JP2777572B2 - １−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エステルおよびこれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

１−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エステルおよびこれを有効成分とする医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、次式
【化３】 で表される１−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−
２−プロパノール硝酸エステル、その鏡像異性体および
ジアステレオ異性体並びにこれらの治療学的に受け入れ
ることができる有機または無機酸塩において、 Ｒ1 が次式
【化４】 （式中ｍは１または２であり；Ｚは−Ｏ−エーテルまた
は−ＣＯＯ−エステル官能基であり；Ｒ2 は置換基とし
て少なくとも１個のニトロキシ基を有するＣ2-3直鎖状
または分枝状アルキルであり；Ａｒはベンゼン環であ
る）で表される鎖であることを特徴とする１−アリール
オキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エ
ステルに関する。
【０００２】本発明はまた、一般式〔化３〕で表される
化合物の治療学的に受け入れることができる有機または
無機酸塩、例えば塩酸塩、マレエート、フマレート、オ
キサレート、スクシネート等に関する。
【０００３】一般式〔化３〕で表される化合物のうち以
下のものが特に興味深い； １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２−ニトロキ
シ）エトキシメチル］フェノキシ−２−プロパノール １−イソプロピルアミノ−３−［４−（３−ニトロキ
シ）プロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパノール １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２，３−ジニト
ロキシ）プロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパノ
ール ２−ニトロキシエチル ４−［（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルアセテー
ト。
【０００４】
【従来の技術】Ｒ1 にエーテル官能基が存在する際に
は、これらの化合物の製造方法の１つは、一般式
【化５】 （式中Ｒ1 およびＡｒは式〔化３〕のものと同一のもの
を示す）で表されるフェニル誘導体を、一般式
【化６】 （式中Ｘは塩素または臭素である）で表されるエピハロ
ヒドリンと、水性またはヒドロアルコール(hydroalcoho
lic)媒体中で塩基、好ましくは水酸化アルカリの存在下
で反応させて一般式
【化７】 （式中Ｒ1 およびＡｒは式〔化３〕のものと同一のもの
を示す）で表されるエポキシドを形成し、最後にこれを
一般式
【化８】 で表されるイソプロピルアミンと、不活性極性有機媒
体、好ましくはアルコール媒体中で反応させて一般式
〔化３〕の化合物を得ることから成る。
【０００５】一般式〔化５〕で表される中間体は、この
製造は本出願中には記載しないが、従来の合成方法によ
り容易に製造することができる。
【０００６】Ｒ1 がエーテル官能基を含む場合には、出
発生成物をヒドロキシフェニルアルコールおよびグリコ
ールとして（英国特許第１，０４１，５５４号および米
国特許第４，２５８，０６２号明細書）、ヒドロキシフ
ェニルアルコキシアルコールを生成し、これを発煙硝酸
および無水酢酸で処理し、アルカリ性媒体中でアセチル
化した後、ニトロキシ基を導入することができる（欧州
特許第０ ０３４ ４６１号明細書）。この後者の出願
はα−およびβ−アドレナリン作用性阻害活性を示す類
似の化合物に関するが、冠血管拡張活性を有することは
記載されていない。
【０００７】最後に、ヒドロアルコール媒体中で重炭酸
ナトリウムで温和に加水分解することにより、生成物を
脱アセチル化する（J. Am. Chem. Soc. 93, 746 (197
1)) 。次式
【化９】 参照。
【０００８】Ｒ1 がエステル官能基を含む場合には、合
成が文献（欧州特許出願公開第０２３７ ２３９号明細
書）に記載されている、一般式
【化１０】 （式中Ａｒは式〔化３〕のものと同一のものを示す）で
表される誘導体を出発物質として、アミノ保護基、ｔ−
ブチロキシカルボニルであるＢＯＣと、一般式
【化１１】 で表されるニトロアルコールと、縮合剤、例えばジカル
ボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等の存在下で、中性、無水不活性有機溶媒、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等中
で反応させることにより、これらの化合物を合成するこ
とができる。得られたエステルを最後に、中性、無水極
性不活性有機媒体、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン等中で水素酸により処理することにより脱保護化し
て(disprotect)（J. Org. Chem. 43, 2285 (1978))、一
般式〔化３〕の化合物を得る。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一般
式〔化３〕で表される化合物およびこれを有効成分とす
る医薬組成物を得ることにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】一般式〔化３〕で表され
る化合物のうち好適に用いられる化合物は以下のもので
ある； １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２−ニトロキ
シ）エトキシメチル］フェノキシ−２−プロパノール １−イソプロピルアミノ−３−［４−（３−ニトロキ
シ）プロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパノール １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２，３−ジニト
ロキシ）プロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパノ
ール ２−ニトロキシエチル ４−［（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルアセテー
ト。
【００１１】合成された生成物に関して、広範囲の生物
学的アッセイを用いることにより、一般的な薬理学的ス
クリーニングを実施して、治療学的事項の薬効活性を示
した。冠血管拡張およびβ1 −アドレナリン作用性阻害
活性が、得られた結果中で顕著であった。
【００１２】ニトログリセリンおよびニコランジルを基
準薬物として用いて、ａ）カリウム（３５ｍＭ）、ｂ）
カルシウム（１．５ｍＭ）およびｃ）セロトニン（１ｍ
Ｍ）により、ブタ冠状動脈のらせん状ストリップ(heric
al strip) において誘発された萎縮を緩和する能力に関
して、合成した生成物の冠血管拡張活性をインビトロで
測定した（表１）。
【００１３】平行試験により、電気的に刺激した単離し
た(isolated)モルモットの左耳介におけるイソプレナリ
ン誘発陽性変力応答に対する上記化合物の効果を、β1
−アドレナリン作用性阻害活性の根拠として得た（表
２）。この場合において、試験した基準薬物はプロパノ
ロール、メトプロロールおよびアテノロールであった。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【表２】
【００１６】これらの冠血管拡張特性およびβ1 −アド
レナリン作用性阻害活性を利用して、本発明の化合物
を、特に苦悶、心筋虚血、急性心筋梗塞、高血圧および
不整脈の発症により示されるヒトの治療において心循環
器系に作用する薬物として用いることができる。
【００１７】これらを、薬物として受け入れることがで
きる組成物、例えば錠剤、被覆錠剤、遅延錠剤、カプセ
ル、シロップおよび坐剤の形態で投与することができ
る。可溶性塩を注射可能物質として投与することができ
る。
【００１８】
【実施例】以下本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２−ニトロキ
シ）エトキシメチル］フェノキシ−２−プロパノール １０．６ミリリットルのエタノールと１０ミリリットル
（０．０１０モル）の１Ｎ ＮａＯＨとの混合物に溶解
した１．８４０ｇ（０．００８モル）の４−［（２−ニ
トロキシ）エトキシメチル］フェノールを、１５．９７
０ｇ（１３．５ミリリットル、０．１７２モル）のエピ
クロロヒドリンを７ミリリットルのメタノールに溶解し
た溶液にゆっくり加えた。混合物を１６時間室温でかき
まぜた。５０ミリリットルの水を加え、混合物を減圧下
で４０℃で濃縮した。残留物を、１００ミリリットルの
酢酸エチルと１００ミリリットルの水との混合物で抽出
した。これをデカンテーションし、水相をさらに２回、
２５ミリリットルの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
をプールし、７５ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌと７５ミ
リリットルの水との混合物で洗浄した。これを無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
【００１９】２．０３０ｇ（０．００７モル）の２，３
−エポキシ−１−［４−（２−ニトロキシ）エトキシメ
チル］フェノキシプロパンが、黄色油状形態で得られ、
これと、４．４７６ｇ（６．４５ミリリットル、０．０
７５モル）のイソプロピルアミンを２５ミリリットルの
無水メタノールに溶解した溶液とを混合し、還流下で２
時間加熱した。これを減圧下で４０℃で濃縮した。１０
０ミリリットルの水を加え、これを５０ミリリットルの
酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をプールし、１
００ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌで３回抽出した。酸性
抽出物をプールし、１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより
アルカリ性とし、ｐＨ＝１２とした。これを５０ミリリ
ットルの酢酸エチルで４回抽出した。抽出物をプール
し、６０ミリリットルの水で洗浄した。これを無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、一定の重量が得られるま
で減圧下で溶媒を除去した。１．７１４ｇ（６１％）の
生成物が、油状形態で得られた。
【００２０】 Ｒf ＝０．５６（シリカゲル Merck−5714上のＴＬＣ，ジオキサン／アセトニト リル／３０％水酸化アンモニウム／メタノール：６０／３６／５／４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） Ｖmax ： 3300(広バンド），1630（1605, 1580バック) 1500, 1275, 1240, 1100 および 850cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 1, 10（d, 6H, J＝ 6.3 Hz), 2.67 −2.86（ｍ，5H), 3.71(m, 2H), 3.94- 4.10(m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.61 (m, 2H), 6.90 および 7.25 (dd AA' BB', 4H, J＝8.6 Hz) 13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 22.88, 22.97, 48.98, 49.27, 65.56, 68.35, 70.60, 72.17, 73.02, 114.56, 129.41, 129.72 および158.54 ＥＭ衝撃（ｍ／ｅ，％） ： 329 (Ｍ+ ＋ 1, 12), 116（［CH2CHOHCH2NHCH (CH3)2 ］+ , 28), 107(［CH2C6H4OH ］+ , 23) , 72(［CH2 ＝NHCH(CH3)2］+ , 100)
【００２１】実施例２ １−イソプロピルアミノ−３−［４−（３−ニトロキ
シ）プロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパノール １５ミリリットルの無水エタノールと４．２ミリリット
ル（０．０１４モル）の１Ｎ ＮａＯＨとの混合物に溶
解した２．７８０ｇ（０．０１２モル）の４−［（３−
ニトロキシ）プロポキシメチル］フェノールを、２４．
４００ｇ（２０．７ミリリットル、０．２６４モル）の
エピクロロヒドリンを１０．７ミリリットルの無水エタ
ノールに溶解した溶液にゆっくり加えた。混合物を１９
時間室温でかきまぜた。５０ミリリットルの水を加え、
混合物を減圧下で４０℃で濃縮した。残留物を、１５０
ミリリットルの水と１５０ミリリットルの酢酸エチルと
の混合物中でかきまぜることにより抽出した。これをデ
カンテーションし、水相をさらに２回、１００ミリリッ
トルの酢酸エチルで再抽出した。抽出物をプールし、２
５０ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌで２回、さらに２５０
ミリリットルの水で２回洗浄した。これを硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮し、３．１９０ｇの油状物質
を得、これをシリカゲル（０．０１５〜０．０４０ｍ
ｍ）上のＭＰＬＣにより精製した。溶離剤は、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／アセトン：９８／２の混合物であり、一定の重量
が得られるまで減圧下で溶媒を除去した。
【００２２】２．４８１ｇ（０．００８モル）の２，３
−エポキシ−１−［４−［（３−ニトロキシ）プロポキ
シメチル］フェノキシプロパンが、黄色油状形態で得ら
れ（Ｒf =0.76 TLC, シリカゲル Merck-5714, ＣＨＣ
ｌ2 ／アセトン：９／１）、これと、５．１９２ｇ
（７．４８ミリリットル、０．０８８モル）のイソプロ
ピルアミンを３０ミリリットルの乾燥メタノールに溶解
した溶液とを混合し、無水条件下で還流下で１時間加熱
した。これを回転蒸発器中で、４０℃に加熱しながら濃
縮した。得られた油状物質を１００ミリリットルの酢酸
エチルおよび１００ミリリットルの水で抽出した。これ
をデカンテーションし、水相を５０ミリリットルの酢酸
エチルで処理した。有機相をプールし、１００ミリリッ
トルの１ＮＨＣｌで２回抽出した。酸性相をプールし、
１Ｎ ＮａＯＨを加えることによりアルカリ性とし、ｐ
Ｈ＝１２とした。この混合物を１００ミリリットルの酢
酸エチルで２回抽出し、有機抽出物をプールし、１００
ミリリットルの水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウム
で乾燥した。これを濾過し、減圧下で溶媒を除去し、
２．１５６ｇ（５１％）の生成物が、茶色油状形態で得
られた。
【００２３】 Ｒf ＝０．４９（シリカゲル Merck−5714上のＴＬＣ，ジオキサン／アセトニト リル／ＮＨ4 ＯＨ／メタノール：６０／３６／４／５） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） Ｖmax ： 3350(広バンド），1630（1580バック), 1270 および1240cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 1, 10（d, 6H, J1 ＝ 6.2 Hz), 1.96-2.05(m, 2H , J2=6.2 Hz , J3=6.4 Hz), 2.61(ｓ広, 2H, OH, NH), 2.65-2.95(m, 3H), 3.53(t, 2H, J2=6.2 Hz), 3.96-4.10(m, 3H), 4.43(s, 2H)4.56(t, 2H, J3=6.4 Hz), 6.90 および 7.24(dd, AA'BB', 4H, J4=8.8 Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 22.83, 22.93, 27.40, 48.98, 49.19, 65.50, 68.34, 70.55, 72.77, 114.54, 129.30, 130. 47, 158.42 ＥＭ化学イオン化（ＮＨ3 ） ： 343 (Ｍ+ ＋ 1, 100), 298(Ｍ+ -(ONO2) ＋ （ｍ／ｅ，％） 18, 22)
【００２４】実施例３ １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２，３−ジニト
ロキシ）−プロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパ
ノール １０ミリリットルの無水エタノールと９．４６ミリリッ
トル（０．００９モル）の１Ｎ ＮａＯＨとの混合物に
溶解した２．２２７ｇ（０．００７モル）の４−
［（２，３−ジニトロキシ）プロポキシメチル］フェノ
ールを、１５．０９９ｇ（１２．８０ミリリットル、
０．１６３モル）のエピクロロヒドリンを６．６ミリリ
ットルの無水エタノールに溶解した溶液にゆっくり加え
た。混合物を２０時間室温でかきまぜた。５０ミリリッ
トルの蒸留水を加え、混合物を減圧下で４０℃で濃縮し
た。残留物を、１５０ミリリットルの水と１５０ミリリ
ットルの酢酸エチルとの混合物中でかきまぜることによ
り抽出した。これをデカンテーションし、水相をさらに
２回、５０ミリリットルの酢酸エチルで洗浄した。有機
抽出物をプールし、１５０ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌ
で２回、さらに１５０ミリリットルの水で２回洗浄し、
次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を
除去した。
【００２５】２．２１４ｇの油状物質が得られ、これを
シリカゲル（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）上のＭＰＬ
Ｃにより精製した。１．７５０ｇ（０．００５モル）の
１，２−エポキシ−３−［４−（２，３−ジニトロキ
シ）プロポキシメチル］フェノキシプロパン（Ｒf =0.5
6 TLC, シリカゲル Merck-5714, ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセ
トン：９８／２）を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセトン：９８／
２の混合物で溶離することにより回収し、真空下で蒸発
させた。これらと、４．４９６ｇ（６．４８ミリリット
ル、０．０７６モル）のイソプロピルアミンを２２ミリ
リットルの乾燥メタノールに溶解した溶液とを混合し、
無水条件下で還流下で２３分間加熱した。
【００２６】これを放置して冷却し、１００ミリリット
ルの乾燥メタノールを加え、これを回転蒸発器中で濃縮
して１．８４０ｇの茶色油状物質を得、これをシリカゲ
ル（０．０１５〜０．０４０）上のＭＰＬＣにより精製
し、黄色油状形態の０．９３４ｇ（３０％）の生成物
を、酢酸エチル／メタノール：７：３の混合物で溶離す
ることにより回収し、一定の重量が得られるまで減圧下
で溶媒を除去した。
【００２７】 Ｒf ＝０．２８（シリカゲル Merck−5714上のＴＬＣ，酢酸エチル／メタノール ：７／３） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） Ｖmax ： 3300(広バンド），1654（1612および1586バッ ク) 1513 , 1285 , 1271 , 1248, 1103 および 840cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 1.11-1.14(d, 6H J1=6.2 Hz), 2.69-2.95 (m, 3H), 3.45(s広, 2H, OH, NH), 3.66-3.69 (d, 2H, J2=5.0 Hz), 3.95-3.98(m, 2H), 4.03- 4.14(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.57-4.67(dd, 1H, J3=6.6 Hz, J4=12.8 Hz), 4.74-4.82(dd, 1H, J5=3.2 Hz, J4=12.8 Hz), 5.34-5.44(m, 1H), 6.90-7.22(dd, AA'BB', 4H, J6=8.6 Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 22.59, 49.12, 49.28, 66.08, 68.08, 69.25, 70.63 , 73.34 , 77.63 , 114.61 , 129.17, 129.59 , 158.70 ＥＭ化学イオン化（ＮＨ3 ） ： 404 (Ｍ+ . 1.56), 359 (Ｍ+ - (ONO2)＋18, （ｍ／ｅ，％） 38), 296(Ｍ+ - 2xONO2) ＋18, 56), 240 (Ｍ+ - (OCH2CH(ONO2)CH2(ONO2)) ＋18, 100)
【００２８】１−イソプロピルアミノ−３−［４−
（２，３−ジニトロキシ）−プロポキシメチル］フェノ
キシ−２−プロパノールスクシネートの調製 ０．８６７ｇ（２．１５・１０-3モル）の１−イソプロ
ピルアミノ−３−［４−（２，３−ジニトロキシ）−プ
ロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパノールを１０
ミリリットルのアセトンに溶解した。０．１３７ｇ
（１．１６・１０-3モル）のコハク酸を加え、酸が溶解
するまで混合物を温和に加熱した。
【００２９】これを放置して室温まで冷却し、次に白色
固体が形成するまで冷蔵庫中に放置した。エーテルを加
え、濾過可能な微細な粉末が得られるまで混合物を粉砕
した。エーテルをデカンテーションして除去し、この操
作を３回繰り返した。
【００３０】生成物をブフナー漏斗で濾過して、１０４
〜６℃の融点を有する０．６６７ｇ（遊離塩基に対して
６７％の収量）の白色固体を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax ： 1643, 1614 （パック）, 1568, 1515, 1403, 1287, 1271, 1249, 841cm-1
【００３１】実施例４ ２−ニトロキシエチル ４−［（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルアセテート １．４４４ｇ（４ミリモル）の４−［［２−ヒドロキシ
−３−Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）イソプロピル
アミノ］プロポキシ］フェニル酢酸を、０．６３７ｇ
（３．９ミリモル）の１，１’−カルボニルジイミダゾ
ールを５０ミリリットルの無水ジクロロメタンに溶解し
た溶液に、乾燥窒素雰囲気下で加えた。混合物を１０分
間かきまぜ、１．７００ｇ（１．６ミリモル）の２−ニ
トロキシエタノールを１００ミリリットルのジクロロメ
タンに溶解した。
【００３２】最後に、混合物を１０時間かきまぜた。こ
れを２０ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回洗浄
し、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄することにより緩
衝し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、
溶媒を減圧下で除去して油状物質を得、これをシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（０．０６３〜０．２０
０ｍｍ）により精製した。クロロホルム／アセトン：９
５／５の混合物で溶離し、一定の重量となるまで減圧下
で蒸発させることにより溶媒を除去して、０．９５０ｇ
（２ミリモル）の２−ニトロキシエチル ４−［［２−
ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−
イソプロピルアミノ）−プロポキシ］フェニル酢酸が、
油状物質形態で得られ（Ｒf =0.52 TLC, シリカゲル
Merck HPTLC-5629, クロロホルム／アセトン：８０／２
０）、＋５℃まで冷却しながら、２．４ミリリットル
（７．２ミリモル）の３Ｎ ＨＣｌ溶液を無水酢酸エチ
ルに溶解した溶液にこれを溶解した。３０分間かきまぜ
ながら、放置して室温まで上昇させた。２０ミリリット
ルの酢酸エチルを加え、混合物をさらに２回、１０ミリ
リットルの１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で２回洗浄することにより緩衝し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、一定の重量と
なるまで減圧下で溶媒を除去して、０．５１５ｇ（３６
％）の生成物が無色油状形態で得られ、これは結晶化し
た（融点４４〜４７℃、白色結晶）。
【００３３】 Ｉ．Ｒ．（フィルム）Ｖmax ： 3500-2700(3289 および 2967 において最大), 1742 , 1633 , 1514 , 1281 , 1248 , 1159 , 1025 および 854cm-1. 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 1, 1 (d, 6H, J1＝ 6.3 Hz), 2.65-2.75 (dd, 1H J2 = 12.2, J3 = 7.1) 2.75-2.95(m, 2H), 3.1 (s(広), 2H), 3.57(s, 2H), 3.94(d, 2H, J4 = 5.8 Hz), 4.05 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 2H), 4.60-4.65 (m, 2H) 6.85 および 7.17 (AA'BB', dd, 4H J =8.6 Hz)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： 171.5 , 157.9 , 130.3 , 125.7 , 114.7 , 70.4 , 70.3 , 68.5 , 60.5 , 49.1 , 49.0 , 40.0 , 22.8および22.7 ＥＭ（衝撃）（ｍ／ｅ，％） ： 46 (［NO2 ］+ , 3.1), 72(［CH2=NHCH (CH3)2 ］+ , 7), 116(［CH2CHOHCH2NHCH (CH3)2 ］+ , 7.1)
【００３４】実施例５本草薬形態の錠剤の調製 （１）組成： ２−ニトロキシエチル ４−［（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ） プロポキシ］フェニルアセテート ５０ｍｇ アビセル(Avicel) ＰＨ １０２ ＳＣＧ ５０ｍｇ デンプン １５００ ２５ｍｇ タルク １０ｍｇ プレシロール(Precirol) ＡＴＯ５ ２ｍｇ
【００３５】（２）調製： 直径０．５ｍｍのメッシュのふるいを通過させた後、２
−ニトロキシエチル４−［（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノ）プロポキシ］フェニルアセテート、ア
ビセルＰＨ １０２ ＳＣＧおよびデンプン １５００
を２５分間配合した。０．５ｍｍのメッシュのふるいを
５〜１０分間通過させた後、タルクおよびプレシロール
ＡＴＯ５を加えた。錠剤を回転機械でプレスして理論
重量１３７ｍｇ、直径８ｍｍの二重凹状パンチ(double
concave punch)とした。
【００３６】参考例本草薬形態の遅延錠剤の調製 （１）組成： ２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ−Ｎ−（２−ニ トロキシエチル）−１−ナフタレンアセトアミド ５０ｍｇ 粉砕砂糖 ６０ｍｇ プラスドン(Plasdone) ２０ｍｇ タルク ５ｍｇ プレシロール ＡＴＯ５ １５ｍｇ
【００３７】（２）調製： 直径０．５ｍｍのメッシュのふるいを通過させた後、２
−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポ
キシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−１−ナフタレン
アセトアミドおよび粉砕砂糖を２５分間配合した。プラ
スドンおよびプレシロール ＡＴＯ５のヒドロアルコー
ル懸濁液を生成した混合物に加え、この間適切なコンシ
ステンシーが得られるまで混合した。これを直径３ｍｍ
のメッシュのふるいにより粒状化し、流動床で６０℃で
乾燥した。これを粉砕し、０．７ｍｍのメッシュを通過
させ、タルクと配合した。錠剤を回転機械でプレスして
理論重量１５０ｍｇ、直径１０ｍｍの二重凹状パンチと
した。
【００３８】実施例６本草薬形態のカプセルの調製 （１）組成： １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２，３−ジニトロキシ）プロポキシメ チル］フェノキシ−２−プロパノール ５０ｍｇ ラクトース ４００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【００３９】（２）調製： ５μｍのメッシュのふるいを通過させた後、１−イソプ
ロピルアミノ−３−［４−（２，３−ジニトロキシ）プ
ロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパノールおよび
ラクトースを２５分間配合した。各々４５５ｍｇの理論
含量を有する硬いゼラチンカプセルに、得られた混合物
を充填した。
【００４０】実施例７本草薬形態の注射可能物質の調製 （１）組成： １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２，３−ジニトロキシ）プロポキシメ チル］フェノキシ−２−プロパノール ５０ｍｇ ０．２ｍ ｐＨ７．４ リン酸緩衝液 ２ｍｌ
【００４１】（２）調製： １−イソプロピルアミノ−３−［４−（２，３−ジニト
ロキシ）プロポキシメチル］フェノキシ−２−プロパノ
ールを、０．２ｍ ｐＨ７．４ リン酸緩衝液と、所定
の割合で混合した。完全な溶液となるまで混合物をかき
まぜ、０．２無菌フィルターを介して濾過した。トパー
ズガラスバイアルに濾過した液体を充填して、各々の理
論含量を２ミリリットルとした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 235/34 Ｃ０７Ｃ 235/34 (72)発明者 ダグマル ヴェドリラ ヴェイト スペイン国 バルセロナ 08970 サン ジョアン デスピ ロセル ３ (56)参考文献 特開 昭61−148151（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−113748（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−171945（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−122235（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−71653（ＪＰ，Ａ) 特表 昭57−502123（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/32 A61K 31/135 ABS A61K 31/165 A61K 31/21 A61K 31/215 C07C 235/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 で表される１−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−
    ２−プロパノール硝酸エステル、その鏡像異性体および
    ジアステレオ異性体並びにこれらの治療学的に受け入れ
    ることができる有機または無機酸塩において、 Ｒ1 が次式 【化２】 （式中ｍは１または２であり；Ｚは−Ｏ−エーテルまた
    は−ＣＯＯ−エステル官能基であり；Ｒ2 は置換基とし
    て少なくとも１個のニトロキシ基を有するＣ2-3直鎖状
    または分枝状アルキルであり；Ａｒはベンゼン環であ
    る）で表される鎖であることを特徴とする１−アリール
    オキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エ
    ステル。
  2. 【請求項２】 １−イソプロピルアミノ−３−［４−
    （２−ニトロキシ）エトキシメチル］フェノキシ−２−
    プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−［４−
    （３−ニトロキシ）プロポキシメチル］フェノキシ−２
    −プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−［４−
    （２，３−ジニトロキシ）プロポキシメチル］フェノキ
    シ−２−プロパノール、２−ニトロキシエチル ４−
    ［（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポ
    キシ］フェニルアセテートから成る群から選ばれたこと
    を特徴とする請求項１記載の硝酸エステル。
  3. 【請求項３】 ヒトの心血管疾患の治療または予防に用
    いる冠血管拡張作用を有する医薬組成物において、 上記組成物が有効成分として、式〔化１〕で表される化
    合物、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の少なくと
    も１種並びにこれらの治療学的に受け入れることができ
    る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  4. 【請求項４】 ヒトの心血管疾患の治療または予防に用
    いるβ1 −アドレナリン作用性阻害活性医薬組成物にお
    いて、 上記組成物が有効成分として、式〔化１〕で表される化
    合物、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の少なくと
    も１種並びにこれらの治療学的に受け入れることができ
    る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  5. 【請求項５】 錠剤形態で製造されたことを特徴とする
    請求項３または４記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 遅延錠剤形態で製造されたことを特徴と
    する請求項３または４記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 カプセル形態で製造されたことを特徴と
    する請求項３または４記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 注射可能物質形態で製造されたことを特
    徴とする請求項３または４記載の医薬組成物。
JP6175400A 1993-07-30 1994-07-27 １−アリールオキシ−３−アルキルアミノ−２−プロパノール硝酸エステルおよびこれを有効成分とする医薬組成物 Expired - Lifetime JP2777572B2 (ja)

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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
CN1083824C (zh) * 1999-09-24 2002-05-01 许景峰 具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法
CA2536173A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US7825263B2 (en) 2003-12-02 2010-11-02 Nicox S.A. Nitrooxyderivatives of carvedilol and other beta blockers as antihypertensive
US20070060586A1 (en) * 2003-12-02 2007-03-15 Del Soldato Piero Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs
US20080300292A1 (en) * 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
KR102324664B1 (ko) 2017-08-01 2021-11-10 주식회사 이강테크 듀얼 프레스를 이용한 복층유리 제조장치
KR102240153B1 (ko) 2017-08-01 2021-04-14 강흥섭 복층유리제조용 듀얼 프레싱장치
KR200494614Y1 (ko) 2017-09-08 2021-11-17 주식회사 이강테크 복층 유리 제조에 적용되는 유리판 검사장치
KR102240154B1 (ko) 2017-09-08 2021-04-14 강흥섭 유리판 다중 공급장치
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KR102163495B1 (ko) 2019-08-22 2020-10-07 주식회사 아이지스 복층유리의 가스 주입을 갖는 더블 프레스 장치

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE354851B (ja) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
DE2839475A1 (de) * 1978-09-11 1980-03-20 Dolorgiet Arzneimittelfabrik Isopropylamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPS56113748A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Kowa Co Aminoethanol derivative and its preparation
US4387103A (en) * 1980-11-28 1983-06-07 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
JPS58109461A (ja) * 1981-12-24 1983-06-29 Kowa Co 新規ベンズアミド誘導体
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
ES2026756A6 (es) * 1990-09-24 1992-05-01 Prodesfarma Sa Procedimiento para la obtencion de nitratos de 1-ariloxi-3 amino-2-propilo.

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