SU1493106A3 - Способ получени производных изоксазола - Google Patents

Способ получени производных изоксазола Download PDF

Info

Publication number
SU1493106A3
SU1493106A3 SU864027501A SU4027501A SU1493106A3 SU 1493106 A3 SU1493106 A3 SU 1493106A3 SU 864027501 A SU864027501 A SU 864027501A SU 4027501 A SU4027501 A SU 4027501A SU 1493106 A3 SU1493106 A3 SU 1493106A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
methyl
evaporated
solution
reaction mixture
Prior art date
Application number
SU864027501A
Other languages
English (en)
Inventor
Биндер Дитер
Ровенски Франц
Original Assignee
Хеми Линц, Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хеми Линц, Аг (Фирма) filed Critical Хеми Линц, Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1493106A3 publication Critical patent/SU1493106A3/ru
Priority to LV931248A priority Critical patent/LV5506A3/xx
Priority to MD94-0141A priority patent/MD89C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ ,в частности, получени  производных изоксазола общей ф-лы 1: A-O(CH2)7-C=CH-C(CH3)=N-O, где A-группа ф-лы П или Ш: -C=CH-CH-CK-S (П)
-C=CH-S-CHK-CH2 (Ш) при K--C=N-(CH2)2-O, которые обладают антивирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединений ф-лы 1У или У: HO-(CH2)2-NH-C(O)-X1-O-(CH2)7-C=CH-C(CH3)=N-O (1У)
HO-(CH2)2-NH-C(O)-X2-O-(CH2)7-C=CH-C(CH3)=N-O (V), где X1-- @ и X2- @ , с помощью агента дегидратации и хлористого тионила в среде инертного растворител . Новые соединени  при антивирусной активности обладают лучшими в сравнении с известными липофильными свойствами, которые позвол ют преодолевать BLUT-HIRNSCHRANKE. 2 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных изоксазола общей формулы
НзС
ТЛ-(СН2)7-0-А V
где А - группа общей формулы
RI
или
О
тЯ)
S о
где R, - водород, .обладающих антивирусной активностью.
Цель изобретени  - создание новых соединений изоксазольного р да, обла- дак вд1х улучшенной антивирусной активностью .
П р   м е р 1. (4,5-Ди- гидро-2-оксазолил)-2-тиенил }-оксигеп- тил j-3-метилизоксазол.
0,60 г (1,64 ммоль) амида N-(2- -оксиэтил)(3-метил-5-изоксазо-, лил)-гептилокси }-2-тиофенкарбоновой кислоты ввод т при в 2,5 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают , в течение 15 мин при , после чего в Вакууме удал ют избыточное коли
СО 00
о о
ы
чество хлористого тионила. Остаток рзспредел ют между насыщенным раствором кислого углекислого натри  и этиловым эфиром уксусной кислоты. Sa тем еще дважды производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты . Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл , а затем упаривают.
Неочищенньй продукт (0,52 г окрашенного в желтоватьпЧ цвет кристаллического вещества) очищают с помощью хроматографии на колонке (1:35, си- ликагель 60, размер зерен 0,040- 0,063; элюирующее средство; этиловьм эфир уксусной кислоты и петролеГшый эфир в соотношении 3:1).
Выход 0,29 г бесцветного кристаллического вещества (50,7% от теоретически рассчитанного значени ). Т.пл. 69-70°С (из диизопропилового эфира).
Исходный материал получают описан ным ниже способом.
Н-NMR: (CDCl) сГ, ррт: 7,27; 7,22; 6,18; 6,13 (АВ; 2Н; Th-Hj und Th-H); 5,79 (s; 1H,; I sox - H) ; 4,05 (t; J 6,6 Hz; 2H; -OCH,-); 4,50-3,92 (,; 4H; -0-CH -CHj-N-); 2,70 (t, J 6,6 Hz; 2H; I - - GU-); 2,25 (s; 3H; CH p ; 1,85-1,12 (in; lOH; -(CH)-).
5-( 7-Хлоргептил)-3-метилизоксазол
21,0 г (0,216 моль) 3,5-дйметил- изоксазола раствор ют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана, раствор охлаждают до , после чего при указанной температуре к раствору в течение 40 мин прибавл ют по капл м 160 мл раствора н-бутиллити  (1,35 М раствор в н-гексане, 0,216 моль). Затем смесь дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -75°С.
Непосредственно после этого реакционную смесь прибавл ют по капл м к раствору 53,5 г (0,217 моль) 1-иод
6-хлоргексана в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана таким образом, чтобы температура не поднималась выше
-60°С. После завершени  прибавлени 
реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -60°С, а затем температуре смеси дают возможность подн тьс  до комнатной температуры.
Реакционную смесь распредел ют между хлористым метиленом и 0,2 и.
О
15
20
25
30
-j
40
45
0
5
раствором сол ной кислоты, водную фазу еще три раза экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием и упаривают.
Неочищенный продукт (около 45 г) порци ми перегон ют в трубке с шаровым расширением(температура воздушной бани , 0,2 мбар).
Выход 26,9%, окрашенное в желтоватый цвет маслообразное вещество.
H-NMR (CDClj) f, ррт: 5,81(s; 1Н; I SOX - Н); 3,51 (t, ,6 Hz; 2H; -CH-jCl); 2,68 (t, J 6,6 Hz;
- SOX
- ); 2,23 (s; 3H; I
5 ox
); 1,85 - 1,15 (m; 10H; -(СН)-).
Метиловый эфир 5-Г7-(3-метил-5- -изоксазолил)-гептилокси }-2-тиофеи- карбоновой кислоты.
9,3 г (43,1 ммоль) 5-(7-хлоргеп- тил)-3-метилизоксазола и 7,12 г (47,4 ммоль) иодида натри  в течение 24 ч нагревают в 60 мл абсолютного ацетона при температуре кипени  реакционной смеси с обратным холодильником . Непосредственно после этого реакционную смесь охлаждают, выделившийс  в осадок пористьп1 натрий отфильтровывают , промывают небольшим количеством ацетона, после чего фильтрат смешивают с 7,16 г (45,3 ммоль) метилового эфира 5-окси- -2-тиофенкарбоновой кислоты и 13,1 г (94,8 ммоль) углекислого кали  Смесь нагревают с обратным холодильником при температуре ее кипени  в течение 2 ч, охлаждают и затем упаривают. Остаток распредел ют между водой и диэ- тиловым эфиром, после чего водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы промывают небольшим количеством насьпценного раствора гидросульфита натри , сушат над сернокис- , лым натрием при добавлении активированного угл , а .:5.атем упаривают. .
Неочищенньй продукт (11,9 г 82 от теоретически рассчитанного значени ) перекристаллизовывают из диизопропилового эфира).
Выход 5,2 г окрашенного в светло-, розовый цвет кристаллического вещества (35,5% от теоретически рассчитан- ного значени ). Т. пл. 55-5б С (из диизопропилового эфира).
Н - NMR (CDClj) (Г, ррт: 7,54; 7,49; 6,18; 6,13 (АВ; 2Н; Th-Hj и Th-H); 5,79 (s; 1Н: I sox Н 4);
4,04 (t, J 6,6 Hz; 2H; -OCHj-); 3,88 (s; 3H; -OCH3-); 2,67 (t, J 6,6 Hz; 2H; Ijox - ); 2,25 (s; 3H; ISOA - CH.-); 1,88-1,12 (s; 10H; -(CHj),-).
(3-Метил-5-изоксазолил)- -гептилокси -2-тиофенкарбонова  кислота .
0,98 г (2,90 ммоль) метилового эфира 5-Г7-(3-метил-5-изоксазолил)- гептилокси -2-тиофенкарбоновой кислоты нагревают в 8 мл этилового спирта и 4 мл воды с обратным холодильником до температуры кипени  смеси, пос ле чего к полученному раствору в течение 10 мин прибавл ют по капл м 0,18 г (3,19 ммоль) гидроокиси кали  растворенной в 6 мл воды и А мл этилового спирта. Непосредстве пю после этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2,5 ч с обратным холодильником при температуре ее кипени .
После охлаждени  большую часть смеси отгон ют, остаток распредел ют между водой и диэтиловым эфиром, а водную фазу затем подкисл ют прибавлением 2 н. сол ной кислоты до рН 1,5. Затем примен ют 80 мл последнего , объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл  и сушат.
Выход 0,90 г бесцветного кристаллического вещества (95,8% от теоретически рассчитанного значени ). Т.Ш1. 96-9Т с (из диизопропиловрго эфира).
H-NMR (CDClj) il , ррт: 10,5 (S.Breit; 1Н; -ОН); 7,64; 7,59; 6,26 6,21: (АВ; 2Н; Th - Н з и Th - Н) ; 5,80 (s; Н; I зох 4,09 (t, J 6,6 Hz; 2Н; -OCHj-); 2,69 (t, J 6,6 Hz; 2H; I ); 2,26 (s; 3H; Isox - СНз); 1,95 - 1,30 (га; ЮН; -(СН,)5-).
N-(2-Оксиэтил)амид-5- 7-(З-метил- -5-изокСазолил)-гептилокси -2-тиофен- карбоновой кислоты.
К 0,81 г (2,51 ммоль) (3-ме- тил-5-изoкcaзoлил)-гeптилoкcиJ-2-тиo- фенкарбоновой кислоты при перемешивании и охлаждении медленно прибавл ют по капл м 2 мл хлористого тионила, в результате чего образовываетс  прозрачный раствор. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и непосрсдстпеино после производ т отгонку в вакууме избыточного количества хлористого тионила. Остаток раствор ют в 6 мл абсолютного хлористого метилена, после чего при 15 С к приготовленному раствору прибавл ют по капл м раствор 0,34 г (5,51 ммоль) этаноламина в 5 мл абсо0 лютного хлористого метилена. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, несколько упаривают и затем распредел ют между водой и эти- 5 ловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу еще раз экстрагируют небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты, объединенные органические растворы промывают водой, сушат над
0 сернокислым натрием при добавлении активированного угл  и упаривают.
Выход 0,81 г окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества (88,2% от теоретически рассчитан5 ного значени ). Т. пл. 107-110°С (из ацетонитрила).
ГН-NMR (CDClj) /, ррт: 7,25; 7,20; 6,17; 6,13- (АВ, 2Н, Th-H) , 6,73 (t.breit, 1H, N-H), 5,80 (s,
30 1H, ISPX-H), 4,04(t, ,6 H, 2H, Th-OCH,-); 3,78 (t, ,9 Hz; 2H; ); 3,57 (t, ,1 Hz; 2H, -N-CH -); 2,69 (t, ,6 Hz; 2H; Igox-CH -), 2,25 (s, 3H, ISQ -СНр.
5 I 1,85-1,12 (m, 10H, -(CH2)5-).
Пример 2. (4,5-Ди- гидро-2-оксазолил)-2-тиенил J-оксигеп- тил J-3-метилизоксазол.
0,60 г (1,64 ммоль) N-(2-oкcиэтшl)
40 амида (3-метил-5-изоксазолил)- -гептилоксй -2-тиофенкарбоновой кислоты раствор ют в 30 мл хлороформа, после чего приготовленный раствор смешивают при 0°С с 0,3 г
45 (2,54 ммоль) хлористого тионила. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при , в результата чего получают сухой остаток. Остаток распре50 дел ют между насьш(енным раствором кислого углекислого натри  и этиловым эфиром уксусной кислоты. Еще два раза производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, объеди55 ненные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл  и упаривают. Очистку неочищенного продукта с : помощью хроматографии на колонке осуществл ют по аналогии с описанным в примере 1.
Выход 0,24 г бесцветного кристаллического вещества (42% от тео1)ети- чески рассчитанного значени ). T.im. 68-70 С (из динзопропилового эфира).
Пример 3. (4,5-Ди- гидро-2-оксазолил)-4-тиен1ш -оксигеп- тид -З-метилизоксазол.
2,06 г (5,62 ммоль) К-(2-оксиэтш1) амид-4-С7-(3-метил-5-изоксазолил)- гептилокси J-2-тиофенкарбоновой кислоты при 0°С ввод т в 5 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают в тече- 15 ние 10 мин при 0°С, после чего в ва- без нагревани  удал ют избыточное количество хлористого тионила. Остаток распредел ют между насыщенным раствором кислого углекислого 20 натри  и этиловым эфиром уксусной кислоты. Еще два раза производ т экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органичес- кие растворы сушат над сернокислым 25 натрием при добавлении активированного угл  и упаривают. Неочищенное маслообразное вещество подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке (1:40, силикагель 60, размер зерен ЗО от 0,040 до 0,063; элюнрующие средст-. во: этиловый эфир уксусной кислоты и петролейный эфир в соотношении 3:1).
Выход 0,52 г окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества ,- (26,5% от теоретически рассчитанного значени ). Т. пл. 67-68°С (из ди- и,зопропилового эфира) .
Исходный материал получают описанным ниже способом.4Q
H-NMR (CDClj) d, ррт: 7,22 (d, ,7 Hz; 1H, Th-Нз), 6,37 (d, ,7 Hz; 1H, Th-H), 5,80 (s, 1H, I SQX - -H,), 4,50-3,92 (, 4H, -0-CH,- ), 3,93 (t,,6 Hz; 2H, 45 ), 2,70 (t, ,6 Hz: 2H, ISQX CH-2-), 2,25 (s, 3H, Isox-СНр, 1,85- 1,20 (m, 10H, -(CH)-).
Метиловый эфир 4-окси-2-тиофеш ар- боновой кислоты.50
50,0 г (0,347 моль) 4-окси-2-тио- фенкарбонов ой кислоты и 58,3 г (0,694 моль) углекислого натри  нагревают в атмосфере азота в 900 мл абсолютного 2-бутанона до температуры кипени , после чего к приготовленной смеси прибавл ют по капл м в течение 20 мин 43,7 г (0,347 моль) диметил- сульфата. Затем реакционную смесь дополнительно нагревают в течение 2,5 ч с обратным холодильником при температуре кипени . Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распредел ют между насыщенным раствором углекислого натри  и диэтиловым эфиром, водную фазу еще п ть раз экстрагируют диэтиловым эфиром, причем каждый раз примен ют по 80 мл последнего. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл , фильтруют и упарива- ют.
Выход 49,6 окрашенного в желтова- Tbtfi цвет кристаллического вещества (90% от теоретически рассчитанного значени ). Т. пл. 84-85°С (из смес диизопропилового эфира и петролей- ного эфира).
ГН-NMR (CDCl,) tf , ррт: 7,22 (d, ,7 Hz; Ш, Th-Нз), 6,64 (d, J 1,7 Hz, 1H, Th-H4), 6,70 (s, 1H, -OH),3,88 (s, 3H, -OCHj).
5-(7-Иодгептил)-3-метилизоксазол.
16,66 г (77,23 ммоль) 5-(7-хлор- гептил)-3-метилизоксазола и 12,75 г (85,06 ммоль) йодистого натри  нагревают с обратным холодильником в 110 мл безводного ацетона при температуре кипени  смеси.
По данным -Н-ЯМР-спектроскопии через 7 ч степень превкш1ени  составл ет приблизительно 85%, а через 22 ч - приблизительно 89%. Через 27 ч реакционную смесь упаривают и остаток распредел ют между дихлорметаном и водой (при добавлении нескольких мил- л1-шитров 2н. сол ной кислоты). Водную фазу несколько раз экстрагируют дихлорметаном , причем суммарно примен ют 250 мл последнего, и органическую фазу сушат над сернокислым натрием и упаривают.
Выход 22,95 г окрашенной в коричневый цвет жидкости (96,7%) от теоретически рассчитанного значени ).
H-NMR: (СВС1з) сГ, ррт: 5,81 (s, 1Н, Isox-H4), 3,18 (t, ,6 Hz; 2Н, -СН), 2,69 (t, ,6 Hz); 2H, -CH,-), 2,55 (s, 3H, Ijox-CHj), 1,85- 1,25 (ra, 10H, -(СНг)5-).
Метиловьй эфир 4-t7-(3-метил-5- -изоксазолил)-гептилокси }-2-тиофен- карбоновой кислоты.
6, (40,60 ммсль) метилового эфира.4-окси-2-тиофенкарбоновой кислоты и 11,88 г (38,67 ммоль) 5-(7-иодгептнл )-3-метилизоксазола в течение 8 ч нагревают с 5,34 г (40,60 ммоль) углекислого кали  в 130 ил безводного ацетона при температуре кипени  смеси с обратным холодильником . Реакционную смесь выдерживают в течение ночи, а затем упаривают. Остаток распредел ют между 2 н. раствором гидроокиси натри  и диэтилэвым эфиром, водную фазу еще несколько раз экстрагируют диэтило- вым эфиром, причем суммарно примен ют 150 мл последнего. Органическую фазу сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл  и упаривают.
Выход 12,56 г окрашенного в желтьй цвет кристаллического вещества (95,3% от теоретически рассчитанного значени ) , Т. пл. 58-60 С.
H-NMR (CDCl) tf, ррт: 7,41 (d: ,7 Hz; 1H, Th-Нэ), 6,50 (d, ,7 Нг; 1H, Th-H), 5,80 (s, 1H; ISOX-H) 3,94 (t, ,6 Hz; 2H, ), 3,87 (s, 3H, -OCHj), 2,70 (t, ,6 Hz; 2H, l5o,(), 2,26 (s, 3H, I5o - CHj), 1,88-1,25 (m, 10H, -(CH,)5-).
4- 7-(3-Мйтил-5-изоксазолил)- гептилокси 3-2-тиофенкарбонова  кислота .
11,34 г (33,61 ммоль) метилового эфира 4-Г7-(3-метил-5-изоксазолил)- -гептилоксиJ- -тиофенкарбоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в 95 мл этилового спирта и 45 мл воды до температуры кипени , после чего к приготовленному раствору прибавл ют по капл м 2,18 г (38,9 ммоль) гидроокиси кали , растворенного в 70 мл воды и 46 мл этилового спирта. После нагревани  в течение 3 ч при температуре кипени  с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают , упаривают, остаток распредел ют между водой и диэтиловым эфиром, а водную фазу после подкислени  2 н. сол ной кислотой до еще несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром . Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл  и упаривают.
Выход 9,28 г окрашенного в желтый цвет кристаллического вещества (85,6% от теоретически рассчитанного значени ) . Т. пл. 1 10-1 13° С.
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
Неочищенньш продукт ,непосредственно может быть применен на последующей стадии Ш1И может быть перекристаллизован из диизопропилопого эфира, в результате чего образуетс  бесцветное кристаллическое вещество.
IH-NMR (СГ)С1з) , РРТ: .10,8 (S.breit, 1Н, -ОН), 7,48 (d, ,7 Hz; 1Н, Th-Hj), 6,58 (d, 7 Hz; 1H, Th-H), 5,80 (s, 1H, ISOX-H), 3,94 (t, ,2 Hz; 2H, -OCH,-), 2,70 (t, ,6 Hz; 2H; ,-), 2,26 (s, 3H, ), 1,95-1,30 (m, 10H, -(CH,)5-)
N-(2-оксиэтил)-амид-4- 7-(3-метил- -5-изоксазолил)-гептилокси -2-тиофен- карбоновой кислоты.
К 5,3 г (16,44 ммоль) 4-17-(3-ме- тил-5-изоксазолил)-гептилоксиJ-2-тио- фенкарбоновой кислоты при прибавл ют приблизительно 15 мл хлористого тионила, после чего реакционную . смесь в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре. Полученный после фильтровани  с применением вакуума водоструйного насоса остаток раствор ют в 40 мл безводного дихлор- метана, после чего к приготовленному раствору при охлаждении прибавл ют по капл м раствор 2,2 г (36,09 ммоль) этаноламина в 40 мл безводного ди- хлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем упаривают, остаток распредел ют между водой и ди- хлорметаном, причем дл  улучшени  разделени  фаз прибавл ют небольшое количество 2н. раствора сол ной кислоты . Полученную после разделени  фаз органическую фазу сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угл  и упаривают.
Выход 5,74 г окрашенного в коричневый цвет кристаллического вещества (95,6% от теоретически рассчитанного значени ). Т.пл. 56-57°С (неочищенный продукт без уменьшени  выхода непосредственно быть применен дл  получени  соединени  предлагаемой формулы.
IH-NMR (CDClj), J, ррт: 7,41 (d, ,7 Hz; 1H, Th-Hj), 6,50 (d; J 1,7 Hz; .1H, Th-H), 6,78 (t.breit, 1H, N-H), 5,80 (s, 1H, ), 4,04 (t, ,6 Hz; 2H, -OCH,-), 3,78 (t, Hz; 2H, -CH -OH), 3,57 (t, ,1 Hz; 2H, -N-CHj-), 2,69 (t, 6,6 Hz; 2H, ISOX-CH,-), 2,25 (e, 3H,
Isox-CHj), 1,85 - 1,12 (m, 10H, -(CHj)-).
Пример 4. (4,5-Дигид- ро-2 оксазолнл)-2-тненил оксигептил}- -3-метнлнзоксазол.
Повтор ют пример 1 за исключением того, что добавку хлористого тионила и последующее 15 мин перемешивание провод т -при указанной в таблице температуре . При этом получают следующие выходы (4,5-дигидро-2-оксазо- лил)-2-тиенил -оксигептил)-3-метил- изоксазола, % от теории: -20°С 38,2; -15°С 34,6} -10°С 41,4; -5 с 48,3 50,7; 4.5°С 47,5; 35,8. -Пример 5. 5-17- 2-(4,5-Ди- гидро-2-оксазолил)-4-тиенил оксигеп- тил -3-метилизоксазол.
2,06 г (5,62 ммоль) амида Н-(2-ок- сиэтил)(З-метил-5-изоксазолил)- гептилокси -2-тиофенкарбоновон кислоты ввод т в 10 мл хлорокиси фосфора при и перемешивают еще 10 мин. После этого осторожно выпаривают в вакууме и остаток диспергируют между 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натри  и 80 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют еще дважды, каждый раз по 40 мл этилацетата. Соединенные органические фазы сушат на сульфате натри , фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на колонне , причем требуемый продукт элюи- руют как первый (силикагель 60, растворитель: этилацетат и петролейньш эфир 1:1).
Выход 0,43 г (21,9% от теории), т.пл. 66-68°С (диизопропиловый эфир)
Соединени  предлагаемой общей формулы обладают предохран ющим от заражени  действием и особенности  рко вы выраженной способностью нейтрализовать действие вирусов. Эти ценные фармакологические свойства могут быть определены in vitro и в живом организме при применении стандартных методов . При этом предлагаемые соединени  общей формулы показывают, в частности, прекрасное действие против различных ТИПОВ кищечных вирусов, Picorna - вирусов и риновирусов и поэтому могут находить применение в медицине дл  лечени  и профилактики вирусных заболеваний.
Дл  исследовани  способности нейтрализовать действие вирусов примен ют следующий тест-метод.
a
5
0
5
0
5
0
5
0
5
На пластинах дл  микротитровани  с плоским дном приготавливают серию последовательно разбавленных трех растворов подвергаемого исследованию вещества в МЭС (минимальна  эссенци- альна  среда). Равные объемы разбавленных вирусов в МЭС и суспензии клеток в МЭС смешивают с 15% FCS (boLtales Kalber - сыворотка крови). При этом концентрацию клеток выбирают таким образом, чтобы через 1-2 сут образовывалс  сплошной клеточньш покров . Разбавление вируса регулируют таким образом, чтобы без добавлени  ингибитора через 3-4 сут наступал полный цитопатогепный эффект.
В качестве контрольных образцов примен ют клетки (клеточный контроль), клетки с вирусом (вирусный контроль) и клетки с примененным в тесте веществом в различных концентраци х (контроль токсичности). В качестве минимальной токсичности конпентрации (МТК) определ ют концентрацию иещест- ва, при которой наблюдалась еще более низка  плотность клеток, чем в
клеточном контрольном опыте. I
Примен емое в тесте вещество раствор ют в диметилсульфоксиде, разбавл ют в МЭС и с помощью ул}5тразвука тщательно суспендируют.
Предлагаемые соединени  исследуют на их способность нейтрализовать действие различных представителей вирусов, а именно риновирусов типа В1-В55, эховирусов типа В-9 и полио- вирусов типа 2, причем в этих случа х определ к1Т минимальную ингибирую- щую концентрацию (МИК в мкг/мл).
Определение антивирусных свойств.
Дл  определени  антив11русных свойств подвергают испытанию следующие соединени : (4,5-дигид- ро-2-оксазолил)-2-тиенил }-оксигеп- тил -3-мет1Шизоксаз)Л (соединение А), (4,5-дигидро-2-оксазолил)- -4-тиенил -оксигептил j-3-метилизокса- зол (соединение Б) и (4,5- -дигидро-2-оксазолил)-фенокси }-геп- , тилJ-3-метилизоксазол (соединение С) (аналог). Определ ют значени  минимальной концентрации торможени  (МКТ) .и минимальной токсичной концентрации (ЖК) , данные которых приведены в табл. 1.
Т а б-л и ц а 1
Как видно из табл. 1, вещества по примерам 1 и 2 во всех исследованных вирусных штаммах заметно превосход т известное вещество С. Вещество В (по примеру 3) превосходит вещество С в восьми вирусных штаммах (Phino типы 3, 16, 37, 55, ,81, 82 и 88, а также Pdio тип 2); в трех штаммах (Phino типы 26, 32 и 48) действие одинаково и в одном вирусном штамме (Echo тип В9) соединение С превосходит соединение В. Полученные результаты докаПоскольку значени  МТК дл  всех трех соединений одинаковы, табл.2 отличаетс  от табл. 1 только абсолютными значени ми величин, однако относительные величины остаютс  одинаковыми .
зьгоают, что соединение В Обладает лучшим спектром действи , чем соединение С. Клеточна  токсичность у всех трех соединений одинакова.
Определение терапевтического индекса ,t
По данньм табл. .1 рассчитьшаетс  терапевтический индекс, как соотношение токсичной концентрации вещества через концентрацию действи . Тара- пёвтическуе индексы дл  каждого вирусного штамма даны в табл, 2, Т.а блица 2
В сравнении с известными, которые обладают способностью нейтрализовать действие вирусов, предлагаемые соединени  обладают улучшенными липо- фильными свойствами которые позвол ют преодолевать Blut-Hirnschranke.
Соединени  предлагаемой общей формулы могут находить применение в качестве лекарственного средства, например, в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты могут быть получены посредством того, что предлагаемое соединение смешивают с пригодными дл  внутреннего или парентерального применени , фармацевтическими, органическими или неорганическими инертными вспомогательными веществами и/или веществами-носител ми , в качестве которых могут быть применены, например, приемлемые с фармацевтической точки зрени  растворитель, желатин, гуммиарабик , молочный сахар, крахмал, стеарат магни , тальк, растительные
масла, полиалкиленгликоли, вазелин и
т.п., после чего смесь перерабатываю в твердые лекарственные формы, например в таблетки, драже, суппозитории, капсулы и т.д.; в полутвердые лекарственные формы, например в мази, или в жидкие лекарственные формы, например в растворы, суспензии или эмульсии. В некоторьк случа х полученные препараты стерилизуют причем они также могут содержать такие вспомогательные вещества, как консервирующее средство, стабилизатор, эмульгатор (дл  изменени  осмотического давлени ) и т.п.
Фармацевтические препараты предлагаемых соединений также могут содержать другие ценные в терапевтическом отношении вещества, в качестве которых могут быть применены, например, другие биологически активные вещест
где R - водород
ва, обладающие предохран ющим от заражени  действием или способностью нейтрализовать действие вирусов.
Таким образом, предлагаемые соеинени  обладают улучшенной антивирусной активностью.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных изокса- зола общей формулы
    )7-0-A
    v
    где А - группа общей формулы
    R, К v-- или Y
    оS О
    отличаю
    Г
    щ и и с   тем, что соединение щей формулы
    (CH2)7-0-B
    м
    где В - группа общей формулы
    XV C-NH-CH2- ОН S
    30
    или
    Y c-т н-сн сн он
    о о
    35
    40
    где R, - имеет указанные значени , подвергают циклизации путем обработки избытком реактива дегидратации, такого как хлористый тионил, в инертном растворителе.
SU864027501A 1985-05-17 1986-05-16 Способ получени производных изоксазола SU1493106A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV931248A LV5506A3 (lv) 1985-05-17 1993-11-17 Izoksazola atvasinajumu iegusanas panemiens
MD94-0141A MD89C2 (ru) 1985-05-17 1994-04-14 Способ получения производных изоксазола

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT149385 1985-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1493106A3 true SU1493106A3 (ru) 1989-07-07

Family

ID=3515076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027501A SU1493106A3 (ru) 1985-05-17 1986-05-16 Способ получени производных изоксазола

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4812472A (ru)
EP (1) EP0211157B1 (ru)
JP (1) JPH0680059B2 (ru)
KR (1) KR930006776B1 (ru)
AT (1) ATE59647T1 (ru)
AU (1) AU588315B2 (ru)
CA (1) CA1271481A (ru)
CS (1) CS254349B2 (ru)
DD (1) DD258812A1 (ru)
DE (1) DE3676378D1 (ru)
DK (1) DK167679B1 (ru)
ES (1) ES8801805A1 (ru)
FI (1) FI83782C (ru)
HU (1) HU197003B (ru)
NO (1) NO164352C (ru)
NZ (1) NZ216125A (ru)
SG (1) SG43191G (ru)
SU (1) SU1493106A3 (ru)
UA (1) UA5548A1 (ru)
ZA (1) ZA863652B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861791A (en) * 1983-08-29 1989-08-29 Sterling Drug Inc. Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents
MY102282A (en) * 1987-01-28 1992-05-15 Cl Pharma Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these.
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
EP1028959B1 (en) * 1997-11-07 2007-06-27 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal furanyl- and thienyloxyazines
CN116196752A (zh) * 2023-02-22 2023-06-02 吴桥县六合德利化工有限责任公司 一种利用氯化亚砜为原料生产ob酸的尾气处理工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2714082A (en) * 1955-07-26 New oxazoline derivatives
US4451476A (en) * 1982-12-13 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Isoxazoles as antiviral agents
NZ209209A (en) * 1983-08-29 1988-02-12 Sterling Drug Inc Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DD № 147667, кл. С 07 D 413/14, опублик. 1981. Патент GB № 1411640, кл. 413/14, опублнк. 1975. Европейска за вка № 0137242, кл. С 07 D 413/12, опублик. 17.04.85. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI83782B (fi) 1991-05-15
ZA863652B (en) 1987-01-28
ES555030A0 (es) 1987-07-16
EP0211157A1 (de) 1987-02-25
JPS61268680A (ja) 1986-11-28
NZ216125A (en) 1988-10-28
EP0211157B1 (de) 1991-01-02
ES8801805A1 (es) 1987-07-16
KR860009011A (ko) 1986-12-19
AU588315B2 (en) 1989-09-14
SG43191G (en) 1991-08-23
FI861934A0 (fi) 1986-05-09
JPH0680059B2 (ja) 1994-10-12
DE3676378D1 (de) 1991-02-07
HUT43594A (en) 1987-11-30
NO164352C (no) 1990-09-26
FI861934A (fi) 1986-11-18
CS254349B2 (en) 1988-01-15
HU197003B (en) 1989-02-28
FI83782C (fi) 1991-08-26
DK167679B1 (da) 1993-12-06
AU5750886A (en) 1986-11-20
US4812472A (en) 1989-03-14
CA1271481A (en) 1990-07-10
DK228086D0 (da) 1986-05-16
ATE59647T1 (de) 1991-01-15
KR930006776B1 (ko) 1993-07-23
NO861923L (no) 1986-11-18
NO164352B (no) 1990-06-18
DK228086A (da) 1986-11-18
DD258812A1 (de) 1988-08-03
UA5548A1 (uk) 1994-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69828276T2 (de) Neue cyclische Diaminverbindungen und Heilmittel das diese enthält
IL104748A (en) History of isoxalil sulfonamide and pharmaceutical preparations containing them
US3769283A (en) N-acyl sydnonimine derivatives
FR2542312A1 (fr) Composes de sulfonium, leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
EP0678514A1 (de) 3,5-Disubstituierte Tetrahydrofuran-2-one
US4029673A (en) N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof
FR2458544A1 (fr) Nouveaux amides d'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylalcoyl-carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS6229570A (ja) ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
SU1493106A3 (ru) Способ получени производных изоксазола
US4210754A (en) Morpholino containing benzamides
HU214827B (hu) 1-(Aril-oxi)-3-(alkil-amino)-2-propanol-nitrát-észterek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CA2844783C (en) Substituted 2-imidazolidinones and 2-imidazolones and their use in the treatment of cancer
FR2605319A1 (fr) Acides hydroxamiques 7-oxabicycloheptane substitues analogues de prostaglandines, a action therapeutique.
FR2480751A1 (fr) 4,1-benzoxazepines et leur utilisation comme produits pharmaceutiques pour le systeme nerveux central
US5580893A (en) Nitroxyalkylamide derivatives
DK153942B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater
DK141531B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-metyl-9,10-dihydro-d-lysergsyreallylamid eller syreadditionssalte deraf.
CA1076112A (en) Benzamides
NO792590L (no) Alfa-aminofenyleddiksyrederivater.
SU645572A3 (ru) Способ получени производных оксазола
CA1293263C (en) Process for the preparation of substituted sulfonamidobenzamides and a novel intermediate thereto
JPS63201186A (ja) 新規イソオキサゾール誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物
EP0625140B1 (en) Cyclopropyl n-hydroxyurea and n-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
SU686318A1 (ru) 4-(3,3-Диметилтриазено)-N-ацетилбензолсульфамид, про вл ющий противовоспалительное действие
NO161261B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-karbamoyloksyoksazafosforinderivater med cytostatisk virkning.