HU214827B - 1-(Aril-oxi)-3-(alkil-amino)-2-propanol-nitrát-észterek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

1-(Aril-oxi)-3-(alkil-amino)-2-propanol-nitrát-észterek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU214827B
HU214827B HU9402229A HU9402229A HU214827B HU 214827 B HU214827 B HU 214827B HU 9402229 A HU9402229 A HU 9402229A HU 9402229 A HU9402229 A HU 9402229A HU 214827 B HU214827 B HU 214827B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
propanol
isopropylamino
hydroxy
nitroxyethyl
Prior art date
Application number
HU9402229A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402229D0 (en
HUT71813A (en
Inventor
Joan Pi Sallent
Maria Prat Quinones
Dagmar Vedrilla Veit
Original Assignee
Almirall-Prodesfarma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall-Prodesfarma S. A. filed Critical Almirall-Prodesfarma S. A.
Publication of HU9402229D0 publication Critical patent/HU9402229D0/hu
Publication of HUT71813A publication Critical patent/HUT71813A/hu
Publication of HU214827B publication Critical patent/HU214827B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány az új (I) általánős képletű nitrát-észterekre – aképletben R1 (II) általánős képletű csőpőrt, amelyben m értéke 1 vagy2; Z –O–, –CONH– vagy –COO– képletű csőpőrt; és R2 2–3 szénatőmős,legalább egy nitrőxicsőpőrttal helyettesített alkilcsőpőrt, és Arfenilcsőpőrt, ha Z éter- vagy észtercsőpőrt, és naftiléncsőpőrt, ha Zamidcsőpőrt – és gyógyászatilag elfőgadható sóikra vőnatkőzik. Ezek akardiővaszkűláris megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. A találmánykiterjed az (I) általánős képletű vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

A találmány az új (I) általános képletű nitrát-észterekre - a képletben
R| (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2;
Z -0-, -CONH- vagy -COO- képletű csoport; és R2 2-3 szénatomos, legalább egy nitroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, és
Ar fenilcsoport, ha Z éter- vagy észtercsoport, és naftiléncsoport, ha Z amidcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
Ezek a kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére alkalmazhatók.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
R,-Ar-O-CHZ-CH-CHZ-NH-CH(CH5)Z
OH
-(CH2)m-Z-R2 (II)
HU 214 827 B
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 214 827 Β
A találmány I általános képletű l-(aril-oxi)-3-(alkilamino)-2-propanol-nitrát-észterekre, valamint a gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen sóikra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik; a képletben
R] II általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2;
Z -0-, -C0NH- vagy -COO- képletű csoport; és
R2 2-3 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, amely legalább egy nitroxicsoporttal helyettesített; és
Ar feniléncsoport, ha Z jelentése -O- vagy -COOképletű csoport, és naftiléncsoport, ha Z jelentése -CONH- csoport.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek új termékek, amelyek kiváló koszorúér-tágító és βρ adrenergblokkoló hatást mutatnak. Kémiailag rokon szerkezetű vegyületeket a 192829, 034461 és 053 435 számú európai szabadalmi leírásokban írtak le, farmakológiailag rokon hatásúak a leírásunkban is említett Atenolol (2007 751 számú német szabadalmi leírás) és Propranolol (3 337 628 számú USA szabadalmi leírás) vegyületek, de a találmány szerinti új vegyületek mind hatáserősség, mind a hatásspektrum szélessége tekintetében lényeges műszaki haladást képviselnek.
Mint fentebb említettük, a találmány az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen sóira, így többek között hidrokloridjaira, maleátjaira, fumarátjaira, oxalátjaira, szukcinátjaira és hasonló sóira is vonatkozik.
A következő I általános képletű vegyületek különösen fontosak:
l-(izopropil-amino)-3-[4-(2-nitroxi-etoxi-metil)fenoxi]-2-propanol;
l-(izopropil-amino)-3-[4-(3-nitroxi-propoxi-metil)fenoxi] -2-propanol;
1- (izopropil-amino)3-[4-(2,3-dinitroxi-propoximetil)-fenoxi]-2-propanol;
-(2-hidroxi-3 -izopropil-amino-propoxi)-N-(2nitroxi-etil)-2-naftalin-acetamid;
2- (2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2nitroxi-etil)-1 -naftalin-acetamid;
(2-nitroxi-etil)-4-[(2-hidroxi-3-izopropil-aminopropoxi)-fenil]-acetát.
Ezen vegyületek közül az R| helyettesítőben étervagy amidcsoportot tartalmazók előállítására alkalmas egyik eljárás szerint egy III általános képletű fenilszármazékot, a képletben R! és Ar jelentése az I általános képletre megadott, kivéve Z-COO-jelentését, egy IV általános képletű epihalogén-hidrinnel, a képletben X klóratom vagy brómatom lehet, vizes vagy vizesalkoholos közegben, bázis, előnyösen alkáli-hidroxid jelenlétében reagáltatunk, ekkor V általános képletű epoxid keletkezik, a képletben Rj és Ar jelentése az I általános képletre megadott, majd az epoxidot VI képletű izopropil-aminnal visszük reakcióba közömbös poláros szerves közegben, előnyösen alkoholban, így I általános képletű vegyületet kapunk.
Azok a III általános képletű közbenső vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük ebben a leírásban, a szokásos szintetikus eljárásokkal előállíthatok. Amikor Rt étercsoportot tartalmaz, a kiindulási anyag egy hidroxi-fenil-alkohol és egy glikol lehet (1 041 554 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; 4258 062 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), ezek reakciójával hidroxi-fenil-alkoxi-alkoholt kapunk, amelyet alkalikus közegben végzett acetilezés után füstölgő salétromsavval és ecetsavanhidriddel reagáltatunk a nitroxicsoport bevezetésére (0034461 számú európai szabadalmi leírás).
A terméket azután enyhe körülmények között, nátrium-hidrogén-karbonáttal vizes-alkoholos közegben hidrolizáljuk [J. Am. Chem. Soc., 93, 746 (1971)]. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Abban az esetben, ha R, amidcsoportot tartalmaz, hidroxi-naftil-alkil-karbonsavból indulhatunk ki, amelyet alkalikus közegben acetilezünk, majd nitroxi-alkilaminnal [Bull. Soc. Chim. Fr., 470 (1944)] enyhe kondenzálószer, például l,l’-karbonil-diimidazol vagy DDC segítségével reagáltatunk. A terméket ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal az étercsoportot tartalmazó vegyületekre leírt módon dezacetilezzük, amint az a 2. reakcióvázlaton látható.
Azokat a vegyületeket, amelyekben az R| helyettesítőben észtercsoport található, VII általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, amelynek a szintézise az irodalomban megtalálható (EP-A-0237239), a képletben Ar jelentése az I általános képletre megadott, a BOC aminovédőcsoport terc-butil-oxi-karbonil-csoport. A VII általános képletű vegyületet egy VIII általános képletű nitro-alkohollal reagáltatjuk kondenzálószer, például dikarbonildiimidazol, diciklohexil-karbodiimid vagy más jelenlétében, vízmentes aprotikus közömbös szerves oldószerben, például kloroformban, metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban. A kapott észtert végül hidrosavval aprotikus, vízmentes, poláros közömbös szerves közegben, például etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban kezelve a védőcsoportot eltávolítjuk, így I általános képletű vegyületet kapunk.
Amint azt az előzőekben már említettük, az előnyösen alkalmazott I általános képletű vegyületek a következők:
l-(izopropil-amino)-3-[4-(2-nitroxi-etoxi-metil)fenoxi]-2-propanol;
l-(izopropil-amino)-3-[4-(3-nitroxi-propoxi-metil)fenoxi]-2-propanol;
l-(izopropil-amino)3-[4-(2,3-dinitroxi-propoximetil)-fenoxi]-2-propanol;
1- (2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2nitroxi-etil)-2-naftalin-acetamid;
2- (2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2nitroxi-etil)-1 -naftalin-acetamid;
2-(nitroxi-etil)-4-[(2-hidroxi-3-ixopropil-aminopropoxi)-fenil]-acetát.
Az előállított vegyületeket általános farmakológiai screenelésnek vetettük alá, ehhez a biológiai vizsgálatok széles körét használtuk, hogy kimutassuk a gyógyászati szempontból értékes potenciális hatásokat. A kapott eredmények alapján a vegyületek többek között koszorúér-tágító és β^ύΓεηε^ blokkoló hatásúak.
HU 214 827 Β
A szintetizált termékek koszorúér-tágító hatását in vitro határoztuk meg sertés szívkoszorú-verőér spirális csíkjaiban a) káliummal (35 mM), b) kalciummal (1,5 mM) és c) szerotoninnal (1 mM) indukált összehúzódást antagonizáló képességük alapján, amely kísérletekhez nitroglicerint és nikorandilt használtunk összehasonlító anyagként (1. táblázat).
Párhuzamos vizsgálatokban a fenti vegyületek izolált, elektromosan stimulált tengerimalac balpitvarban izoprenalinnal indukált pozitív inotrop válaszra gyakorolt hatását, mint a β,-adrenerg blokkoló hatás bizonyí5 tékát határoztuk meg (2. táblázat). Ebben az esetben az összehasonlító anyagok a propranolol, metoprolol és az atenolol voltak.
1. táblázat
In vitro szívkoszorúverőér-tágító hatás A hatást 50%-os gátló koncentrációként (IC50) μΜ-ban adjuk meg
Hatóanyag Sertés szívkoszorú-verőérben K+ (35 mM) Ca2+(l,5mM) szerotonin (1 mg) koncentrációkra gyakorolt hatás
(A) 0,3 13,1 5,7
(B) 3,4 N.S. 13,3
(C) 40,7 N.S. N.S.
(D) 28,6 20%(10μΜ) 50% (100 μΜ)
(E) 0,5 1,7 1,6
(F) 7,1 50% (30 μΜ) 6,0
nitro-glicerin 1,3 50% (0,1 μΜ) 1,0
nikorandil 49,7 169,0 14,7
propranolol 98,6 72,4 8,1
metoprolol 30% (0,1 mM) N.S. 20% (100 μΜ)
atenolol 25% (0,1 mM) N.S. N.S.
(A) = 2-(nitroxi-etil)-4-[(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-acetát (B) = l-(izopropil-amino)-3-[4-(2-nitroxi-etoxi-metil)-fenoxi]-2-propanol (C) = 1 -(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2-nitroxi-etil)-2-naftalin-acetamid (D) = 2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2-nitroxi-etil)-l-naftalin-acetamid (E) = 1 -(izopropil-amino)-3-[4-(2,3-dinitroxi-propoxi-metil)-fenoxi]-2-propanol (F) = 1 -(izopropil-amino)-3-[4-(3-nitroxi-propoxi-metil)-fetioxi]-2-propanol N.S. = a hatás nem szignifikáns.
2. táblázat
In vitro Bradrenerg blokkoló hatás
A hatást izolált, elektromosan stimulált tengerimalac balpitvarban izoprenalinnal indukált pozitív inotrop válasz antagonizmusaként határoztuk meg, amelyet 50%-os gátló koncentrációként (IC50) adunk meg.
Hatóanyag IC50(pM)
2-(nitroxi-etil)-4-[(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-acetát 7,6
l-(izopropil-amino)-3-[4-(2-nitroxi-etoxi-metil)-fenoxi]-2-propanol 0,6
l-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2-nitroxi-etil)-2-naftalin-acetamid N.S.
2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2-nitroxi-etil)-l-naftalin-acetamid 25% (0,1 mM)
l-(izopropil-amino)-3-[4-(2,3-dinitroxi-propoxi-metil)-fenoxi]-2-propanol 4,8
l-(izopropil-amino)-3-[4-(3-nitroxi-propoxi-metil)-fenoxi]-2-propanol 0,7
propranolol 1,8
metoprolol 2,6
atenolol 0,7
N.S. = a hatás nem szignifikáns.
HU 214 827 Β
A találmány szerinti vegyületek a szívkoszorúverőér-tágító és pradrenerg blokkoló hatásuk következtében a humán terápiában szív-keringési rendszerekbe, különösen angor-krízisre, miokardiális isémiára, akut miokardiális infraktusra, magas vérnyomásra és aritmiákra ható gyógyszerként alkalmazhatók.
A vegyületeket gyógyászatilag elfogadható készítmények, például tabletták, bevont tabletták, nyújtott hatású tabletták, kapszulák, szirupok és kúpok formájában adagolhatjuk. Az oldható sókat injekciós készítményként is beadhatjuk. Ezek a készítmények is a találmány tárgyát képezik.
A következőkben a találmány szerinti eljárást néhány nem korlátozó jellegű példával mutatjuk be.
1. példa l-(izopropil-ammo)-3-[4-(2-mtroxi-etoxi-metil)fenoxi]-2-propanol
1,840 g (0,008 mól) 4-[(2-nitroxi-etoxi)-metil]-fenolt 10,6 ml etanol és 10 ml (0,010 mól) IN nátriumhidroxid elegyében oldunk, és az oldatot lassan 15,970 g (13,5 ml, 0,172 mól) epiklórhidrin 7 ml metanollal készült oldatához adjuk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyével extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist még két alkalommal 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 75 ml IN sósavval, majd 75 ml vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás és szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 2,030 g (0,007 mól) 2,3-epoxi-l-[4-(2-nitroxi)-etoximetil-fenoxij-propánt kapunk sárgás olaj alakjában, amelyet 4,476 g (6,45 ml, 0,075 mól) izopropil-aminnal elegyítünk 25 ml vízmentes metanolban. A reakcióelegyet két órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és az elegyet három alkalommal 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és három alkalommal 100-100 ml IN sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük és IN nátrium-hidroxid-oldat adagolásával pH = 12-re lúgosítjuk. Az elegyet ezt követően négy alkalommal 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 60 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a desztillációt addig folytatjuk, amíg a maradék tömege már nem változik. 1,714 g (61%) terméket kapunk olaj formájában.
Rf = 0,56 (Merc-5714 szilikagél vékonyrétegen, dioxán:acetonitril:30% ammónium-hidroxid:metanol = 60:36:5:4 térfogatarányú eleggyel kifejlesztve) IR(CHC13) ηίί,ΜΧ: 3300 (széles sáv), 1630 (1605, 1580 hát), 1500, 1275,1240, 1100 és 850 cm1 Ή-NMR (CDC13) δ: 1,10 (d, 6H, J=6,3 Hz);
2,67-2,68 (m, 5H); 3,71 (m, 2H); 3,94-4,10 (m, 3H); 4,49 (s, 2H); 4,61 (m, 2H); 4,61 (m, 2H);
6,90 és 7,25 (dd, AA’BB’, 4H, J=8,6 Hz) 13C-NMR (CDC13) δ: 22,88; 22,97; 48,98; 49,27;
65,56; 68,35; 70,60; 72,17; 73,02; 114,56; 129,41;
129,72 és 158,54
EM (ütköztetés) (m/e,%): 329 (M+ + 1, 12);
116 [CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2+, 28];
107 (CH2C6H4OH+, 23);
[CH2=NHCH(CH3)2+, 100]
2. példa l-(izopropil-amino)-3-[4-(3-nitroxi-propoxi-metil)fenoxi]-2-propanol
2,780 g (0,012 mól) 4-[(3-nitroxi-propoxi)-metil]-fenolt 15 ml abszolút etanol és 4,2 ml (0,014 mól) IN nátrium-hidroxid-oldat elegyében feloldunk, és az oldatot lassan 24,400 g (20,7 ml, 0,264 mól) epiklórhidrin 10,7 ml abszolút etanollal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keveijük, majd 50 ml víz hozzáadása után csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 150 ml víz és 150 ml etil-acetát elegyével keverve extraháljuk. Dekantálás után a vizes fázist további 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és két alkalommal 250 ml IN sósavval, majd két alkalommal 250 ml vízzel mossuk. Az oldatot ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 3,190 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen (0,015-0,040 mm) MPLC eljárással tisztítunk, eluálószerként metilén-diklorid és aceton 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluátumból az oldószert csökkentett nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék tömege már nem változik. Ily módon 2,481 g (0,08 mól) 2,3-epoxi-l-[4-(3-nitroxi-propoxi-metil)fenoxi]-propánt kapunk sárga olaj alakjában (Rf = 0,76 Merck-5714 szilikagél vékonyrétegen, metiléndiklorid:aceton = 9:1 térfogatarányú eleggyel kifejlesztve). A terméket 5,192 g (7,48 ml, 0,088 mól) izopropilaminnal és 30 ml száraz metanollal vízmentes körülmények között 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd forgó készülékben, 40 °C-on bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml etil-acetáttal és 100 ml vízzel extraháljuk. Dekantálás után a vizes fázist még 50 ml etil-acetáttal kezeljük. A szerves fázisokat egyesítjük és két alkalommal 100-100 ml IN sósavval extraháljuk. A savas fázisokat egyesítjük és IN nátrium-hidroxid-oldattal pH = 12-re lúgosítjuk. Az elegyet két alkalommal 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és 100 ml vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után az elegyet szüljük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2,156 g (51%) terméket kapunk barna olaj alakjában.
Rf = 0,49 (Merck-5714 szilikagél vékonyrétegen, dioxán: acetonitril: ammónium-hidroxid:metanol = 60:36:4:5 térfogatarányú eleggyel kifejlesztve) IR(CHC13) nümax: 3350 (széles sáv), 1630 (1580 hát),
1270 és 1240 cmΉ-NMR (CDC13) δ: 1,10 (d, 6H, J,=6,2 Hz);
1,96-2,05 (m, 2H, J2=6,2 Hz, J3=6,4 Hz); 2,61 (s, széles, 2H, OH, NH); 2,65-2,95 (m, 3H);
3,53 (t, 2H, J2=6,2 Hz); 3,96-4,1 (m, 3H); 4,43 (s, 2H); 4,56 (t, 2H, J3=6,4 Hz); 6,90 és 7,24 (dd, AA’BB’, 4H, J4=8,8 Hz)
HU 214 827 Β 13C-NMR (CDC13) δ: 22,83; 22,93; 27,40; 48,98;
49,19; 65,50; 68,34; 70,55; 72,77; 114,54; 129,30;
130,47; 158,42
EM (kémiai ionizálás, NH3) (m/e,%): 343 (M+ + 1, 100); 298 (M+-0N02 + 18, 22)
3. példa l-(izopropil-amino)-3-[4-(2,3-dinitroxi-propoximetil)-fenoxi]-2-propanol
2,227 g (0,07 mól) 4-[(2,3-dinitroxi-propoxi)-metil]-fenolt 10 ml abszolút etanol és 9,46 ml (0,009 mól) IN nátrium-hidroxid-oldat elegyében feloldunk, és az oldatot lassan 15,099 g (12,80 ml, 0,163 mól) epiklórhidrin 6,6 ml abszolút etanollal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 50 ml víz hozzáadása után csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. A maradékot keverés közben 150 ml vízzel és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Dekantálás után a vizes fázist még további két alkalommal 50-50 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd két alkalommal 150-150 ml IN sósavval és két alkalommal 150-150 ml vízzel mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2,214 g sárgás olajat kapunk, amelyet szilikagélen (0,015-0,040 mm) MPLC eljárással tisztítunk, eluálószerként metilén-diklorid és aceton 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluátum vákuumban való bepárlása után 1,750 g (0,005 mól) 1,2-epoxi3 - [4-(2,3 dinitroxi-propoxi-metil)-fenoxi] -propánt kapunk (Rf = 0,56 Merck-5714 szilikagél vékonyrétegen, metilén-diklorid és aceton 98:2 térfogatarányú elegyével kifejlesztve). Ezt az anyagot 4,496 g (6,48 ml, 0,076 mól) izopropil-amin és 22 ml száraz metanol elegyével, vízmentes körülmények között és visszafolyatás közben 23 percig forraljuk.
Az elegyet hűlni hagyjuk, 100 ml száraz metanollal hígítjuk, és forgó készülékben bepároljuk. 1,840 g barna olaj marad vissza, amelyet szilikagélen (0,015-0,040 mm) MPLC eljárással tisztítunk, etil-acetát és metanol 7:3 térfogatarányú elegyével eluálunk. Az eluátumból az oldószert csökkentett nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék tömege már nem változik. így 0,934 g (30%) terméket kapunk.
Rf = 0,28 (Merck-5714 szilikagél vékonyrétegen, etil-acetát és metanol 7:3 térfogatarányú elegyével kifejlesztve)
IR(CHC13) nümax: 3300 (széles sáv), 1654 (1612 és
1586 hát), 1513, 1285, 1271, 1248, 1103 és
840 cnr'
Ή-NMR (CDC13) Ö: 1,11-1,14 (d, 6H, J,=6,2 Hz);
2,69-2,95 (m, 3H); 3,45 (széles s, 2H, OH, NH);
3,66-3,69 (d, 2H, J2=5,0 Hz); 3,95-3,98 (m, 2H);
4,03-4,14 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,57-4,67 (dd,
1H, J3=6,6 Hz, J4=12,8 Hz); 4,74-4,82 (dd, 1H,
J5=3,2 Hz, J4=12,8 Hz); 5,34-5,44 (m, 1H);
6,90-7,22 (dd, AA’BB’, 4H, J6=8,6 Hz) >3C-NMR (CDC13) δ: 22,59; 49,12; 49,28; 66,08;
68,08; 69,25; 70,63; 73,34; 77,63; 114,61; 129,17;
129,59; 158,70
EM (kémiai ionizáció, NH3) (m/e,%): 404 (M+ + 1,
56); 359 (M+ - ONO2 + 18, 38); 296 (M+ - 2 x ONO2 + 18, 56); 240 [M+ OCH2CH(ONO2)CH2 (ONO2) + 18,100] l-(izopropil-amino)-3-[4-(2,3-dinitroxi-propoximetil)-fenoxi]-2-propanol-szukcinát előállítása
0,867 g (2,1510 3 mól) l-(izopropil-amino)-3-[4(2,3-dinitroxi)-propoxi-metil]-fenoxi-2-propanolt 10 ml acetonban oldunk.
Az oldathoz 0,137 g (1,16-103 mól) borostyánkősavat adunk, és az elegyet a sav oldódásáig enyhén melegítjük.
Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd fehér szilárd anyag képződéséig hűtőszekrényben tartjuk.
Ezután dietil-étert adunk hozzá, és az anyagot addig porítjuk, amíg szűrhető finom port kapunk. A dietilétert dekantáljuk, és ezt a műveletet három alkalommal megismételjük.
A terméket Büchner-tölcsérben szüljük, így 0,667 g (a szabad bázisra számítva 67%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 104-106 °C-on olvad.
IR(KBr) nümax: 1643, 1614 (hát), 1568, 1515,1403,
1287, 1271, 1249, 841 cnr'
4. példa l-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2nitroxi-etil)-2-naftalin-acetamid
4,60 g (0,015 mól) l-hidroxi-N-(2-nitroxi-etil)-2naftalin-acetamidot 4 ml víz, 1,436 g (0,021 mól) 85%os kálium-hidroxid és 38 ml etanol elegyében oldunk, majd az oldatot lassan, a hőmérséklet ellenőrzése közben 35,490 g (30 ml, 0,383 mól) epiklórhidridin 17 ml etanollal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. A maradékot három alkalommal 70-70 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert kis nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat szilikagélen (0,060-0,200 mm) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluátumból az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 2,354 g (0,006 mól) l-(2,3-epoxi-propoxi)-N-(2-nitroxi-etil)-2-naftalin-acetamidot kapunk (olvadáspont: 67-71 °C, Rf = 0,41 Merck HPTLC-5629 szilikagél vékonyrétegen, kloroform és aceton 80:20 térfogatarányú elegyével kifejlesztve). A terméket 8,88 g (12,8 ml, 0,150 mól) izopropil-aminnal és 80 ml metanollal vízmentes körülmények között és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. A visszamaradó olajat 80 ml etil-acetátban újraoldjuk, és három alkalommal 35-35 ml IN sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük és porított nátrium-karbonát és IN nátrium-hidroxid-oldat adagolásával pH=12-re lúgosítjuk. Az oldatot két alkalommal 50-50 ml etil-acetáttal kezeljük. A szerves extraktumokat egyesítjük, két alkalommal 25-25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátri5
HU 214 827 Β um-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen (0,060-0,200 mm) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 90:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluátumból az oldószert addig desztilláljuk, amíg a maradék tömege már nem változik. 1,113 g (17%) olajat kapunk, amely amorf anyaggá szilárdul meg.
Rf = 0,59 (Merck HPTLC-5629 vékonyrétegen, etanol:aceton:ecetsav = 8:2:2 térfogatarányú eleggyel kifejlesztve)
IR(film) nümax: 3420-3150, 1665, 1640 és 1281 cmΉ-NMR (CDClj) δ: 1,38-1,42 (d, 6H, ^=6,26 Hz);
3,0-3,39 (m, 9H); 4,0 (m, 2H); 4,42-4,47 (t, 2H,
J2=5,12 Hz); 4,60 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H);
7,50-7,62 (m, 2H); 7,70-7,79 (m, 1HH,4,82 (dd,
1H); 7,88-7,95 (m, 1H) 13C-NMR (CDClj) δ: 172,19; 151,81; 134,30; 128,61;
128,14; 127,66; 126,35; 126,10; 124,91; 123,92;
121,48; 75,81; 71,64; 66,40; 51,46; 47,57; 37,50 és
36,89
EM (ütköztetés) (m/e,%): 43 [(CH3)2CH+, 35,4];
(CH2=NHCHCH3+, 47,9);
156 (QOHéCr, 15,5);
227 (OC,OH6CH2-CONHCH2CH2+, 100)
5. példa
2-[(2-hidroxi-3-izopropil-amino)-propoxi]-N-(2nitroxi-etil)-l-naftalin-acetamid
5,326 g (0,018 mól) 2-hidroxi-N-(2-nitroxi-etil)-lnaftalin-acetamidhoz 31,4 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot, 31,4 ml vizet és 70,980 g (60 ml, 0,767 mól) epiklórhidrint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, a kapott elegyet keverjük, majd dekantáljuk. A szerves fázist 50 ml 0,lN nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml izopropanollal keverés közben extraháljuk. Csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott olajat 100 ml vízmentes metanolban újraoldjuk. Az oldathoz 69,400 g (100 ml, 1,174 mól) izopropil-amint adunk, és visszafolyatás közben 1,5 órán át forraljuk. Az oldószert lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban ismét oldjuk. Az oldatot +5 °C-ra hűtjük, és négy alkalommal 45-45 ml 0,lN sósavval extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és +5 °C-on porított nátriumkarbonát és IN nátrium-hidroxid-oldat adagolásával pH = 11 -re lúgosítjuk. Az elegyet öt alkalommal 40-40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd 60 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen (0,2-0,06 mm) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó olaj 10 ml acetonnal való keverés közben kristályosodik. Ily módon 1,508 g (20%) terméket kapunk, amely 129-132 °C-on olvad.
Rf = 0,50 (Merck-5714 szilikagél vékonyrétegen, dioxán:acetonitril:metanol:30% ammónium-hidroxid =
60:36:4:5 térfogatarányú eleggyel kifejlesztve)
IR(KBr) nümax: 1645, 1630, 1600, 1565, 1390, 1285 és
1255 cm6. példa
2-(nitroxi-etil)-4 ’-{[(2-hidroxi-3-izopropil-amino)propoxi]-fenil}-acetát
0,367 g (3,9 mmol) l,l’-karbonil-diimidazol 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához száraz nitrogén atmoszférában 1,444 g (4 mmol) 4-{[2hídroxí-3-N-(terc-butil-oxí-karbonil)-izopropíl-aminopropoxi]-fenil}-ecetsavat adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 1,700 g (1,6 mmol) 2-nitroxi-etanol 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk hozzá.
Ezután az elegyet 10 órán át keverjük, majd két alkalommal 20-20 ml IN sósavoldattal mossuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva puffereljük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, ekkor olaj marad vissza, amelyet szilikagélen (0,063-0,200 mm) oszlopkromatográfiásan tisztítunk. Eluálószerként kloroform és aceton 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluátumból az oldószert csökkentett nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék tömege változatlan marad. így 0,950 g (2 mmol) 2-(nitroxi-etil)-4’-{[2hidroxi-3-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-izopropil-aminopropoxi]-fenil)-acetátot kapunk olaj formájában (Rf 0,52 Merck HPTLC-5629 vékonyrétegen, kloroform és aceton 80:20 térfogatarányú elegyével kifejlesztve), amelyet +5 °C-on 2,4 ml (7,2 mmol) 3N vízmentes etilacetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk. Az elegy hőmérsékletét keverés közben, 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután 20 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, és két alkalommal 10-10 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, két alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosva puffereljük, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék tömege változatlan marad. Ily módon 0,515 g (36%) terméket kapunk színtelen olajként, amely kristályosodik (olvadáspont: 44-47 °C, fehér kristályok).
IR(film) ηίί,ηίιχ: 3500-2700 (maximumok 3289-nél és
2967-nél), 1742, 1633, 1514, 1281, 1248, 1159,
1025 és 854 cmΉ-NMR (CDClj) δ: 1,1 (d, 6H, J,=6,3 Hz);
2,65-2,75 (dd, 1H, J2=12,2 Hz, J3=7,l Hz);
2,75-2,95 (m, 2H); 3,1 (széles s, 2H); 3,57 (s, 2H);
3,94 (d, 2H, J4=5,8 Hz); 4,05 (m, 1H);
4,31^1,36 (m, 2H); 4,60-4,65 (m, 2H); 6,85 és
7,17 (AA’BB’, dd, 4H, J=8,6 Hz) '3C-NMR (CDClj) δ: 171,5; 157,9; 130,3; 125,7;
114,7; 70,4; 70,3; 68,5; 60,5; 49,1; 49,0; 40,0;
22,8; és 22,7
EM (ütköztetés) (m/e,%): 46 (NO2 +, 3,1);
(CH2=NHCH(CH3)2+, 100); 107 (CH2C6H4OH+, 7);
116 [CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2+, 7,1)]
HU 214 827 Β
A) példa
Tabletta formájú galenikus készítmény előállítása (1) Összetétel (2-nitroxi-etil)-4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenilacetát 50 mg
AvicelPH 102SCG 50 mg keményítő 1500 25 mg talkum 10 mg
Precirol ATO5 2 mg (2) Előállítás
A (2-nitroxi-etil)-4-[(2-hidroxi-3-izopropil-aminopropoxi)-fenil]-acetátot, az Avicel PH 102 SCG-t és a keményítő 1500-at 0,5 mm száltávolságú szitán átengedjük, majd jól összekeveqük.
A talkumot és a Precirol ATO5 márkanevű komponenst 0,5 mm száltávolságú szitán átengedjük, majd a fenti keverékhez adjuk, és 5-10 percig keveqük.
Forgó gépen 137 mg elméleti tömegű tablettákat préselünk 8 mm átmérőjű, kétszeresen konkáv nyomófejet használva.
B) példa
Nyújtott hatóanyagleadású tabletta formájú galenikus készítmény előállítása (1) Összetétel
2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2nitroxi-etil)-1 -naftalin-acetamid50 mg
porított cukor 60 mg
Plasdone 20 mg
talkum 5 mg
Precirol ATO5 15 mg
(2) Előállítás
A 2-(2-hidroxi-3-izopropil-amino)-propoxi-N-(2nitroxi-etil)-1 -naftalin-acetamidot és a porított cukrot 0,5 mm száltávolságú szitán átengedjük, majd 25 percig keverjük.
A Plasdone és a Precirol ATO5 márkanevű anyag vizes-alkoholos szuszpenzióját a fenti keverékhez adjuk, és addig gyúrjuk, amíg megfelelő konzisztenciát kapunk. Az anyagot 3 mm száltávolságú szitán granuláljuk, majd fluidágyas szárítóban 60 °C-on szárítjuk. A granulátumot megőröljük, 0,7 mm száltávolságú szitán átengedjük, és azután a talkummal elkevequk.
Forgó gépen 150 mg elméleti tömegű tablettákat préselünk 10 mm átmérőjű, kétszeresen konkáv nyomófejet használva.
C) példa
Kapszula formájú galenikus készítmény előállítása (1) Összetétel l-(izopropil-amino)-3-{[4-(2,3-dinitroxi)propoxi-metil]-fenoxi}-2-propanol 50 mg
Laktóz 400 mg
Magnézium-sztearát 5 mg (2) Előállítás
Az l-(izopropil-amino)-3-[4-(2,3-dinitroxi)-propoximetil)-fenoxi]-2-propanolt és a laktózt 5 nm száltávolságú szitán átengedjük, majd 25 percig keveqük.
A kapott keveréket 455 mg elméleti térfogatú kemény zselatin kapszulákba töltjük.
D) példa
Injektálható galenikus készítmény előállítása (1) Összetétel
-(izopropil-amino)-3 - [4-(2,3 -dinitroxi)propoxi-metil)-fenoxi]-2-propanol 50 mg
0,2 mólos 7,4-es pH-jú puffer 2 ml (2) Előállítás
Az l-(izopropil-amino)-3-{[4-(2,3-dinitroxi)propoxi-metil]-fenoxi}-2-propanolt és a 0,2 molos 7,4es pH-jú puffért a fenti arányban összeméqük.
Az elegyet teljes oldódásig keverjük, majd 0,2-es steril szűrőn szűqük.
A szűrt folyadékot 2 ml elméleti tartalomig topázüveg fiolákba töltjük.

Claims (6)

1. (I) általános képletű l-(aril-oxi)-3-(alkil-amino)2-propanol-nitrát-észterek, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen sóik, a képletben
R, (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2;
Z -O-, -CONH- vagy -COO- képletű csoport; és
R2 2-3 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, amely legalább egy nitroxicsoporttal helyettesített; és
Ar feniléncsoport, ha Z jelentése -O- vagy -COOképletű csoport, és naftiléncsoport, ha Z jelentése -CONH- csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű nitrátészterek közül az alábbiak:
l-(izopropil-amino)-3-[4-(2-nitroxi-etoxi-metil)fenoxi]-2-propanol, l-(izopropil-amino)-3-[4-(3-nitroxi-propoxi-metil)fenoxi]-2-propanol, l-(izopropil-amino)3-[4-(2,3-dinitroxi-propoximetil)-fenoxi]-2-propanol,
1- (2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2nitroxi-etil)-2-naftalin-acetamid,
2- (2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-N-(2nitroxi-etil)-1 -naftalin-acetamid, (2-nitroxi-etil)-4-[(2-hidroxi-3-izopropil-aminopropoxi)-fenil]-acetát.
3. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza nyújtott hatású (retard) tabletta formájában.
5. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza kapszula formájában.
6. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza injekció formájában.
HU 214 827 Β Int. Cl.6: C 07 C 217/32
R| —Ar —0 —CH2—CH —CH2—NH-CH(cH5)2
OH
R,- Ar- OH
X-CH?— CH — CH2 \ /
Ri—Ar-O-CH,-CH— CH2 xoz
H^N-CH-CHj
CH3
HOOC — (CH2)m—Ar-O-CHg—CH—CH2—N
OH ch(ch3)2
BOC (») ho-r2
HU 214 827 B Int. Cl.6: C 07 C 217/32 rcaUciovazlat (CH2)mORe(ON°2)n ZCH^OR/ONOri
HU 214 827 Β Int. Cl.6: C 07 C 217/32
2. re akcióvá ζ Ια l u
HU9402229A 1993-07-30 1994-07-29 1-(Aril-oxi)-3-(alkil-amino)-2-propanol-nitrát-észterek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU214827B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09301721A ES2065291B1 (es) 1993-07-30 1993-07-30 "nitrato esteres de 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente"

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402229D0 HU9402229D0 (en) 1994-09-28
HUT71813A HUT71813A (en) 1996-02-28
HU214827B true HU214827B (hu) 1998-06-29

Family

ID=8282739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402229A HU214827B (hu) 1993-07-30 1994-07-29 1-(Aril-oxi)-3-(alkil-amino)-2-propanol-nitrát-észterek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5502237A (hu)
EP (1) EP0637583B1 (hu)
JP (1) JP2777572B2 (hu)
KR (1) KR950003262A (hu)
AT (1) ATE146453T1 (hu)
AU (1) AU666626B2 (hu)
CA (1) CA2128671A1 (hu)
CO (1) CO4290296A1 (hu)
DE (1) DE69401177T2 (hu)
DK (1) DK0637583T3 (hu)
ES (1) ES2065291B1 (hu)
GR (1) GR3022704T3 (hu)
HU (1) HU214827B (hu)
MX (1) MX9405660A (hu)
NO (1) NO179746C (hu)
NZ (1) NZ264118A (hu)
PL (1) PL175707B1 (hu)
ZA (1) ZA945435B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
CN1083824C (zh) * 1999-09-24 2002-05-01 许景峰 具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法
CA2536173A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US7825263B2 (en) 2003-12-02 2010-11-02 Nicox S.A. Nitrooxyderivatives of carvedilol and other beta blockers as antihypertensive
US20070060586A1 (en) * 2003-12-02 2007-03-15 Del Soldato Piero Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs
US20080300292A1 (en) * 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
KR102324664B1 (ko) 2017-08-01 2021-11-10 주식회사 이강테크 듀얼 프레스를 이용한 복층유리 제조장치
KR102240153B1 (ko) 2017-08-01 2021-04-14 강흥섭 복층유리제조용 듀얼 프레싱장치
KR200494614Y1 (ko) 2017-09-08 2021-11-17 주식회사 이강테크 복층 유리 제조에 적용되는 유리판 검사장치
KR102240154B1 (ko) 2017-09-08 2021-04-14 강흥섭 유리판 다중 공급장치
KR20210020341A (ko) 2019-08-14 2021-02-24 주식회사 아이지스 복층 유리 제조를 위한 컨베어용 자동 분배 공급장치
KR102163495B1 (ko) 2019-08-22 2020-10-07 주식회사 아이지스 복층유리의 가스 주입을 갖는 더블 프레스 장치

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE354851B (hu) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
DE2839475A1 (de) * 1978-09-11 1980-03-20 Dolorgiet Arzneimittelfabrik Isopropylamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPS56113748A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Kowa Co Aminoethanol derivative and its preparation
US4387103A (en) * 1980-11-28 1983-06-07 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
JPS58109461A (ja) * 1981-12-24 1983-06-29 Kowa Co 新規ベンズアミド誘導体
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
ES2026756A6 (es) * 1990-09-24 1992-05-01 Prodesfarma Sa Procedimiento para la obtencion de nitratos de 1-ariloxi-3 amino-2-propilo.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2777572B2 (ja) 1998-07-16
DE69401177D1 (de) 1997-01-30
DK0637583T3 (da) 1997-05-12
ES2065291A1 (es) 1995-02-01
NO179746C (no) 1996-12-11
PL304406A1 (en) 1995-02-06
NZ264118A (en) 1995-04-27
PL175707B1 (pl) 1999-01-29
CA2128671A1 (en) 1995-01-31
AU666626B2 (en) 1996-02-15
JPH0789910A (ja) 1995-04-04
HU9402229D0 (en) 1994-09-28
US5502237A (en) 1996-03-26
ES2065291B1 (es) 1995-10-01
NO942568D0 (no) 1994-07-07
US5639904A (en) 1997-06-17
EP0637583B1 (en) 1996-12-18
MX9405660A (es) 1995-01-31
NO942568L (no) 1995-01-31
NO179746B (no) 1996-09-02
CO4290296A1 (es) 1996-04-17
HUT71813A (en) 1996-02-28
GR3022704T3 (en) 1997-05-31
DE69401177T2 (de) 1997-04-24
KR950003262A (ko) 1995-02-16
ZA945435B (en) 1995-05-11
ATE146453T1 (de) 1997-01-15
AU6743794A (en) 1995-02-09
EP0637583A1 (en) 1995-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
US5366992A (en) Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity
FR2609716A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS63258449A (ja) コラゲナーゼ阻害活性をもつ新規化合物、その製法およびこれら化合物を含む薬理組成物
FR2620451A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de la renine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
HU185979B (en) Process for preparing triazoles, oxa- and thiadiazoles
US5318970A (en) Isoxazole compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and medical uses thereof
CA2552565A1 (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FI58494B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(l'=bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl) bensamider
HU214827B (hu) 1-(Aril-oxi)-3-(alkil-amino)-2-propanol-nitrát-észterek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US4482562A (en) Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
US4228183A (en) Novel phenethylamine derivatives and processes for preparing same
JPH07500817A (ja) 有機ニトラート、その製造方法及びこれを心臓血管疾患の治療に使用する方法
EP1691804B1 (en) Nitrooxyderivatives of carvedilol and other beta blockers as antihypertensive drugs
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH08283220A (ja) Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物
SU1493106A3 (ru) Способ получени производных изоксазола
EP1748994B1 (en) Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs
US4219561A (en) Alkanolamine derivatives
EP0663395A1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
KR820001277B1 (ko) 5-치환 피코린산 유도체의 제조법
HU185953B (en) Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines
EP0971916A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques
JPH03204860A (ja) レニン阻害活性を有する新規アミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA S. A., ES

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee