CH659066A5 - Sulfoniumverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

Description

OH

659 066 2

PATENTANSPRÜCHE Picrylsulfonsäure, Cyclohexansulfonamidsäure, Milchsäure,

1. Sulfoniumverbindungen der Formel I Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbin-

säure, Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure,

Rx\ © 0CH2CHCH2R4 jq Ölsäure, Propionsäure, Citronensäure, Essigsäure, Ameisen-

A^s-(CH9) -A-f *1 • 5 säure, Nikotinsäure oder Bernsteinsäure

R n \=J R~ bedeutet.

^ ' (I)> . 5. Sulfoniumverbindungen nach Anspruch 1, dadurch worin gekennzeichnet, dass

Ri und R2 gleich oder verschieden sind und je Alkyl mit 1 bis 6 R3 und R4gleich oder verschieden sind und je Hydroxy,

Kohlenstoffatomen; 10 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyloxy mit 2 bis 6

R3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffato- Kohlenstoffatomen men, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, bedeuten.

Carboxyäthylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxymit2bis5 Koh- 6. Verbindung der Formel lenstoffatomen, Phenoxycarbonyloxy, Acylacetyloxy mit 2 bis 4

Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffato-15 CH3^?PU rnuu/A nru ruru nr>u ru men,Acylaminoacetyloxymit4bis6Kohlenstoffatomen,Phen- / /"u"°2| 2 2 3

oxyacetyloxy, Phenylalkoxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, c 3 I

Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, fi 0

Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder 3\ / 3

Lactovloxv * 20

R4 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffato- a's Verbindung nac'1 Anspruch 1.

men, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 7. Verbindung der Formel 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbo-

nyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy mit 1 bis 6 2s ^3^® rH rnNH-/~VnrH CHPH OPH CH

Kohlenstoffatomen substituiertes Äthoxy,Tetrahydrofurfuryl- / oUn2^«2 "\^" 2| 2 2 3

oxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarba- C3 '

moyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy A ©

oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoff- 3 \ /3 atomen;

Y einen Säurerest; als Verbindung nach Anspruch 1.

A -O- oder -CONH-; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3; 8. Verbindung der Formel bedeuten, mit der Massgabe, dass R3 und R4 nicht gleichzeitig ^ ^

"^Sul&miumv^rblndungen nach Ansprach 1, dadurch » ^ SCH^H^ONHhq-OCHjCHO^OCHj^

gekennzeichnet, dass • 3 L.™

R3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit Ibis 6 Kohlenstoffato- Û \_gQ © 3

men, Acyloxy mit2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyäthylcar- 3~\ / 3

bonyloxy,Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxymit2bis5Kohlen- ^ Verbindung nach Anspruch 1.

Stoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy; und

R4 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 tìjs 6 Kohlenstoffato- 9 Verbindung der Formel men, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, _

Acyloxymit 2 bisöKohlenstöffatomen,Benzoyloxymitqbisc6 ch conh/^v0ch,chch,och,ch-

Alkoxy substituiertes Athoxy,Tetrahydrofurfuryloxy,Tetrahy- ch 2 2 2 \ / 2i 2 2 3

dropyranylmethyloxy oder Carbamoyloxy 43 3 ococh bedeuten. CH,-fVsO ® 3

3. Sulfoniumverbindungen nach Anspruch 1, dadurch J \—/ J _

gekennzeichnet, dass als Verbindung nach Anspruch 1.

R3 Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 50

bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 10. Verbindung der Formel 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 CH,>. ©

bis 11 Kohlenstoff atomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 ^ SCH^CH^O-^ y-OCI^CHC^OCl^CHß

Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoff- CH^ \=/ |

atomen oder Lactoyloxy; 55 6 0 OH

R4Alkoxymitlbis6Kohlenstoffatomen,Phenoxy,Alkoxy- ^^3 \ / ^3

carbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoff atomen, Alkylcarbamoxyoxy als Verbindung nach Ansprach 1.

mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy; und

A-CONH-bedeuten.

4. Sulfoniumverbindungen nach Anspruch 1, dadurch © /i~^\

gekennzeichnet, dass ^ SCt^C^CONH-^ y-QCt^GHCH^QCQCH^

Y einen Rest der Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoff- ^3 I säure, Bromwasserstoffsäure, Tetrafluoroborsäure, Perchlor- 65 fi \ c_ 0 2 5

60

11. Verbindung der Formel ch,.£)-SO.

säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphos- 3 \ / 3

phorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsul-fonsäure, Camphersulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, als Verbindung nach Anspruch 1.

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12. Verbindung der Formel worin Rlt R2, R3, R4, n und A die oben angegebene Bedeutung

CH.,..® /7~^s. haben und X ein Halogen darstellt, mit einem Silberoxid zu

^.SC^C^CONH-^ ^-OC^CHC^OH einem Sulfoniumhydroxyd der Formel IX

CH3 ^ _ ÓcoHr. s R-.^ © /-^^0CHoCHCHoR

ch3

ff—0 oc-he 5 K, \ ® r—p.

•\j)"s03 rvs(ch2va~\_7 ^ /^-oh011a)

2 3

als Verbindung nach Anspruch 1.

13. Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindung worin Rb R2, R3, R4, nund A die oben angegebene Bedeutung der Formel I 10 haben, umsetzt und das Sulfoniumhydroxyd der Formel IX mit r 0 och chch r einer Verbindung der Formel VIII

W r- HY

2I 24-*® (IX

**2 -3 (VIII),

worin Ri, R2, R3, R4, n, A und Y die in Anspruch 1 angegebene 15

Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfid worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, der Formel II 16. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet,

/—rvoch chch r, dass sie eine Verbindung der Formel I

r,s(ch9) -a-/ 2| 24 (ii),

^ _ -s - "•

worin Rl5 R3, R4, nund A die oben angegebene Bedeutung ^3

haben, mit einer Verbindung der Formel III ~~

worin Rl5 R2, R3, R4, n, A und Y die in Anspruch 1 angegebene r Y 25 Bedeutung haben, als aktive Komponente im Gemisch mit einem

(Uli pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Träger- oder

Zusatzstoff enthält.

worin R2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. 17' Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 16 zur

Behandlung von Allergien, dadurch gekennzeichnet, dass sie

14. Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindung 30 e'ne Verbindung gemäss Anspruch 8 enthält.

der Formel I Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 16,

dadurch gekennzeichnet, dass sie eine zur Behandlung von , . /l^0CH2™CH284 „0 m Allergien wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 ^S-CCH^-A-^T ^ enthält.

worin Rl5 R2, R3, R4, n, A und Y die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfo- Die Erfindung bezieht sich auf neue Sulfoniumverbindungen, niumhalogenid der Formel Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und auf pharma-

P OCH CHCH R 40 zeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.

1^s(ch ) -a-^ 2| 2 4 . jj© (VI), Die Sulfoniumverbindungen der vorliegenden Erfindung

— 2 n \—/ werden durch die Formel I

r-. >. © n—j^^-och-, chch0 r, m

1^:S-(CH7) -k-i 2\ 2 4 . Y0 (I)

worin R!,R2,R3,R4, A und n die oben angegebene Bedeutung 43 R z n r haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung ^ 3

der Formel VII wiedergegeben, worin

Rj und R2 gleich oder verschieden sind und je Alkyl mit 1 bis 6 ZY Kohlenstoffatomen;

(VII), 50 r2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy,

worin Z ein Silberatom oder ein Alkalimetallatom und Y einen Carboxyäthylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Koh-Säurerest, der von dem durch X dargestellten Halogen verschie- lenstoffatomen, Phenoxycarbonyloxy, Acylacetyloxy mit 2 bis 4 den ist, bedeuten, umsetzt. Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffato-

15. Verfahren zur Herstellung einer Sulfoniumverbindung 55 men, Acylaminoacetyloxymit4bis6Kohlenstoffatomen,Phen-der Formell oxyacetyloxy, Phenylalkoxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,

Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoff atomen, R-i \ ® r,—a---' 0chochchor. _ ,T, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder

1/s-(ch2)n-a-fjj 2| 2 4. y0 Lactoyloxy;

2 — 3 60 R4 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit Ibis 6 Kohlenstoffato men, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit worin Ri, R2, R3, R4, n, A und Y die in Anspruch 1 angegebene 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbo-Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfo- nyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy mit 1 bis 6 niumhalogenid der Formel VI Kohlenstoffatomen, substituiertes Äthoxy, Tetrahydrofurfuryl-

65 oxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Carbamoyloxy, Alkylcarba-// 0CH2?HGH2R4 „@ (VI), moyloxy mit2bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylcarbamoyloxy

/" 2 11 "W I " oder Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoff -

2 3 atomen;

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Y einen Säurerest;

A -O- oder -CONH-; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, mit der Massgabe, dass R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen.

Beispiele für durch Rj und R2 in Formel I dargestellte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.

Beispiele für die durch R3 bezeichnete Gruppen sind die folgenden. Beispielhaft für Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sindzu nennen: Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Hexyloxy, usw. Beispiele für Acyloxy-gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstofftomen sind Acetyloxy, Propionyl-oxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxyusw. Beispiele für Alkoxycarbonyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy, Propyloxycarbonyl-oxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, t-Butoxycar-bonyloxy usw. Beispiele für Acylacethyloxygruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Acetylacetyloxy, Propionylacetyloxy, Butyrylacetyloxy und ähnliche niedere Alkylcarbonylacetyloxy-gruppen und dergleichen. Beispiele für Alkoxyacetyloxygruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methoxyacetyloxy, Athoxy-acetyloxy, Propoxyacetyloxy, Butoxyacetyloxy usw. Beispiele für Acylaminoacetyloxygruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Acetylaminoacetyloxy, Propionylaminoacetyloxy, Butyryl-aminoacetyloxy und ähnliche niedere Alkylcarbonylaminoace-tyloxygruppen und dergleichen. Beispiele für Phenylalkyloxy-gruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind Benzyloxy, Phen-äthyloxy, Phenylpropyloxy, Phenylbutyloxy und dergleichen. Beispiele für Phenylalkyloxycarbonyloxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen sind Benzyloxycarbonyloxy, Phenäthyloxy-carbonyloxy, Phenylpropyloxycarbonyloxy, Phenylbutyloxycar-bonyloxy und dergleichen. Beispiele für Phenylalkoxymethoxy-gruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen sind Benzyloxyme-thoxy, Phenäthyloxymethoxy, Phenylpropyloxymethoxy, Phenylbutyloxymethoxy und dergleichen.

Beispiele für durch R4 bezeichnete Gruppen sind im folgenden aufgeführt. Beispielhaft für Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Hexyloxy und dergleichen. Beispiele für Acyloxy gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy und dergleichen. Beispiele für Cycloalkyloxygruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyl-oxy und dergleichen. Beispiele für Alkoxycarbonyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy, Propyloxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy, Isobutoxycarbonyloxy, t-Butoxycarbonyloxy und dergleichen.

Als Alkoxysubstituenten in den mit Q bis C6 Alkoxygruppen substituierten Äthoxygruppen kommen die oben beispielhaft erwähnten Alkoxygruppen in Betracht. Beispiele für Alkylcar-bamoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Methyl-carbymoxyoxy, Äthylcarbamoxyloxy, Propylcarbymoxyoxy, Butylcarbamoyloxy und dergleichen. Beispiele für Phenyl-alkyloxycarbonyloxygruppen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen sind Benzyloxycarbonyloxy, Phenäthyloxycarbonyloxy, Phenylpropyloxycarbonyloxy, Phenylbutyloxycarbonyloxy und dergleichen.

Die durch Y in Formel I dargestellten Säurereste sind protonische Säurereste, welche pharmazeutisch unbedenklich sind. Beispiele für solche Säurereste sind die Reste anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Tetrafluoroborsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphosphorsäure und dergleichen sowie die Reste organischer Säuren wie Methansulfonsäure, Benzolsul-fonsäure, Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 1,5-Naph-thalindisulfonsäure, Picrylsulfonsäure, Cyclo-hexansulfonamidsäure und ähnliche organische Sulfonsäuren,

ferner Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure, Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Propionsäure, Citronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Nikotionsäure, Bernsteinsäure und 5 ähnliche Carbonsäuren.

Zu einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I zählen solche Verbindungen, worin Rt, R2, n, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R3 Wasserstoff, Hydroxy, 10 Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, Carboxyäthylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy und R4 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffato-15 men, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy, mit Q bis C6 Alkoxy substituiertes Äthoxy, Tetrahydrofur-furyloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy oder Carbamoyloxy bedeuten.

20 Von diesen Verbindungen sind diejenigen besonders bevorzugt, bei denen R! und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyäthylcarbonyloxy, Benzoyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlen-25 Stoffatomen oder Phenoxycarbonyloxy, R4 Wasserstoff,

Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy und A die Gruppe -CONH- bedeuten und n und Y die oben angegebene Bedeu-30 tung haben. Noch mehr bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, R3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy, R4 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 35 durch Q bis C6 Alkoxy substituiertes Äthoxy, Tetrahydrofurfu-ryloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Phenoxy, Carbamoyloxy, Äcyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy und A -O-bedeuten und n und Y die oben angegebene Bedeutung haben.

40

Die Verbindungen der Formel I schliessen eine weitere Gruppe von Verbindungen ein, und zwar solche, worin R! und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 Acylacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyloxy mit 3 bis 6 Kohlen-45 Stoffatomen, Acylaminoacetyloxy mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxyacetyloxy, Phenylalkyloxy mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxymethoxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffato-50 men oder Lactoyloxy, R, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Phenoxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyloxy mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy und A die Gruppe -CONH- bedeuten und 55 n und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die durch die Formel I dargestellten erfindungsgemässen Sulfoniumverbindungen besitzen eine antiallergische Wirksamkeit und sind zur Behandlung von Krankheiten, welche durch 60 allergische Reaktionen vom Typ I induziert werden, verwendbar. Die vorliegenden Verbindungen sind beispielsweise zur Behandlung von Bronchialasthma, Heuschnupfen, Arzneimittelallergien und dergleichen geeignet.-

65 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden im folgenden beschrieben. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind verschiedene Verfahren anwendbar, und zwar beispielsweise die nachfolgend beschriebenen.

5 659 066

Verfahren A worin R! und n die oben angegebene Bedeutung haben und R3' '

Eine Verbindung der Formel II Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy, R4" Wasserstoff, 2 I 2 4 (II), Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit C, bis C6 R^S(CH2)n~A-^ "y I ' 5 Alkoxy substituiertes Äthoxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Tetrahy-

\=S Ro dropyranylmethyloxy, Phenoxy, Carbamoyloxy, Acyloxy mit 2

bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy bedeuten, beispiels-worinR1,R3,R4, A und n die oben angegebenen Bedeutungen weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV-b haben, wird mit einer Verbindung der Formel III

io R1S(CH2)n-hal

R2Y (IV-b),

(HI),

worin Ri und n die oben angegebene Bedeutung haben und hai worin R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V-b umgesetzt. 15

Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines (V-b),

Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa-30 bis etwa HO-v^ -'y |

150 °C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 100 °C, durchgeführt Y=/ R "

und ist nach etwa 0,5 bis etwa 72 h abgeschlossen. Die Verbin- ^

dung der Formel III wird in bezug auf die Sulfidverbindung der 20 worin R3" und R4' ' die oben angegebene Bedeutung haben, Formel II im Überschuss eingesetzt, vorzugsweise in einer hergestellt werden.

Menge, die den 1- bis 4-fachen der je Mol der Verbindung der Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel IV-a

Formel II theoretisch benötigten Menge entspricht. Brauchbare uncl der Verbindung V-a und die Umsetzung zwischen der Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol Verbindung IV-b und der Verbindung der Formel V-b werden und ähnliche Alkohole ; Acetonitril, Nitromethan, 25 beide bevorzugt in Anwesenheit einer basischen Substanz, zum

Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und ähnliche polare Beispiel Natrium, Kalium oder einem ähnlichen Alkalimetall,

Lösungsmittel; Methylenchlorid, Chloroform und ähnliche halo- einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxyd oder Alkaligenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylolund ähnliche metallcarbonat, oder Pyridin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, aromatische Kohlenwasserstoffe; Äthyläther, Propyläther und Triäthylamin oder dergleichen in einem geeigneten Lösungsmit-ähnliche Äther; Aceton; Petroläther; Äthylacetat; Wasser und 30 te] oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperadergleichen. Die Lösungsmittel können einzeln oder in Form von tur von etwa 0 bis etwa 200 °C durchgeführt. Die Synthese der Mischungen eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Sulfidverbindungen Il-a und Il-b wird im folgenden anhand der verschlossenen Reaktionsgefäss durchgeführt werden, sofern Referenzbeispiele noch eingehend erläutert werden, erforderlich. yon den Sulfiden der Formel II kann eine Verbindung der

Von den Sulfidverbindungen der Formel II, die als Ausgangs- 35 Formel II-c material verwendet werden, können diejenigen, die der Formel qqjj CHCH R 1,1

ll" ^ _.och,chck,r, ' R,S(CH2) 2| 24 («-=)■

R1S(CH2)IlCONH-0r \ , 2 Va), a W 0R3'"

3 worin Ri und n die oben angegebene Bedeutung haben und R3" '

worin Ri und n die oben angegebene Bedeutung haben und R3' Acylacetyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyacetyl mit 3 bis Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 6 Kohlenstoff atomen, Acylaminoacetyl mit 4 bis 6 Kohlenstoff-Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, Benzoyloxy, Carboxy- atomen, Phenoxyacetyl, Penylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffato-äthylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoff- 45 men, Phenylalkoxycarbonyl mit 8 bis 11 Kohlenstoff atomen, atomen oder Phenoxycarbonyloxy und R4' Wasserstoff, Phenylalkyloxymethyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-

Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 carbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Lactoyl und R4' bis 6 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyloxy mit 5 bis 7 Kohlenstoffa- Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Alkoxycarbo-tomen, Phenoxy oder Benzoyloxy bedeuten, beispielsweise nyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyloxycarbonyl-

durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV-a 50 oxY mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis

5 Kohlenstoffatomen oder Phenylcarbamoyloxy bedeuten bei-R1S(CH2)nCO-hal spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV-c

(w-a)> OCH-CHCH«R, ' "

R,S(CH,) CONH-f 2| 24 (IVc)'

worin Ri und n die oben angegebene Bedeutung haben und hai 55 1 *• « \—/ qjj

Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel V-a

OCH CHCH R ' worin R!,R4'" und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit

"7^ 21 2 4 (V-a) einer Verbindung der Formel V-c

2 ~\ / D »

R3 60 R3"'-Hal worin R3' und R4' die oben angegebene Bedeutung haben, ( V-c), hergestellt werden.

Von den Sulfidverbindungen der Formel II können Verbin- worin R3' ' ' die oben angegebene Bedeutung hat und Hai Halo-

dungen der Formel Il-b gen darstellt, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder

«pu pu pu o ti 65 in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im

R S(CH ) üJ 2 4 (Il-b), Bereich von etwa 0 bis etwa 100 °C hergestellt werden. Vorzugs-

1 * 2 ti \ / i n weise wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Sub-

"3 stanz, wie beispielsweise Natrium, Kalium oder ein ähnliches

659 066

6

Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder Alkalimethylhydroxyd, Pyridin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, Triäthylamin oder dergleichen durchgeführt. Die Synthese der SulfidverbindungII-c wird in den Referenzbeispielen näher erläutert werden.

Verfahren B Ein Sulfoniumhalogenid der Formel VI

Ri\®

8,

S(CH2)n-M0r och0chch0r, q 2| 24-X0

R3 (VI),

worin Rj, R2, R3, R4, Aund n die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen darstellt, wird mit einer Verbindung der Formel VII

ZYt

(vii),

worin Z ein Silberatom oder ein Alkalimetallatom und Yi einen Säurerest, der von dem durch X dargestellten Halogen verschieden ist, bedeuten, umsetzt. Dieses Verfahren beruht auf einer Salzaustauschreaktion des Sulfoniumhalogenides der Formel VI (in der vorliegenden Verbindung der Formel I bedeutet Y den Rest einer Halogenwasserstoffsäure). Das Ausgangsmaterial, d.h. das Sulfoniumhalogenid der Formel VI wird nach Verfahren A hergestellt und kann vorteilhafterweise direkt aus dem resultierenden Reaktionsgemisch ohne Zwischenisolierung eingesetzt werden. Es kann jedoch auch nach der Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch und einer nachfolgenden Reinigung verwendet werden.

Brauchbare Verbindungen der Formel VII schliessen Silbersalze oder Alkalimetallsalze von Säuren ein, die dazu fähig sind, den durch Y in Formel I dargestellten Säurerest zu ergeben. Beispiele für geeignete Säuren sindSalzsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Tetrafluoroborsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Metaphos-phorsäure und dergleichen sowie zur Einführung des Restes organischer Säuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure,Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Picrylsulfonsäure, Cyclohexansulfon-amidsäure und ähnliche organische Sulfonsäuren sowie Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Ascorbinsäure, Linolsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Propionsäure, Citronensäure, Essigsäure, Ameisensäure, Nikotinsäure, Bernsteinsäure und ähnliche Carbonsäuren. Beispiele für geeignete Alkalimetalle sind Natrium, Kalium, Lithium usw.

Die Salzaustauschreaktion dieses Verfahrens wird in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von üblicherweise etwa-30 bis etwa 150 °C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 100 °C, durchgeführt.

Die bevorzugte Einsatzmenge der Verbindung der Formel VII beträgt das etwa 1 bis 4-fache der theoretischen Menge des Sulfoniumhalogenids der Formel VI. Als geeignete Lösungsmittel kommen die für die Verwendung bei der Durchführung des Verfahrens A als Beispiele erwähnten in Betracht.

Verfahren C

Dieses Verfahren beruht ebenfalls auf einer Salzaustauschreaktion und beinhaltet die Umsetzung des Sulfoniumhalogenids der Formel VI mit einem Silberoxyd und einer Verbindung der Formel VIII

Als Beispiele für als Ausgangsmaterial zu verwendende Sul-foniumhalogenide der Formel VI sind solche zu nennen, wie sie bereits bei Verfahren B erwähnt worden sind. Nützliche Verbindungen der Formel VIII sind freie organische und anorganische 5 Säuren, die in der Lage sind, den durch Y dargestellten Säurerest in Formel I zu bilden. Als Beispiele für derartige" Verbindungen sind die bei Verfahren B erwähnten zu nennen.

Das Silberoxyd wird bei der Reaktion in einer Menge von üblicherweise mehr als einem Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 4 Mol, je Mol Sulfoniumhalogenid der Formel VI eingesetzt. Die Menge der Verbindung der Formel VIII beträgt mehr als 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 Mol je Mol Sulfoniumhalogenid der Formel VI. Bei diesem Verfahren wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von üblicherweise 15 etwa-30 bis etwa 150 °C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 100 °C, durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich die bei Verfahren A erwähnten.

Obgleich dieses Verfahren als Einstufenreaktion, indem man das Sulfoniumhalogenid der Formel 6, Silberoxyd und die Ver-20 bindung der Formel VIII gleichzeitig in einem geeigneten Reak-tionsgefäss unterbringt, durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise ein zweistufiges Verfahren angewendet, bei dem in der einen Stufe das Sulfoniumhalogenid mit dem Silberoxyd zu einem Sulfoniumhydroxyd der Formel IX als Zwischenprodukt umgesetzt wird und in einer weiteren Verfahrensstufe die Verbindung der Formel VIII in das Reaktionsgefäss eingebracht und weiter mit dem Sulfoniumhydroxyd umgesetzt wird. Diese Reaktion wird durch das nachfolgende Formelschema veranschaulicht.

30

Rw ® OCH, CHCH, R, _

X>-(CH2)n-A-Qr 2| 2 4 £ * Ag,0

25

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(VI)

35

40

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% W

HYX

worin Y, die oben angegebene Bedeutung hat.

(VIII),

In den vorstehenden Formeln sind Ri, R2, R3, R4, n, A, Yi und X 45 wie oben definiert.

Das bei dieser Umsetzung verwendete Silberoxyd wird in einer Menge von zweckmässigerweise mehr als 1 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 Mol, je Mol Sulfoniumhalogenid der Formel VI eingesetzt. Die Menge der Säure der Formel VIII 50 beträgt mehr als 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa4 Mol, je Mol des Sulfoniumhydroxyds der Formel IX. Für dieses Verfahren sind die gleichen Lösungsmittel, wie sie im Zusammenhang mit Verfahren A beispielsweise erwähnt worden sind, brauchbar. Die Umsetzung zwischen dem Sulfoniumhalogenid der Formel 55 VI und dem Silberoxyd und die Umsetzung zwischen dem Sulfoniumhydroxyd der Formel IX und der Verbindung der Formel VTII werden beide bei einer Temperatur von zweckmässigerweise etwa-30 bis 150 °C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 100 °C, durchgeführt.

60 Die nach den Verfahren A bis C hergestellten erfindungsge-mässen Sulfoniumverbindungen können mit Hilfe üblicher Trennmethoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie und dergleichen. 65 Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen zusätzlich zu der oben erwähnten antiallergischen Wirksamkeit eine immun regulierende Wirkung und sind als Wirkstoffkomponenten von Arzneimitteln verwendbar.

Zur Verwendung als Arzneimittel können die erfindungsge-mässen Verbindungen in Form pharmazeutischer Zubereitungen für verschiedene Darreichungsarten konfektioniert werden, z.B. als Zubereitungen für orale Verabreichung, Injektion, Rektal-suppositorien oder Inhalationsmittel, je nach Art der beabsichtigten Therapie. Derartige Zubereitungen können in bereits bekannter Weise unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutisch annehmbarer, nicht toxischer Trägerstoffe oder Excipien-tien konfektioniert werden. Für die Konfektionierung von festen Zubereitungen für die orale Darreichung, wie Tabletten, Filmtabletten, Granulate, Pulver und Kapseln, können Excipientien und, wenn erforderlich, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel oder Glanzmittel, Färbemittel, Korrigentien und dergleichen zu der erfindungsgemässen Verbindung zugesetzt werden. Derartige Zusatzstoffe sind in der Pharmazie bekannt. Als Beispiele nützlicher Verbindungen sind Excipientien, wie Lactose, weisser Zucker, Natriumchlorid, Glucoselösung, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanol, Glucose, Carboxymethylcellu-lose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvi-nylpyrrolidon; Sprengmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumal-ginat, Agarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumlaurylsulfat, Glycerinmonostearat, Stärke und Lactose; Gleitmittel oder Glanzmittel, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, festes Polyäthylenglycol; Korrigentien, wie Saccharose, Präparate aus Schalen von bitteren Orangen, Zitronensäure, Weinsäure und dergleichen zu nennen. Für die Konfektionierung von flüssigen Zubereitungen für die orale Darreichung, wie Lösungen für die orale Darreichung, Sirupe und dergleichen können der vorliegenden Verbindung herkömmliche Korrigentien, Puffer, Stabilisatoren und dergleichen zugesetzt werden. Derartige Zubereitungen können in üblicher Weise konfektioniert werden. Beispiele für brauchbare Korrigentien sind solche, wie sie im Vorhergehenden beispielhaft erwähnt worden sind. Typische Puffer schliessen Natriumci-trat ein. Geeignete Stabilisatoren sind Tragacanth, Gummi-arabicum, Gelatine, und dergleichen. Die so hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen können oral verabreicht werden. Lösungen für die parenterale Darreichung können in üblicher Weise konfektioniert werden, wobei destilliertes Wasser für Injektionen als Träger verwendet wird und der vorliegenden Verbindung übliche Zusatzstoffe, wie Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Puffer, Stabilisatoren, Mittel zur isotonischen Einstellung , Lokalanesthetica und dergleichen zugesetzt werden. Beispiele für Mittel zur Einstellung des pH-Wertes und Puffer sind Natriumsalze von Citronensäure, Essigsäure und Phosphorsäure. Als Beispiele für Stabilisatoren sind Natriumpyrosul-fit (Anti-oxydans), EDTA, Thioglycolsäure, Thiomilchsäure und dergleichen zu nennen. Beispiele für Lokalanesthetica sind Procainhydrochlorid, Xylocainhydrochlorid, Lidocainhydroch-lorid und dergleichen. Derartige Lösungen können subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Zur Herstellung von Rektalsuppositorien können der vorliegenden Verbindung übliche Excipientien und, wenn erforderlich, oberflächenaktive Mittel beigefügt werden, worauf die Konfektionierung in üblicher Weise erfolgt. Derartige Suppositorien werden rektal appliziert. Inhalationsmittel können in üblicher Weise hergestellt werden, indem man der vorliegenden Verbindung in üblicher Weise ein konventionelles Treibmittel, wie Flongas oder dergleichen, und gewünschtenfalls weitere übliche Zusatzstoffe hinzufügt.

Die Menge der in die beschriebenen Zubereitungen einzuarbeitenden vorliegenden Verbindung variiert mit den zu behandelnden Symptomen oder mit der Art der Zubereitung. Vorzugsweise beträgt die Menge j e Verabreichungseinheit etwa 5 bis etwa 1000 mg für eine orale Darreichung, etwa 0,1 bis etwa 500 mg für eine parenterale Verabreichung, etwa 5 bis etwa 1000 mg für eine intrarektale Verabreichung und etwa 1 bis etwa

500 mg für eine Verabreichung durch Inhalation. Die Tagesdosis für einen Erwachsenen, die in Abhängigkeit von den Symptomen und dergleichen variierbar ist, beträgt vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5000 mg für übliche Zwecke.

5 Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Referenzbeispiele für die Herstellung von als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen zu verwendenden Sulfidverbindungen der Formel II und Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen io Verbindungen gegeben.

Referenzbeispiel 1 Synthese von 4-(3-Äthoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarbamoyl-methylsulfid

15 In 4 ml Dimethylformamid wurden 2,00 g Triäthylamin und 2,11 g 4-(3-Äthoxy-2-hydroxypropoxy)anilin gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 1,25 g Methylmercaptoace-tylchlorid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt 20 und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung einer Äthanol-Chloroform-25 Mischung im Verhältnis 1:5 gereinigt und ergab 2,85 g 4-(3-Äthoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarbamoylmethylmethyIsul-fid mit einer Ausbeute von 95,3%.

NMR (DMSOd6, Ô-Wert, ppm)

1.15 (3H, CH,CH,0-), 2.19 (3H, CH,S-),

30 j z j

3.33 (2H, -SCH2-)t 3.9-4.3 (3H, -^>-OCH2CH-) , HV_/H

6.89, 7.46 (4H, , 8.30 (1H, CONH)

35

Referenzbeispiel 2 40 Synthese von 2-[4-(3-Äthoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarba-moyljäthylmethylsulfid In 4 ml Dimethylformamid wurden 1,46 g Triäthylamin und l,52g4-(3-äthoxy-2-hydroxypropoxy)anilin gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung eine Menge von 1,10g 3-Me-45 thylmercaptopropionylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde während 12 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht nacheinander mit In Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhy-50 drogencarbonat und Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt, worauf die gebildeten Kristalle abfiltriert wurden und 1,52 g 2-[4-(3-Äthoxy-2-hydroxy-propoxy)phenylcarbamoyl]äthylmethylsulfid mit einer Ausbeute von 67,4% ergaben; F. 79 bis 81CC.

55

Beispiel 1

Synthese von 4-(3-Äthoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarbamoyl-methyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 1) In 20 ml Methylenchlorid wurden 2,99 g 4-(3-Äthoxy-2-60 hydroxypropoxy)phenylcarbamoylmethylmethylsulfid gelöst. Zu der Lösung wurden 5,50g Methyl-p-toluolsulfonat zugegeben. Die Mischung wurde während 24 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf zu dem Reaktionsgemisch Äther hinzugefügt wurde. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und aus Methy-65 lenchlorid/Äther umkristallisiert. Man erhielt 4,75 g 4-(3-Äth-oxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarbamoylmethyldimethylsulfo-nium-p-toluolsulfonat (Verbindung 1) in einer Äusbeute von 97,7%; F. 139 bis 141 °C.

659 066

Beispiel 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei die Verbindungen 8,12,16,27,28,32 und 34 hergestellt wurden, wie in Tabelle 1 später gezeigt werden wird.

Beispiel 3

Synthese von 4-(2-Acetoxy-3-äthoxypropoxy)phenylcarbamoyl-methyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 2) Zu 3,41 g 4-(2-Acetoxy-3-äthoxypropoxy)-phenylcarbamoyl-methylmethylsulfid wurde eine Menge von 7 g Methyl-p-toluol-sulfonat hinzugefügt. Die Mischung wurde während 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Äther hinzugeführt und der unlösliche Feststoff abfiltriert. Dieser wurde aus Äthanoläther umkristallisiert und ergab 5,10 g 4-(2-Acetoxy-3-äthoxypropoxy)phenylcarbamoylmethyldimethyl-sulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 2) in einer Ausbeute von 96,6%; F. 100 bis 105 °C.

Beispiel 4

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 3 wiederholt, um die Verbindungen 5, 6,17,18,19,21,22,25,26,29,33,73,74 und 77, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, herzustellen.

Beispiel 5

Synthese von 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenylcarba-

moyljäthyldimethylsulfoniumjodid (Verbindung 3) 2,85 g 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenylcarbamoyl]äthyl-methylsulfid wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, worauf die Lösung mit 5,00 gMethyljodid versetzt wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 12 h gerührt, wonach zu dem Reaktionsgemisch Äther hinzugefügt wurde. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert, aus Methanol/Äther umkristallisiert und ergab 4,05 g 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenylcarba-moyljäthyldimethylsulfoniumjodid (Verbindung 3), was einer Ausbeute von 94,8% entsprach; F. 113 bis 115 °C.

Beispiel 6

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 5 wiederholt, um die Verbindun-gen9,13,35,37,75 und 76, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, zu erhalten.

Beispiel 7

Synthese von 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenylcarbamoyl]-äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 4) In 20 ml Acetonitril wurden 2,85 g 2-[4-(2,3-Dihydroxyprop-oxy)phenylcarbamoyl]äthyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 5, gelöst. Zu der Lösung wurden 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt, wonach das Reaktionsgemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Schwefelwasserstoff und Aktivkohle versetzt, wonach die resultierende Mischung filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand unter Verwendung von Methylenchlorid/Äther gereinigt. Man erhielt 4,11 g 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenylcarbamoyl]-äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 4) in einer Ausbeute von 96,3%.

Beispiel 8

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei die Verbindungen 10,36 und 38, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, hergestellt wurden.

25

Beispiel 9

Synthese von 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarba-moyl]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 14) 5 In 20 ml Methanol wurden 4,83 g 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxy-propoxy)phenylcarbamoyl]äthyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 6, gelöst. Die Lösung wurde mit 2,31 g Silberoxyd versetzt, worauf die entstandene Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsge-io misch wurde filtriert, worauf dem Filtrat eine Lösung von 3,44 g p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Methanol zugesetzt wurde. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand unter Verwendung von Acetonitril/Äther gereinigt. Man erhielt 5,10 g 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarbamoyl]äthyldimethylsul-15 fonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 14) in einer Ausbeute von 96,6%.

Beispiel 10

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)phenylcarba-20 moyl]äthyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 11) In 5 ml Wasser wurden 4,69 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-propoxy-propoxy)phenylcarbamoyl]äthyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in Beispiel 6, gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 6 g Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser hinzugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 6,11g 2-[4-(2-Hydroxy-3-propoxypropoxy)phenylcarbamoyl]äthyldimethyl-sulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 11) in einer Ausbeute von 96,2%; F. 117 bis 119 °C.

30

Beispiel 11

Synthese von 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarba-moyl]äthyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 15) In 5 ml Wasser wurden 5,28 g 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxyprop-35 oxyphenylcarbamoyl]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 9 g Natriumpicrylsulfonat in 10 ml Wasser hinzugefügt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6,50 g 2-[4-(3-Butoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarba-40 moyljäthyldimethylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 15) in einer Ausbeute von 93,5% erhalten wurden; F. 106 bis 108 °C.

Beispiel 12

45 Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)phenylcarba-moyl]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 7) Zu einer Lösung von 2,99 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxyprop-oxy)phenylcarbamoyl]äthylmethylsulfid in 30 ml Methylenchlorid wurden auf einmal 4,00 g Methyljodid und danach 2,79 g 50 Silber-p-toluolsulfonat zugesetzt. Die Mischung wurde während 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, worauf das Filtrat mit Schwefelwasserstoff und Aktivkohle versetzt wurde. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 55 4,71 g2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)phenylcarbamoyl]-äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 7) in einer Ausbeute von 96,9%; F. 144 bis 146 °C.

Beispiel 13

60 Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 12 wiederholt, um die Verbindungen 20,23,30,31,33 und 39, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, zu erhalten.

65 Beispiel 14

Synthese von 2-[3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-äthoxypropoxy )-phenylcarbamoyl]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 24)

659 066

In 10 ml Acetonitril wurden 4,34 g 2-[3-(2-Phenoxycarbonyl-oxy-3-äthoxypropoxy)phenylcarbamoyl]äthylmethylsulfid gelöst. Zu der Lösung wurden 5,00 g Propyljodid und anschliessend 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und anschliessend in der in Beispiel 12 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhielt 6,05 g 2-[3-(2-Phenoxycarbonyloxy-3-äthoxypropoxy)phenylcarbamoyl]äthyl-dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 24) in einer Ausbeute von 93,4%.

Referenzbeispiel 3 Synthese von 2-[4-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenoxy]äthylme-thylsulfid

Eine Menge von 1,84 g 4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenol wurde in 0,40 g Natriumhydroxyd und 10 ml 90%igem Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,11 g 2-Methylmercaptoacetyl-chlorid zugegeben, wonach die Mischung während 6 h am Rückfluss gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Glauber-Salz entwässert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Benzol/ Petroläther umkristallisiert und ergab 2,25 g 2-[4-(2,3-Dihydro-xypropoxy)phenoxy]äthylmethylsulfid in einer Ausbeute von 87,2%; F. 59 bis 61 °C.

Elementaranalyse (für C12H1804S)

berechnet: C 55,79%, H 7,02%

gefunden: C 55,61%, H 7,18%

Referenzbeispiel 4 Synthese von2-[4-(2,3-Diäthoxypropoxy)phenoxy]äthylmethyl-

sulfid

Eine Menge von 2,40 g 4-(2,3-Diäthoxypropoxy)phenol wurde in 0,56 g Kaliumhydroxyd und 10 ml 90%igem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,55 g 2-Methylmercaptoäthylbro-mid hinzugefügt. Die Mischung wurde während 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen mit Glauber-Salz entwässert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 2,95 g 2-[4-(2,3-Diäthoxypropoxy)-phenoxy]äthylmethylsulfid in einer Ausbeute von 93,9% ; Siedepunkt 176 bis 177 °C/0,75 bis 1,50 mbar.

Beispiel 15

Synthese von 2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenoxy]äthyldime-thylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 40)

Eine Menge von 7 g Methyl-p-toluolsulfonat wurde zu 2,58 g 2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenoxy]äthylmethylsulfidund 5 ml Methylenchlorid zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur während 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther versetzt. Das ausgefällte ölige Produkt wurde abgetrennt und mit Äthanol/Äther gereinigt, wobei 4,01 g 2-[2-(2,3-Dihy-droxypropoxy)phenoxy]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfo-nat in einer Ausbeute von 90,1% erhalten wurden.

Beispiel 16

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 15 wiederholt, um die Verbindungen 42,44,48 und 54, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, zu erhalten.

Beispiel 17

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)phenoxy]-äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 45)

Eine Menge von 6 g Methyl-p-toluolsulfonat wurde zu 2,72 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxypropoxy)phenoxy]äthyImethyIsuIfid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 12 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Äther zugegeben 5 und der unlösliche Feststoff abgetrennt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 4,15 g2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxy-propoxy)phenoxy]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat in einer Ausbeute von 90,4%; F. 88 bis 91 °C.

10

Beispiel 18

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 17 wiederholt, wobei die Verbindungen 46,47,49,52,55 und 56, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, erhalten wurden.

Beispiel 19

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)phenoxy]-äthyldimethylsulfoniumjodid (Verbindung 50) 20 Eine Menge von 5 g Methyljodid wurde zu 3,34 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)phenoxy]äthylmethylsulfid und 5 ml Acetonitril zugegeben. Die Mischung wurde während 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristalli-25 siert. Man erhielt 4,45 g2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-phenoxy]äthyldimethylsulfoniumjodid in einer Ausbeute von 93,5%; F. 112 bis 112,8 °C.

30

Beispiel 20

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 19 wiederholt, wobei Verbindung 59, die in Tabelle 1 aufgeführt ist, erhalten wurde.

Beispiel 21

35 Synthese von 3-[4-(3-Äthoxy-2-hydroxypropoxy)phenoxy]pro-pyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 60) In 20 ml Acetonitril wurden 4,42 g 3-[4-(3-Äthoxy-2-hydroxy-propoxy)phenoxy]propyldimethylsulfoniumjodid, hergestellt in 4o Beispiel 20, gelöst. Zu der Lösung wurden auf einmal 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat hinzugefügt, worauf die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Schwefelwasserstoff und Aktivkohle versetzt. Die Mischung wurde fil-. triert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab 4,48 g 3-[4-(3-Äthoxy-2-hydroxypropoxy)phenoxy]propyldimethylsulfonium-p-toluol-sulfonat in einer Ausbeute von 92%; F. 114 bis 116 °C.

Beispiel 22

Synthese von 2-[4-(2,3-Dipropoxypropoxy)phenoxy]äthyldime-thylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 53) Zu3,42g2-[4-(2,3-Dipropoxypropoxy)phenoxy]äthylme-thylsulfid und 20 ml Acetonitril wurden 5 g Methyljodid auf 5; einmal und danach 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugesetzt. Die Mischung wurde während 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Schwefelwasserstoff und Aktivkohle versetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus 6 Methanol/Isopropyläther umkristallisiert und ergab 4,81 g 2-[4-(2,3-Dipropoxypropoxy)phenoxy]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat in einer Ausbeute von 90,9%; F. 123 bis 125 °C.

65

Beispiel 23

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 22 wiederholt, wobei die Verbindungen 57 und 58, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, hergestellt wurden.

659 066 10

Beispiel 24 4.09 (2H, -^>-OCH2CHCH2-),

Synthese von 2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)phenoxy]- 5.1-5.4 (ih, -/"Voch CHCH ->

äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 51) * ' \=/ 2"j 2

In 20 ml Acetonitril wurden 4,76 g 2-[4-(2-Hydroxy-3-phen- 5 h. ,H

oxypropoxy)phenoxy]äthyldimethylsulfoniumjodid,hergestellt 6.88, 7.51 (4H, C0NH-Ö-0-), 9.85 (in, CONH) inBeispiell9, gelöst. ZuderLösungwurdeeineMengevon2,32

g Silberoxyd zugesetzt und die Mischung während 30 min ~ • —

gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, worauf 3,44gp- Referenzbeispiel 6

Toluolsulfonsaure zu dem Filtrat hinzugefügt wurden. Die „ , ^ ,

Mischung wurde eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril/ 10 Synthese von 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)phenyl-

Äther umkristallisiert. Dabei wurden 4,65 g2-[4-(2-Hydroxy-3- carbamoyl]athylpropylsulfid phenoxypropoxy)phenoxy]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsul- In 100 ml Chloroform wurden 3,70 g 2-[2-(3-Butoxy-2-hydro-

fat in einer Ausbeute von 89,3% erhalten; F. 88 bis 90 °C. xypropoxy)phenylcarbamoyl]äthylpropylsulfid und 0,87 g Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise 1,71g Phenoxy-

Beispiel 25 15 acetylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde während 2 h bei

Synthese von 2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)phenoxy]äthyldime- Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit thylsulfoniumpicrylsulfonat (Verbindung 41) Wassergewaschenundemgeengtwurde.DerRückstandwurde

T . „ r„ m „ t^-i. j \ durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung

In2ml Wasser wurden4,45 g2-[2-(2,3-Dihydroxypropoxy)- einerÄther/PetroläthermischungimVerhältnis5:3gereinigtund phenoxy]athyldimethylsulfomum-p-toluolsulfonat gelost. Zu der 20 ergab 4 80 g 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyaCetoxypropoxy)pheny1-

L°sun|wurdeeineLosungvon^,,30gNataumpicrylsulfonatin Carbamoyl]äthylpropylsulfid in einer Ausbeute von 95,2%.

10 ml Wasser zugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abül- _ _ _

triertundausÄthanolumkristallisiert.Manerhielt5,10g2-[2- NMR (DMSO-d6, ô-Wert,ppm) (2,3-Dihydroxypropoxy)phenoxy]äthyldimethylsulfoniumpi-

crylsulfonat in einer Ausbeute von 90,1%; F. 124 bis 125 °C. 25 0 '87 (3H' CH3CH2CH2CH2° }» °-91 (3H- ^3CH2CH2S_) •

1.0-1.7 (6H, CHqCHOCHQS-. CH,CH,CH9CH90-),

Beispiel 26 J

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde 2-3 2-6 ^2H* CH3CH2—2S ^ '

die Arbeitsweise von Beispiel 25 wiederholt, wobei Verbindung 2.5-2.8 (4H, SCH2CH2C0NH-),

43, die in Tabelle 1 aufgeführt ist, erhalten wurde. 30

3.2-3.6 (2H, CH3CH2CH2CH20-),

3.68 (2H, ), 4.0-4.3 (2H, ),

6.7-7.2, 7.9-8.1 (4H, -C0NH-f3"S> • 8-7 <1H> C0NH>

Beispiel 27

Synthese von 3-[3-(3-Äthoxy-2-propionyloxypropoxy)phenoxy]- _

propylmethylpropylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 61) 35 2| 2 2, 2

3,56g3-[3-(3-Äthoxy-2-propionyloxypropoxy)phenoxy]pro- 4.81 (2H, ^^-OCH^CO-), 5.3-5.6 (1H, ),

pylmethylsulfid wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der OCH CHCH

Lösungwurden5gMethyljodidund2,79gSilber-p-toluolsulfo- / ^ 2,— 2

nat zugesetzt, worauf die Mischung während 24 h bei Raumtem- 6.7-7.4 (5H, \_^-0~),

peratur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, 40 h h das Filtrat mit Schwefelwasserstoff und Aktivkohle versetzt und 6.7-7.2, 7.9-8.1 (4H, -CONH-fv-H

die Mischung anschliessend filtriert. Das resultierende Filtrat ' '

wurde eingeengt und der Rückstand mit Acetonitril/Isopropyl- -äther gereinigt. Man erhielt 4,95 g 3-[3-(3-Äthoxy-2-propionyl-

oxypropoxy)phenoxy]propylmethylpropylsulfonium-p-toluol- 45 Beispiel 28

sulfonat in einer Ausbeute von 91,2%. Synthese von 2-[4-(3-Äthoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)phe-

nylcarbamoyljäthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbin-

Referenzbeispiel 5 dung 62)

Synthese von2-[4-(3-Äthoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)phe- 3,85g2-[4-(3-Äthoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)phenylcar-

nylcarbamoyl]äthylmethylsulfid 50 bamoyl]äthylmethylsuIfid wurden in 30 ml Methylenchlorid

In 60 ml Benzol wurden 3,13 g 2-[4-(3-Äthoxy-2-hydroxy- gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5,58g Methyl-p-toluolsulfat propoxy)carbamoyl]äthylmethylsuIfid und 0,87 g Pyridin gelöst. hinzugefügt und die Mischung während 48 h bei Raumtempera-

Zu der Lösung wurden tropfenweise 1,09 g Methoxyacetylchlo- *ur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Isopropyläther rid unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde während 3 zugegeben und der unlösliche Rückstand abgetrennt. Der Fest-

h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch 55 stoff wurde mit Acetonitril/Äther gereinigt und ergab 5,30 g 2-[4-

mit Wasser gewaschen und eingeengt wurde. Der Rückstand (3-Äthoxy-2-methoxyacetoxypropoxy)phenylcarbamoyl]äthyl-wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwen- dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 62) in einer dung eines Aceton/Benzolgemisches im Verhältnis 2:5 gereinigt Ausbeute von 92,7%.

und ergab 3,50 g 2-[4-(3-Äthoxy-2-methoxyacetoxypropoxy-

)phenylcarbamoyl]äthylmethylsulfid in einer Ausbeute von 60 Beispiel 29

90,9%. Synthese von 2-[3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxy-

NMR (DMSO-d6 ô-Wert, ppm) propoxy)phenylcarbamoyl]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsul-

1.10 (3H, CH3CH20-), 2.09 (3H, CHjS-), fonat (Verbindung72)

? L.-> q /au rH CPH PH rnnH-1 Zu4,54g2-[3-(3-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxy-

* 3 2 2 ' 65 propoxy)phenylcarbamoyl] äthylmethylsulfid wurde eine Menge

3.37 (3H, CHjO-), 3.47 (2H, CH^CH^O-), von5,5gMethyl-p-toluolsulfonathinzugefügt. Die Mischung

1 m rnrn -ï l n7~7?H th o™ rm wurde während 24 h gerührt, worauf Äther zu dem Reaktionsge-

' \=/~ 21 2 ^ ' ' 3" " 2 misch zugegeben wurde. Der unlösliche Rückstand wurde abf:'-

11

659 066

triert und aus Acetonitril/Äther umkristallisiert. Man erhielt 6,10g2-[3-(2-Acetylacetyloxy-3-propylcarbamoyloxypropoxy-)phenylcarbamoyl]äthyldimethylsulfonium-p-toluolsulfonatin einer Ausbeute von 95,2%; F. 74 bis 76 °C.

Beispiel 30

Synthese von 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]äthylbutylmethylsulfoniumjodid (Verbindung

63)

4,41g 2-[3-(2- Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)phe-nylcarbamoyljäthylbutylsulfid wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 5,00 g Methyljodid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 24 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Äther hinzugefügt und der unlösliche Rückstand abgetrennt. Der Feststoff wurde mitÄthanol/ Äther gereinigt und ergab 5,20 g 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)phenylcarbamoyl]äthylbutylmethylsulfonium-jodid (Verbindung 63) in einer Ausbeute von 89,3%.

Beispiel 31

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 30 wiederholt, wobei die Verbindungen 65 und 71, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, hergestellt wurden.

Beispiel 32

Synthese von 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)phenyl-carbamoyl]äthyldipropylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 66)

Zu 5,04 g 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)phenyl-carbamoyl]äthylpropylsulfid und 20 ml Acetonitril wurden 5,10 g Propyljodid auf einmal und danach 2,79 g Silber-p-toluolsulfonat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 12 h gerührt, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wurde. Zu dem Filtrat wurden Schwefelwasserstoff und Aktivkohle hinzugefügt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril/Isopropyläther gereinigt und ergab 6,80 g 2-[2-(3-Butoxy-2-phenoxyacetoxypropoxy)phe-nylcarbamoyl]äthyldipropylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 66) in einer Ausbeute von 94,7%.

Beispiel 33

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Arbeitsweise von Beispiel 32 wiederholt, wobei die Verbindungen 67,68,69 und 70, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, erhalten wurden.

der Analyse durch Kernresonanz (NMR) (ô-Wert, ppm) oder der Elementaranalyse an. Die NMR-Werte wurden in DMSO-d6 unter Verwendung von TMS als interner Standard bestimmt. Die Werte in Klammern bei den Elementaranalysedaten bezeichnen s berechnete Werte (%) und diejenigen ohne Klammern die gefundenen Werte (%).

10

Tabelle 1

Verb.-Nr.

Verbindung

15

1

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ch.

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sch2ch2c0nh-^^>-0ch2ch2ch20h

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Beispiel 34

Synthese von2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxypropoxy)-phenylcarbamoyl]äthylbutylmethylsulfonium-p-toluolsulfonat (Verbindung 64)

In 50 ml Acetonitril wurden 5,82 g 2-[3-(2-Acetylaminoacet-oxy-3-methoxypropoxy)phenylcarbamoyl]äthylbutylmethylsul-foniumjodid, hergestellt in Beispiel 30, gelöst. Zu dieser Lösung wurden2,31 g Silberoxyd hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 min gerührt und filtriert. Zu dem Filtrat wurde eine Lösung von 3,44 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Acetonitril zugegeben. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt 5,80 g 2-[3-(2-Acetylaminoacetoxy-3-methoxyprop-oxy)phenylcarbamoyl]äthylbutylmethylsulfonium-p-toluolsulfo-nat (Verbindung 64) in einer Ausbeute von 92,5%.

Tabelle 1 unten zeigt die Strukturen der in den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Verbindungen (Verbindungen 1 bis 77). Tabelle 2 gibt die Ausbeute und die Schmelzpunkte der in den Beispielen hergestellten Verbindungen sowie die Resultate

50

60

65

ch3x© ch,'

sch2ch2conh-^^)-och2chch3 oh so ch.\©

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CH,

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^ ^SCH2CH2CONH-(/ x)-0CH,CHCH,OCH,CH

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©

659 m

Verb.-Ì

9

10

11

12

13

14

15

16

17

Tabelle 1 (Fortsetzung)

12

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verbindung Verb.-Nr. Verbindung ch3^© '^s. 5

SCH2CH2CONH-^^-OCH2ÇHCH2OCH2CH2CH3 18 CH3^fcH2CH2C0NH-/_V0CH2CHCH20-/~^\

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10 CH,-/~\-S0.®

OH

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10

CH,0©

SCH2CH2COMH-^~^-OCH2CHCH2OCH2CH2CH3

ch, " \==/ ä| " z z j ch.. ©

3 OH 19 ^■)^SCH2CH2CONH-<y_^-OCH2CHCH2OCH3

STI CH1 \=/ I

3f>s°39 15 °c

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CHo\@

^SCH2CH2CONH-^_yOCH2CHCH2OCH2CH2CH3

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20 sch2ch2conh^_J^-och2chch2och2ch3

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3 ,SCH2CH2CONH-^^-OCH2CHCH2OCH(CH3)2 21 ^SCH,CH,C0NH-(' \>

CH/-2-2—-W—2p"2- 3'2 3o - CH-"'2 2 -yj ch3^>SO3© " 0CH2Ï!

3 Ncrr/ 3 OCOCH

3^SCH?CH7CQIilH-^\-0CH.,CHCH70 ( CH2 ) 3CH3 35

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3

40

CHjv^© CH.

3

SCH2CH2C0tJH-^^-0CH2CHCH20 (CH2) 3CH3

OH

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3^y—3 4s

CH3\®

ch3 qh 50 och2çhch2och2ch3

SCH2CH2C0NH-^^-0CH2CHCH20 (CH2) 3CH3 OH

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ch.-c \>-so ®

_ 55 CH,CH,CH,v. ©

24 iL ^sch2CH2C0NH-

CH,-. © /TT\ 3 %OCH,CHCH,OCH,CH,

1 ^:sch,ch,conh-</ y-0ch,chch,0 (ch, ) ech, z| 2 2 3

CH, 2 2 A=/ 2| 2 2 5 3 ocoo

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j oh

CH3 \_/"S03

Q 60 ch3H^-SO3®

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CH3\®ch ch conh-^~^)-och,chch,o-/ \ 25 3^sch2ch2conh-/^Voch2çhch2och2ch3

CH,— L 1 N=/ L\ L V_y 65 CH3 W I

3 Qu OCOCH-,

CH3^~^-SQ3e CH3"yZ/>"S03e

Tabelle 1 (Fortsetzung)

13

Tabelle 1 (Fortsetzung)

659 066

Verb.-Nr.

Verbindung

Verb.-Nr.

Verbindung

26 CH3^fcH2CH2CONH-£^OCH2CHCH2OCH2CH3

ch,'

ch,-<q-s0

'I

ocooch2ch3

ch,'

^^-Ovrfti2wnvjii2w>£i2»jn2

1 -o

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ch.

,üs°30

28 ^3^sch 2ch2c0nh-^~^-0ch2çhch20ch2ch.

CH3-^^-S0

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29

CH3v®

ch-

:sch2ch2c0nh-^^-0ch2chch20ch2ch2ch3 CH,-^^-S0

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30 j sch,ch,conh-</ \>-0ck,chch,0 (ck, ) ,ch ch,— l 1 \=/ l\ l l 3 3

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o gh3\® fi~\

31 j^sch2ch2comh-^ v>-qch2CHCH20 ( ch2 ) 5ch3

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ch,-</ >so

©

I

0(ch2)5ch3

32

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sch2ch2conh-</ n>och,chch,ococh

Aunun>)uv<uvia)

2, 2 3 OCOCH,

CH,^0

©

ch3\®„. ch,'

33 j ^sch2ch2conh-<^^-och2chch2ococ(ch3)3

so

©

■I

OCOCCCHj).

35

ch ch © ff-.

l .sch,ch,ch,conh-f \> CH3CH2— ili \_/

ch,\©

27 j ^.sch,ch,conh-</ ^>-0ch,chch,0ch,ch.

10

f3

och2chch2och2ch3 0c00ch2ch3

36

15

ch,ch,. ©

3 z ^sch,ch,ch,conh CHjCHj— i 1 L

9

ch, -o -so

©

och,chch,och,ch, i1 2 2 3

ocooch2ch3

37

ch3 "\® /i~'\

j jtsch,ch,ch,cotra-</ \> ch,ch, iii \_/

'3""2

25

30

35

40

45

50 .

och2chch2och2ch3 ococh2ch3

38

CH3 // A

j ^ sch,ch,ch,conh-</ CH3CH£— Iii

O

ch ,-f \)-s0

S

och2chch2och2ch3

0c0ch2ch3

39

ch3\®

^ SCH2CH2CH2C0NH-^_J>-0Cti2CHCH20CH2CH3

3 ococh3

CH,-<^^>-S0

©

40

ch3\® „ a

J ^SCH^H.O-f' V> CH— L L

0ch2chch20h oh so

CH,-. © r,

41 j^sch,ch,0-^

ch,-

2 2

55

60

r och,chch,oh

I 2

oh no,

m2-\/-S03& no,

ch,-. ©

34 J j:sCH,ch,CONH-(/ V0CH,chch,0c0

ch,'

2 2

ch,£)-so

-/~VoCH,CHCH,OCO-/~^>

-W 2,

42

ch,. ©

ch3>SCH2CH20O

noch2chch2oh

65

oh ch3 o -so

©

659 066 14

Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verb.-Nr.

Verbindung

Verb.-Nr.

Verbindung

43 J ^SCH«,CHo0

ch3^ z z

•Q

OCH,CHCH,OH

Z| Z

OH

no2

HO2-O"SO30

NO,

44

CH,. ©

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CH,-' * L \=/ z | z

J OH

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CH,-^^-SO

45

CH3\® ß~\

J CH,CH,0-</ >OCH,CHCH,OCH,

ch3-^ 2 2 \=/

3H

CH,-^^-SO

©

46

CH,. ©

J \ C

CH,

SCH,CH„0-</ M-OCH, CHCH, OCH, CH.

2 2

CH.

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^>so3e

2|223 OH

47

CH,. ©

CH,

■O

SCH-CH-O-K' v-OCH,CHCH,OCH,CH,CH

OH

CH,^-S0

©

48

ch3\^CH2CH2O-/J^-och2CHCH2OCH2CH2OCH2CH3 CH« ' |

J OH

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52

CH,. ©

CH

/- 2""r

■-O

SCH,CH,0-</ v-OCH,CHCH,OCH,CH

ch^-SO®

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10

15

53

CH,. ©

J >ei

CH.

/SCH2CH20

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CH

I^Q-SO®

OCH2CH2CH3

20

25

CH3\® /Ç~\

54 ^SCH,CH,0-(' >OCH,CHCH,OCONH,

CH, 2 2 A=/ 2' 2 2

55

30

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40

56

57

OH

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©

CH,. ©

j^sch2ch2o-^_^-och2chch2ococh3

CH,

CH.

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OCOCH,

CH3^fcH2CH20-^^-OCH2CHCH2OCO 3 OCO

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©

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CH,

SCH2CH20 -0-OCH, CH, CH,0H

'2'2 2

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CH,. © r—*

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49

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CH,. ©

^SCHjCHjO-^ ^-OCH2CHCH2OCH2n 3 OH

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©

50

59

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CH,

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CH,. ©

50 J^:SCH2CH20-(/ \V0CH2CHCH20-

3 OH

20 -^^-0CH2CHCH20

55

60

60

CH,. ©

3-^c

CH

^ i9VrfCi2t-'ci2 2

■o

SCH,CH,CH,0-</ NV0CH,CHCH,0CH,CH

,2*j£ii_>ri2VVjri2 3 OH

CH,-^^-S0

5i 3^SCH2CH2O-^^-OCH2chch2O-^^

3 OH

ch3H(3-SO3S

CH,CH,CH,.@ 61 J z L ^SCH,CH,CH,.

CHj Iii-

»-Q

65

CH

r0"so36

OCH2CHCH2OCH2CH3 0C0CH2CH3

Tabelle 1 (Fortsetzung)

15

659 066

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verb.-Nr. Verbindung Verb.-Nr. Verbindung

CH« \© rt—g rti a

62 „/sffljcvoshl \Voch2chch2och2ch3 71 3>ch,ch,ch,conh-<^>

w ìc0ch20ch3 ch3ch2ch2ch^ 2

ch3/3-s03e och2chc„20^>

och2och2

10 J© w ch- v ©

63 sch.ch.conh-

ch-ch-ch-ch,

j 2 2 2 ,och2chch2och3

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ococh2nhcoch3 72 3^fch,ch,conh-(^)

ir 15 ch- 2 2 \=(

och2chch2oconhch2ch2ch3

ch3^)-so®

ococh2coch3

64

ch-ch-ch-ch," - - —>

1 2 2 2 och2chch2och3 20

ch3\® /r^\

73 j ^sch-ch-conh-/' \>-0ch,chch,0c0ch, CH,^ 2 2 \=/ 21 2 3

oc2h5

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ch,ch,ch,. ©

65 3 l sch-ch-conh7 'och-chch-och-ch-ch-ch-ch-ch-ch, 22 2i 2 2 j

25 ch3-<Q-so ®

3u"2u"2 ococh2o-0> ch ©

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TT 30 CH-/ 22 \=/ 2I 2

ch- ■

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66 i z^sch2ch2c0nh/ xoch2chch2och2ch2ch2ch3

^ ch3^0-so®

ch3ch2ch2- ii „ /r^\ 35 ch,ch,chnch.

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2°"<0> 35 75 ch3ch2ch2ch2^fch2ch ch conhnf^

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o oh ch.© n-), m IU

67 j^sch,ch,ch,conh-(/ \> 40

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-■o

0c00ch2-^^ 76 <ch3ch2ch2)2sch2ch2conh-^~^

ch3-0-s°® 45 och2chch2och2ch2ch2ch3

CH~ © r—\

68 j^,sch,ch,cohh-y \>och,chch,ocooch,ch(ch,)-

ch-ch- 2 2 \=/ 2i 2 2 3 2

j 2 ocooch2ch(ch3)2 50

!© °H

ch3^q-s°3® 77 (ch3ch2ch2)2sch2ch2conh-0

CH3C^2^fcH2CH2CH2CONH-^^>-OCH2ÇHCH2OCOCttl-<^> 55 CH3HV^"S°3

"O"

0ch2chch20ch2ch2ch2ch3

oh ©

j z ocochch-

I 3

~ 011

ch3-</ ^-SO3®

60 Tabelle 2

dì Cri Oy —i—

70 3 sch„ch,ch,conh-<^v> JJerb. . Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

CHoCtì- ' ' ' \=(

och-chch-och-ch,

[LAwUvUAvWiln viL^

OCH,-<n> 65 F°r C22H31N07S2

2 x^/ 1 139 97.7 c h n ch3 o -so,® " :"l« ' (54741) (6ï43) (2ï88)

3\=/ 3 54.31 6.40 2.75

659 066

16

Verb.

Tabelle 2 (Fortsetzung)

( C) (°/o)

Ausbeute Elementaranalyse oder NMR Verb.

Nr.

rc)

For C2^H33N0gS2

2 100 96.6 c h n

- 105 (54.63) (6.30) (2.65)

54.35 6.25 2.51

2.28 (3h, çh3-^-s03),

CH

3^c

2.93 (6h, Vs").

ch3

3.7-4.1 (3h, -<q>-0ch2ch-),

96.3

hwh

, -Q-0-),

h/mh ik /? • CH3^p'

u'M

6.90, 7.50 (4h

7.12, 7.53 (4h so3),

h' nh

10.15 (ih, cohh)

2.28 (3h, ch3-^^-s03),

CH3\

2.93 (6h, ^s-),

ch3

HWH

90.7 6.88, 7.50 (4h, -q-0-), H^H

ä-Wä

7.10, 7.50 (4h, ch3-o-s03>.

H H

10.11 (1h, conh)

1.14 (3h, ch3ch"),

oh

2.28 (3h, çh3-^^-s03),

2.93 (6h,

ch. ch,

3^

S-),

91.5

HWH

5.90, 7.45 (4h, -o-0-), H^~tt

,h

7.10, 7.49 (4h, ch3-fj)-s03>.

ff^H

10.11 (1h, conh)

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Für C22h3jn0

7s2

60

7 144

96.9

C

h h

- 146

(54.41)

(6.43)

(2.88)

54.30

6.39

2.71

Für c2,h33no

7s2

65

8 70

91.3

c h

n

- 73

(55.29)

(6.66)

(2.80)

55.10

6.61

2.75

10

12

13

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

0.85 (3h, ch3ch2ch20"),

2.98 (6h,

For C14H22N04SI

10

9

90.6

3 113 - 115

94.8

C H (39.35) (5.19) 39.31 5.33

N

(3.28) 3.43

ch ch

3\

S-),

3.3-3.7 (2h, ^sch2-), 3.7-4.1 (3h, -@-0çh2çh-),

«w«

6.90, 7.50 (4h, -q-o").

H'~H

10.09 (1h, conh)

0.85 (3h, ch3ch2ch20-), 2.28 (3h, ch3-^-s03), ch,

2.93 (6h,

1 \

3_>-),

91.5

CHj

3.2-3.7 (2h, >sch2-), 3.7-4.1 (3h, -^-0çh2ch-),

HWH

6.89, 7.50 (4h, -o"0-), HMH

!wä

7.12, 7.51 (4h, ch3-^>-s03)

10.15 (1h, conh)

For c23H30N4O13S2

11 117

96.2 c H

N

- 119

(43.53) (4.76)

(8.83)

43.46 4.64

9.10

1.07 (6h, (ch3)2cho-), 2.28 (3h, çh3-o-s03) ,

CH~

2.93 (6h, 3;s-),

ch,

3.7-4.4 (3h, -<^-0ch2ch-),

90.5

HWH

6.89, 7.50 (4h, -fj>-0-), H^H

«WS

7.11, 7.50 (4h, ch3-q>-s03), 10.14 (1h, conh)

91.1

0.86 (3h, ch3(ch2)30-), ch,.

2.96 (6h,

ch3

3.3-3.7 (2h, ^sch2-), 3.7-4.2 (3h, -^-ch2ch-),

HWH

6.90, 7.49 (4h, -o-0-), 10.09 (1h, conh)

Tabelle 2 (Fortsetzung)-

17

Tabelle 2 (FortsetzungJ

659 066

Verb. F. Nr. (°C)

14

16

17

Ausbeute Elementaranalyse oder NMR Verb. F.

M Nr. ( C)

96.6

0.86 (3h, ch3(ch2)30-), 2.28 (3h, ch3-^-s03),

ch_

2.93 (6h, 3^s-),

ch3

3.3-3.7 (2h, ^sch2-), 3.7-4.1 (3h, -^-0ch2ch-),

«wH

6.89, 7.50 (4h,

y/ 'h

7.11, 7.50 (4h, ch3-o-s03>.

10.14 (1h, conh)

90.1

0.84 (3h, ch3(ch2)50->, 2.29 (3h, ch3-^-s03),

CH,^

2.93 (6h, j^s-),

ch3

3.7-4.2 (3h, -^-0ch2ch-),

HWH '

6.88, 7.50 (4h, -f\o-), ïwï

7.12, 7.50 (4h, ch3-^>s03) h/\h

10.14 (1h, conh)

1.0-2.0 (10h hJLH • >•

u-TT-u

HÉiH

2.29 (3h, çh3-^-s03),

ch3\ 2.93 (6h, vjs-),

ch3

90.7 3.7-4.2 (3h, -^^-0ch2ch-),

HWH

6.89, 7.50 (4h, -o>-0-), h/mh

10

15

20

For C24H32N4013S2 • C2H50H

15 106 93.5 c h n

-108 (44.95) (5.51) (8.06)

44.77 5.43 8.22 25

20 107 - 108

21

35

40

45

50

22

23

Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

(%)

Für C25H37N07S2

91.5

C

(56.90) 56.99

H

(7.07) 7.18

N

(2.65) 2.80

91.0

1.10 (3h, ch3ch20-), 2.04 (3h, chjco),

2.28 j(3h, ch3-<q>-s03) ,

ch

2.94 (6h, /s-),

ch3

h h

6.60-7.26 (4h, -q"h ), ^H

H\ /H

7.09, 7.50 (4H, CHj-Z^-SOJ)

ü I

9.21 (1h, conh)

92.2

1.10 (3h, -0ch2çh3), 2.28 (3h, çh3-^-s03),

2.92 (6h, ch3>-),

œ3

6.70-8.10 (9h, -co^q , hy_/h nh-ö-H),

-O^H

-w-

7.10, 7.50 (4h, ch3-^3-s°3), h' 'h

9.24 (1h, -conh-)

1.09 (3h, ch3ch20-), 2.04 (3h, ch3c0),

2.28 ( 3h, çh3-^-s03),

ch

92.1 2.92 (6h, 3/s-),

ch3

HWH

6.94-7.17 (4h, -0"h ' '

äw-

7.09, 7.50 (4h, ch3-o"s03).

ä ä

10.24 (1h, conh)

18 132 - 133

-W-

7.11, 7.50 (4h, ch3-^-s03),

10.59 (1h, conh)

Für c27H33N07S2

91.3

C

(59.21) 58.93

H

(6.07) 6.15

n

(2.56) 2.52

55

Fur C23H33N07S2

19 85 90.8 c h n

- 90 (55.29) (6.66) (2.80)

55.15 6.51 2.75

24

65

93.4

0.92 (3h, >sch2ch2çh3), 1.14 (3h, -0ch2çh3), 2.28 (3h, çh3-^>-s03), 2.95 (3h, >s-çh3), 7.6-6.9 (9h, -coo^> ,

h'm)-

-w1

7.10, 7.49 (4h, ch3-o-s03), H^H

10.0 (1h, conh)

F.

(°C)

87

- 91

90

- 92

116

- 120

109

- 111

90

- 93

94

- 95

149

- 150

Tabelle 2 (Fortsetzung)

18

Tabelle 2 (Fortsetzung)'

Ausbeute Elementaranalyse oder NMR ' fö .

(%) ' Nr- ( C)

Ausbeute (.%)

Eleroentaranalyse oder NMR

For C25H35N08S2

93.0 c h n

(55.43) (6.51) (2.59)

55.23 6.61 2.35

f°r c26h37n09s2

91.0 c h n

(54.62) (6.52) (2.45)

54.43 6.65 2.34

Fur C30H37N0gS2

95.1 c h n

(59.68) (6.18) (2.32)

59.52 6.20 2.30

94.2

1.09 (3h, -0ch2çh3), 2.29 (3h, ch.3-^^-s03), 2.4-2.7 (4h, -ococh2ch2cooh),

ck3

2.93 (6h, j>s-),

ch3

4.07 (2h, -^-0ch2ch<),

%_/3

6.88, 7.51 (4h, nh-o-0-), Hwü

7.12, 7.51 (4h, ch3-o-s03), H^H

92.1

0.85 (3h, ch3ch2ch20"), 2.28 (3h, ch3-^^-s03),

CH3^ 2.92 (6h, j/s-),

ch3

3.95 (3h, -^0çh2çh-), 6.89, 7.50 (4h, -q-0-), &_/I

7.12, 7.50 (4h, ch3-o"s03>.

bM«

10.14 (1h, conh)

Für C33Hj3N07S2

90.6

C

(61.94) 61.80

h

(8.35) 8.40

n

(2.19) 2.40

Für-

c25h33n09s2" 1/2h2°

10

15

20

25

30

35

40

45

Für C2gH4^N07S2

92.5 c h m

(59.66) (7.77) (2.40)

59.92 8.00 2.45

90.5 c h n

(53.17) (6.07) (2.48) 53.32 6.10 2.53

Für C3jH4N0gS2

93.1 c h N

(58.19) (7.09) (2.19)

58.10 7.01 2.03

Für C35H37N09S2

34 135 90.3 c h n

- 138 (61.84) (5.49) (2.06)

61.68 5.52 2.10

1.11 (3h, 0ch2çh3),

1.22 (3h, cooch2çh3),

ch-ch,^ 1.38 (6h, j ^,s-),

çh3ch2

35 92.6 5.15 (1h, -0ch2chch20-),

0

HWH

6.7-7.2, 7.6-8.0 (4h, -ö"h),

<y\.

8.97 (1h, conh)

36

50

55

60

37

65 38

1.09, 1.11 (3h, -och2çh3),

1.21 (3h, -cooch2çh3),

ch,ch~ 1.35 (6h, ~~3 z^s-), çh3CH2

1.8-2.2 (2h, >sch2çh2ch2-), 2.28 (3h, çh3-@-s03), 2.60 (2h, >sch2ch2çh2-), 91.8 3.67 c2h, och2chçh2och2),

5.14 (1h, -0ch2chch20-),

h

6.8-7.2, 7.6-8.0 (4h, "o-h), O^H

%_/S

7.10, 7.49 (4h, ch3-o"s03).

S I

8.97 (1h, -conh-)

1.03 (3h, -c0ch2ch3),~

1.10 (3h, -0ch2ch3),

ch,ch,. 1.36 (3h, —3 2>s-),

2.92 (3h,

ch,

:s-),

93

3 4.079 (2h, -^-0çh2-),

5.21 (1h, 0ch2ch-

),

0c0ch2ch3

6.5-6.7, 7.0-7.4 (4h, -f3*h), r

10.01 (1h, conh)

-h

1.03 (3h, -c0ch2çh3), 1.10 (3h, -0ch2çh3), 1.33 (3h, >sch2çh3), 1.8-2.2 (2h, >sch2çh2), 2.29 (3h, çh3-^>-s03),

Tabelle 2 (Fortsetzung)

19

Tabelle 2 (Fortsetzung)

659 066

Verb. Nr.

K)

38

39

40

41 124 - 125

Ausbeute

Elementaranalyse oder NMR

Verb. F, Ausbeute

Nr ^ Elementaranalyse oder NMR

2.89 (3h, >s-ch3), 92.8 4.07 (2h, ),

0CH2-

5.206 (1h, -och,chch,0-),

lC 2

HwH

6.5-6.7, 7.0-7.4 (4h,

H'^0-ïwï

7.11, 7.50 (4h, ch3-/3-s03), h'

10.05 (la, conh)

1.09 (3h, ch3ch2-), 2.03 (3h, ch3co), 2.28 (3h, ch3^-s03),

ch3

2.89 (6h, j^s-),

ch3

91.4 3.1-3.5 (2h, >sch2),

4.07 (2h, -^-0ch2-),

5.0-5.2 (1h, -^-0ch2ch-), h\_/h 1

6.88, 7.50 (4h, 9.92 (1h, conh)

2.28 (3h, ch3-£>),

ch.

3Nc

3.05 (6h, j^s-),

ch3

3.3-4.2 (4h

, -^3-och.

.2chch2-)

2f. 28 (3h, ch3-^-s03), ch.

2.98 (6h, j>s-),

ch3

3.6-4.2 (9h,

>sch2ch2q-<Q)

42

10

15

3.79 (2h, >sch2ch2-) 90.1 4.43 (2h, >sch2çh2-)

«w«

6.7-7.2 (4h, -0-o-h),

-O^H

MwS

7.10, 7.50 (4h, ch3h^-s03),

fur c19h23n3°13s2

90.1 c h n

(40.35) (4.10) (7.43)

40.38 4.10 7.40

25

30

35

40

45

50

48

55 49 8 5

- 90

7.0-7.4 (1h

~ 0-

.r-

7.11, 7.48 (4H, CH3-<^3-S03) .

Fur C19H23N3013S2

43 137

91.2 c h n

- 138

(40.35) (4.10)

(7.43)

40.15 4.16

7.43

Für C2qH2807S2

44

116

90.5

c

H

- 117

(54.04)

(6.35)

20

54.25

6.31

Für C21H3007S2

45 88

90.4 c h

- 91

(55.00)

(6.59)

54.85

6.37

Fur C22H3207S2

46

105

91.7

C

H

- 107

(55.91)

(6.82)

55.75

6.75

Für C23H3407S2

47

105

93.1

C

H

- 106

(56.77)

(7.04)

56.50

7.01

1.08 (3h, çh3ch20-), 2.28 (3h, ch3-^>-s03), ch3 ch,

2.98 (6h, 3^>s->

3.76 (2h, >sch2-) 90.2 3.8-4.0 (3h, -@-°çh2ch-).

HwH

6.91 (4h, -0-/>0),

H^H

7.11, 7.49 (4h, ch

äy/3

H^H

FUr C25H360gS2

92.2

C H

(56.80) (6.86) 56.55 6.92

oçh2chch2

60 Fur C19H25°4SI

50 112 93.5 C H

- 112.8 (47.91) (5.29)

47.75 5.23

42

65

91.5 6.4-6.8 (3h

H^O-

51 88 - 90

Für c26h32°7s2

89.3

g h

(59.98) (6.20) 59.98 6.24

659 066

20

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Tabelle 2 (Fortsetzung)

59

Verb. F. Ausbeute Elementaranalyse oder NMR Verb. fö„, Nr. ( C) (%) _N£: ( c>

FUr C24H3607S2

5

52

126 - 128

91.5

c

(57.58) 57.45

h

(7.25) 7.12

Fur C26H4007S2

10

53

123 - 125

90.9

c

(59.06) 58.91

h

(7.63) 7.75

Fur c21h29n0gs2

15

54

134 - 136

91.2

(5U73) (5^ 51.88 5.

i n 99) (2.87) 95 2.96

Fur c24H32°9S2

20

55

88

- 89

91.5

c

(54.53) 54.48

h

(6.10) 6.02

FUr C34H36°9S2

25

56

108 - 110

92.3

c

(62.56) 62.28

h

(5.56) 5.47

Für c2qh2806s2

—

57

118 - 119

90.6

c

(56.05) 56.23

h

(6.59) 6.39

30

Für c20h28o6s2 •

■ 1/2 h20

58

114 - 115

91.2

c

(54.90) 54.91

h

(6.68) 6.68

35

1.11 (3h, -och2çh3), 2.0-2.3 (2h, -chzçh2ch20), ch,

2.938 (6h,

ch.

3/S-),

90.4 4.098 (2h, -0-^-0çh2ch20-), 5.04 (ih, -ch.chch,-),

I 2

oh h h

6.89 (4h, -0-q-0-),

H^H

Für C23H3407S2

60

114 - 116

92.0

c

(56.77) 56.89

h

(7.04) 6.91

55

1.16 (3h, >sch2ch2çh3), 1.13, 1.09 (6h, -och2çh3,

-coch2çh3),

2.12 (2h, >sch2çh2ch2-), 3.4-4.3 (8h, -0çh2chçh20çh2ch3), ocoçh2ch3

61 91.2 3.55 (2h, >sçh2ch2ch2"),

4.40 (2h, >sch2ch2çh2-), 5.30 (1h, -0ch2chch20->,

61

62

40

45

50

63

60 64

65

Ausbeute (%)

Elementaranalyse oder NMR

6.3-7.3 (4h

«WH

' -°-0-h>.

H^O

IwS

7.10, 7.50 (4h, ch3-o-s03),

H'Ttl

1.09 (3H, ÇH3CH20-), 2.28 (3H, ÇH3-^-S03),

CH-^

2.93 (6h,

ch

/

s-),

2.7-3.1 (2h, >sch2çh2-); 3.30 (3h, çh3och2co-), 92.7 4.06 (2h, ch30çh2c0-),

4.09 (2h, hq)-oçh2çhch2-) ,

5.1-5.4 (1h, -^-0ch2chch2-) , h\__/h

6.91, 7.50 (4h, -conh-^-o-),

H H

hy/i

7.11, 7.50 (4h, ch3-o>"s03>.

H' H

10.15 (1h, conh)

0.94 (3h, çh3ch2ch2ch2—^s-),

1.86 (3h, ch3co),

2.8-3.1 (2h, >sch2çh2-),

ÇH3\ 2.99 (3h, /s-),

3.29 (3h, ch30-),

3.85 (2h, ch3c0nhçh2c0-),

89.3 4.08 (2h,

5.0-5.3 (lh.jo^

oçh2chch2-

och.chch,-

zr

),

H. r /H

6.5-6.8, 7.0-7.4 (4h,

I ).

conh ^ 0,

8.32 (1h, ch3c0nh), 10.22 (1h, >sch2ch2conh-)

0.92 (3h, çh3ch2ch2ch2-s-), 1.86 (3h, chjco), 2.29 (3h, ch3-q^s03), 2.8-3.1 (2h, >sch2çh2-),

2.95 (3h, /s-),

3.28 (3h, ch30-),

3.85 (2h, ch3c0nhçh2c0-),

4.08 (2H, jfil ),

'"^OCH-.CHCH.-—2| 2

Tabelle 2 (Fortsetzung)

21

Tabelle 2 (Fortsetzung)

659 066

Verb. No.

F.

( °C )

64

Ausbeute Elementaranalyse oder NMR Verb. (SO No.

92.5 5.0-5.3 (IH, l|

och2chch2-

),

h | h

6.5-6.8, 7.0-7.4 (4h, vv ).

-conh 7, 0-

H H

7.12, 7.52 (4H, CH3-fVs03) , w h

8.35 (1h, ch3c0nh),

10.29 (1h, >sch2ch2conh)

10

15

67

F.

(°C)

Ausbeute Elementaranalyse oder NMR

{%)

1.00 (3h, çh3ch2ch2-s") , 2.20 (3h, çh3-<^-),

2I3

2.90 (3h, ^s-) 3.60 (2h.-0 ),

ch.chch,-

Zl

90.6 5.20- ( 1h,

CH.CHCH,-

Z I — £

),

HWS

7.00, 7.30 (4h, ch3-/3-s03),

65

66

90

0.93 (3h, çh3ch2ch2ch20-),

ch,ch,ch,^ 1.11 (6h, —3 2 2^s-), çh3ch2ch2

3.02 (2h, >sch2çh2-),

4.0-4.3 (2h,

och2chch2-.2 4.82 (2h, ^-0ra2c0-)^

5.3-5.6 (1h,

0ch,chch,-

r 2

6.7-7.4 (5h, <q>-0-), 6.7-7.2, 7.7-7.9 (4h,

IwH conh-f^-h) ,

0^~^H 9.10 (1h, conh)

).

0.93 <3h, çh3ch2ch2ch20-),

ch,ch,ch-_ 1.11 (6h, —3 2 2>s->,

çh3ch2ch2 2.28 (3h, çh3-^-s03), 2.96 (2h, >sch2çh2-), 4.1-4.3 (2h, )

och.chch,-

—1\ 2

94.7 4.81 (2h, ^-0çh2c0-),

5.2-5.6 (1h,

"O

och.chch,

l~ 2

6.7-7.4 (5h, <q-0-), 6.7-7.2, 7.7-7.9 (4h, Hwä c0nh-f3-h),

-O'MI

Hwü

7.11, 7.48 (4h, ch3-0-s°3>.

H^H

9.15 (1h, conh)

20

25

30

35

40

68

50

), 55

60

69

7.0-7.6 (4h, c0nh-o-h), ff^o-

SwH

7.40 (10h, 2(ocooch2-ö-h> ),

10.05 (IH, CONH)

H' NH

0.88 (12h, 2((ch3)2ch-)), 1.30 (3h, çh3ch2—s-), 2.30 (3h, ch3hq-s03),

ch

2.90 (3h, v^s-),

3.8 (2h, -^^-0ch2çhçh2-),

91.0 5.20 (1H, -^J)-0CH2CHCH2-),

HwH

6.80, 7.40 (4h, conh-f^-o-) , H^H

Iwl

7.20, 7.40 (4h, ch3-^)-s03) , H^H

9.80 (ih, conh) ~ ~

1.24 (3h, ch,chc0-),

~'3|

oh

ÇH,CH„^ 1.35 (6h, j z^s-),

çh3CH2

2.28 (3h, ch3-^>-s03),

2.3-2.6 (2h, >sch2ch2çh2-),

4.34 (2h, -^^0çh2çhch2-) ,

92.2 5.2-5.5 (1h, -<^-0ch2chch2-) ,

âwâ

6.8-7.6 (5h, -oconhnwy-h) ,

HwH

6.86, 7.46 (4h, c0nh-w>-0-), H^H

7.10, 7.48 (4H, CH.

Hwä

■Ó-

ä H

9.68 (1H, -0C0NH^J^> ) , 9.92 (1H, -C0NH^^)-0-)

so3),

659 066

Tabelle 2 (Fortsetzung)

22

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verb. No.

F.

(°C)

70

71

72 74 - 76

Ausbeute (%)

Elementaranalyse oder NMR

Verb. F. No. (°C)

ch-ch,. 1.0-1.5 (9h, j 'vs-,

ch3ch2 ch3ch2o-),

2.28 (3h, ch3-^-s03), 2.4-2.7 (2h, >sch2ch2çh2-),

10

91.6 3.1-4.2 (13h,

CHjCH,

^.•sra2ch2ch2-

CHjCHnO-),

ochochctu-

E. ,H

6.5-7.6 (13h, c0nh-f3"h , h'^o-

-W-

-W-

-0ch2-o-ä . ch3"o's03 )

h'^h

15

20

25

0.92 (3h, ch3ch2ch2ch2^s-), 1.2-1.8 (4h, ch3ch2ch2ch2 ^s-),

2.0 (2h,>sch2çh2ch2-), 2.88 (2h, >sch2ch2çh2-),

ch,

30

2.90 (3h, 3.1-3.6 (4h,

ce3CH2CH2ÇH2

"3\

S-),

;sch2ch2ch2-) ,

92.0 3.7-5.0 (9h,

).

0çh2chçh2-

oçh2oçh2-

-w-

6.7-8.0 (14h, conh-f^-h .

-O'^H

Iwl HwH

-o-q-h , -0ch2-o-h ) H'^H H^H

0.81 (3h, ch3ch2ch2nh-), 2.20 (3h, ch3-ö-s03), ch-

2.90 (6h, j_>s-),

ch3

3.30 (3h, çh3coch2co-), 3.50 (2h, -A

72

och2chçh2-

95.2 5.20 (ih,

0ch2chch2-

HWH

6.5-7.5 (4h, c0nh-<^>h), H^O-

74

35

40

45

50

55

60

65

75

76

Ausbeute

(jg) Elementaranalyse oder NMR

■ -wä

7.20, 7.40 (4h, ch3-o-s03), 10.20 (2h, -conh-^j^

-conhch2ch2ch3)

FUr C25H35N08S2

73 112 92.0 c h n

- 114 (55.43) (6.51) (2.59)

55.21 6.84 2.36

1.10 (3h, çh3ch20-), 2.28 (3h, çh3-^-s03), 2.93 (6h, (ch3)2s-), 2.8-3.1 (2h, >sch2çh2-), 90.4 3.4-3.7 (3h, -^-0ch2chch20h),

ik_/H

6.90, 7.50 (4h, -conh-fjVo-), ff^H

äy/ä

7.12, 7.51 (4h, ch3-f3-s03), h/\h

10.14 (1h, conh)

0.92 (3h, ch3ch2ch2ch2—s-), 2.59 (2h, >sch2ch2çh2-),

2.93 (3h,

ch,

- S-) ,

90.0 3.9-4.4 (5ft,

<q)-0ch,chch,-),

H\ /ä

6.7-8.0 (9h, -0-fj>-h , Hf^H

-V-<--conh-?3-H) ,

9.15 (1h, conh)

0.87 (3h, çh3ch2ch2ch20-),

1.03 (6h, (ch3ch2ch2)2s-),

3.09 (2h, >sch2çh2-),

90.2 3.8-4.2 (3h, ^^-oçh2ch-)

6.7-7.2, 7.8-8.1 (4h, hy_/h -conh-/3-h) , -O^H

9.32 (1h, conh)

23

659 066

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verb. F. No. (°C)

Ausbeute

(50

Elementaranalyse oder NMR

77

0.92 (3h, çh3ch2ch2ch20-), 1.00 (6h, (çh3ch2ch2)2 s-), 2.28 (3h, çh3-^-s03), 3.10 (2h, >sch2çh2-), 90.6 - 3.8-4.2 (3h, {j}-0ce,2cu-),

Verbindung?

Mannit Maisstärke kristalline Cellulose 5 Hydroxypropylcellulose Talkum

200 mg 520 mg 100 mg 100 mg 70 mg 10 mg

Total

1000 mg

10

6.7-7.2, 7.8-8.1 (4h,

u

-c0nh-£3-h),

-0'

15

Zubereitung 4: Kapseln Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine eingekapselte Zubereitung konfektioniert (250 mg je Kapsel).

7.11, 7.52 (4h, ch

9.37 (1h, conh)

swh fö-

h^h so3>,

Verbindung 25 Lactose Maisstärke kristalline Cellulose Talkum

Magnesiumstearat

100 mg 50 mg 47 mg 50 mg 2 mg 1mg

Total

250 mg

25

Im folgenden sind Beispiele von pharmazeutischen Zubereitungen aufgeführt, welche unter Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.

Zubereitung 1: Tabletten Aus der folgenden Zusammensetzung wurden Tabletten hergestellt (30 mg je Tablette).

Zubereitung 5: Sirup Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine Menge von 30 100 ml eines Sirups hergestellt.

Verbindung 20 Lactose .

Maisstärke kristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose Talkum

Magnesiumstearat Äthylcellulose Fettsäureglycerid Titandioxyd

Verbindung 8 gereinigter weisser Zucker 100 mg35 Äthyl-p-hydroxybenzoat 47 mg Butyl-p-hydroxybenzoat 50 mg Aromastoff 50 mg Farbstoff 15 mg gereinigtes Wasser

2mg40

2 mg Total

30 mg 2 mg 2 mg lg

60 g 5 mg 5 mg q.s. q.s. q.s.

100 ml

45

Total

300 mg

Zubereitung 6: Injektionslösung Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine Injektionslösung hergestellt (2 ml je Ampulle).

Zubereitung 2: Granulat Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine Granulat-Zubereitung konfektioniert (1000 mg je Packung).

50

Verbindung 4

destilliertes Wasser für Injektionen

100 mg q.s.

Total

2 ml

Verbindung 19

Mannit

Maisstärke kristalline Cellulose

Hydroxypropylcellulose

Talkum

200 mg 55 540 mg 100 mg

100 mg Zubereitung 7 : Suppositorien

50 mg Aus der folgenden Zusammensetzung wurden Suppositorien 10mg 60 hergestellt (1500 mg je Stück).

Total

1000 mg

Zubereitung 3: Pulver Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine pulverför-mige Zubereitung konfektioniert (1000 mg je Packung).

Verbindung 32 100 mg

Fettsäureglycerid 1400 mg

65 (unter dem Handelsnamen «Witepsol W-35» erhältliches Produkt der Dynamit Nobel AG, BRD)

Total

1500 mg

659 066

24

Zubereitung 8: Inhalationsmittel Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine Menge von 10 g eines Inhalationsmittels hergestellt.

Verbindung 10

Sorbitmonooleat

Flonl2

100 mg 10 mg 9890 mg

Verbindung 46 Lactose Maisstärke kristalline Cellulose Talkum

Magnesiumstearat

Total

10 g

Zubereitung 9: Tabletten Aus der folgenden Zusammensetzung wurden Tabletten hergestellt (300 mg je Tablette).

Verbindung 45

Lactose

Maisstärke kristalline Cellulose

Hydroxypropylcellulose

Talkum

Magnesiumstearat Äthylcellulose Fettsäureglycerid Titandioxyd

100 mg 50 mg 47 mg 50 mg 2 mg 1mg

Total

250 mg

10

Zubereitung 13: Sirup Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine Menge von 100 ml eines Sirups hergestellt.

15

100 mg 47 mg20 50 mg 50 mg 15 mg 2 mg ,5 2 mg 30 mg 2 mg 2 mg

Verbindung 42

gereinigter weisser Zucker

Äthyl-p-hydroxybenzoat

Butyl-p-hydroxybenzoat

Aromastoff

Färbemittel gereinigtes Wasser lg

60 g 5 mg 5 mg q.s. q.s. q.s.

Total

100 ml

Total

300 mg

30

Zubereitung 14: Injektionslösung Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine Injektionslösung (2 ml je Ampulle) hergestellt.

Zubereitung 10: Granulat Verbindung 48 100 mg

Aus der folgenden Zusammensetzung wurde ein Granulat 5 destilliertes Wasser für Injektionen q^s.

hergestellt (1000 mg je Packung). " Total 2ml

Verbindung 44 200 mg 40

Maisstärke 100mg Zubereitung 15: Suppositorien kristalline Cellulose 100 mg Aus der folgenden Zusammensetzung wurden Suppositorien

Hydroxypropylcellulose 50 mg (1500 mg je Stück) hergestellt.

Talkum 10 mg 4S

Total 1000 mg Verbindung 47 100 mg

Fettsäureglycerid 1400 mg

(unter dem Handelsnamen «Witepsol W-35» erhältliches Produkt der Dynamit Nobel AG, BRD)

50

Zubereitung 11: Pulver Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine pulverför-mige Zubereitung hergestellt (1000 mg je Packung).

Total 1500 mg

Verbindung51 200mg55 Zubereitung 16: Inhalationsmittel

Ma.nnit 520 mg Aus der folgenden Zusammensetzung wurde eine Menge von

Maisstärke 100 m" 10 g eines Inhalationsmittels hergestellt.

kristalline Cellulose 100 mg

Hydroxypropylcellulose 70 mg

Talkum iOmg Verbindung 60 100 mg

Sorbitmonooleat 10 mg

Total 1000 mg Flonl2 9890 mg

Total 10 g

65 Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden zur Zubereitung 12: Kapseln Bestimmung der pharmakologischen Aktivität und der akuten

Eine eingekapselte Zubereitung wurde aus der folgenden Toxizität untersucht, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten

Zusammensetzung konfektioniert (250 mg je Kapsel). wurden.

25

659 066

1. Wirkung auf passive cutané Anaphylaxe (PCA) Ein homocytotroper Antikörper zur Verwendung für diesen Versuch wurde nach der Methode vonTada et al. [Journal of Immunology 106 (1971), Seite 1002] durch Immunisierung einer Wister-Ratte mit DNP-As (ein durch Kuppeln einer Dinitrophe-nylgruppe an einen Extrakt von Ascaris suum hergestelltes Produkt) und mit Keuchhustenvakzine hergestellt. Ein den homocytotropen Antikörper enthaltendes Serum wurde an 4 Punkten des rasierten Rückens der männlichen Wister-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g intracutan injiziert. 48 Stunden nach der Injektion wurde eine physiologische Kochsalzlösung, welche 2,0 mg DNP-As und2,5mgEvansBlue enthielt, verabreicht, um die Immunantwort einzuleiten, worauf den Ratten im Laufe von 30 Minuten bis zum Tode Blut entnommen wurde. Die Menge des ausfliessenden Farbstoffes wurde nach der Methode von Katayama et al [Microbiology and Immunology 22 (1978), Seite 89] gemessen und die gemessenen Werte als Anzeige für PCA verwendet. Die vorliegenden Verbindungen wurden den Ratten eine Stunde vor der Antigenexposition verabreicht. Tabelle 3 zeigt die Resultate.

Tabelle 3

Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) PCA-Hemmung (%)

4 50 48,8

7 100 57,0

8 20 57,0 10 100 47,0

17 100 47,0

18 100 34,0

19 10 51,6

20 50 35,1 25 100 63,6 29 50 46,2 32 10 47,0 40 200 53,2 42 200 58,4

44 200 57,0

45 200 59,0

46 100 64,8

47 50 39,2

48 20 48,0

49 20 42,5 51 100 56,7

Verbindung Nr.

Dosis (mg/kg)

PCA-Hemmung (%)

52

100

53,3

54

20

51,8

55

50

55,2

56

100

44,7

2. Versuch zur Bestimmung der akuten Toxizität Es wurden männliche ddy-Mäuse mit einem Gewicht von 20 g verwendet. Eine Lösung der Verbindung in physiologischer Kochsalzlösung wurde intraperitoneal injiziert. Die letale Dosis für 50% der Mäuse wurde mit Hilfe der aufwärts/abwärts-Methode bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4

Verbindung Nr. LD50 (mg/kg)

4

1040

7

359

8

254

10

171

17

93,6

18

112,5

19

254

20

179

25

233

29

75,2

32

366

40

283

42

231

44

352

45

302

47

293

48

302

49

221

51

150,5

52

132

54

327

55

291

56

85

5

10

15

20

25

30

35

40

45

M