FR2542312A1 - Composes de sulfonium, leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes - Google Patents

Abstract

CETTE INVENTION COMPREND DE NOUVEAUX COMPOSES DE SULFONIUM, LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT CES COMPOSES, QUI PEUVENT SERVIR POUR LE TRAITEMENT D'ALLERGIES. (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R, QUI PEUVENT ETRE IDENTIQUES OU DIFFERENTS LES UNS DES AUTRES, SONT CHACUN UN ALKYLE EN C A C; R EST L'HYDROGENE, UN HYDROXYLE, UN ALCOXY EN C A C, UN ACYLOXY EN C A C, UN BENZOYLOXY, UN CARBOXYETHYLCARBONYLOXY, UN ALCOXYCARBONYLOXY EN C A C, UN PHENOXYCARBONYLOXY, UN ACYLACETOXY EN C A C, UN ALCOXYACETYLOXY EN C A C, UN ACYLAMINOACETYLOXY EN C A C, UN PHENOXYACETYLOXY, UN PHENYLALKYLOXY EN C A C, UN PHENYLALKYLOXY-CARBONYLOXY EN C A C, UN PHENYLALKYLOXYMETHOXY EN C A C OU UN LACTOYLOXY; R EST L'HYDROGENE, UN HYDROXYLE, UN ALCOXY EN C A C, UN ACYLOXY EN C A C, UN CYCLO-ALKYLOXY EN C A C, UN PHENOXY, UN BENZOYLOXY, UN ALCOXYCARBONYLOXY EN C A C, UN ETHOXY SUBSTITUE PAR UN ALCOXY EN C A C, UN TETRAHYDROFURFURYLOXY, UN TETRAHYDROPYRANNYL-METHYLOXY, UN CARBAMOYLOXY, UN ALKYLCARBAMOYLOXY EN C A C, UN PHENYLCARBAMOYLOXY OU UN PHENYLALKYLOXYCARBONYLOXY EN C A C; Y EST UN RADICAL D'ACIDE; A REPRESENTE -O- OU -CONH- ET N EST UN ENTIER DE 1 A 3; AVEC LA CONDITION QUE R ET R NE SOIENT PAS TOUS LES DEUX A LA FOIS L'HYDROGENE.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés

de sulfonium, des procédés pour les préparer et des composi-

tions pharmaceutiques contenant ces composés.

Ces composés de sulfonium sont représentés par la formule l N.S-(CU 2)n OCH 2 CHCH 2 R 4ï I) R 2

dans laquelle R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou diffé-

rents les uns des autres, sont chacun un alkyle en C 1 à C 6; R 3 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 àC 6, un

acyloxy en C 2 à C 6, un benzoyloxy, un carboxyéthylcarbonyl-

oxy, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5, un phénoxycarbonyloxy,un acylactyloxy en C 4 à C 6, un alcoxyacétyloxy en C 3 à C 6, un

acylaminoacétyloxy en C 4 à C 6, un phénoxyacétyloxy, un phényl-

alkyloxy en C 7 à C,10, un phénylalkyloxy-carbonyloxy en C 8 à C 11, un phénylalkyloxymêthoxy en C 8 à Cil ou un lactoyloxy; R 4 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 a C 6, un acyloxy en C 2 à C 6, un cycloalkyloxy en C 5 a C 7, un phénoxy, un benzoyloxy, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5, un éthoxy substitué par unalcoxy en C 1 à C 6, un têtrahydrofurfuryloxy,

un tdtrahydropyrannyl-méthyloxyf un carbamoyloxy, un alkyl-

carbamoyloxy en C 2 à C 5, un phénylcarbamoyloxy ou phénylalkyl-

oxycarbonyloxy en C 8 à C 11; Y est un radical d'acide; A re-

présente -0 ou -CONH et N est un entier de 1 à 3; avec la condition que R 3 et R 4 ne soient pas tous les deux à la

fois l'hydrogène.

Des exemples d'alkyles en C 1 à C 6 représentés par R 1 et R 2 dans la formule (I) sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle etc Des exemples de groupes représentés par R 3 sont les suivants Des exemples d'alcoxy en C 1 à C 6 sont les groupes méthoxy, éthoxy, propyloxy, isoproyloxy, butoxy, hexyloxy etc. Représentatifs de groupes acyloxy en C 2 à C 6 sont les groupes acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy, caproyloxy etc Des exemples de groupes alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5 sont les groupes méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbonyloxy,

propyloxy-carbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyl-

oxy, t-butoxycarbonyloxy etc Des exemples de groupes acyl-

acétyloxy en C 4 à C sont les groupes acétylacétyloxy,

propionylacétyloxy, butyrylacétyloxy et autres groupes alkyl-

carbonylac 6 tyloxy inférieurs semblables etc Représentatifs

de groupes alcoxyacétyloxy en C 3 à C 6 sont les groupes méthoxy-

acétyloxy, éthoxyacétyloxy, propoxyacétyloxy, butoxyacétyl-

oxy etc Des exemples de groupes acylamino-acétyloxy en C 4 à

C 6 sont les groupes acétylamino-acétyloxy, propionylamino-

acétyloxy, butyrylamino-acétyloxy et autres groupes alkyl-

carbonylamino-acétyloxy inférieurs semblables etc Des exemples de groupes phénylalkyloxy en C 7 à C 10 sont les

groupes benzyloxy, pnénéthyloxy, phénylpropyloxy, phényl-

butyloxy etc Représentatifs de groupes phénylalkyloxy-

carbonyloxy en C 8 à Cil sont les groupes benzyloxycarbonyl-

oxy, phénéthyloxycarbonyloxy, phénylpropyloxycarbonyloxy, phénylbutyloxycarbonyloxy etc Illustratifs de groupes

phénylalkyloxym 6thoxy en C 8 à Cil sont les groupes benzyloxy-

mnthoxy, phénêthyloxyméthoxy, phénylpropyloxyméthoxy, phényl-

butyloxyméthoxy etc. Des exemples de groupes représentés par R 4 sont les suivants Des exemples d'alcoxy en C 1 à C 6 sont les groupes méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butoxy, hexyloxy etc. Représentatifs de groupes acyloxy en C 2 à C 6 sont les groupes acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy, caproyloxy, etc Illustratifs de groupes cycloalkyloxy en C 5 a C 7 sont les groupes cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy etc Des exemples de groupes alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5

sont les groupes méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbonyloxy, pro-

pyloxycarbonylozy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, tbutoxycarbonyloxy,etc Représentatifs des groupes alcoxy en C 1 à C 6 sur un groupe éthoxy sont les mêmes que ceux qui ont été cités en exemples cidessus Illustratifs de

groupes alkylcarbamoyloxy en C 2 à C 5 sont les groupes méthyl-

carbamoyloxy, éthylcarbamoyloxy, propylcarbamoyloxy, butyl-

carbamoyloxy, etc, et des exemples de groupes phényl-

alkyloxycarbonyloxy en C 8 à C 11 sont les groupes benzyloxy-

carbonyloxy,phénéthyloxycarbonyloxy, phénylpropyloxycarbonyl-

oxy, phénylbutyloxycarbonyloxy, etc. Le radical d'acide Y de la formule (I) est un radical

d'un acide protonique acceptable pour des usages pharma-

ceutiques Des exemples de tels radicaux d'acides sont ceux d'acides minéraux tels que le chlorure, l'iodure et le bromure d'hydrogène, les acides tétrafluoroborique, perchlorique, phosphorique, sulfurique, nitrique, métaphosphorique etc, ou d'acides organiques comme les acides méthane-sulfonique, benzène-sulfonique, toluène-sulfonique, camphosulfonique,

1,5-naphtalène-disulfonique, picrylsulfonique, cyclohexyl-

sulfamique et autres acides organiques sulfoniques semblables, ainsi que des acides lactique, maléique, malonique, fumarique,

butyrique, ascorbique, linoléique, laurique, palmitique, stéa-

rique, oléique, propionique, citrique, acétique, formique,

nicotinique, succinique et autres acides carboxyliques sem-

blables. Une catégorie préférée des présents composés de formule (I) comprend ceux dans lesquels R 1, R 2, n, A et Y ont les significations cidessus, R 3 est l'hydrogène, un hydroxyle,

un alcoxy en C 1 à C 6, un acyloxy en C 2 à C 6, un carboxy-

éthylcarbonyloxy, un benzyloxy, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5 ou un phénoxycarbonyloxy, et R 4 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un cyclo-alkyloxy en C 5 à C 7, un phénoxy, un acyloxy en C 2 à C 6 un benzoyloxy, un

éthoxy substitué par un alcoxy en C 1 à C 6, un tétrahydro-

furfuryloxy, un tétrahydro-pyrannylméthyloxy ou un carbamoyloxy.

Dans la catégorie précédente, on donne une préférence particulière aux composés dans lesquels R 1 et R 2 ont la signification donnée, R 3 est l'hydrogène, un hydroxyle, un

alcoxy en C 1 à C 6, un acyloxy en C 2 à C 6, un carboxyéthyl-

carbonyloxy, un benzoyloxy, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5 ou un phénoxycarbonyloxy, R 4 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un cyclo-alkyloxy en C 5 à C 7, un phénoxy, un acyloxy en C 2 à C 6 ou un benzoyloxy, A est un groupe -CONH et N et Y ont les significations précédemment données, et plus particulièrement encore aux composés dans lesquels R 3 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un acyloxy en C 2 à C 6 ou un benzoyloxy, R 4 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un

éthoxy substitué par un alcoxy en C 1 à C 6, un tétrahydro-

furfuryloxy, un tétrahydropyrannylméthoxy,un phénoxy, un carbamoyloxy, un acyloxy en C 2 à C 6 ou un benzoyloxy, et A représente -0-. Une autre catégorie des présents composés de formule (I) comprend ceux dans lesquels R 1 et R 2 ont les significations précédemment données, R 3 est un acylacétyloxy en C 4 à C 6, un alcoxyacétyloxy en C 3 à C 6, un acylamino-acétyloxy en C 4 à C 6, un phénoxyacétyloxy, un phénylalkyloxy en C 7 à C 10,

un phénylalkyloxycarbonyloxy en C 8 à C 1 l un phénylalkyloxy-

méthoxy en Ca 8 à C 11, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5 ou un

lactoyloxy, R 4 est un alcoxy en C 1 à C 6, un phénoxy, un alcoxy-

carbonyloxy en C 2 à C 5, un phénylalkyloxycarbonyloxy en C 8 à Cl, un alkylcaebamoyloxy en C 2 à C 5 ou un phénylcarbamoyloxy,

A est un groupe -CONH et N et Y ont les significations précé-

demment données.

Les composés de sulfonium de formule (I) selon cette invention ont une activité anti-allergique, ce qui les rend utilisables pour le traitement de maladies induites par une réaction allergique de type I, par exemple pour le traitement de l'asthme bronchique, de la rhinite allergique, de l'allergie à des médicaments, etc On peut préparer ces composés par divers procédés, qui

sont décrits ci-après à titre d'exemples.

Procédé A: On fait réagir un sulfure de formule

OCH 2 CHCH 2 R 4

R 1 S(CH 2)n-A O (II)| avec un composé de formule

R 2 Y (III).

Cette réaction se fait en présence ou non d'un solvant, à une température d'environ -30 à 150 C, de préférence de l'ordre de O à 100 C, et elle es termin( en une période d'environ une demi-heure à 72 heures Le composé (III) est employé en excès par rapport au composé (II), de préférence, en proportions molaires, à raison d'environ 1 à 4 fois la quantité théorique par mole du composé (II) Des solvants utilisables comprennent par exemple le méthanol,liéthanol, le propanol et autres alcools semblables; l'acétonitrile, le nitrométhane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde

et autres solvants polaires analogues; le chlorure de méthy-

lène, le chloroforme et autres hydrocarbures halogénés sem-

blables; le benzène, le toluène, le xylène et autres hydro-

carbures aromatiques analogues; l'éther éthylique, l'éther propylique et autres éthers semblables; l'acétone, l'éther de pétrole, l'acétate d'éthyle, l'eau etc, tous solvants

qui peuvent être employés individuellement ou en mélanges.

Si cela est nécessaire, on peut effectuer la réaction en

récipient scellé.

Parmi les sulfures (II) dont on part, on peut préparer les composés de formule -OCR C Heuo RL R 1 S 2 n f f 3 O CH 2 C C Hz R 2 (II-a)

1 2 R 3

(dans laquelle R 1 et N ont les significations précédentes, R 3 ' est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6,

un acyloxy en C 2 à C 6, un benzoyloxy, un carboxyéthyl-

carbonyloxy, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5 ou un phénoxy-

carbonyloxy, et R 4 ' est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un acyloxy en C 2 à C 6, un cyclo-alkyloxy en C 5 à C 7, un phénoxy ou un benzoyloxy) par exemple par réaction d'un composé de formule R 1 S(CH 2)a C 0-hal (IV-a) hal désignant un atome d'halogène avec un composé de formule H 2 Nl OCH 2 CHCH 2 R 4 ' l 2 4 (V-a)

2 ==/ R 3 '

R 3 ' et R 4 ' ayant les significations ci-dessus.

Parmi les sulfures (II), on peut aussi préparer un composé de formule

OCH 2 CHCH 2 R"'

Rl S(CH 2 Of (II-b)

1 2 N \_

(dans laquelle R 3 " est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un acyloxy en C 2 à C 6 ou un benzoyloxy, et R 4 " est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un

êthoxy substitué par un alcoxy en C 1 à C 6 ' un tétrahydro-

furfuryloxy, un tétrahydropyrannylméthyloxy, un phénoxy, un carbamoyloxy, un acyloxy en C 2 à C 6 ou un benzoyloxy) par exemple en faisant réagir un composé de formule R S(CH 2) -hal (IV-b) 1 2 a hal désignant un atome d'halogène avec un composé de formule OCH 2 CHCHR 4 (V-b)R HO_ê___21 2 4 (V-b) R 3 "

R 3 " et R 4 " ayant les significations ci-dessus.

La réaction entre les composés (IV-a) et (V-a), ainsi que celle entre les composés (IV-b) et (V-b), sont toutes les deux exécutées de préférence en présence d'une substance basique comme le sodium, le potassium ou un autre métal alcalin, un hydrure, un hydroxyde ou un carbonate de

métal alcalin ou encore la pyridine, la morpholine, la pipé-

ridine, la pipérazine, la triéthylamine-ou autres, dans un solvant approprié ou sans solvant, à une température d'environ O à 200 C Les exemples de référence qui figurent ci-après

décrivent en détail la synthèse des sulfures (II-a) et (II-b).

Parmi les sulfures (II), on peut encore prépa-

rer un composé de formule R 1 S(CH 2)n CONH OCH 2 CHCH 24 (II-c) i R 3,,

(dans laquelle R 3 "' est un acylacétyle en C 4 à C 6, un alcoxy-

acétyle en C 3 à C 6, un acylamino-acétyle en C 4 à C 6, un

phénoxyacétyle, un phénylalkyle en C 7 à Cl O, un phénylalkyl-

oxycarbonyle en C 8 à C 11, un phénylalkyloxyméthyle en C 8 à C 11, un a 4 coxycarbonyle en C 2 à C 5 ou un lactoyle, et

R 4 "' désigne un alcoxy en C 1 à C 6, un phénoxy, un alcoxy-

carbonyloxy en C 2 à C 5, un phénylalkyloxycarbonyloxy en

C 8 à C 11, un alkylcarbamoyloxy en C 2 à C 5 ou un phényl-

carbamoyloxy) par exemple par réaction d'un composé de formule R 1 S(CH 2) n CONH L 3 OCH 2 CHCH 2 R 4 "' (IV-c) O Rt avec un composé de formule R 3 "'-Hal (V-c)

Hal désignant un halogène, avec ou sans solvant, à une tempé-

rature d'environ O à 1000 C, et cette réaction sera de pré-

férence effectuée en présence d'une substance basique comme

le sodium, le potassium ou un autre métal alcalin, un hy-

drure ou un hydroxyde d'un métal alcalin, la pyridine,

la morpholine, la pipéridine, la pipérazine, la triéthyl-

amine ou autres bases La synthèse des sulfures (II-c) sera

décrite en détail dans les exemples de référence ci-après.

Procédé B: On fait réagir un halogénure de sulfonium de formule Rj Ne( O OC 2 H OC H 2 HCH 2 R 4X (VI)

R 2 R 3

R 2 3

X désignant un halogène, avec un composé de formule

ZY 1 (VII)

Z désignant un atome d'argent ou d'un métal alcalin et Y 1 un radical d'acide qui n'est pas un halogène X. On applique dans ce procédé la réaction d'échange de sels de l'halogénure de solfunium (VI) (un présent composé de formule (I) dans lequel Y est le radical d'un acide halogénhydrique) On prépare la matière dont on part, c'es-à-dire l'halogénure de sulfonium (VI), suivant le procédé A précédent, et on peut avantageusement l'employer dans le mélange réactionnel même obtenu, c'est-à-dire sans l'isoler, mais naturellement on peut aussi l'employer après

séparation du mélange réactionnel et purification.

Des composés de formule (VII) utilisables comprennent les sels d'argent ou de métaux alcalins d'acides pouvant donner le radical d'acide Y de la formule (I), dont

des exemples sont le chlorure, le bromure et l'iodure d'hy-

drogène, les acides tétrafluoroborique, perchlorique, phos-

phorique, sulfurique, nitrique, métaphosphorique et autres semblables, ainsi que des acides organiques tels que les

acides méthane-sulfonique, benzène-sulfonique, toluène-

sulfonique, camphosulfonique, 1,5-naphtalène-disulfonique,

picrylsulfonique, cyclohexylsulfamique et autres acides sul-

foniques organiques semblables, et encore les acides lactique,

maléique, malonique, fumarique, butyrique, ascorbique, lino-

léique, laurique, palmitique, stéarique, oléique, propionique, citrique, acétique, formique, nicotinique, succinique et autres acides carboxyliques analogues Des exemples de métaux alcalins intéressants sont le sodium, le potassium, le lithium etc Dans ce procédé, on effectue la réaction d'échange de sel dans un solvant à une température généralement d'environ -30 à 150 C, de préférence de l'ordre de O à 100 C, et la proportion préférée du composé (VII) est d'environ 1 à 4 fois la quantité théorique de l'halogénure de sulfonium (VI) Des solvants utilisables peuvent être tous ceux qui ont été donnés en exemples plu haut pour la réaction du procédé A. Procédé C: Dans ce procédé aussi on applique une réaction

d'échange de sels, en faisant réagir l'halogénure de sulfo-

nium (VI) avec l'oxyde d'argent et un composé de formule

HY 1 (VIII)

Y 1 ayant la signification donnée plus haut.

Des exemples d'halogénures de sulfonium (VI) utilisables sont ceux qui ont déjà été mentionnés ci-dessus pour le procédé B, et des composés (VIII) utilisables sont des acides organiques ou minéraux libres pouvant donner le

radical d'acide Y de la formule (I), des exemples de tels com-

posés étant ceux qui ont été indiqués plus haut pour le pro-

cédé B. L'oxyde d'argent est employé dans cette réaction dans une proportion qui est généralement de plus de 1 mole, de préférence d'environ 1 a 4 moles, par mole de l'halogénure de sulfonium (VI), et la proportion du composé (VIII) est également de plus de 1 mole, de préférence d'environ 1 à

4 moles, par mole d'halogénure de sulfonium (VI) Cette -

réaction se fait dans un solvant, à une température ordi-

nairement d'environ -30 à 150 C, de préférence d'environ 0 à 100 C, et l'on peut utiliser les solvants qui ont été

indiqués: pour le procédé A ci-dessus.

Si l'on peut procéder à cette réaction en mettant à la fois dans un réacteur approprié l'halogénure de sulfonium (VI) avec l'oxyde d'argent et le composé (VIII), il est cependant préférable d'appliquer une méthode en deux

étapes, c'est-à-dire de commencer par faire réagir l'halo-

génure de sulfonium avec l'oxyde d'argent, ce qui forme l'hydroxyde de sulfonium de formule (IX) ci-dessous comme produit intermédiaire, puis d'ajouter le composé (VIII) dans

le réacteur pour le faire réagir avec l'hydroxyde de sulfonium.

Cette réaction est représentée ci-dessous: Rl OCH 2 CHCH 2 R 4 "Il S-(CH 2)n A ? 2+ Ag 20

R 2 R 3

(VI)

__ +R 1 (D H 2 _A OCH 2 CHCH 2 R 4.

R z S_(GH 2)nA 1 OH"^

R 2 /1 R 3

(IX) HY 1 (VIII) Rl OCH 2 HCI{ 2 R 4 -,S(CH 2 N _-P 21 24 yi

R 2 R 3

L'oxyde d'argent est ordinairement employé dans cette réaction dans une proportion de plus de 1 mole, de préférence environ 1 à 4 moles, par mole de l'halogénure de sulfonium (VI), et la proportion de l'acide (VIII) est également de plus de 1 mole, de préférence d'environ 1 à 4 moles, par mole de l'hydroxyde de sulfonium (IX) On peut utiliser les mêmes solvants que ceux qui ont été indiqués pour le procédé A, et la réaction entre l'halogénure de

sulfonium et l'oxyde d'argent, ainsi que celle entre l'hy-

droxyde de sulfonium et le composé (VIII), sont toutes les deux conduites à une température en général d'environ -30 à 150 C, de préférence de l'ordre de O à 100 C.

Les composés de sulfonium selon cette inven-

tion qui ont été préparés par l'un des procédés A à C peuvent être isolés de leur mélange réactionnel par une méthode de séparation courante, par exemple recristallisation, extraction,

concentration, chromatographie sur colonne ou autres.

Les présents composés ont une action immuno-

régulatrice, en plus de leur activité anti-allergique signa-

lée plus haut, et ils peuvent être employés comme principes

actifs de médicaments.

Pour leur emploi comme médicaments ils peuvent être donnés en compositions pharmaceutiques sous diverses formes, par exemple préparations pour la voie orale, préparations injectables, suppositoires ou produits à inhaler, suivant le but du traitement envisagé Ces préparations peuvent être formulées de la manière connue avec les véhicules ou

excipients courants non-toxiques pour usages pharmaceutiques.

Pour formuler des préparations solides pour l'administration orale, telles que comprimés, comprimés enrobés, granules, poudres ou capsules, on peut ajouter aux composés actifs des excipients et, si cela est nécessaire des liants, des

agents de désagrégation, des lubrifiants et colorants, des cor-

recteurs du goût etc De tels additifs sont déjà bien

connus, et des exemples sont des excipients tels que le lac-

tose, le sucre blanc, le chlorure de sodium, une solution de glucose, l'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristallisée et la silice; des liants comme l'eau, l'éthanol, le propanol, le glucose, la carboxyméthyl-cellulose,

la gomme-laque, la méthyl-cellulose, le phosphate de potas-

sium et la polyvinylpyrrolidone; des agents de désagrégation tels que de l'amidon séché, l'alginate de sodium, une poudre de gélose, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de

calcium, le lauryl-sulfate de sodium, le monostéarate de gly-

céryle, l'amidon et le lactose; des lubrifiants comme le talc, un sel de l'acide stéarique, l'acide borique en poudre, un polyéthylône-glycol solide; des correcteurs du goût comme le saccharose, l'écorce d'orange amère, l'acide citrique ou tartrique etc Pour des préparations liquides destinées à une administration orale, par exemple solutions, sirops etc,

on peut ajouter des correctifs courants, des tampons, stabi-

lisants etc, et ces préparations peuvent être formulées de la manière courante Des exemples de correctifs sont ceux

qui ont été donnés en exemples ci-dessus Des tampons repré-

sentatifs comprennent le citrate de sodium, et des stabili-

sants comprennent par exemple la gomme adraganthe, la gomme arabique, la gélatine etc Les compositions pharmaceutiques ainsi préparées sont données par la voie orale On peut préparer des solutions parentérales de la manière habituelle avec de l'eau distillée pour injections comme véhicule, en ajoutant des additifs courants tels que des agents pour pour ajuster le p H, des tampons, des stabilisants, des agents isotoniques, des anesthésituqes locaux etc Des exemples d'agents pour ajuster le p H et tampons sont les sels sodiques

de l'acide citrique, de l'acide acétique et de l'acide phos-

phorique Les stabilisants comprennent le pyrosulfite de sodium comme antioxydant, 1 'EDT Ag l'acide thioglycolique, l'acide thiolactique et autres, tandis que des exemples d'anesthétiques looaux utilisables sont le chlorhydrate de procalne, de xylocaine ou de lidocaine etc Ces solutions

peuvent être données par la voie sous-cutanée, intra-

musculaire ou intra-veineuse Pour préparer les suppositoires on peut ajouter au composé actif des excipients courants et si cela est nécessaire des agents surfactifs et autres, et

on formule le mélange de la manière usuelle On peut pré-

parer des produits à inhaler également de la manière habi-

tuelle en ajoutant un propulseur courant tel que le fluon

etc, le cas échéant avec d'autres additifs usuels.

La proportion du présent composé à incorporer dans les préparations précédentes varie avec les symptômes du patient ainsi qu'avec le type de préparations, mais de préférence la dose sera, par unité de prise, d'environ 5 à 1000 mg pour l'administration orale, d'environ,1 à 500 mg 1000 mg pour l'administration parentérale, d'environ 5 à 1000 mg pour l'administration intrarectrale et d'environ 5 à 51000 mg pour l'administration intrarectale et d'environ I à 500 mg pour les inhalations La dose quotidienne pour un adulte, qui varie avec les symptômes et autres facteurs, sera de préférence de l'ordre de 0,1 à 5000 mg pour les applications ordinaires. Pour mieux illustrer la présente invention,

on donne ci-après des exemples de référence pour la prépa-

ration des sulfures (II) dont on part pour préparer les présents composés, ainsi que des exemples de préparation

des présents composés.

EXEMPLE de référence 1:

Synthèse du sulfure de 4-( 3-éthoxy-2-hydroxy-

propoxy)phénylcarbamoylméthyle et de méthyle.

Dans 4 ml de diméthylformamide on dissout

2 g de triéthylamine et 2,11 g de 4-( 3-éthoxy-2-hydroxy-

propoxy)aniline, on ajoute à la solution 1,25 g de chlorure de méthylmercapto-acétyle tout en refroidissant avec de la glace et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 12 heures On concentre ensuite le mélange réactionnel et on extrait la matière restante au chloroforme, on lave la couche chloroformique à l'eau et on la concentre, puis on purifie la matière restante par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 1:5 d'éthanol et de chloroforme, ce qui donne 2,85 g de sulfure de 4-( 3-éthoxy-2-hydroxypropoxy) phénylcarbamoylméthyle et

de méthyle avec un rendement de 95,3 %.

RMN (DMSO-d 6, &, ppm)

1,15 ( 3 H, CH 3 CH 20-), 2,19 ( 3 H, CH 35-),

3,33 ( 2 H, -SCH 2-), 339-4,3 ( 3 H, t OCH 2 CI-), H p

6,89, 7146 ( 4 H, 0-), 8 X 30 ( 1 H, CONH)

EXEMPLE de référence 2:

Synthèse du sulfure de 2-t 4-( 3-éthoxy-2-

hydroxypropoxy)phénylcarbamoyl/éthyle et de méthyle.

Dans 4 ml de diméthylformamide on dissout

1,46 g de triéthylamine et 1,52 g de 4-( 3-éthoxy-2-hydroxy-

propoxy)aniline, On ajoute à la solution 1,10 g de chlorure de 3-méthylmercaptopropionyle tout en refroidissant avec

de la glace et on agite le mélange à la température ordi-

naire pendant 12 heures puis on le concentre On extrait la

matière restante au chloroforme et on lave la couche chloro-

formique successivement avec de l'acide chlorhydrique normal, une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau, puis on concentre, on ajoute de l'éther et on sépare par filtration les cristaux formés, ce qui donne

1,52 g du sulfure de 2 4-( 3-éthoxy-2-hydroxypropoxy)-

phénylcarbamoy 17 éthyle et de méthyle avec un rendement de

67,4 %, point de fusion 79 81 C.

EXEMPLE:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 4-( 3-

éthoxy-2-hydroxypropoxy)phényl-carbamoylméthyldiméthyl-

sulfonium (composé 1).

On dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène

2,99 g de sulfure de 4-( 3-éthoxy-2-hydroxypropoxy)phényl-

carbamoylméthyle et de méthyle, on ajoute à la solution 5,50 g de ptoluène-sulfonate de méthyle et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 24 heures, puis on ajoute de l'éther, on sépare par filtration la matière solide insoluble et en la recristallisant dans un mélange d'éther et de chlorure

de méthylène on obtient 4,75 g de p-toluène-sulfonate de 4-( 3-

éthoxy-2-hydroxypropoxy)phénylcarbamoylméthyldiméthyl-sulfonium (composé 1) avec un rendement de 97,7 % Point de fusion

139 141 C.

EXEMPLE 2

En suivant le procédé de l'exemple 1 avec les matières de départ correspondantes, on a obtenu les composés

8,12, 16, 27, 28, 32 et 34 du tableau 1 ci-après.

EXEMPLE 3:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 4-( 2-

acétoxy-3-éthoxypropoxy)phénylcarbamoylméthyl-

diméthyl-sulfonium (composé 2).

On ajoute 7 g de p-toluène-sulfonate de

méthyle à 3,41 g de sulfure de 4-( 2-acétoxy-3-éthoxypropoxy)-

phénylcarbamoylméthyle et de méthyle, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 8 heures puis on lui ajoute de l'éther et on sépare par filtration la matière solide insoluble, que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol etd'éther, ce qui donne 5,10 g de p-toluène-sulfonate de

4-( 2-acétoxy-3-éthoxypropoxy)phénylcarbamoylméthyldiméthyl-

sulfonium (composé 2) avec un rendement de 96,6 % P F.

1050 C.

EXEMPLE 4

Ensuivant le procédé de l'exemple 3 avec

les matières de départ correspondante on a préparé les compo-

* sés 5, 6,17, 18, 19, 21, 22, 25, 26, 29, 33, 73, 74 et 77

du tableau 1.

EXEMPLE 5:

Synthèse de l'iodure de 2-/-4-( 2,3-dihydroxy-

propoxy)phénylcarbamoy 17-éthyidiméthyl-sulfonium

(composé 3).

On dissout dans 5 ml de diméthylformamide

2,85 g de sulfure de 2-/-4-( 2,3-dihydroxypropoxy)phényl-

carbamoy 17-éthyle et de méthyle, on ajoute à la solution 5 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 12 heures puis on lui ajoute de l'éther et on sépare par filtration la matière solide insoluble que l'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther, ce

qui donne 4,05 g d'iodure de 2-l 74-( 2,3-dihydroxypropyl)- phénylcarbamoyl 7-éthyldiméthyl-sulfonium (composé 3) avec un rendement de

94,8 %, P F 113 1150 C.

EXEMPLE 6:

En suivant le procédé de l'exemple 5 avec les matières de départ correspondantes on a préparé les composés

9, 13, 35, 37, 75 et 76 du tableau 1.

EXEMPLE 7: -

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-/4-( 2,3-

dihydroxypropoxy)phénylcarbamoy 17-éthyldiméthyl-

sulfonium (composé 4).

On dissout dans 20 ml d'acétonitrile 2,85 g

d'iodure de 2 4-( 2,3-dihydroxypropoxy)phénylcarbamoyl 7-

éthyldiméthyl-sulfonium obtenu à l'exemple 5, on ajoute à la solution 2, 79 g de p-toluène-sulfonate d'argent, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure puis on filtre et on ajoute au filtrat du sulfure d'hydrogène et du charbon actif Apres avoir filtré et concentré le filtrat on purifie la matière restante avec un mélange de chlorure de

méthylène et d'éther; ce qui donne 4,11 g de p-toluène-

sulfonate de 2- -4-( 2,3-dihydroxypropoxy)phénylcarbamoyl/-

éthyldiméthyl-sulfonium (composé 4) avec un rendement de -

96,3 %.

EXEMPLE 8:

En suivant le procédé de l'exemple 7 avec les matières de départ correspondantes on a préparé les

composés 10, 36 et 38 du tableau 1.

EXEMPLE 9:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-/-4-

( 3-butoxy-2-hydroxypropoxy)phénylcarbamoyl 7 éthyl-

diméthyl-sulfonium (composé 14).

On dissout dans 20 ml de méthanol 4,83 g

d'iodure de 2-/-4-( 3-butoxy-2-hydroxypropoxy)phénylcarbamoyj-

éthyldiméth-sulfonium obtenu à l'exemple 6, on ajoute à la solution 2,31 g d'oxyde d'argent, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure puis on le filtre et o 10 on ajoute au filtrat une solution de 3,44 g d'acide p-toluene sulfonique dans 5 ml de méthanol On concentre le mélange et en purifiant la matière restante avec un mélange

d'acétonitrile et d'éther on obtient 5,10 g de p-toluène-

sulfonate de 2- 4-( 3-butoxy-2-hydroxypropoxy)phénylcarbamoy 17-

éthyldiméthyl-sulfonium (composé 14) avec un rendement de

96,6 %.

EXEMPLE 10:

Synthèse du picryl-sulfonate de 2- 4-( 2-

hydroxy-3-propoxypropoxy)phénylcarbamoyl/-

éthyldiméthyl-sulfonium (composé 11).

On dissout dans 5 ml d'eau 4,69 g d'iodure

de 2-L 4-( 2-hydroxy-3-propoxypropoxy)phénylcarbamoyl/éthyl-

diméthylsulfonium obtenu à l'exemple 6, on ajoute à la solution 6 g de picryl-sulfonate de sodium dans 10 ml d'eau et on sépare par filtration les cristaux formés, ce qui donne

6,11 g du picryl-sulfonate cherché (composé 11) avec un rende-

ment de 96,2 %, P F 117-1190 C.

EXEMPLE 11:

Synthèse du picryl-sulfonate de 2-/ 4-( 3-

butoxy-2-hydroxypropoxy)phénylcarbamoyl)éthyl-

diméthyl-sulfonium (composé 15).

On dissout dans 5 ml d'eau 5,28 g de p-

toluène-sulfonate de 2-/-4-( 3-butoxy-2-hydroxypropoxy)-

phénylcarbamoy 17 éthyldiméthyl-sulfonium, on ajoute à la solu-

tion une solution de 9 g de picryl-sulfonate de sodium dans ml d'eau et on sépare par filtration les cristaux formée, que l'on recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 6,50 g du picryl-sulfonate cherché (composé 15) , avec un rendement

de 93,5 %, P F 106 108 C .

EXEMPLE 12:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2 4-( 2-

hydroxy-3-méthoxypropoxy)phénylcarbamoy 17 éthyl-

diméthyl-sulfonium (composé 7).

On ajoute 4 g d'iodure de méthyle puis 2,79 g de p-toluène-sulfonate d'argent à une solution de 2 t 99 g de

sulfure de 2-L 4-( 2-hydroxy-3-méthoxypropoxy)phénylcarbamoyl 7-

éthyle et de méthyle dans 30 ml de chlorure de méthylène,

on agite le mélange pendant 12 heures a la température ordi-

naire puis on le filtre et on ajoute au filtrat du sulfure d'hydrogène et du charbon actif Apres avoir filtré et concentré le filtrat on recristallise la matière restante dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 4,71 g

du p-toluène-sulfonate cherché (composé 7), avec nn rende-

ment de 96,9 %, P F 144 146 C.

EXEMPLE 13:

En suivant le procédé de l'exemple 12 avec les matières de départ correspondantes on a obtenu les composés

, 23, 30, 31, 33 et 39 du tableau 1.

EXEMPLE 14 X

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-L-3-( 2-

phénoxycarbonyloxy-3-éthoxypropoxy)phênylcarbamoy 17-

éthyldiméthyl-sulfonium (composé 24).

On dissout dans 10 ml d'acétonitrile 4,34 g

de sulfure de 2-,-3-( 2-phénoxycarbonyloxy-3-éthoxypropoxy)-

phénylcarbamoy 17 éthyle et de méthyle, on ajoute a la solution g d'iodure de propyle puis 2,79 g de p-toluâne-sulfonate

d'argent, on agite le mélange pendant 12 heures a la tempé-

rature ordinaire puis on filtre et en suivant ensuite le

procédé de l'exemple 12 on obtient 6,05 g du p-toluène-

sulfonate cherché (composé 24) avec un rendement de 93,4 %.

EXEMPLE de référence 3

Synthèse du fulfure de 2 4-( 2,3-dihydroxy-

propoxy)phénoxi 7 éthyle et de méthyle.

On dissout 1,84 g de 4-( 2,3-dihydroxypropoxy)-

phénol dans 10 ml de méthanol a 90 % contenant 0,40 g d'hy-

droxyde de sodium, on ajoute à la solution 1,11 g de chlorure de 2méthylmercapto-acétyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heures puis on le concentre et on extrait la

matière restante au chloroforme, on lave la couche chloro-

formique à l'eau, on la déshydrate avec du sel de Glauber et on la concentre En recristallisant la matière restante dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole on obtient 2,25 g

du sulfure cherché avec un rendement de 87,2 %, P F 59-61 C.

Analyse élémentaire pour C 12 H 18045

C H

Calculé (%) 55,79 7,02

Trouvé (%) 55,61 7,18.

EXEMPLE de référence 4:

Synthèse du sulfure de 2 4-( 2,3-diéthoxy-

propoxy)phénoxyl T 7thyle et de méthyle.

On dissout 2,40 g de 4-( 2,3-diéthoxypropoxy)-

phénol dans 10 ml d'éthanol à 90 % contenant 0,56 g d'hydroxyde de potassium, on ajoute a la solution 1,55 g de bromure de

2-méthylmarcapto-éthyle et on agite le mélange à la tempé-

rature ordinaire pendant 12 heures puis on le concentre et on extrait la matière restante au chloroforme On lave la couche chloroformique à l'eau, on la déshydrate sur du sel de Glauber et on la concentre, puis en distillant la matière restante sous pression réduite on obtient 2,95 g du sulfure cherché avec un rendement de 93,9 %, ébullition 176-177 "C

sous 1 à 2 mm Hg.

EXEMPLE 15:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-/ 2-( 2,3-

dihydroxypropoxy)phénox X 7 éthyldiméthyl-sulfonium

(composé 40).

On ajoute 7 g de p-toluêne-sulfonate de méthyle

à 2,58 g de sulfure de 2 72-( 2,3-dihydroxypropoxy)phénoxe-

éthyle et de méthyle dans 5 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange & la température ordinaire pendant 24 heures, puis on lui ajoute de l'éther, on sépare le produit huileux qui a précipité et on le purifie avec un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 4,01 g du p-toluênesulfonate cherché

avec un rendement de 90,1 %.

EXEMPLE 16:

En suivant le procédé de l'exemple 15 avec

les matières de départ correspondantes on a préparé les com-

posés 42, 44, 48 et 54 du tableau 1 ci-après.

EXEMPLE 17:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-L 4-( 2-

hydroxy-3-méthoxypropoxy)phénoxi 7-éthyldiméthyl-

sulfonium (composé 45).

On ajoute 6 g de p-toluène-sulfonate de méthyle

à 2,72 g de sulfure de 2-l-4-( 2-hydroxy-3-méthoxypropoxy)-

ph 6 noxy 7 éthyle et de méthyle, on agite le mélange pendant 12 heures à la température ordinaire puis on lui ajoute de l'éther et on sépare la matière solide insoluble que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui

donne 4,15 g du p-toluêne-sulfonate cherché avec un rende-

ment de 80,4 % P F, 88 91 C.

EXEMPLE 18:

Suivant le procédé de l'exemple 17 avec les matières de départ correspondants on a préparé les composés

46, 47, 49, 52, 55 et 56 du tableau 1.

EXEMPLE 19:

Synthèse de l'iodure de 2-L-4-( 2-hydroxy-3-

phénoxypropoxy)phénoxy 7 éthyldiméthyl-sulfonium

(composé 50).

On ajoute 5 g d'iodure de méthyle à 5 ml

d'acétonitrile contenant 3,34 g de sulfure de 2 4-( 2-hydroxy-

3-phénoxypropoxy)phénox Z 7 éthyle et de méthyle, on agite le mélange pendant 24 heures à la température ordinaire puis on le concentre et en recristallisant la matière restante dans un mélange d'éthanol et d'éther on obtient 4,45 g de l'iodure de sulfonium cherché avec un rendement de 93,5 %;

P.F 112 112,8 C.

EXEMPLE 20:

En suivant le procédé de l'exemple 19 avec les matières de départ correspondantes,on aobtenu le composé 59

du tableau 1.

EXEMPLE 21:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 3-ú-4-( 3-

éthoxy-2-hydroxypropoxy)phénoxi/propyldiméthyl-

sulfonium (composé 60), On dissout dans 20 ml d'acétonitrile 4,42 g

de l'iodure de 3-j-4-( 3-éthoxy-2-hydroxypropoxy)phénoxy 7-

propyldiméthyl-sulfonium obtenu à l'exemple 20, on ajoute à la solution 2, 79 g de p-toluène-sulfonate d'argent et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure

puis on le filtre et on ajoute au filtrat du sulfure d'hy-

drogêne et du carbon actif Après avoir filtré et concentré le filtrat, on recristallise la matière restante dans un

mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 4,48 g du p-

toluène-sulfonate de sulfonium indiqué avec un rendement de

92 %, P F 114 116 C.

EXEMPLE 22:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2 4-( 2,3-

dipropoxypropoxy)phénox X 76thyldiméthyl-sulfonium

(composé 53).

On ajoute 5 g d'iodure de méthyle et 2,79 g de p-toluène-sulfonate d'argent à 20 ml-d'acétonitrile contenant 3,42 g de sulfure de 2--4-( 2,3dipropoxypropoxy)

phénoxy 7 éthyle et de méthyle, on agite le mélange à la tempé-

rature ordinaire pendant 12 heures puis on le filtre et on

lui ajoute du sulfure d'hydrogène et du charbon actif Après.

avoir filtré et concentré le filtration recrlstallise la ma-

tière restante dans un mélange de méthanol et d'éther iso-

propylique, ce qui donne 4,81 g du p-toluène-sulfonate de sulfonium indiqué avec un rendement de 90,9 %, P F 123 1250 C.

EXEMPLE 23:

Suivant le procédé de l'exemple 22 et avec les matières de départ correspondantes on a préparé les

composés 57 et 58 du tableau 1.

EXEMPLE 24:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-C-4-

( 2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)phénoxy 7 éthyldiméthyl-

sulfonium (composé 51).

On dissout dans 20 ml d'acétonitrile 4,76 g

d'iodure de 2-j-4-( 2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-phénox X 7-

êthyldiméthyl-sulfonium obtenu à l'exemple 19, on ajoute a la

solution 2,32 g d'oxyde d'argent et on agite le mélange pen-

dant 30 minutes puis on filtre et on ajoute au filtrat 3,44 g d'acide ptoluène-sulfonique On concentre le mélange et en recristallisant la matière restante dans un mélange

d'acêtonitrile et d'éther on obtient 4,65 g du p-toluène-

sulfonate de sulfonium indiqué avec un rendement de 89,3 %,

P.F 88 90 C.

EXEMPLE 25:

Synthèse du picryl-sulfonate de 2- -2-( 2; 3-

dihydroxypropoxy)phênoxe 7thyldiméthyl-sulfonium

(composé 41).

On dissout dans 2 ml d'eau 4,45 g de p-

toluâne-sulfonate de 2-C-2-( 2,3-dihydroxypropoxy)-phénoxy 7-

éthyldiméthyl-sulfonium, on ajoute à la solution une solution de 6,30 g de picryl-sulfonate de sodium dans 10 ml d'eau puis on sépare par filtration les cristaux formés et en les recristallisant dans de l'éthanol on obtient 5,10 g de picryl-sulfonate de sulfonium indiqué avec un rendement de 90,1 %, P F 124 125 o C.

EXEMPLE 26:

En suivant le procédé de l'exemple 25 avec les matières de départ correspondantes on a obtenu le composé

43 du tableau 1.

EXEMPLE 27:

Synthèse du p-toluâne-sulfonate de 3 3-( 3-

éthoxy-2-propionyloxypropoxy)phinxy 7 propylméthyl-

propyl-sulfonium (composé 61).

On dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène

3,65 g de sulfure de 3-j-3-( 3-êthoxy-2-propionyloxypropoxy)-

phênoxy/propyle et de méthyle, On ajoute a la solution 5 g d'iodure de méthyle et 2,79 g de p-toluène-sulfonate d'argent, on agite le mélange a la température ordinaire pendant 24 heures puis on le filtre, on ajoute au filtrat du sulfure d'hydrogène et du charbon actif puis on filtre On concentre le filtrat

et en purifiant la matière restante avec un mélange d'acéto-

nitrile et d'éther isopropylique on obtient 4,95 g du p-toluène-sulfonate de sulfonium indiqué avec un rendement

de 91,2 %.

EXEMPLE de référence 5:

Synthèse du sulfure de 2-t 4-( 3-éthoxy-2-

méthoxyacétoxypropoxy)phénylcarbamoy 17 éthyle et de méthyle. On dissout dans 60 ml de benzène 3,13 g de sulfure de 2 4-( 3-éthoxy-2hydroxypropyl)carbamoy 17/thyle et de méthyle et 0,87 g de pyridine, on ajoute à la solution 1,09 g de chlorure de méthoxy-acétyle tout en refroidissant avec de la glace puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant 3 heures, on le lave ensuite à l'eau et

on le concentre En purifiant la matière restante par chro-

matographie sur une colonne de gel de silice aveç un mélange 2:5 d'acétone et de benzène, on obtient 3,50 g

du sulfure de 2-L 4-( 3-éthoxy-2-méthoxyacétoxypropoxy)-

phénylcarbamoyr 7 éthyle et de méthyle avec un rendement de ,9 %. RMN (DMSO-d 6, @, ppm)

1,10 ( 3 H, CH 3 CH 20-), 2,09 ( 3 â, CH 35-),

2,4-2,9 ( 4 H 1, CH 3 SCH 2 CH 2 CONH-),

3,37 ( 3 H, CH 30-), 3,47 ( 2 H, CH 3 Co 20-).

3,62 ( 2 He,,f OCH 2 CHCH 2-) 4,06 ( 2 H, CH& CH 2 CO) 4,09 ( 21 H, -'j OCH 2 CHCH 2-)

,I-534 ( 1 '(H, CHCO 2 N,

6,88, 7 X 51 ( 4 R, CONE 1 O-), 9,85 ( 1 H, CONH)

EXEMPLE de r 6 férence 6:

Synthèse du sulfure de 2-/-2-( 3-butoxy-2-

phénoxyacétoxypropoxy)phénylcarbamoyle 7 éthyle et

de propyle.

On dissout dans 100 ml de chloroforme 3,70 g

de sulfure de 2-L 2-( 3-butoxy-2 =hydroxypropoxy)phényl-

carbamoyle 7 _thyle et de propyle et 0,87 g de pyridine, on ajoute goutte à goutte à la solution 1,71 g de chlorure de phénoxyacétyle et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures puis on le lave à l'eau et on le

concentre En purifiant la matière'restante par chromato-

graphie sur une colonne de gel de silice, avec un mélange 5:3 d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 4,80 g du sulfure indiqué avec un rendement de 95,2 %. RMN (DMSO-d 6, e, ppm)

7 CH 3 CH 2 CH 2 CH 20), 091 ( 3 H, CHCHCHCHO, 9 H 3 CH 2 CH 25 _)

1,.0-1,7 ( 6 H, CH 3 CH 2 CH 2 S-, CH 3 c CH 2 CH 2 CH 20 _),

2,3-2,6 ( 2 H, CH 3 CH 2 CH 25-),

2,5-2,8 ( 4 H, SCH 2 CH 2 CONH-),

3,2-3,6 ( 2 H, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O-),

3 t 68 < 2 H,9), 4,0-4,3 ( 2 H, > 9

OCH CH 2-

OCH 2 CHCH 21 OCH CHCH 2-

4,81 ( 2 H, O-OCH 2 CO-), 5,3-5,6 ( 1 H,)

O CH 2 CHCH 2-

6,7-7,4 ( 5 H, O -8-),

6,7-7,2, 7,9-8,1 ( 4 H, -CONI 9 -_) 8,7 ( 1 H, Co NH)

EXEMPLE 28:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-L-4-( 3-

éthoxy-2-mnthoxyacétoxypropoxy)phénylcarbamoy 17-

éthyldiméthyl-sulfonium (composé 62).

On dissout dans 30 ml de chlorure de méthylène

3,85 g de sulfure de 2- -4-( 3-éthoxy-2-méthoxyacétoxypropoxy)-

phénylcarbamoy 17/thyle et de méthyle, on ajoute à la solution ,58 g de ptoluène-sulfonate de méthyle et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 48 heures puis on lui ajoute de l'éther isopropylique et on sépare la matière solide insoluble* En la purifiant ensuite avec un mélange d'acétonitrile et d'éther on obtient 5,30 g du p-toluènesulfonate de sulfonium indiqué (composé 62)

avec un rendement de 92,7 %.

EXEMPLE 29:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-L 3-( 2-

acétylacétylo Dxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy)phényl-

carbamoy 17 éthyldiméthyl-sulfonium (composé 72).

On ajoute 5,5 g de p-toluène-sulfonate de

méthyle à 4,54 g de sulfure de 2-j 3-( 2-acétylacétyloxy-3-

propylcarbamoyloxypropoxy)phénylcarbamoy 7/éthyle et de méthyle, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 24 heures puis on lui ajoute de l'éther et on sépare par

filtration la matière solide insoluble que l'on recris-

tallise dans un mélange d'acétonitrile et d'éther, ce qui donne 6,10 g du p-toluène-sulfonate de sulfonium indiqué

* avec un rendement de 95,2 %, P F 74 76 C.

EXEMPLE 30:

Synthèse de l'iodure de 2-1-3-( 2-acétylamino-

acétoxy-3-méthoxypropoxy)phénylcarbamoy 17 éthyl-

= butylméthyl-sulfonium (composé 63).

On dissout dans 4 ml de diméthylformamide

4,41 g de sulfure de 2 3-( 2-acétylamino-acétoxy-3-méthoxy-

propoxy)phénylcarbamoyléthyle et de butyle, on ajoute à la

solution 5 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange pen-

dant 24 heures à la température ordinaire puis on lui ajoute de l'éther et on sépare la matière solide insoluble En la purifiant avec un mélange d'éthanol et d'éther on obtient 5,20 g de l'iodure de sulfonium indiqué (composé 63) avec un rendement de 89,3 %I

EXEMPLE 31:

En suivant le procédé de l'exemple 30 avec les matières de départ correspondanteson a obtenu les

composés 65 et 71 du tableau 1.

EXEMPLE 32:

Synthèse du p-toluène-sulfonate de 2-Z 2-

( 3-butoxy-2-phénoxy-acétoxypropoxy)-phényl-

carbamoyg-êthyldipropyl-sulfonium (composé 66).

On ajoute 5,10 g d'iodure de propyle puis

2 î 79 g de p-toluène-sulfonate d'argent à 20 ml d'acéto-

nitrile contenant 5,04 g de sulfure de 2-L 2-( 3-butoxy-2-

phdnoxyacétoypropoxy)-ph 6 nylcarbamoyl/7-thyle et de propyle, on agite le mélange pendant 12 heures à la température ordinaire

puis on le filtre et on ajoute au filtrat du sulfure d'hydro-

gène et du charbon actif Apres avoir filtré le mélange et le concentré de filtrat on purifie la matière restante avec un mélange d'acétonitrile et d'éther isopropylique, ce qui donne 6,80 g du p-toluène-sulfonate de sulfonium indiqué (composé

66) avec un rendement de 94,7 %.

EXEMPLE 33:

En suivant le procédé de l'exemple 32 avec les matières de départ correspondantes on a préparé les

composés 67, 68, 69 et 70 du tableau 1 ci-après.

EXEMPLE 34:

Synthèse du p-toluène-sylfonate de 2-L 3-( 2-

acétylamino-acétoxy-3-méthoxypropoxy)-phényl-

carbamoy 7 l/-thylbutylméthyl-sulfonium

(Composé 64).

On dissout dans 50 ml d'acétonitrile ,82 g d'iodure de 2-/3-( 2acétylamino-acétoxy-3-méthoxy- propoxy)-phénylcarbamoy W 7éthylbutylméthyl-sul Ifonium obtenu à

l'exemple 30, on ajoute à la solution 2,31 g d'oxyde d'ar-

gent et on agite le mélange à la température ordinaire pendant

30 minutes puis on filtre On ajoute au filtrat une solution-

de 3,44 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 20 ml d'acéto-

nitrile, on concentre le mélange, et en recristallisant la matière restante dans un mélange d'acdtonitrile et d'éther isopropylique on obtient 5,80 g du p-toluène-sulfonate de

sulfonium indiqué (composé 64) avec un rendement de 92,5 %.

Le tableau 1 ci-après donne les structures des composés 1 à 77 qui ont été obtenus dans les exemples préecédents, et le tableau 2 qui suit donne les rendements et les points de fusi Qn de ces composés, ainsi que les résultats d'analyse par résonance magnétique nucléaire (PIN, e, ppm) ou de l'analyse élémentaire Les résultats de RMN ont été déterminés dans du DMSO-d 6 avec du TMS comme référence ihterne, et en ce qui concerne les analyses élémentaires, les valeurs figurant entre parenthèses et les valeurs sans parenthèses représentent respectivement les

valeurs calculées (%) et les valeurs trouvées (%).

(Voir tableau 1 pages suivantes) Comp No.

CHCH OCH CH

SCH CONH 2 2 2 3

CH 2 Jr OCH 1

3 OH

CH \\-So

3 3

CH 3-1 J

2 Il SCH 2 CONH 4\-OCH 2 CHCH 2 OCH 2 CH 3

CH 1

3 OCOCH 3

CH J so Cl 3 "l

3 SCH 2 CH 2 CONH 4-%-OCH 2 CHCH 2 OR

CH \ j 1

3 OH

CH 3 àCH CH COMH-r\ OCH_Cli:CH OR

CH 2 2 1

3 OH

c'fi S O (D

3-0 3

2 542312

TABLEAU 1

Comp No. CONII-f \\, O Cli CH CH OH

SCH 2 CH 2 2 2 2

CH -so

3 3

CH

SCH CH CONH-// OCH CHCH

CH 2 2 2 i 3

3 UR

CH '9

3 3

CH 3-'

7 2 CONH 21 \OCH 2 CHCH 2 OCH 3

CH SCH 2 CH

CH -so

3 3

CH O 8 3,,s CH CH CONH-11 \\-OCH 2 CHCH 2 OCH 2 CH 3

CH 2 2 1

3 OH

CH-//-\\ S O

3 3

TABLEAU-1

(suite) COMP No. CH 9 111 SCH 2 CH 2 CONH-,/\ OCH 2 CHCH 20 CH 2 c H 2 c H 3

CH 3 1

VU El CH 3-,l P v NN

SCH CH CONH, F%-OCHICHCH OCH CH CH

CH.3 2 2 u 4 1 2 2 2 3 OH CH -//-\\-so 19

3 3

SCH CH CONI -i 1 \ OCH CHCH'OCH'CH CH

2 2 2 3

CH 21

3 OH

NO NO e

2 3

12 SCH 2 c H 2 co Nlî-/ \OCH 2 CHCH 20 CH(Cl Y 2 CH 3 \ i 1 Uri CH so e

3 3

42312

TABLEAU 1 (suite) C 21 j 2 No. CH 13 SCH CH CONH-fl \\-OCH CHCH O(CH CH

CH -I \ J 21 2 2 3 3

uti 14 SCH CH cotm-r-\-oclî CHCH O (CH CH

CH 2 2 2 2 2 3 3

3 1

VU CH

3 3

SCH CH COMI-1-e -OCR CHCH O (CH CH

CH 3 2 2 2 1 2 2 3 3

OH NO NO so

2-C 3

NO 2

CH 3-,,P

16 1 SCH 2 CH 2 CONH-î \Oc H 2 CHCH 2 O(CH 2)5 CH 3

CH 3 1

uti CH so

3 3

TABLEAU 1

(suite) Comp No.

CR 3 ',C

17 Sca CH CONHJ/ \-OCR CHCH O

CH, 2 2 2 2 -0

3 1

Oli CH so (D

3 3

CH

18 SCH CH CONH-// \-OCR C CH,021 \\

CH 2 2 21

3 OR

CH 3 S O 3 ( 9

CH 3-IC

19 SCH 2 CH 2 CONIJ\\,-OCR 2 CHCH 2 OCR 3

CH ED

CH 34 \-SO 3

CH SCH CH CONH-i -%-OCH CHCH OCR CH

2 2 21 2 2 3

3 uuti uti 2 3 E)

CH 3-\-/ 3

2 542312

TABLEAU 1 (suite)

CH 3,D

22 SCH 2 CH 2 Corm-0 CH 3

OCH 2 CHCH 2 OCH 2 CH 3

o Co 4/\ CH

CH 3 ',(D

23 SCH 2 CH 2 O N ii

CH-3-'

OCH 2 CHCH 2 OCH 2 CH 3

OCOCH CH -// \\-Sc

3-\ 3

TABLEAU 1 (suite) Com D No. CH 14-le

21 SCH CH CONH

CH I-11 2 2

3 -ID

OCH 2 CHCH 2 OCH 2 CH 3

OCOCH 3

G

CH 3-<F\-SO 3

\ j TABLEAU i (suite) Comp No.

24 CH 3 CHCHZN CH CONH-''

CH 22 V

3 OCH CHCHI 20 CH CH 3

o Coo-n CH 3 55 03 e 3 OOH CH 3 jfll SO 3

SCCHCONH-# -OCH CHCH OCHCH

CH 22 21 22 3

CH 3 Jj 503 '9

27 -SCH CH CONH-"/ \\-OCH CRCH OCH CH

3 OCOO Ci C H 3#j"s 03 G 2 3 Comp No. CH 3 ',l,ic H CH CONH-F-

28 \-OCR CHCH OCR CH

CH 3 2 2 \ j 2 1 2 2 3

OCOCH 2 CH 2 COOH

CH -n\,-So e

3 3

29 CH 3 CH CONH-n\ -OCR CHCH OCR CH CH

CH SCH 2 2 2 1 2 2 2 3

3 OCR CH CH

2 2 3 CH -/f-\-,\-So '9 CHI-le ', SCH CH Co Nil-(/-\-OCH CHCH (CH) CH cli 3 2 2 % 20 2 3 3

(CH 2)3 CH 3

CH

3- \ \-SO 3

CH 31 SCH 2 CH 2 Co Nii-/,/ \Oc H 2 CHCH 2 O(CH 2)5 CH 3 ' CH 3 \ j 1 utuil 2 '5 CH 3

CH -SO '9

3 3

TABLEAU 1 (suite) Comp No. CH

32 SCH 2 CH 2 CONH-(/ \-OCH 2 CHCH 2 OCOCH 3

CH -1 1

OCOCH 3

CH 4 \So E)

3 3

CH 3 l, 33 SCH 2 CH 2 CONH-r 7 \-OCH 2 CHCH 2 OCOC(CH 3)3

CH 3 1

OCOC(CH 3)3-

CH 503,9

34 SCH 2 CH 2 CONH- -\OCH 2 CHCH 2 oco-n\ CH 3 1 \ j CH so

34 \==\,, 3

CH 3 CH 2 ',e

SCH CH CH CONH

CH 3 CH 2 2 2 2

OCH 2 CHCHIOCH'CH 3

1 Il 11,

OCOOCH 2 CH 3

le

2 5 423 12

TABLEAU 1 (suite)

2 542312

TABLEAU i (Suite) Comp No.

CH CH 2 N.

36 C 3 2 %,SCH 2 CH 2 CH 2 CONH f OCH Cli CHOCH 2 CH 3

O COOCH CH 3

CH 3

CH 3 SCH 2)CHL 2 CH CONH

2 H Cj OCH CHCH OCH CH 2 i 2 3

OCOC H 12 CH 3

38 CH 3

CH 3 C 222 VHICH<'N

CH:i 2 CHCCHOH 2 H CH

CH OCH 22 HCH OC C

OCOCH 2 CH

CH o Comp No.

'%SCH H 0-0

CH 2 C

OCH 2 CHCH 2 OH

OH CH -F\SO e

3 3

CH 3 'le

41 CH 1 I-11 SCH 2 CH 20

OCH 2 CHCH 20 H

1 OH NO NO

2 3

CH 3-,2

42 1 I-11 SCH 2 CH 20

CH 3

CHCH 2 OH

OR

CH \SO

3 \-/ 3

TABLEAU 1 (suite)

úOS HD

Ho iz HD

HD HDO HDHD HDO-DOZHDZHDS,

oser úHO HO HDO HDHD HDO-Co HD HDS Ha oser Ho HO 1 z HD HOZHDHD Hoo-c 0,1 H'ADS c Ho ON

ú OS ON

ON HO

HO HDHD RDO

0 HO HDS,,, HD

ON'dmol) (a,4 Tns) L avaiavi 2 LúZsz Comp No. 47 Scli O-f-\-ocii Clicli OCH CH CH ci,3 2 CH 2 21 2 2 2 3 OR CH -SO e

3 3

* 48 SCH CH O-r%-OCH CRCH OCR CH OCR ci, 2 2 2 2 2 2 2 CH 3

3 1 -

OH CH SO e

3 3

CH O

49 Sc H 2 H 2 O 2 CHICH 2 OCH 2 CH 3l' 1 -j OH CH

3 503

CH 3 O HCH

SCH CH -OCH C O 4 \

CH 2 2 21

3 ou

42312

TABLEAU 1 (suite) Comp No. CH (D 51 3 >CH CH O-<F\-O Cli CHCH O-Ile

CH 3 2 2 21 2

OR CH 3-r\-So 3 G 52 SCH CH 04 \\,)-ocii CHCH OCR CH

CH 2 2 21 2 2 3

3 OUR Uri 2 3 CH

3 S O 3 ( 9

CH 3 'le

53 CH I-11 SCH 2 CH 2 O- OCH 2 HC 1 î 2 OCR 2 CH 2 CH 3

OCH 2 CH 2 CH 3

CH 3 S 03

CH 3 ',e

54 - SCH 2 CH 2 O-F\\/-OCH 2 CHCH 2 OCONH 2

Cil 3 1 OH CH 4/ \ so

3 3

TABLEAU 1 (suite) Cp M No.

CHQ--(D

, -SCH OCH Cl ICH OCOCH Clî 2 CH 20-(f 2 2 3

3 1

uuu Uti 3 CH 4,-\so

3 3

-CRI 56 SCH 2 CH 0- OCH 2 CHCHIOCO-n\

CH 2 1

3 OC 04-%

C H S O

CH'l 57 o -SCH CH H CH

C 2 204 \\)-OC 2 2 CHPR

CH 4 n\ -SO

3 3

58 SCH CH O-F\-OCH,)Caciî 3 CH 3 2 2 \ j É1 O ou

CH 34 \-SO 3 '9

TABLEAU 1 (Suite) C C" 3 '-Io 59 I -ISCH 2 CH 2 CH 2 O-cOc H 2 CHCH 2 OCH 2 cil 3 clî 3 1 uli CH 3 scà CH CH O-é-\-Oclî CHCH OCR CH CH 1l 2 2 2 21 2 2 3 3 Uli

CH 3 SOP

CH 3 C" 2 H 2-,9

61 CH s CH 2 CH 2 "" 20

3 CH - CHCHIOCH-ICH

dl 2i 4 4 3

OCOCHICH 3

CH \s O

3 3

cli 3,, 62 l SCH 2 C Hi CONH- \-OCH 2 CHCHIOCHICH, CH \ j 1

3 OCOCH 2 OCH 3

CH _f%-SO e

3 \-/ 3

42312

TABLEAU 1 (suite) Comp No. CHI-le

63 #011 SCH 2 CH 2 CONH-

CH 3 CH 2 CH 2 CH 2

OCH CHCHIOCH,

21 4 ' j

OCOCH 2 NHCOCH 3-

CH 3

64 CH CH 2 çH 2 c H SCHJCH 7 CONH-

3 2 OCH CHCH OCH

2 ï 2 3

OCOCH 2 NHCOCH 3

CH -11 ' \So El

3 \ 3

CH 3 CH 2 CH 21 l -IE) le SCH 2 CHICO 19 R OCH 2 CHCH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 2 cn 2 1

OCOCH 2 O 4 %

CH 3 CH 2 CH 2,,o

66 SCH CH CONH OCR CHCH OCH CH

cil CH CH 2 2 2 i 2 2 2 CH 2 CH 3 3 2 2 OCOCH 0-n\ CH -//-\\-so ED

3-\ 3

2 5 4 23 12

TABLEAU 1

(suite) Comp No.

CH S",E)

67 CH 3 CH 2 CH 21-1 SCH 2 CH 2 CH 2 CONH-C

CHCH 'OOCH

OCH 2 20 C, 2 \ 1 j uuuuuti CH -// \\ So

3-\ / 3

CH 3 l G 68 SCH CH Com,// OCH CHCH OCOOCH CH(CH

CH C 2 2 2 I 2 2 3 2

3 Hi OCOOCH CH(CH)

2 3 2

CHJ/-\\ S O e -

3 3

C Hj CH 2,,e 69 CH -, sca 2 CH 2 CH 2 CONR 4-\-O% HCH 20 CONH,n\

CH 3 2 1

OCOCHCH 3

uni

CH 3 ' F\-\-SO 3

CH 3 CH,), E)

71 S -SCH 2 CH 2 CH 2 CONH

CH CH """

3 2 OCH CHCH OCH CH

21 2 2 3

OCH 2-n\ CH -so

TABLEAU 1

(suite)

CIL% ED

72 ' 'MCH CCONH-,n\

CH 2

3 OCR CHCH OCONHCH CH CH

21 2 2 2 3

OCOCH 2 COCH 3

CH -F\-SO G -

3 3

CHIZ"*, (D

73 -SCH CH 2 CONH-(F\-OCH 2 CIICH GCOOE 3

CH 3 2 i 2

OC 2 H 5CH 4-\-SO e

3 3

CH 3 N,

74 SCH 2 CH 2 CONHJ/' OCH 2 CHCH 29 H

CH 3 i

OC 2 H,5

CH -// \\-SO

3 -/ 3

2 542312

TABLEAU 1 (suite) Com D No. úos úHO E) HO

HO HO HO HDO HDHD HDO

RHOD HO HDS HO HO HO) LL

HO

HO HO HO HD-O HDHD HDO

HROD HO HDS HO HO HO) 9 L

(D HO

&OZHDHDIDO

Z' z z úHO

HNOD HO HO HDS SL

HO HDZHDúHD

(Oq Tns) L LIV 519 VI PP Pex Ic, Analyse Comp.

é.1,6 ràen-t-aîre pu RMN -j-

(Z),

C 3 '07'82

1 139 9717 C ii N

141 ( 54,41) ( 6,43) ( 2 '188)

54,31 6140 21)75

C 2 e 33 "('8 '1-2 '-

2 100 96,6 C li N ( 54,63) ( 6 t 3 O)(Z; 65)

54,35 6125 451

1020 V,

3 113 94 t 8 C ii N.

( 39,35) ( 5,19) ( 3 28)

39831 5 '133 3 ':143

21)28 OH, CH 0.

-3 S 3

CH. S',

2193 ( 6 H, CH,S-)

317-411 ' ( 31 i,

C-I 2 C"-)

4 96 3 H H

6190, 7,50 ( 4 H,

7 t 12, 7153 ( 4-H, CH 03),

10115 ( 111, CONH)

TABLEAU 2

PF Pm-de-i Analyse

Comp 61 émentaire-o RMNI-

No.

2,28 ( 3 H, -SO 3),

CH Y-,

2193 ( 6 H, I -IS-),

CH 3

9017 6188, 7150

H H

7110, 7150 ( 4 HCH 03) #

10111 (l H, CONH) 1,14 OH, -g H-3 CH-)p OH 2,28 OH, -//'\\-SO)p

CH 3-,

2193 ( 6 H, 11,,S-)P

CH 3 6 9 lr 5 H H 6190, 7,45 (jHil H H H 7110, 7149 ( 4 H, CH 3 so 3), H 10111 (l H, CONH) TABLEAU 2 (suite) Rende Analyse Comp élémentaire -ou P 14 N No. c 2 e 3 Oo 752

7 144 96 9 c lî N -

146 ( 54,41) ( 6,43) ( 2,88)

54,30 61 _ 39 2171.

C 2 P 33 P" 752

8 70 91,13 c -N 73 ( 55,29) ( 6166) ( 2 t 8 O)

,10 6161 2175

OH, gi 3 C" 2 CH 20-)-

CH 3-,

2198 OH, 110, S-),

CH 3 9 90 6 313-3 t 7 ( 2 H,sclî 2-)Ol 317-4 gl ( 3 H.

\=./q-

l/_\ C" 2 C"-) 6,90, 7,50 ( 41 i, ,09 (l H, CONH)

2 542312

TABLEAU 2 (suite)

P.F Rende-

comp Anzklysq;, ment , élêmentaiië -ou No (OC) (Z) 0 v 85 ( 31 î, H CH CH 0,-),

-3 2 2

2128 OH, Y

213-CJ 1 _ 503)

,15 ( 1 H-p CONH) c 2 P 30 " 4 " 1352 il 117 96 T 2 C H N

119 ( 43 % 53)( 4176) ( 8183)

43,46 4164 9110

TABLEAU 2 (suite)

CH 3 "-.

, S_) 1

CH 3 2 t 93 ( 6 HP

312-317 ( 2 H, 'SCH

2 _),

317-411 OH,

/\/ \/\ OLC-H 2 CH-) '

1 _ 91.5 N

( 41 î, O-),

H H H H

( 4 R, CH 3 SO 3),

H 6189, 7 t 5 O

7112, 7151

Rende-

comp Analyse érémentair ment _Q Li RMN No VIC) (Z)

1,07 ( 6 H, (CH 3)2 CHO-),,

2,28 ( 3 H, CH -c-so 3)

CH 3 ',

2193 ( 6 H, S-)

CH 3

3,7-414 M,

\\/ Q-C-H 2 CH-

12 -9015

H_ H 6 g 89, 7150 ( 4 H' O-)p H H -H

7,11, 7150 ( 4 H, CH O 3),

l O v 14 (l H, CONH)

0,86 ( 3 H, CH 3 (CH 2)3 O-),

CH

2,96 ( 6 H, S-),

CH 3 3 t 3-317 ( 2 H, SCH 2-), 13 gl'i 3 % 7-4,2 ( 3 H, -<CI'2 c H-), H -H

6,90, 7 ? 49 ( 4 H,

10109 (IH, CONH)

42312

TABLEAU 2 (suite)

Rende-

Comp P F ment Analyse élémentairé-,4 û SÈf N No.

01186 ( 3 H, 9 H-3 (CH 2)3 O-),

2 lb 28 ( 3 H, 2 j 3- \-So

\=/ 3

CH 3 ',

2,% 93 ( 6 H, 1-1 S-),

CH 3

313-317 ( 2 H, ",SCH

-e 2-)l 317-411 ( 3 H, 4 F\-q CH 2 CH-)p

14 9616

6189, 7150 ( 4 HP O-),

7 yll, 7150 ( 4 H, CH so 3

10114 GH, CONH)

C 2 e 32 N 4 01352 ' C 2 H 5 OH 106 93 % 5 c H N

108 ( 44,95) ( 5,51) ( 8,06)

44,77 5143 8822

*TABLEAU 2 (suite)

comp P Rende-

C) men& Analyse élémentaire ou RMN No.

0,84 OH, 213 (CH 2) 5 "-)

2129 ( 3 H, so CH 3-

2,93 1-1 S-),

CH 3 3,7-4 12 ( 31 i,

16 90 CH 2 C M

6 t 88, 7150 ( 4 H, H H 7112, 7 t 5 O ( 4 H, CH so

10114 ( 1 H, CONH)

H H Ji H H

-210 ( 101 î, -0 H

H HH 2, 29 ( 31 f, CH

2,93 ( 611, S-),

CH 3 17 90,7 3- 7-412 ( 31 i,OCH CH H H

6189, 7150 ( 4 H,

7111, 7150 ( 4 H, CH so 3), H los 59 GH, COKH)

42312

TABLEAU 2 (suite)

42312

TABLEAU 2 (suite)

*PF, Rende-

Comp muent Analyse é 1 émentaire ouR Mi" No <O) Z

27 H 33 "N 0752

18 132 91,3 C H N

1-i 13 ( 59,21 >( 6,07) ( 2,56 >

58,93 6,15 2152

C 2 P 3 H 33752

19 85 9018 C H N

( 55,29) ( 6,66) ( 2,80)

15 6,51 2175

C H NO S

2537 72

107 91,5 CH N-

108 ( 56,90) ( 1,07) ( 2165)

56999 7118 2,80

1,10 ( 3 H, CH 3 HO-),I

2,04 ( 3 H, CH 3 CO),

2,28 ( 3 H, CH _\S

C 3 3

CH 3

21 91,0 H

6160-7,26 ( 4 H, H

H a

7,09, 7,50 ( 4 H,CH 33)

9,21 ( 1 H, CONH)

PIF" Rende-

Comp t Analyse élémentairé ou RMN NO Clà) LT-)

1,10 ( 3 H, -OCH

2 ql-'3) 2128 ( 3 H, Soo, Cil

2192 ( 6 H,

CH 3

6170-8110 ( 9 H, -C O J/\

22 9212 -

Nili H)p H' H 7,10, 7150 ( 4 H, CH 03)p

9124 ( 1 H, -CONH-)

1,09 OH, CH CH O-)Il 3 2

2,04 ( 3 H, CH 3 CO),

2128 (-3 H, CH 3-c _SO -3

CH 3-%,

23 92,1 2192 ( 6 Hj,CH H H

6,94-7117 ( 4 H, H

H H 7109, -7150 ( 4 N_So

3 3

H

10124 ( 1 H, CONH)

42312

TABLEAU 2 (suite)

42312

TABLEAU 2 (suite)

P.F Rende-

Comp ment Analyse-élémentaire ou Rff MN No (O C) (%

0,92 ( 3 H, >-SCH 2 CH 29 H-3),1

1,14 ( 3 H 1, -OH 2 CH 3)

2,28 ( 31, \S

2,95 ( 31, 57-H 3

24 H\ H

7,10, 7,49 ( 4 H, C

C 25 H 35 NO 852

87 93,0 C H N

91 ( 55,43) ( 6,51) < 2,59)

,î 23 6,61 2135

C 26 H 37 NO 092

26 90 91,0 C H N

92 ( 54 62) <( 6,52) < 2,45)

54,43 6,65 2,34

Rende-

P.F Analyse élémentaire ou RMN Comp iént No c'd) (x)

C 30 H 37 NO 852

27 116 95,1 C H N.

09,68) ( 6,18) ( 2,32)

59,52 6120 2 j 30

1109 M, -OCR 2-R-3)'

2129 ( 3 H, l'-3 - 5 SO')

214-217 ( 4 H, -OCOCH CH COOR),

2 2 CH 3,

2193 ( 6 H, ", S-),

CH 4,07 ( 21 î, \-PCH 2 q 1 t:,"

28 9412

H

6188, 7151 ( 4 H, O _),

H

7,12, 7151 ( 4 H, CH 3 SO 3),

TABLEAU 2 (suite)

Rende-

COMP ment Ana IYSP êlémentaire-ou Rm N No OC) OH, CH 3 CH 2 CH 2 o-) 2 t 28 ( 3 H, -9 % F\=l S 03)

CH 3 %%

2192 ( 6 H, Il S_)f CH 3 3195 OH, -/ \og HCH_),

29 9211 1

H 6189, 7 t 5 O ( 4 H, H 7,i 2, 7,50 ( 4 H, CH H\ O I-14 (l H, COUH)

C 2945 " 0752

109 9215 c H N

( 59,66) ( 7,77) ( 2,40)

59,92 8100 2 45

C 33 " 5 Po 752

31 90 90,6 C H N

93 ( 61 94) (sr 35) ( 2119) 61:80 8140 2 i 4 O C 2.5 H 3 eo 9 S 2 '1/2 H 20

32 94 90,5 C H N

( 53,17) ( 6,07) ( 2,48)

53132 6110 2153

TABLEAU 2 (suite)-

P.F Ronde Analysé élémentaire'ou' RM Comp ment No OC) C 31 Heo 952

33 1-49 9311 C H N

( 58,19) ( 7109) -( 2119)

58110 71301 2103

C H NO S

37 9 2

34 135 90 t 3 C H N

1 '38 ( 61,84) ( 5149) ( 2,06)

61.968 5152 2,10

1 11 M, OCH

VI 2 P-H-3)

1,22 ( 3 H, COOCH 2-P-H 3)9

CH CH

1,38 ( 6 H, 3 S-).

CH CH 3 2 92,6 5,15 (l H, -OCH CIRICHZO-), H H

-6,7-7,2, 716-810 ( 4 H, H),

8197 ( 1 H, CONH)

TABLEAU 2 (s uite)

p.FI Rende-

comp Analyse élémentaire ou RMN ment No ( 1,C) (Z)

42312

TABLEAU 2 (suitey 1109, loll OH, -OCH 2 g H 3),

1121 OH, -COOCH 2 H 3),

1135 ( 6 H, CH 3 CHZ- S-),

CH CH -3 2 1,8-212 ( 21 i, '-SCH 2 ;H CH

101, _ 2 2-),

2 ? 28 OH, PH-3 S O 3)

2,60 CH,,SCH 2 CH 2 q H 2-),

3 % 67 ( 2 H, OCH CHCH 20 CH

2 2

5114 ( 1 H, -OCH 2 CHCH 29-),

618-712, 7 t 6-8 t O ( 4 H, H), H H H

7,10, 7,'49 ( 4 H, CH O

36: 91,8 8 r 97 ( 1 H, -CONH-)

2 5 4 23 1 2

6 1 TABLEAU 2 (suite) mde- mt, Anal- _,se êlémenfaiiqb ' RMN

1,03 ( 3 H " -COC" 2 ( 1-13)

1110 M, -OCR 2 C-H 3)"

CH 3 CH 2-

1,36 ( 3 H,

2192 OH, S-)

CH 3 93 t 3 41079 ( 2 H,

5121 (l H, OCH 2 CH-

OCOCH 2 CH 3

6 % 5-617, 710-7,4 ( 4 HP H),

H 10801 (l H, CONH) PF Re Comp me No (OC)

p Rende-.

comp Analyee élémentaire ou RMN men No C) (A)

1103 OH, -COCH

2 -H 3)'

1110 ( 3 H, -0

CH 2--H 3)1

1133 OH, ',,-SCH 221-'3)

118-2,2 ( 2 H, ",-SCH

"Il 22-12) 2 e 29 OH, gi 3-F\/=-\/-SO 3)

2 8-9 OH, ' CH 3),

38 92,8 4107 ( 2 H,

OCH 51206 ( 1 H, -OCH 2 clic Hio-)i H H 6 i 5-617, 710-7 t 4 ( 41 ï, H), H 0- a H 7111, 7,50 ( 4 H, Cli 03),

42312

TABLEAU 2 (suite)

10105 ( 1 H, CONH)

PIF Rende-

Comp ment Analyse élémentaire ou RM No (OC)

1109 ( 3 H, CH 3 CH 2-),

2 t O 3 OH, CH 3 CO),

2,28 3 H, C 113 3

CH

2189 ( 6 H, CH

91 4 3 1-3 j 5 ( 2 H, '-SCH

39 2),

4 t O 7 ( 2 H, 510-5 % 2 '(l H, /N CH-), 21- H H

6,,88, 7,50 ( 4 H,

9192 GH, CONH)

2 v 28 OH, Mi 3 01 J CH

3105 ( 6 H, 3

CH 313-412 ( 41 i, H-CH 42-) 3179 ( 2 H, ''s

011 -" 2 CH 2 _)

go'ri 4143 ( 2 H, "-SCH 22 % H H 6,7-7,2 ( 4 H, -oke >, H) -o/ H H H

7,10, 7,50 ( 4 H, CH O

42312

TABLEAU 2 (suite)

F Rende-

comp Analyée élémentaire ou RMN No (Ob) MY

C 19 H 23 N 3 01352

41 124 9 o'l C 1 H N

( 401 % 35)( 41410) ( 7,43)

,38 4 10 7 t 4 O

2,28 ( 3 H, -O-SO), 1

2 % 3

2 542312

6 4 _

TABLEAU 2

(suite) CH 3, S) 1 CH 3

2,,98 ( 6 H,

316-412 ( 9 H,

-Il

"-CH 2,P-H 20 _(/ \

CH CHCH,

L'-'2 1 4

H -0) 1 O-

91,5 694-6,8 OH,

H -0) 1 O- 710-7,4 (l H, H

7111, 7148 ( 4 H, CH 3 503),

H TABLEAU 2 (suite) P Rende Comp P mént Aảlyse élémentaire-ouRMN No (Oc) (%

C 1923 N 3132

43 137 91 t 2 C H N

138 ( 40 % 35) ( 4,10) < 7 $,43)

,15 4,16 7,43

c 20 H 280752

44 116 90,5 C H

117 ( 54,04) < 6,35)

54, 25 6,31

C 21 H 300752

88 9014 C H

91 ( 55 00) ( 6,59)

54,85 6,37

C 22 H 3 20752

46 105 91,7 c H

107 ( 55,91) < 6,82)

,75 6,75

c 23 H 349752 47 105 93,1 c H

106 < 56,77) ( 7,104)

56,50 7101

TABLEAU 2

(suite) Comp P F Rende Analyse élémentaire-ou RMN -: No (Oc I) () 1 i 08 ( 3 H, CH CH O-),

*2. 28 ( 3 H, _

CH

2,98 ( 6 H,

CH 3

3,76 ( 2 H, >SCH 2-)

48 90,2 318 4,0 ( 3 H, 3-OH 2 CH -

7,11, 7149 ( 4 H, O

C 25 H 3608 2

49 85 92,2 C H

( 56,80) ( 6186)

56,55 6,92

C 19 H 2504 si

112 93,5 C H

112 8 ( 47,91) ( 5,29)

47,75 5,23

TABLEAU 2 (suite) Comp P Rende" Analyse élémentaire ou RMN No (OC) (% c 26 H 320752

51 88 89,3 C H

( 59,98) ( 6,20)

59,98 6,24

C 24 H 3 É 752

52 126 91,5 CH

128 ( 57,58) ( 7 r 25)

57,45 7,12

C 26 400752

53 123 90,9 C H

( 59 06) ( 71-63)

58,91 7,75

C 21 H 29 N 0852

54 134 91 r 2 C H N 136 ( 51 173) ( 5 r 99) ( 2,87)

51:88 5,95 2,96

c 24320952

88 91,5 C H

89 ( 54 r 53)( 6,10)

54.,48 6,02

C 34360952

56 108 92,3 C H

( 62,56) ( 5,56)

62,28 5,47

42312

TABLEAU 2 (suite)

Comp P Rende Analyse élémentaire ou RMN-

No (OC) (%

20 H 280652

57 118 9016 C H

119 ( 56,05) ( 6,59)

56,23 6,39

c 20 280652 1/2 H 20

58 114 91,2 C IL

( 54,90) ( 6,68)

54,91 6,68

1411 ( 3 H, -OCH 2 g H 3),

2,0-2,3 ( 2 H, -CH 2 CH 2 CH 2 O),

CH

2,938 ( 6 H,

C 3 59 90,4 41098 ( 2 H, -04 j 09 H-2 CH 20 O-), ,04 ( 1 H, -CH 2 CICH 2-) o OH H H

6,89 ( 4 H, -0 I O-H

C 23 H 340752

114 921 k O C H

116 ( 56,77) ( 7,04)

56,89 6,91

comp P F Rende-

ment Ahalvse êléméntaire-ou RMN.

No ( 1,C) M

1,16 OH, '-SCII CH CH

2 2 -" 3

1113, 1109 ( 6 H, -OCH 2 H 3,

-COCH 2 PH 3)'

2,12 ( 2 H, "-SCH 2 q H 2 CH -), 3,4-4 t 3 ( 8 H, -OCH 2 CHCH 2 PCH 2 CH 3), 1 -

OCOCH CH

='-'2 3

61 9112 3 $ 55 ( 2 H,,Sq H 2 CH 2 CH 2 _), 4140 ( 2 H, S CH g H

2 CH 2 -2-)

,30 ( 1 H, -OCH CHCH O-),

21 2 H -H 613-7 t 3 ( 4 H, -0 H)p H\ H 7 tl O, 7150 ( 4-H, CH 03), TABLEAU 2 (suite) P.F Rende Analyse élémentaire ou RMN COMP ment No ( 1, C) ( 7)

42312

TABLEAU 2 (suite) 1,09 OH, CH 3 CH 2 O-) y -\-SO

2,28-( 3 H-, _PI 13

CH 3 2393 ( 6 H, CH "Il S-), 2,7-3 jl ( 2 H, >ISCH 2 H-2 _) I

3,30 ( 3 H, H 30 CH 2 CO-),

62 9217 4106 ( 2 H, CH 3 OH 2 CO-)'

,09 ( 2 H, -// \\-QCH 2 CHCH

\__/__ 1 2

,1-5 e 4 ( 1 H, -,Y OCHCHC Ii 04 4 i 2 H H 6.91, 7150 ( 4 H -CO Ni O-) , H H H

7111, 7,50 ( 4 HI CH 3-1 SO 3),

H H iof 15 (l He CONH) TABLEAU 2 '(suite)

D il Rende-

Comp m No ( 0,C> ent Analyse élémentaire ou RMN

0,94 ( 3 H, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2-25

1,86 ( 3 H, CH 3 CO),

2,8-3,1 ( 2 H, >'SCH 2 C 2)

2199 ( 3 H,

3,29 ( 3 H, CH 3 O-),

3,85 ( 2 H, CH 3 CONHCH 2 CO-),

8913 4,08 ( 2 H, faj HC

OCH 2 CHC 2-

,0-5,3 ( 1 H,

OCH CHCH 2 -

6,5-6,8, 7 0-7 4 ( 4 H,

CON

8,32 ( 1 H, CH 3 CONH),

,22 ( 1 H, ')SCH 2 CH 2 CONH-)

)

42312

TABLEAU '2 (suite)

P.F, Rende-

Comp nment Analyse élémentaire ou RMN No ( 0,C) (%

0192 ( 31 H, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 S-)

1186 ( 3 H, CH 3 CO),

2,29 ( 3 H, CH -//' \\SO 3)

28-3,1 ( 2 H 1, 'SCI-2 H -

2,95 ( 3 H 1, C 3

3,28 ( 3 H, CH 3 O)

385 ( 2 H 1, CH CONHCH CO-),

4,& 08 ( 211,

64 9215 5,0-5,3 ( 1 H 1, f

/G OCH 2 CHCH 2-

-CONH 0-

7,12, 7,52 ( 41 E 1; CH 3 -03

8,35 ( 1 H 1, CH CONH 1),

,29 ( 111,)-SCH CH CONH)

42312

TABLEAU

Rende-

m 2 (suite) Comp. No. PF. (OC) ent Analyse élémentaire ou RMN

0193 OH, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O-),

213 CH 2 CH 2 -,

1111 OH, S

gi 3 CH 2 CH 2

3102 ( 2 H, '-SCH

11 2 9-H 2-)'

4,0-4,3 ( 2 H,

OH 2 CHCH 2-

, 2 4,82 ( 2 H, nl\-OCH Co-)

513-516 ( 1 H,

OCH 2 CHCH 2-

6,7-714 ( 5 H, n/\-O-),

6,7-712, 7 7-7 9 ( 4 H,

H H CON Ii,), 0 li 9 rl O ( 1 H, CONH) y ) 1

42312

TABLEAU 2 <suite)

P F Rende-

Comp ment Analyse élémentaire ou RMN No ( 03 C) (%

0193 ( 3 H, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O-),

2 L 3 C 112 CH 2 '

2128 ( 3 H,

2,96 ( 2 H, >-SCH 2 CI 2-)

4,1-4,3 ( 2 H,

OCH CHCH-

66 94 17 4,I 81 ( 2 H, nl\-OGH 2,CO-)p

,2-516 (IH, -

IDH 2 CH{CH 2-

61 7-7,4 ( 5 Hi, _ -

H H H H

9115 ( 1 H, CONH)

TABLEAU 2 (suite)

P.F Rende-

Comp ment Analyse élémentaire RMN No ( 1,C) ( 7)

1100 ( 3 H, CH CH CH 1-1 S-),

-3 2 2

2 20 ( 3 H, CH -e-),

1 -3 -

CH 3 ',,S-)

II

2190 ( 3 H,

3 60 ( 2 H, -O/N) 1

-,QOCH 2 C Hq H-2 -

GH, -,/-\\

\=:OCH CHCH -

21 2

9016 5120

) 1 H H

( 4 H, CH 3-J/ 'SO 3),

H H

7 9 00, 7, 30

H H

710-716 ( 4 H, CON

H H

7140 ( 10 H, 2 (OCOOCH

10105 ( 1 H, CONH)

Rende-

COMP P F ' Analvse élémentaire ou RMN No ( 1,C) M 1 TABLEAU 2 (suite)

0188 ( 12 H, 2 "CH 3)2 CH-",

1 j 30 M, H 3 CH:;-S_),

2)30 OH, CH) 1

3 \ -_ 3

CH 3 ,S-),

I-11

2,90 ( 3 H,

318 ( 2 H, -(/_\\,OCH 2 CHCH 2 _)'

91 O 5 120 ( 1 H, -// \-OCH CHCH

21 2-),

H /H

CONH O-),

H H H

CH 3 -J SO 3),

6180, 7140 ( 4 H,

7120, 7140 ( 4 H,

9180 ( 1 H, CONH)

P F Rende-

COMP me Analyse élémentaire ou RMN Ho (OC)

1124 OH, CH CHCO-),

uni

9 H-3 CH 2,

1135 ( 6 H, S-),

9 H-3 CH 2

2 t 28 OH, CH -FI\-So

3 \=/ 3

213-216 ( 2 H, "-SCH

11 2 CH 2 P-H-2-)'

4134 ( 2 H,

-(\/=\,\'CC-H 2 CHCH 2-)

69 92 t 2512-5,5 (-111, \OCH CHCH 21 2 H H

618-716 ( 5 H, -OCONà H),

H H H 6 t 86, 7146 ( 4 H, CONH O-), H H H H

7,10, 7148 ( 4 H, CH 3 -1 SO 3),

H H 9168 ( 1 H, -OCONH-n\ 9,92 ( 1 H, -CONH-f-\-O-)

42312

TABLEAU 2 (suite)

P F Rende-

Comp mènt Analyse élémentaire ou RMN No (OC) M

-115 ( 9 H, IR-3 CH 2,S-,

-H-3 CH 2-'

-9 H-3 CH 2 O-),

2128 ( 31 î, CH // \-so),

3 \=/ 3

2 4-2 7 ( 2 H, I SCH

1 y -I 2 CH 2 g H 2-)'

49-312

M TABLEAU 2 (suite) CH CH

3 =-'-'2, S;H CH CH-

_ 2 2 2

CH 3 -H 2 ""'

CH e 2 o-) '

91,6 371-412 ( 13 H,

Qq'-

0 H CIICH -

-221 2

H H

6,5-70 ( 13 H, CONI,,- H

O- a H

-OCH 2 H

H H

CH 3 SO 3)

H H 2 r.542312 TABLEAU 2 (suite) Comp PP Rndent Analyse élémentaire ou RMN No (Il) (%)

0,92 ( 3, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -S-),

1.12-118 ( 4 H, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2: S-),

*2,0 ( 21 C 2 CH 2 CH 2-),

2188 ( 2 H, >-S H 2 CH 2 CH-2-),

2,90 ( 3 HC 35

3,1-316 < 4 H,

SCH CH CH-,

CH CH CH CH 2

92,0 3,7-5,0 ( 9 H, %

6,7-8,0 ( 1411, CONH \H

_,c,-OCH 2 Ä 41

H/ \H H H

P F Rende-

comp ment ' Analyse élémentaire ou RMN No ("C) M H H

615-735 ( 4 H,

H O- H H

7320, 7140 ( 4 H, CH O 3)P

10120 ( 2 H, i CONH 4

-CONHCHCHCH

L i 3

C 25 H 35 NO 852

73 112 9210 c H N 11-4 ( 55,43) ( 6 51) ( 2 t 59)

55121 6; 84 2136

2 5 423 12

TABLEAU '2 (suite)

0181 ( 3 H,

2120 ( 3 H,

2190 ( 6 H,

3130 ( 3 H,

3150 ( 2 H,

H 3 CH 2 CH 2 NH-),

H _F_%-SO)

3 \ =j

CH 3,S_), -

CH 3

2 H 3 COCH 2 CO-),

_n\

\=il\ OCH 2 C,'-C" 2-

) 1

OCH 2 CHCH 2-

1 _ 9512 5 f 2 O ( 1 H, ) 1

72 74

PF Rende-

comp megt Analyse élémentaire ou RMN No cè)

1 10 ( 3 H, CH CH O-)

-3 2

2128 ( 3 H, SO

2193 ( 6 H, (CH,),S-),

218-3 $ 1 ( 2 H, 1-1 2-H-2 _)'

74 9014 3 e 4-3,7 OH, -F%-OCH Cq CHOH), 21 - H 6 90, 7150 ( 4 H, -CON Ii O-), H H H H

7)12, 7151 ( 4 H, CH 03

10114 ( 1 H, CONH)

0192 OH, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 S_),

2159 ( 2 H, 'SCH H

2 CH 2 2

2 93 M, S-),

CH 9010 3,9-4 t 4 ( 5 H, n/\-02 H 2 CHCH 1-2 H

617-830 ( 9 H, -0 H

H H H -CON

9115 ( 1 H, CONH)

42312

8 1 TABLEAU 2 (suite)

P F Rende-

COMP me t Analyse élémentaire ou RMN No c'b)

0,87 ( 3 H, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O-),

1103 ( 6 H, ( -g H-3 CH 2 CH 2)25-),

3309 ( 2 H, "-SCH

1.1 2 P-H 2-)'

76 9012 318-412 ( 31 i, -P-CH 2 CH-) 617-712, 7 e 8-811 ( 4 H, H\ H -CON

9,32 ( 1 H, CONH)

0192 ( 3 H, CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 O-)

1,00 ( 6 H, ( 9 " 3 CH 2 CH 2)2 S-),

2128 ( 3 H, CH J/ %-SO

3 \,==/ 3

3110 ( 2 H, IISCH 21 H 2-)

77 9016 3 f 8-412 ( 3 H, n/\-O Cli 2 CH-),

\=< 1 _

617-712, 7,8-8 1 ( 4 H,

H H -CONH

-0 H

H H

7111, 7152 ( 4 H, CH 3-1 03),

H

9737 ( 1 H, CONH)

Z 542312

TABLEAU 2 (suite)

2542312.

On trouvera ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques préparées avec les composés selon la présente invention. Prépération 1: Comprimés On prépare des comprimés avec la composition

suivante, à raison de 300 mg par comprimé.

Composé 20 100 mg Lactose 47 mg Amidon de mais 50 mg Cellulose cristallisée 50 mg Hydroxypropyl cellulose 15 mg Talc 2 mg Stearate de magnésium 2 mg Ethyl cellulose 30 mg Glycéride d'acide gras 2 mg Dioxyde de titane 2 mg Total: Préparation 2: Granules On prépare des granules avec la

vante ( 1000 mg par sachet).

Composé 19 Mannitol Amidon de mais Cellulose cristallisée Hydroxypropyl cellulose Talc Total: Préparation 3: Particules On prépare des particules avec

suivante ( 1000 mg par sachet).

300 mg.

composition sui-

mg mg mg mg mg mg

1000 mg.

la composition Composé 7 200 mg Mannitol 520 mg Amidon de maïs 100 mg Cellulose cristallisée 100 mg Hydroxylpropyl cellulose 70 mg Talc 10 mg Total 1000 mg Préparation 4: Capsules On prépare des capsules avec la composition suivante ( 250 mg par capsule) Composé 25 100 mg Lactose 50 mg Amidon de maïs 47 mg Cellulose cristallisée 50 mg Talc 2 mg Stéarate de magnésium 1 mg

Total 250 mg.

Préparation 5: Sirop On prépare 100 ml d'un sirop avec la composition suivante. Composé 8 1 g Sucre blanc purifié 60 g p-Hydroxybenzoate d'éthyle 5 mg p-Hydroxybenzoate de butyle 5 mg Parfum Quantité appropriée Colorant Quantité appropriée Eau purifiée Quantité appropriée

1 000 ml.

Total Préparation 6: Solution injectable

On prépare une solution injectable avec la compo-

sition suivante ( 2 ml par ampoule).

Composé 4 100 mg Eau distillée pour injection Quantité appropriée

Total: 2 ml.

Préparation 7: Suppositoires

On prépare des suppositoires avec la composi-

tion suivante ( 1500 mg par suppositoire).

Composé 32 100 mg Glycéride d'acide gras 1400 mg (nom de marque "Witepsol W-35 ", produit de Dynamit Nobel A G, Allemagne Fédérale)

Total 1500 mg.

Préparation 8: Produit à inhaler On prépare 10 g d'un produit a inhaler avec la composition suivante Composé 10 100 mg Monooléate de sorbitane 10 mg Flon 12 9890 ml

Total: 10 g.

Préparation 9: Comprimés On prépare des comprimés avec la composition suivante ( 300 mg par comprimé) Composé 45 100 mg Lactose 47 mg Amidon de mais 50 mg Cellulose cristallisée 50 mg Hydroxypropyl cellulose 15 mg Talc 2 mg Stearate de magnésium 2 mg Ethyl cellulose 30 mg Glycéride d'acide gras 2 mg Dioxyde de titane 2 mg

Total: 300 mg.

Préparation 10 suivante ( 1000 : Granules On prepare des granules avec la composition

mg par sachet).

Composé 44 200 mg Mannitol 540 mg Amidon de mals 100 mg Cellulose cristallisée 100 mg Hydroxylpropyl cellulose 50 mg Talc 10 mg Préparation 11 tion suivante Total: : Particules On prépare des particules

( 1000 mg par sachet).

Composé 51 Mannitol Amidon de mals Cellulose cristallisée Hydroxypropyl cellulose Talc

1000 mg.

avec la composi-

mg 520 mg mg mg mg mg Total: 1000 mg Préparation 12: Capsules On prépare des capsules avec la composition

suivante ( 250 mg par capsule).

Composé 46 100 mg Lactose 50 mg Amidon de mais 47 mg Cellulose cristallisée 50 mg Talc 2 mg Stéarate de magnésium 1 mg Total: 250 mg Préparation 13: Sirop On prépare 100 ml d'un

sition suivante.

Composé 42 Sucre blanc purifié p-Hydroxybenzoate d'éthyle pHydroxybenzoate de butyle Parfum Colorant Eau purifiée

sirop avec la compo-

1 g g mg mg Quantité appropriée Quantité appropriée Quantité appropriée Total: 100 ml Préparation 14: Solution injectable On prépare une solution injectable avec la composition suivante ( 2 ml par ampoule) Composé 48 100 mg Eau distillée pour Quantité injection appropriée

Total: 2 ml.

Préparation 15: Suppositoires On prépare des suppositoires avec

sition suivante ( 1500 mg par suppositoire).

Composé 47 100 mg Glycéride d'acide gras 1400 mg (Nom de marque "Witepsol W-35 "), Produit de Dynamit Nobel A G, All Fédérale

la compo-

emagne Total:

1500 mg -

Préparation 16: Produit à inhaler On prépare 10 g-d'un produit à inhaler avec

la composition suivante.

Composé 60 100 mg Monooléate de sorbitane 10 mg Flon 12 9890 mg Total: 10 g On a essayé les composés selon cette invention pour déterminer leur activité pharmacologique et leur toxicité aigue, essais dont les résultats sont donnés ci-après ( 1) Essai effectué sur l'anaphylaxie cutanée passive (ACP) On produit un anti-corps homocytotropique pour cet essai par la méthode de Tada et al (Journal of Immunology 106, 1002 ( 1971)) en immunisant un rat Wister avec du DNP-As (produit préparé par fixation du groupe dinitrophényle sur un extrait d'Ascaris suum) et avec un

vaccin de la coqueluche On injecte par la voie intra-

cutanée un sérum contenant cet anticorps homocytotropique en quatre points du dos tondu de rats mâles Wister de 180

à 200 g, et 48 heures après cette injection on leur injec-

te un sérum physiologique contenant 2,0 mg de DNP-As et 2,5 mg du colorant Evans Blue pour induire la réponse,

puis on déshématise les rats jusqu'à leur mort, en 30 mi-

nutes On détermine alors le degré d'épanchement du colo-

rant suivant la méthode Katayama et al (Microbiology

and Immunology 22, 89 ( 1978)) et on prend les valeurs trou-

vées comme indices pour l'ACP Les présents composés sont

administrés aux rats une heure avant l'épreuve de l'antigène.

Le tableau 3 donne les résultats obtenus.

(Voir tableau page suivante)

42312

TABLEAU 3

comp Iqo.

20. Dose <mgz/Kg) Inhibition de l'ACP (%) 48,,8 57,0 57,0 47,0 34,0 51,6 , 1 63,6 46,2 47)0 53,72 58 >y 4

57,J O

59 >)0

64 > 8

39)2 48,0 42,5 56,7 51,8 44,7 ( 2) Essai de toxicité aiguë On procède à cet essai sur des souris mâles ddy pesant environ 20 g,auxquelles on injecte par la voie intrapfritonéale une solution du composé à examiner dans du sérum physiologique et on détermine la dose léthale 50 % par la méthode "debout-couché" (méthode

up-domwn) Les résultats obtenus sont donnés au tableau 4.

(Voir tableau 4 page suivante)

TABLEAU 4

Comp No. DL 50 (mg/Kg) 93/6 112,5 ,2 ,5 -

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Les composés de sulfonium représentés par la formule R î OCH 2 CHCH 2 R 4 o ( 1)

S-(CH 2) -A-\ R 3

R 2 R

dans laquelle R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou diffé-

rents les uns des autres, sont chacun un alkyle en C 1 à C 6; R 3 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un

acyloxy en C 2 à C 6, un benzoyloxy, un carboxyéthylcarbonyl-

oxy, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5, un phénoxycarbonyloxy,un acylacétoxy en C 4 à C 6, un alcoxyacêtyloxy en C 3 à C 6, un

acylaminoacëtyloxy en d 4 à C 6 un phénoxyacétyloxy, un phényl-

alkyloxy en C 7 à C 10, un phénylalkyloxy-carbonyloxy en C 8 à Cl R un phénylalkyloxyméthoxy en-C 8 à Cll ou un lactoyloxy; R 4 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un acyloxy en C 2 à C 61 un cycloalkyloxy en C 5 à C 7, un phénoxy, un benzoyloxy, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5, un éthoxy substitué par undalcoxy en C 1 à C 6, un tétrahydrofurfuryloxy,

un tétrahydropyrannyl-méthyloxy, un carbamoyloxy, un alkyl-

carbamoyloxy en C 2 à C 5, un phénylcarbamoyloxy ou un phénylalkyl-

oxycarbpnyloxy en C 8 à Cl,; Y est un radical d'acide; A re-

présente -O ou -CONH et N est un entier de 1 à 3; avec la condition que R 3 et R 4 ne soient pas tous les deux à la

fois l'hydrogène.

2. Composé de sulfonium selon la revendication 1 dans lequel R 3 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un acyloxy en C 2 à C 6, un carboxy-éthylcarbonyloxy,

un benzyloxy, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5 ou un phéno-

xycarbonyloxy, et R 4 est l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6, un cyclo-alkyloxy en C 5 à C 7 ' un phénoxy, un acyloxy en C 2 à C 6, un benzoyloxy, un ëthoxy substitué par un alcoxy 2 6

en C 1 à C 6, un tétrahydro-furfuryloxy, un tétrahydro-pyrannyl-

mthyloxy ou un carbamoyloxy 6

méthyloxy ou un carbamnoyloxy -

3. Composé sulfonium selon la revendication 1

dans lequel R 3 est un acylacétyloxy en C 4 à C 6, un alcoxy-

acétyloxy en C 3 à C 6, un acylamino-acétyloxy en C 4 à C 6, un phénoxyacëtyloxy, un phénylalkyloxy en C 7 à Cl O, un phénylalkyloxycarbonyloxy en C 8 C 11,un phénylalkyloxy- méthoxy en C 8 C 11, un alcoxycarbonyloxy en C 2 à C 5 ou un

lactoyloxy, R 4 est un alcoxy en C 1 à C 6, un phénoxy, un alcoxy-

carbonyloxy en C 2 à C 5, un phénylalkyloxycarbonyloxy en C 8

à C 1, un alkylcarbamoyloxy en C 2 à C 5 ou un phénylcarba-

moyloxy, et A est un groupe -CONH-.

4. Composé de sulfonium selon la revendication 1 dans lequel Y est un radical de chlorure, de bromure ou

d'iodure d'hydrogène, ou de l'acide tétrafluoroborique, per-

chlorique, phosphorique, sulfurique, nitrique, métaphospho-

rique, méthane-sulfonique, benzêne-sulfonique, toluène-sulfo-

nique, camphosulfonique, 1,5-naphtalêne-disulfonique, picrysulfonique, cyclohexylsulfamique, lactique, maléique,

malonique, fumarique, butyrique, ascorbique, linoléique, lau-

rique, palmitique, stéarique, oléique, propionique, citrique,

ac 8 tique, formique, nicotinique ou succinique.

5. Composé selon la revendication 1 dans lequel R 3 et R 4, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, sont chacun un hydroxyle, un alcoxy en C 1 à C 6 ou

un acyloxy en C 2 à C 6.

6 Composé selon la revendication 1, de formule

SCH 2 CONH \-OCH 2 CHCH 2 OCH 2 CH

CH 23 "

OH CH f 5 SO OH

3 3 S

7. Composé selon la revendication 1, de formule

J SCH 2 CH 2 CONH \-OCH 2 CHCH 2 OCH 2 CH 3

C CH 3 / 503 so e

2 54231 12

8. Composé selon la revendication 1, de formule

CH 3 N@

3 S, NHCH O IYI{n\ 9 > OCH CHCH OCRCH CH 3 CHC 2 o 2 2 23 CH 3O j-SO 3 3 9. Composé selon la revendication 1, de formule CH 3

CH 3 IC 2 CH 2 CH 2 CONHQ//\\OCH CHCH OCH CH 3

CH 3-n\ -SO OCOCH 3 10. composé selon la revendication 1, de formule

CH 3 -1 SCCH O II$QCHZCHCH 2 OCH 2 CH 3

CH 3 OH

CH 3-0-SO 3 o 9 11. Composé selon la revendication 1, de formule

CH 3 D

CH, SC CH 2 ON 4 /H 2 HC 123 C

C 3 222 2 3

CH -'SO 3 e 2 t 5 12. Composé selon la revendication 1, de formule CL{ SCH CH CON Hi-/ \LCH CHCH OR ClSC 2 C 2 v 2 i 2 C 3C IS Do H 3 \ j35 13. Un procédé de préparation des composés de sulfonium de formule Rô) fit OCH 2 CHCH R l S-(CH 2) -A-'5 2 2 4 y (I)

R 2 R 3

définie à la revendication 1, selon lequel on fait réagir un sulfure de formule

OCH 2 CHCH 2 R

R 1 S(CH 2)n A,/2 (

_ 2 IR 3 <

avec un composé de formule

R 2 Y (III).

14 o Un procédé de préparation des composés de sulfonium de formule

RIS(),/ A OCH 2 CHCH 2 R 4,

/S_(CH 2 n A,l (I)

R 2 R 3

définie à la revendication 1, selon lequel on fait réagir un halogénure de sulfonium de formule

R 1 ') OCH 2 CHCH2 R 4 XE

L 10 S(CH 2),n-A7,,H (VI).

2 R, (VI)

X désignant un atome d'halogène, avec un composé de formule z Y (VII) Z désignant un atome d'argent ou d'un métal alcalin et Y un radical d'acide qui n'est pas un halogène représenté par X. 15. Un procédé de préparation des, composés de formule Ri C, / Atf OCH 2 CHCH 2 R 4E ()

R 2 S _('H 2) n A-_ 3.

2 R 3

définie à la revendication 1, selon lequel on commence par faire réagir un halogénure du sulfonium de formule Rlo, OCHRCHCH R X R ( S(CH 2)n-A- _/_ 1 2 (VI)

2 R 3

X désignant un halogène, avec de l'oxyde d'argent, pour former l'hydroxyde de sulfonium de formule

R OC CCH R

/.S(CH 2 o)n -A=-A'l o OH (IX)

R 2 R 3

puis on fait réagir cet hydroxyde de sulfonium (IX) avec un composé de formule

HIY (VIII).

16. Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif un composé de sulfonium de formule I définie à la revendication 1, avec un véhicule ou excipient non

toxique acceptable pour un usage pharmaceutique.

17. Composition selon la revendication 16

pour le traitement d'allergies.