡像異性体的
形態の化合物ならびにラセミ混合物を包含するその混合
物を企図するものである。もし必要ならば、当該技術に
おいて知られている分割技術によつて、例えば、ジアス
テレオマーの形成および分別結晶またはキラルクロマト
グラフイーカラム上の分割によつて、個々の対掌体を得
ることができる。例えば多環式部分がアミノ、アルキル
アミノまたはジアルキルアミノによつて置換されている
場合のように本発明の化合物が塩基性窒素原子を有する
場合においては、化合物は酸付加塩を形成することがで
きる。これらの酸付加塩も、また、本発明の範囲に包含
されるものとして企図される。
酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を１当量の適当な非
毒性の薬学的に許容し得る酸と反応させ次いで反応のた
めに使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再
結晶することによつて、遊離塩基形態の化合物から形成
させることができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような適当な塩基と反応させることによ
つて、酸付加塩から得ることができる。
毒性の薬学的に許容し得る酸と反応させ次いで反応のた
めに使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再
結晶することによつて、遊離塩基形態の化合物から形成
させることができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウムなどのような適当な塩基と反応させることによ
つて、酸付加塩から得ることができる。
本発明の化合物の酸付加塩を形成するのに適した酸とし
ては必ずしも限定するものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、パモイツク酸（pamoic acid）、サリチル酸、
ステアリン酸、コハク酸、および硫酸を包含する。
ては必ずしも限定するものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グ
ルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、パモイツク酸（pamoic acid）、サリチル酸、
ステアリン酸、コハク酸、および硫酸を包含する。
本発明の化合物が酸性官能基を有する場合、例えば、多
環式部分がカルボキシルによつて置換されている場合
は、化合物は、薬学的に許容し得る金属陽イオンおよび
塩基と塩基付加塩を形成することができる。適当な金属
はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウ
ム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛である。適当な塩
基は、アンモニアおよびカルボキシル基と塩を形成する
のに十分な強塩基性である有機アミンである。
環式部分がカルボキシルによつて置換されている場合
は、化合物は、薬学的に許容し得る金属陽イオンおよび
塩基と塩基付加塩を形成することができる。適当な金属
はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウ
ム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛である。適当な塩
基は、アンモニアおよびカルボキシル基と塩を形成する
のに十分な強塩基性である有機アミンである。
金属塩および塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を一当
量の適当な非毒性の薬学的に許容し得る金属の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩と反応させ次いで反応のため
に使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩の再結
晶を行うことによつて、遊離酸形態の化合物から得るこ
とができる。遊離酸は、塩の水溶液を水性稀塩酸のよう
な適当な酸と反応させることによつて、金属塩または塩
基付加塩から得ることができる。
量の適当な非毒性の薬学的に許容し得る金属の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩と反応させ次いで反応のため
に使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩の再結
晶を行うことによつて、遊離酸形態の化合物から得るこ
とができる。遊離酸は、塩の水溶液を水性稀塩酸のよう
な適当な酸と反応させることによつて、金属塩または塩
基付加塩から得ることができる。
本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容し得る塩の形成
に適した金属、酸および有機アミン塩基は、製薬処方技
術の専問家によく知られている。例えば、Stephen N.Be
rge等:J.Pharm.Sciences 66:1−19（1977）を参照され
たい。
に適した金属、酸および有機アミン塩基は、製薬処方技
術の専問家によく知られている。例えば、Stephen N.Be
rge等:J.Pharm.Sciences 66:1−19（1977）を参照され
たい。
塩は融点および溶解度のようなある性質において本発明
の遊離塩基または遊離酸形態の化合物と異なつているけ
れども、これらの化合物は本発明の目的に対しては均等
であると見做される。
の遊離塩基または遊離酸形態の化合物と異なつているけ
れども、これらの化合物は本発明の目的に対しては均等
であると見做される。
更に、本発明の化合物は、未溶媒和形態でならびに水、
エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との溶
媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均等であると
見做される。
エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との溶
媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均等であると
見做される。
本発明の化合物は、適当に置換された2,6−（ジ置換）
フエニルイソシアネートまたはチオイソシアネート化合
物を所望の多環式アミンと反応させて本発明の置換尿素
またはチオ尿素化合物を得ることによつて製造される。
フエニルイソシアネートまたはチオイソシアネート化合
物を所望の多環式アミンと反応させて本発明の置換尿素
またはチオ尿素化合物を得ることによつて製造される。
反応は一般に、室温と溶剤の沸点との間の何れかの温度
（室温が好適）において酢酸エチルのような極性の非プ
ロトン性有機溶剤中で実施される。
（室温が好適）において酢酸エチルのような極性の非プ
ロトン性有機溶剤中で実施される。
反応は、クロマトグラフイーのような手段による混合物
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は使用する特定の試薬および反応温度に
よつて約２時間〜約24時間の間に変化することができ
る。
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は使用する特定の試薬および反応温度に
よつて約２時間〜約24時間の間に変化することができ
る。
多環式アミン出発化合物は、反応図式Ｉ〜IVに示した一
般的方法によつて製造される。
般的方法によつて製造される。
反応図式Ｉに関して説明すると、既知のまたは商業的に
入手できるケトンであるクロマノン（Ｙ＝Ｏ）またはチ
オクロマノン（Ｙ＝Ｓ）２を、普通の方法でヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と反応させることによつて、相当するオ
キシムに変換する。第２工程において、中間体ヒドロキ
シルアミンを、ピリジン中でｐ−トルエンスルホニルク
ロライドと反応させることによつてトシル化して、オキ
シムトシレート３を生成させる。
入手できるケトンであるクロマノン（Ｙ＝Ｏ）またはチ
オクロマノン（Ｙ＝Ｓ）２を、普通の方法でヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と反応させることによつて、相当するオ
キシムに変換する。第２工程において、中間体ヒドロキ
シルアミンを、ピリジン中でｐ−トルエンスルホニルク
ロライドと反応させることによつてトシル化して、オキ
シムトシレート３を生成させる。
次に、ヒドロキシルアミントシレート３を、３をアルコ
キシドイオンのような塩基で処理することによつて、α
−アミノケトン４に変換する〔いわゆる“ネバー転位
（Neber rearrangement）”。C.O′Brien:Chem.Rev.64
巻81頁（1964年）を参照されたい〕。次に、アミノケト
ン４を、硼水素化ナトリウムの作用によつて還元して中
間体アルコールとなし、次にこれを更にパラジウム付炭
素上の水素の作用により還元してアミン化合物５にす
る。アミン５は、所望の2,6−ジ置換イソシアネートま
たはチオイソシアネート化合物と結合させて、本発明の
化合物を生成させる。
キシドイオンのような塩基で処理することによつて、α
−アミノケトン４に変換する〔いわゆる“ネバー転位
（Neber rearrangement）”。C.O′Brien:Chem.Rev.64
巻81頁（1964年）を参照されたい〕。次に、アミノケト
ン４を、硼水素化ナトリウムの作用によつて還元して中
間体アルコールとなし、次にこれを更にパラジウム付炭
素上の水素の作用により還元してアミン化合物５にす
る。アミン５は、所望の2,6−ジ置換イソシアネートま
たはチオイソシアネート化合物と結合させて、本発明の
化合物を生成させる。
反応図式IIに関して説明すると、本発明の化合物を製造
するのに有用である多環式アミン出発物質は、他の方法
によつて製造される。この方法においては、二環式ケト
ン２をルユイス酸触媒の存在下においてトリメチルシリ
ルシアナイド（Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI,US
A）と反応させて相当するシアノヒドリンのトリメチル
シリル誘導体６を生成させる。この反応の詳細は、Che
m.Commun.55巻２頁（1973年）およびTetrahedron Lett.
3773頁（1978年）に論じられている。
するのに有用である多環式アミン出発物質は、他の方法
によつて製造される。この方法においては、二環式ケト
ン２をルユイス酸触媒の存在下においてトリメチルシリ
ルシアナイド（Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI,US
A）と反応させて相当するシアノヒドリンのトリメチル
シリル誘導体６を生成させる。この反応の詳細は、Che
m.Commun.55巻２頁（1973年）およびTetrahedron Lett.
3773頁（1978年）に論じられている。
次に、トリメチルシリルシアノヒドリン６を、水素化ア
ルミニウムリチウムの作用により相当するヒドロキシル
アミンに還元して、相当するヒドロキシルアミン７を得
る。この化合物は、直接所望の2,6−（ジ置換）フエニ
ルイソシアネートまたはチオイソシアネートと結合させ
て本発明の化合物を得ることができる。またはこのよう
にする代りに、この化合物を、酸の作用によつて脱水し
て相当するアルケンアミン８にすることができる。アル
ケンアミン８は、酢酸中ラネーニツケル上の水素によつ
て飽和アミン９に還元する。この全体の変換は、D.Evan
sら:J.Org.Chem.39巻917頁（1974年）に論じられてい
る。次に、このアミンを所望の2,6−（ジ置換）フエニ
ルイソシアネートまたはチオイソシアネートと結合させ
て本発明の化合物を得る。
ルミニウムリチウムの作用により相当するヒドロキシル
アミンに還元して、相当するヒドロキシルアミン７を得
る。この化合物は、直接所望の2,6−（ジ置換）フエニ
ルイソシアネートまたはチオイソシアネートと結合させ
て本発明の化合物を得ることができる。またはこのよう
にする代りに、この化合物を、酸の作用によつて脱水し
て相当するアルケンアミン８にすることができる。アル
ケンアミン８は、酢酸中ラネーニツケル上の水素によつ
て飽和アミン９に還元する。この全体の変換は、D.Evan
sら:J.Org.Chem.39巻917頁（1974年）に論じられてい
る。次に、このアミンを所望の2,6−（ジ置換）フエニ
ルイソシアネートまたはチオイソシアネートと結合させ
て本発明の化合物を得る。
反応図式IIIについて説明すると、本発明の化合物に対
する出発物質を製造する前述した方法に代る他の方法が
示されている。
する出発物質を製造する前述した方法に代る他の方法が
示されている。
既知のまたは商業的に入手できる酸10を、塩化オキザリ
ルおよび水酸化アンモニウムの作用によつて、相当する
アミド11に変換する。次に、アミド11を、水素化アルミ
ニウムリチウムの作用によつて還元してメチルアミン12
を得、次にこれを所望の2,6−（ジ置換）フエニルイソ
シアネートまたはチオイソシアネートと結合させて本発
明の化合物を得る。
ルおよび水酸化アンモニウムの作用によつて、相当する
アミド11に変換する。次に、アミド11を、水素化アルミ
ニウムリチウムの作用によつて還元してメチルアミン12
を得、次にこれを所望の2,6−（ジ置換）フエニルイソ
シアネートまたはチオイソシアネートと結合させて本発
明の化合物を得る。
または、ケトン13を、ウイテツヒ反応（Witting Reacti
on）条件下で相当するシアノ化合物14に変換する。化合
物14をパラジウム付炭素上の水素の作用により還元して
アミン15を生成させ、次にこれを所望の2,6−（ジ置
換）フエニルイソシアネートまたはチオイソシアネート
と結合させて本発明の化合物を生成させる。
on）条件下で相当するシアノ化合物14に変換する。化合
物14をパラジウム付炭素上の水素の作用により還元して
アミン15を生成させ、次にこれを所望の2,6−（ジ置
換）フエニルイソシアネートまたはチオイソシアネート
と結合させて本発明の化合物を生成させる。
反応図式IVについて説明すると、置換された二環式メチ
ルアミン出発化合物は、R.C.Guptaら:Indian J.Chem.Se
ction B（1982年）21B巻334頁から採用した操作を使用
する方法によつて合成することができる。商業的に入手
できるまたは既知の置換されたサリクアルデヒド16を、
アクリロニトリルと反応させて置換された二環式化合物
17を得る。これらの化合物は、次にパラジウム付炭素上
の水素の作用によつて還元して、飽和アミン18を得る。
次に、この化合物を、2,6−（ジ置換）フエニルイソシ
アネートまたはチオイソシアネートと結合させて本発明
の化合物を得る。
ルアミン出発化合物は、R.C.Guptaら:Indian J.Chem.Se
ction B（1982年）21B巻334頁から採用した操作を使用
する方法によつて合成することができる。商業的に入手
できるまたは既知の置換されたサリクアルデヒド16を、
アクリロニトリルと反応させて置換された二環式化合物
17を得る。これらの化合物は、次にパラジウム付炭素上
の水素の作用によつて還元して、飽和アミン18を得る。
次に、この化合物を、2,6−（ジ置換）フエニルイソシ
アネートまたはチオイソシアネートと結合させて本発明
の化合物を得る。
第１表に示されたデータによつて証明されるように、本
発明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロール ア
シルトランスフエラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤であり
そしてその結果腸細胞壁を通るコレステロールのエステ
ル化および輸送を阻害するのに有効である。従つて、本
発明の化合物は、高コレステロール血症またはアテロー
ム動脈硬化症の治療用薬学的処方に有用である。
発明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステロール ア
シルトランスフエラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤であり
そしてその結果腸細胞壁を通るコレステロールのエステ
ル化および輸送を阻害するのに有効である。従つて、本
発明の化合物は、高コレステロール血症またはアテロー
ム動脈硬化症の治療用薬学的処方に有用である。
実験管内試験 ACATを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、Field
F.J.およびSalone R.G.:Biochemicaet Biophysica712巻
557〜570頁（1982年）に十分に詳細に記載されている試
験管内試験を使用して測定する。この試験は、ウサギの
腸ミクロソームを含有する組織中の放射線標識したオレ
イン酸から形成された放射線標識されたコレステロール
オレエートの量を測定することによつて、オレイン酸に
よるコレステロールのアシル化を阻害する試験化合物の
能力を評価するものである。
F.J.およびSalone R.G.:Biochemicaet Biophysica712巻
557〜570頁（1982年）に十分に詳細に記載されている試
験管内試験を使用して測定する。この試験は、ウサギの
腸ミクロソームを含有する組織中の放射線標識したオレ
イン酸から形成された放射線標識されたコレステロール
オレエートの量を測定することによつて、オレイン酸に
よるコレステロールのアシル化を阻害する試験化合物の
能力を評価するものである。
IC50値即ち酵素の50％発現を阻害するのに必要な試験化
合物の濃度として示されるデータは、第１表に示される
通りである。
合物の濃度として示されるデータは、第１表に示される
通りである。
高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化症を治
療する治療剤としての治療的使用において、本発明の薬
学的方法に使用される化合物は１日当り250〜1000mgの
投与量で患者に投与される。体重約70kgの正常なヒト成
人に対して、この量は１日につき体重1kg当り５〜20mg
の投与量に当る。しかしながら、使用される具体的な投
与量は患者の必要性、治療される病気の程度および使用
される化合物の活性度によつて、変化することができ
る。
療する治療剤としての治療的使用において、本発明の薬
学的方法に使用される化合物は１日当り250〜1000mgの
投与量で患者に投与される。体重約70kgの正常なヒト成
人に対して、この量は１日につき体重1kg当り５〜20mg
の投与量に当る。しかしながら、使用される具体的な投
与量は患者の必要性、治療される病気の程度および使用
される化合物の活性度によつて、変化することができ
る。
特定の状況に対する最適の投与量の決定は、当業者の熟
練の範囲内にある。
練の範囲内にある。
第 １ 表 化合物の実施例番号 IC50μＭ １ 0.027 ２ 0.042 ３ 0.027 ４ 0.036 ５ 0.029 ６ 0.81 ７ 0.35 ８ 0.052 ９ 0.041 10 0.10 11 0.084 12 0.27 13 0.089 本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際して、
不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体で
ある。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カ
プセルおよびカシエーを包含する。
不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体で
ある。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カ
プセルおよびカシエーを包含する。
固体担体は希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１また
はそれ以上の物質であることができる。それはまた、封
入物質であつてもよい。
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１また
はそれ以上の物質であることができる。それはまた、封
入物質であつてもよい。
粉剤においては、担体は微細な活性成分と混合される微
細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当な
割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして圧縮し
て望ましい形状およびサイズにする。
細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当な
割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして圧縮し
て望ましい形状およびサイズにする。
粉剤および錠剤は、好適には活性成分約５〜70重量％を
含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低
融点ワツクス、ココアバターなどである。
含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低
融点ワツクス、ココアバターなどである。
“製剤”なる語は、活性成分（他の担体を有するかまた
は有しない）が担体によつて囲まれそしてその結果活性
成分が担体と一緒になつたカプセルを与える担体として
の封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図
される。同様に、カシエーもまた包含される。
は有しない）が担体によつて囲まれそしてその結果活性
成分が担体と一緒になつたカプセルを与える担体として
の封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図
される。同様に、カシエーもまた包含される。
錠剤、粉末、カシエーおよびカプセルは、経口投与に適
した固体の投与形態として使用することができる。
した固体の投与形態として使用することができる。
液状形態に製剤は、経口投与に適した溶液または経口投
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与用
の水溶液は活性化合物を水に溶解しそして必要に応じて
適当な風味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加えるこ
とによつて製造することができる。経口的に使用される
水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよび製薬処方技術において知られてい
る他の懸濁剤のような粘稠な物質と一緒に水に分散する
ことによつて製造することができる。
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与用
の水溶液は活性化合物を水に溶解しそして必要に応じて
適当な風味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加えるこ
とによつて製造することができる。経口的に使用される
水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよび製薬処方技術において知られてい
る他の懸濁剤のような粘稠な物質と一緒に水に分散する
ことによつて製造することができる。
好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例えば
包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプ
ル中の粉末のような不連続の量の錠剤を含有する包装さ
れた製剤であることができる。単位使用形態はまた、カ
プセル、カシエーまたは錠剤それ自体であつてもよく、
またそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数
であつてもよい。
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例えば
包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプ
ル中の粉末のような不連続の量の錠剤を含有する包装さ
れた製剤であることができる。単位使用形態はまた、カ
プセル、カシエーまたは錠剤それ自体であつてもよく、
またそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数
であつてもよい。
以下の実施例は、当業者が本発明を実施することができ
るようにするために与えるものであるが、本発明は特許
請求の範囲によつて定義されるので、本発明の範囲を限
定するものとしてよまれるべきではない。
るようにするために与えるものであるが、本発明は特許
請求の範囲によつて定義されるので、本発明の範囲を限
定するものとしてよまれるべきではない。
実施例 １ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（9H−フルオレン−９−イルメチル）尿素の製造 酢酸エチル100ml中の９−フルオレンメチルアミン3.88g
（0.02モル）に、酢酸エチル100ml中の2,6−ジイソプロ
ピルフエニルイソシアネート4.06g（0.02モル）を一度
に加える。
Ｎ′−（9H−フルオレン−９−イルメチル）尿素の製造 酢酸エチル100ml中の９−フルオレンメチルアミン3.88g
（0.02モル）に、酢酸エチル100ml中の2,6−ジイソプロ
ピルフエニルイソシアネート4.06g（0.02モル）を一度
に加える。
得られた混合物を室温で20時間撹拌し、その時間の後
に、形成した白色の固体の沈澱を過によつて集め、ヘ
キサンで洗浄しそして次に乾燥して融点217〜218℃のＮ
−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′
−（9H−フルオレン−９−イルメチル）尿素4.3gを得
た。
に、形成した白色の固体の沈澱を過によつて集め、ヘ
キサンで洗浄しそして次に乾燥して融点217〜218℃のＮ
−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′
−（9H−フルオレン−９−イルメチル）尿素4.3gを得
た。
C28H34N2O・1/4H2Oに対する分析値： 計算値:C 80.46％ Ｈ 7.62％ Ｎ 6.95％ 実測値:C 80.56％ Ｈ 7.53％ Ｎ 6.91％ 実施例 ２ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（9H−キサンテン−９−イルメチル）尿素の製造 ９−キサンテンメチルアミン4.3g（0.02モル）から出発
する以外は、実施例１の方法を使用して、融点250〜251
℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕
−Ｎ′−（９−キサンテン−９−イルメチル）尿素5.3g
を得た。
Ｎ′−（9H−キサンテン−９−イルメチル）尿素の製造 ９−キサンテンメチルアミン4.3g（0.02モル）から出発
する以外は、実施例１の方法を使用して、融点250〜251
℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕
−Ｎ′−（９−キサンテン−９−イルメチル）尿素5.3g
を得た。
C27H30N2O2に対する分析値： 計算値:C 78.23％ Ｈ 7.29％ Ｎ 6.76％ 実測値:C 77.94％ Ｈ 7.20％ Ｎ 6.67％ 実施例 ３ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）
メチル〕尿素の製造 １−インダニルメチルアミン1.47g（0.01モル）から出
発する以外は、実施例１の方法を使用して、融点183〜1
85℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル）メチル〕尿素2.9gを得た。
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）
メチル〕尿素の製造 １−インダニルメチルアミン1.47g（0.01モル）から出
発する以外は、実施例１の方法を使用して、融点183〜1
85℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル）メチル〕尿素2.9gを得た。
C23H30N2Oに対する分析値： 計算値:C 78.82％ Ｈ 8.63％ Ｎ 7.99％ 実測値:C 78.69％ Ｈ 8.66％ Ｎ 7.95％ 実施例 ４ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）メチル〕尿素の製造 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル−１−メチルアミ
ン3.23g（0.02モル）から出発する以外は実施例１の方
法を使用して、融点189〜190℃のＮ−〔2,6−ビス（１
−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−〔（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル〕尿素6.8gを得
た。
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）メチル〕尿素の製造 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル−１−メチルアミ
ン3.23g（0.02モル）から出発する以外は実施例１の方
法を使用して、融点189〜190℃のＮ−〔2,6−ビス（１
−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−〔（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル〕尿素6.8gを得
た。
C13H32N2Oに対する分析値： 計算値:C 79.08％ Ｈ 8.85％ Ｎ 7.68％ 実測値:C 79.08％ Ｈ 8.88％ Ｎ 7.59％ 実施例 ５ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニル）メチ
ル〕尿素の製造 3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニルメチルアミン3.18gか
ら出発する以外は実施例１の方法を使用して、融点170
〜171℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニル）
メチル〕尿素2.6gを得た。
Ｎ′−〔（3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニル）メチ
ル〕尿素の製造 3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニルメチルアミン3.18gか
ら出発する以外は実施例１の方法を使用して、融点170
〜171℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔（3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニル）
メチル〕尿素2.6gを得た。
C24H30N2Oに対する分析値： 計算値:C 79.51％ Ｈ 8.34％ Ｎ 7.72％ 実測値:C 79.61％ Ｈ 8.48％ Ｎ 7.59％ 実施例 ６ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−イン
デン−１−イル）メチル〕尿素の製造 2,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−インデン−１−
イルメチルアミン3.26gから出発する以外は実施例１の
方法を使用して、融点173〜174℃のＮ−〔2,6−ビス
（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−〔（2,3−ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−インデン−１−イル）メ
チル〕尿素5.0gを得た。
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−イン
デン−１−イル）メチル〕尿素の製造 2,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−インデン−１−
イルメチルアミン3.26gから出発する以外は実施例１の
方法を使用して、融点173〜174℃のＮ−〔2,6−ビス
（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−〔（2,3−ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−インデン−１−イル）メ
チル〕尿素5.0gを得た。
C23H30N2O2に対する分析値： 計算値:C 75.37％ Ｈ 8.25％ Ｎ 7.64％ 実測値:C 74.97％ Ｈ 8.14％ Ｎ 7.44％ 実施例 ７ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−
１−ナフタレニル）メチル〕尿素の製造 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフタ
レニルメチルアミンから出発する以外は実施例１の方法
を使用して融点170〜171℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メ
チルエチル）フエニル〕−Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）メチル〕
尿素3.8gを得た。
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−
１−ナフタレニル）メチル〕尿素の製造 1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフタ
レニルメチルアミンから出発する以外は実施例１の方法
を使用して融点170〜171℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メ
チルエチル）フエニル〕−Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）メチル〕
尿素3.8gを得た。
C24H32N2O2に対する分析値： 計算値:C 75.75％ Ｈ 8.48％ Ｎ 7.36％ 実測値:C 75.71％ Ｈ 8.48％ Ｎ 7.29％ 実施例 ８ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（2,3,4,5−テトラヒドロベンゾキセピン−４−
イル）尿素の製造 酢酸エチル50ml中の2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾキ
セピン−４−アミン（0.95g、5.8ミリモル）の溶液に、
2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソシアネー
ト1.18g（5.8ミリモル）を加える。得られた混合物を室
温で20時間撹拌する。沈澱した固体を過によつて集
め、酢酸エチルで洗浄しそして次に乾燥して融点184〜1
86℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−（2,3,4,5−テトラヒドロベンゾキセピン
−４−イル）尿素1.1gを得た。
Ｎ′−（2,3,4,5−テトラヒドロベンゾキセピン−４−
イル）尿素の製造 酢酸エチル50ml中の2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾキ
セピン−４−アミン（0.95g、5.8ミリモル）の溶液に、
2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソシアネー
ト1.18g（5.8ミリモル）を加える。得られた混合物を室
温で20時間撹拌する。沈澱した固体を過によつて集
め、酢酸エチルで洗浄しそして次に乾燥して融点184〜1
86℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−（2,3,4,5−テトラヒドロベンゾキセピン
−４−イル）尿素1.1gを得た。
C23H30N2O2に対する分析値： 計算値:C 75.37％ Ｈ 8.25％ Ｎ 7.64％ 実測値:C 75.35％ Ｈ 8.07％ Ｎ 7.60％ 実施例 ９ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）
尿素の製造 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミンから出発
する以外は実施例１の方法を使用して、融点214〜215℃
のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）
尿素を得た。
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）
尿素の製造 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチルアミンから出発
する以外は実施例１の方法を使用して、融点214〜215℃
のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）
尿素を得た。
C23H30N2Oに対する分析値： 計算値:C 78.81％ Ｈ 8.62％ Ｎ 7.99％ 実測値:C 78.82％ Ｈ 8.77％ Ｎ 8.06％ 実施例 10 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−
イル）尿素の製造 酢酸エチル50ml中の3,4−ジヒドロ−３−アミノ−2H−
ベンゾピラン（0.9g、６ミリモル）の溶液に、2,6−ビ
ス（１−メチルエチル）フエニルイソシアネート1.22g
（６ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で20時
間撹拌する。溶剤を真空下で除去しそして残留物を20％
酢酸エチル／ヘキサンに懸濁する。沈澱した固体を過
によつて集め次に乾燥して、融点186〜188℃のＮ−〔2,
6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−（3,4
−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）尿素1.
25gを得た。
Ｎ′−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−
イル）尿素の製造 酢酸エチル50ml中の3,4−ジヒドロ−３−アミノ−2H−
ベンゾピラン（0.9g、６ミリモル）の溶液に、2,6−ビ
ス（１−メチルエチル）フエニルイソシアネート1.22g
（６ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で20時
間撹拌する。溶剤を真空下で除去しそして残留物を20％
酢酸エチル／ヘキサンに懸濁する。沈澱した固体を過
によつて集め次に乾燥して、融点186〜188℃のＮ−〔2,
6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−（3,4
−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）尿素1.
25gを得た。
C22H28N2O2に対する分析値： 計算値:C 74.97％ Ｈ 8.00％ Ｎ 7.94％ 実測値:C 74.71％ Ｈ 7.89％ Ｎ 7.87％ 実測値 11 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−２
−ナフタレニル）メチル〕尿素の製造 1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−ナフチル
アミンから出発する以外は実施例１の方法を使用して、
融点171〜172℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチ
ル）フエニル〕−Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−
７−メトキシ−２−ナフタレニル）メチル〕尿素を得
た。
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−２
−ナフタレニル）メチル〕尿素の製造 1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−ナフチル
アミンから出発する以外は実施例１の方法を使用して、
融点171〜172℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチ
ル）フエニル〕−Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−
７−メトキシ−２−ナフタレニル）メチル〕尿素を得
た。
C25H34N2O2に対する分析値： 計算値:C 76.10％ Ｈ 8.68％ Ｎ 7.09％ 実験値:C 75.89％ Ｈ 8.78％ Ｎ 7.02％ 実施例 12 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）尿素の製造 2,6−ジメチルフエニルイソシアネートおよび1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−２−ナフチル
アミンから出発する以外は実施例１の方法を使用して融
点216〜218℃のＮ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−
２−ナフタレニル）尿素を得た。
トラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）尿素の製造 2,6−ジメチルフエニルイソシアネートおよび1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−２−ナフチル
アミンから出発する以外は実施例１の方法を使用して融
点216〜218℃のＮ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′
−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−
２−ナフタレニル）尿素を得た。
C23H30N2Oに対する分析値： 計算値:C 78.81％ Ｈ 8.62％ Ｎ 7.99％ 実測値:C 78.60％ Ｈ 8.61％ Ｎ 7.88％ 実施例 13 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）尿素の製造 2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソシアネー
トから出発する以外は実施例12の方法を使用して、融点
180〜181℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
エニル〕−Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−
テトラメチル−２−ナフタレニル）尿素を得た。
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）尿素の製造 2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニルイソシアネー
トから出発する以外は実施例12の方法を使用して、融点
180〜181℃のＮ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
エニル〕−Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−
テトラメチル−２−ナフタレニル）尿素を得た。
C27H38N2Oに対する分析値： 計算値:C 79.75％ Ｈ 9.41％ Ｎ 6.88％ 実測値:C 80.13％ Ｈ 9.52％ Ｎ 6.67％ 実施例 14 Ｎ′−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）−Ｎ−（１−メチルエチル）尿素の製造 Ｎ−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−１−
ベンゾ−ピラン−３−イルアミンから出発する以外は実
施例１の方法を使用して、融点169〜172℃のＮ′−〔2,
6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ−（3,4−
ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）−Ｎ−
（１−メチルエチル）尿素を得た。
Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）−Ｎ−（１−メチルエチル）尿素の製造 Ｎ−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−１−
ベンゾ−ピラン−３−イルアミンから出発する以外は実
施例１の方法を使用して、融点169〜172℃のＮ′−〔2,
6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ−（3,4−
ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）−Ｎ−
（１−メチルエチル）尿素を得た。
C25H34N2O2に対する分析値： 計算値:C 76.10％ Ｈ 8.69％ Ｎ 7.10％ 実測値:C 76.24％ Ｈ 8.72％ Ｎ 7.03％
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 335/14 // Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＤＮ 31/195 ＡＢＸ 31/235 31/34 31/35 31/38
Claims (3)
- 【請求項１】式 〔式中、R1およびR2は、独立して１〜６個の炭素原子の
アルキルまたはアルコキシから選択されたものであり、 R3は、水素、１〜７個の炭素原子のアルキルまたはフェ
ニルメチルであり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 ｎは、０、１または２であり、 Ａは、 （式中、ｎ′は１または２であり、Ｙは直接的な結合、
CH2、ＯまたはＳであり、Ｚは直接的な結合、C
H2、−CH＝CH−、−CH2CH2−、ＯまたはＳでありそ
してR4は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシ、アセトキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
フェノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロ
メチル、カルボキシル、−COO−アルキル（アルキル部
分は１〜４個の炭素原子を含有する）、アミノ、１〜６
個の炭素原子のアルキルアミノ、アルキル基が１〜６個
の炭素原子を含有するジアルキルアミノ、−NH−アセチ
ルから選択されたものである）から選択されたものであ
る〕 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
ェニル〕−Ｎ′−（9H−フルオレン−９−イルメチル）
尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）
メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）
尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔（3,4−ジヒドロ−１−ナフタレニル）メチ
ル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔（2,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−1H−イン
デン−１−イル）メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−
１−ナフタレニル）メチル〕尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ′−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−〔（1,2,3,4−テトラヒドロ−７−メトキシ−２
−ナフタレニル）メチル〕尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（9H−キサンテン−９−イルメチル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン
−４−イル）尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ′−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−
イル）尿素または Ｎ′−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−
Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）−Ｎ−（１−メチルエチル）尿素の名称を有する請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】式 （式中、R1、R2およびＸは、後述する通りである）の化
合物を式 Ａ−（CH2）ｎ−NHR3 （式中、Ａ、R3およびｎは後述する通りである）のアミ
ンと反応させそしてその後該反応生成物を普通の方法に
よって単離しそしてもし必要ならば該生成物をその薬学
的に許容し得る塩に変換することからなる、構造式 〔前記および上式中、R1およびR2は、独立して１〜６個
の炭素原子のアルキルまたはアルコキシから選択された
ものであり、 R3は、水素、１〜７個の炭素原子のアルキルまたはフェ
ニルメチルであり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 ｎは、０、１または２であり、 Ａは、 （式中、ｎ′は１または２であり、Ｙは直接的な結合、
CH2、ＯまたはＳであり、Ｚは直接的な結合、C
H2、−CH＝CH−、−CH2CH2−、ＯまたはＳでありそ
してR4は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシ、アセトキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、
フェノキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロ
メチル、カルボキシル、−COO−アルキル（アルキル部
分は１〜４個の炭素原子を含有する）、アミノ、１〜６
個の炭素原子のアルキルアミノ、アルキル基が１〜６個
の炭素原子を含有するジアルキルアミノ、−NH−アセチ
ルから選択されたものである）から選択されたものであ
る〕 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製
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