DE3241399C2

DE3241399C2 -

Info

Publication number: DE3241399C2
Application number: DE3241399A
Authority: DE
Inventors: Franco Mailand/Milano It Faustini; Vittoria Briosco Mailand/Milano It Villa; Carmelo Gandolfi; Enrico Di Mailand/Milano It Salle
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1981-11-27
Filing date: 1982-11-09
Publication date: 1990-10-31
Also published as: NL8204611A; FI77442B; GB2111986B; CH656877A5; IE822568L; BE895137A; FI77442C; IT8224327A0; FR2517302B1; GB2111986A; SE454588B; SU1301309A3; AU8979782A; FI824017L; SE8206731L; AT392964B; IL67103A0; JPH0369899B2; ATA421482A; FR2517302A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 13,14-Dide hydroprostaglandine, auf ein Verfahren zu deren Herstel lung, auf pharmazeutische und veterinäre Präparate, die die neuen Verbindungen enthalten, und auf bestimmte Zwi schenprodukte, die für die Herstellung der genannten Ver bindungen brauchbar sind. Die Erfindung stellt optisch aktive oder racemische Prostaglandinderivate der Formel:

zur Verfügung, worin

R für eine Gruppe der Formel:

steht, worin R′ und R′′, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten oder R′ und R′′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, oder R eine Gruppe der Formel:

-Y-(CH₂)_n-Z

darstellt, worin Y für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Z entweder für eine Gruppe der Formel:

steht, worin R′ und R′′ die obigen Bedeutungen haben, oder für eine Gruppe der Formel -OR′′′ steht, worin R′′′ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Ring bedeutet,
das Symbol ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, wobei, falls das Symbol ---- eine Doppelbindung darstellt, R₁ für Wasserstoff steht und R₂ und R₃ zusam men eine Oxogruppe bilden und, falls das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt, R₁ für Hydroxyl steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R₄ und R₅ für Hydroxyl steht und das an dere für Wasserstoff steht,
R₆ und R₇, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Fluor stehen,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht und
R₈ für

a) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
b) einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substi tuenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist,
c) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus a′) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, b′) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, c′) Trihalogenal kyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d′) Halogen, e′) Gruppen der Formel: worin R₉ und R₁₀, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder aliphatisches Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, f′) Phenyl, das unsub stituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind, substituiert ist, und g′) Phenoxy, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituen ten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind, substituiert ist, oder
d) einen heterocyclischen Ring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist, steht, wobei R₈ nur Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wenn R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R′ und R′′ die obigen Bedeutungen haben,

und die pharmazeutisch oder veterinär unbedenklichen Salze davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze haben den Vorteil, daß sie stärker wirksam sind, insbeson dere wenn sie parenteral verabreicht werden, und auch eine länger andauernde Aktivität haben, insbesondere wenn sie oral verabreicht werden, als verwandte Verbindungen, die aus dem Stande der Technik bekannt sind, insbesondere die jenigen Verbindungen, die in der US-PS Nr. 39 35 254 und der GB-B-20 09 145 offenbart sind.

Die oben für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegebene Formel umfaßt alle möglichen Isomeren, insbe sondere Stereoisomere sowie ihre Gemische, z. B. Gemische von Epimeren. Die Doppelbindung in der 5(6)-Stellung ist eine cis-Doppelbindung. In den Formeln dieser Patentschrift zeigen gestrichelte Linien an, daß die Substitu enten in der α-Konfiguration vorliegen, d. h. unterhalb der Ebene des Ringes oder einer Seitenkette. Keile () zei gen an, daß die Substituenten in der β-Konfiguration vor liegen, d. h. oberhalb der Ebene des Ringes oder einer Sei tenkette. Gewellte Linien () zeigen an, daß die Gruppen, wenn das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, asym metrisch ist, sowohl in der α- oder β-Konfiguration als auch in der α,β-Konfiguration vorliegen können, d. h. als ein Gemisch der beiden Epimeren. Beispielsweise kann die Hydroxylgruppe, die an das Kohlenstoffatome in der 15-Stel lung gebunden ist, vorliegen in der α-Konfiguration, der β-Konfiguration und der α,β-Konfiguration, d. h. als ein Gemisch von 15α- und 15β-Epimeren. Wenn das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung zwei verschiedene Substituenten hat, können diese in der gleichen Weise 16α, 16β- und 16α,β- Substituenten sein, d. h. als ein Gemisch der beiden 16α- und 16β-Diastereomeren vorliegen.

Die Symbole (S) und (R) jedes chiralen Zentrums werden entsprechend der Sequenzregel zugeschrieben, wobei die Liganden in der Reihenfolge der abnehmenden Ordnungs zahl angeordnet werden.

Die Alkyl-, Alkoxy- und Trihalogenalkylgruppen können verzweigte oder unverzweigte Ketten sein.

Der Ausdruck "aliphatisches Acyl mit 1 bis 6 Koh lenstoffatomen" bezieht sich auf Gruppen, die von Carbon säuren abgeleitet sind, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl.

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.

Wenn R′ und/oder R′′ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen darstellen, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Aethyl, Propyl oder Butyl.

Wenn R′′′ und/oder eines der Symbole R′ und R′′ oder beide Heterocyclyl bedeuten, ist der heterocyclische Ring vorzugsweise aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pi peridyl, Piperazinyl und Morpholinyl gewählt. Eine Aryl gruppe ist vorzugsweise Phenyl.

Wenn R′ und R′′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bil den, ist dieser vorzugsweise Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino oder Pyr azolidinyl.

Wenn R′, R′′ und R′′′ einzeln heterocyclische Grup pen darstellen, können sie auch Piperidino oder Morpholino sein.

Wenn R′′′ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen be deutet, ist es vorzugsweise Methyl, Aethyl, Propyl oder Butyl.

Wenn R′′′ einen Cycloalkylring darstellt, ist es vorzugsweise ein Monocycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Wenn R₃ für Acyloxy steht, ist es vorzugsweise eine Benzoyloxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy oder Propionyloxy.

Wenn R₆ und/oder R₇ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen darstellen, sind sie vorzugsweise Methyl oder Aethyl.

Wenn R₈ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Methyl, Aethyl oder Propyl.

Wenn R₈ einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, der unsubstituiert oder wie oben unter b) be schrieben substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Wenn R₈ einen Phenylring darstellt, der unsubsti tuiert oder wie oben unter c) beschrieben substituiert ist, ist der Ring vorzugsweise durch einen oder mehrere Substi tuenten substituiert, die aus Methyl, Methoxy, Trifluor methyl, Fluor, Chlor, Jod und Gruppen der Formel:

worin R₉ und R₁₀ die obigen Bedeutungen haben, gewählt sind.

Wenn R₈ einen Phenylring darstellt, der durch eine Gruppe der Formel:

substituiert ist, wird es besonders bevorzugt, daß R₉ und R₁₀, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder eines der Symbole R₉ und R₁₀ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und das an dere für aliphatisches Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

Wenn R₈ einen heterocyclischen Ring bedeutet, der unsubstituiert oder wie oben unter d) beschrieben substitu iert ist, kann es entweder ein monocyclischer heterocycli scher Ring oder ein bicyclischer heterocyclischer Ring sein und enthält mindestens ein Heteroatom, das aus Stick stoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt ist.

Beispiele von bevorzugten monocyclischen hetero cyclischen Resten sind Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazi nyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl. Beispiele von bevorzugten bicyclischen heterocyclischen Resten sind 2-Oxabicyclo- [3,3,0]-octyl, 2-Oxabicyclo-[3,4,0]-nonyl, 2-Thiabicyclo- [3,3,0]-octyl, 2-Thiabicyclo-[3,4,0]-nonyl und deren unge sättigte Analoge.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin

R für eine Gruppe der Formel:

steht, worin R′ und R′′ die obigen Bedeutungen haben,
das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt, R₁ für Hy droxyl steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R₂ und R₃ zusammen eine Oxo gruppe bilden, oder das ---- eine Doppelbindung darstellt, R₁ für Wasserstoff steht und R₂ und R₃ zusam men eine Oxogruppe bildetn,
eines der Symbole R₄ und R₅ für Hydroxyl steht und das an dere für Wasserstoff steht,
R₆ und R₇, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen,
m die obige Bedeutung hat und
R₈ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

und die pharmazeutisch und veterinär unbedenklichen Salze davon.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel I, worin

R für eine Gruppe der Formel

-Y-(CH₂)_n-Z

steht, worin Y, n und Z die obigen Bedeutungen haben,
das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt, R₁ für Hy droxyl steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Hydro xyl oder Acyloxy steht oder R₂ und R₃ zusammen eine Oxo gruppe bilden, oder das Symbol ---- eine Doppelbindung darstellt, R₁ für Wasserstoff steht und R₂ und R₃ zusam men eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R₄ und R₅ für Hydroxyl steht und das an dere für Wasserstoff steht,
R₆ und R₇, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Fluor stehen,
m für 0, 1 oder 2 steht und
R₈ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopen tyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, wobei jeder der Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Sub stituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist, einen Phenylring, der un substituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus den oben unter a′) bis g′) aufgeführten Bedeutun gen gewählt sind, substituiert ist, oder einen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl- oder Pyrazinylring, wobei jeder Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituen ten, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Al koxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substi tuiert ist, steht,

und die pharmazeutisch oder veterinär unbedenktlichen Salze davon.

Noch stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbin dungen sind die Verbindungen der Formel I, worin

R für eine Gruppe der Formel:

-Y-(CH₂)_n-Z

steht, worin Y für -O- steht, n für 1, 2 oder 3 steht und
Z entweder eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin R′ und R′′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Imidazolinyl-, Imidazoli dinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidino-, Piperazinyl- oder Mor pholinorest bilden, oder Z eine Gruppe der Formel -OR′′′ darstellt, worin R′′′ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt, R₁ für Hy droxyl steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R₂ und R₃ zusammen eine Oxo gruppe bilden, oder das Symbol ---- eine Doppelbindung darstellt, R₁ für Wasserstoff steht und R₂ und R₃ zusam men eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R₄ und R₅ für Hydroxyl steht und das an dere für Wasserstoff steht,
R₆ und R₇, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Fluor stehen,
m für 0, 1 oder 2 steht und
R₈ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cy clopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest steht, wobei alle Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert sind,

und die pharmazeutisch oder veterinär unbedenklichen Salze davon.

Wie oben angegeben, umfaßt die Erfindung auch die pharmazeutisch oder veterinär unbedenklichen Salze der Ver bindungen der Formel I. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser stoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Malein säure, Fumarsäure, Zimtsäure, Mandelsäure oder Salicylsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylsulfonsäure.

Beispiele von bevorzugten erfindungsgemäßen Ver bindungen sind die folgenden:
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11a,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost- 5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dino-18-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dino-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester;
5c-9α,11a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohe xyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester;
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino- äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-mor pholino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino- äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester;
5c-9α,11a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester;
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino- äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino- äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino- äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohe xyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9a,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-17-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester;
5c-9α,11a,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester;
5c-9-Oxo-11a,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11a,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopen tyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-te tranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester;
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester;
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester; und
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der oben auf geführten 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester.

Die Verbindungen der Formel I können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel: oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R′₁ für Was serstoff steht und R₂ und R′₃ zusammen eine Oxogruppe bil den, wenn das Symbol ---- eine Doppelbindung darstellt, oder R′₁ für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebun den ist, steht, R₂ für Wasserstoff steht und R′₃ für Hydro xyl, Acyloxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht oder R₂ und R′₃ zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt, eines des Sym bole R′₄ und R′₅ für Hydroxyl oder eine bekannte Schutz gruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Ket te gebunden ist, steht und das andere für Wasserstoff steht und R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeutungen haben, mit ei ner Verbindung der Formel:H-R (III)worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine op tisch aktive oder racemische Verbindung der Formel: erhalten wird, worin R, R′₃, R₂, R′₁, R′₄, R′₅, R₆, R₇, m, R₈ und das Symbol ---- die obigen Bedeutungen haben, und dann erforderlichenfalls die Hydroxylschutzgruppen entfernt oder
b) eine Verbindung der Formel: in optisch aktiver oder racemischer Form, worin M für -C≡C- oder steht und L für Brom, Chlor oder Jod steht, 2 Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, bedeutet und R′₄, R′₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeutungen haben, mit einem Wittigreagens umsetzt, das eine Gruppe der Formel -(CH₂)₄-COR enthält, worin R die obige Bedeutung hat, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel: worin R, Z, R′₄, R′₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeu tungen haben, erhalten wird, die, falls die 11- und 15- Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen, gewünschtenfalls verestert werden kann zu einem 9α-Acyloxyderivat einer Verbindung der Formel VI, und dann die allenfalls vorhan denen Schutzgruppen in der 11- und/oder 15-Stellung sowohl in einer Verbindung der Formel VI als auch in ihrem Acyl oxyderivat entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R₃ für Hydroxyl oder Acyloxy steht, R₂ für Wasserstoff steht, R₁ für Hydroxyl steht, das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt und R, R₄, R₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeutungen haben, oder
c) eine optische aktive oder racemische Verbindung der Formel: worin Z′ eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe darstellt, eines der Symbole R′′₄ und R′′₅ für Wasserstoff steht und das andere für eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe steht und R, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeutungen haben, zu einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der Formel: worin Z′, R, R′′₄, R′′₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeu tungen haben, oxydiert und die Schutzgruppen in der Ver bindung der Formel VIII entfernt, wobei je nach den Reak tionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I er halten wird, worin das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt, R₁ für Hydroxyl steht, R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R₄, R₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel I erhal ten wird, worin das Symbol ---- eine Doppelbindung bedeutet, R₁ für Wasserstoff steht, R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R₄, R₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeutun gen haben, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin die Hydroxylgruppe(n) gegebenenfalls ge schützt sind, mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und danach erforderlichenfalls die Schutzgruppe(n) entfernt, wobei ein Salz einer Verbindung der Formel I erhalten wird, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel I oder ein Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerenge misch in die einzelnen Isomeren spaltet.

Eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring oder die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe, d. h. eine Äthergruppe, sollte unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. durch Säurehydrolyse, leicht in eine Hydroxyl gruppe überführbar sein. Beispiele sind Acetaläther, Enol äther und Silyläther. Die bevorzugten Gruppen entsprechen den folgenden Formeln:

worin T für -O- oder -CH₂- steht und Alk eine Niederal kylgruppe bedeutet.

Eine Aminoschutzgruppe kann z. B. eine Schutzgruppe sein, die gewöhnlich in der Peptidchemie verwendet wird. Beispiele von Aminoschutzgruppen sind Formyl, ein gegebe nenfalls halogensubstituiertes aliphatisches Acyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Chloracetyl, Dichlorace tyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Nitro-benzyloxy-carbonyl oder Trityl.

Auch die Aminoschutzgruppen werden am Ende der Reaktion dann entfernt, gewöhnlich in bekannter Weise. Wenn die Aminoschutzgruppe z. B. die Monochloracetylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit Thioharnstoff entfernt werden. Die Formylgruppe und die Trifluoracetylgruppe kön nen durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Me thanol entfernt werden und die Tritylgruppe durch Behand lung mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.

Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel II kann z. B. ein Acylhalogenid, ein Azid, ein reak tionsfähiger Ester oder ein Salz sein, wie ein mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder einer organischen Base gebilde tes Salz.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und einer Ver bindung der Formel III kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Methy lenchlorid oder Dimethylformamid, gewünschtenfalls in Ge genwart einer Base, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbo nat oder Natriumcarbonat, oder in Gegenwart eines anderen Säureakzeptors, wie eines Aminoaustauscherharzes, aus geführt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel II mit einer Ver bindung der Formel III umgesetzt wird, kann die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittel, z. B. eines Carbodiimides, eines Carbonyldiimidazols und derglei chen, ausgeführt werden.

Insbesondere kann die Reaktion zwischen einer Säu re der Formel II und einer Verbindung der Formel III, worin R für eine Gruppe der Formel -Y-(CH₂)_n-Z steht, d. h. einer Verbindung der Formel H-Y-(CH₂)_n-Z, worin Y, n und Z die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines geeig neten Wasserabspaltungsmittels ausgeführt werden, das, wie oben angegeben, ein Carbodiimid sein kann, insbesondere ein solches der Formel R^IV-N=C=N-R^V, worin R^IV und R^V, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, z. B. Äthyl, 3-Dimethylaminopropyl, Isopropyl oder Cyclohexyl. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, das z. B. aus Methylenchlorid, Chloroform, Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie Pentan oder Hexan, gewählt ist, und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Acylierungs katalysators, z. B. Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), ausgeführt werden.

Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in zwei Stufen, wobei die erste Stufe die Herstellung des substituierten Isoharnstoffderivates der Formel:

worin R^IV, R^V, Y, n und Z die obigen Bedeutungen haben,

ist und die zweite Stufe die Umsetzung dieser Verbindung mit einer geeigneten Prostansäure der Formel II ist.

Die Reaktion zwischen einem Alkylester einer Säure der Formel II und Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

worin R′ und R′′ beide Wasserstoff sind,

bedeutet, kann mit gasförmigem Ammoniak in einem niederen aliphatischen Alko hol, z. B. Methanol, ausgeführt werden; wen der gleiche Alkylester mit einem geeigneten Amin der Formel III umge setzt wird, kann die Reaktion im allgemeinen in einem in erten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Methanol, Ätha nol, Diäethyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur ausgeführt werden.

Die Reaktion zwischen einem Acylhalogenid, z. B. dem Chlorid, einer Säure der Formel II und einem Amin der Formel III kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, oder in einem wäßrigen Lösungsmittel in Ge genwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, als Säureakzeptor ausgeführt werden.

Wenn M in dem Lactol der Formel V für -C≡C- oder -CH=CL- steht, worin L Brom oder Jod bedeutet, kann die Wittigreaktion unter Verwendung von ca. 1 bis 4 Mol, vor zugsweise 2 Mol, Wittigreagens pro Mol Lactol ausgeführt werden, und die Reaktion kann in Abhängigkeit von der Tem peratur, der Konzentration des reagierenden Gemisches und dem verwendeten Wittigreagens ca. 10 oder 20 Minuten bis mehrere Stunden lang dauern.

Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL- steht, worin L Chlor bedeutet, ist es erforderlich, wenn man z. B. 1,5 bis 2,5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol ver wendet, die Reaktionsdauer bis auf 10 Stunden zu verlängern oder, falls man eine kürzere Reaktionsdauer anzuwenden wünscht, ist es erforderlich, einen großen Überschuß an Wittigreagens anzuwenden, nämlich mindestens 5 Mol Wit tigreagens pro Mol Lactol bei Reaktionsdauern von ca. 30 Minuten. Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL- steht, ist L daher vorzugsweise Brom oder Jod.

Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL- steht, worin L Brom, Chlor oder Jod bedeutet, kann das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Wasser stoffatom entweder in der trans-Stellung vorliegen, d. h. es handelt sich um geometrische trans-Isomere, oder es kann in der cis-Stellung vorliegen, d. h. es handelt sich um geo metrische cis-Isomere. Vorzugsweise ist das Wasserstoffatom in der trans-Stellung. Die Wittigreaktion kann unter Anwen dung der Bedingungen erfolgen, die gewöhnlich für diese Art von Reaktionen angewandt werden, d. h. in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Hexan, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphor säureamid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natrium hydrid oder Kalium-tert.-butylat, bei Temperatur von ca. 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter.

Der Ausdruck "Wittigreagens" umfaßt Verbindungen der Formel

worin Q Aryl, z. B. Phenyl, oder Alkyl, z. B. Äthyl, bedeu tet; Hal bedeutet Halogen, z. B. Brom oder Chlor, und R hat die obigen Bedeutungen. Die Herstellung von Wittigreagen tien wird im einzelnen von Tripett, Quart. Rev. (1963) XVII, No 4, 406 diskutiert.

Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL- steht, worin L die obigen Bedeutungen hat, so findet die Dehydrohalogenierung während der Reaktion mit dem Wittig reagens ebenso leicht statt, wenn das an das Kohlenstoff atom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatome in der 14-Stellung gebundene Halo genatom trans-ständig sind, wie wenn sie cis-ständig sind.

Die fakultative Acylierung der 9α-Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel VI unter Bildung des entspre chenden 9α-Acyloxyderivates kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base.

Die Oxydation der 9α-Hydroxylgruppe in einer Ver bindung der Formel VII unter Bildung des entsprechenden 9-Oxoderivates kann z. B. mit Jones-Reagens (G. I. Poos et al, Am. Soc. 75, 422, 1953) oder Moffat-Reagens (Am. Soc. 87, 5661, 1965) ausgeführt werden.

Die Entfernung der bekannten Schutzgruppen, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring bzw. an die Kette gebunden sind, kann erforderlichenfalls unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, z. B. mit einer Mono- oder Poly-carbonsäure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, das z. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofu ran, Dimethoxyäthan oder ein niederer aliphatischer Alkohol oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel sein kann, oder mit einer Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lö sungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. in Methanol oder in Äthanol, oder mit einem Polystyrolsul fonsäureharz ausgeführt werden. Zum Beispiel wird eine 0,1- bis 0,25-normale Lösung einer Polycarbonsäure, wie Oxalsäure oder Zitronensäure, in Wasser in Gegenwart eines geeigneten niedrigsiedenden Colösungsmittels, das mit Wasser mischbar ist und am Ende der Reaktion leicht im Vakuum entfernt wer den kann, verwendet.

Wie weiter oben diskutiert, kann die Entfernung der Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel VIII je nach den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I liefern, worin das Symbol ---- eine Einfachbin dung darstellt, R₁ für Hydroxyl steht und R₂ und R₃ zusam men eine Oxogruppe bilden, oder sie kann eine Verbindung der Formel I liefern, worin das Symbol ---- eine Doppelbin dung darstellt, R₂ für Wasserstoff steht und R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe bilden.

Die zuerst genannte Verbindung kann als einziges Reaktionsprodukt hergestellt werden, indem man die Reaktion zwischen 25 und 35 bis 40°C ausführt, während bei höheren Temperaturen, z. B. während mehreren Stunden bei Rückfluß temperatur, nur die zweite Verbindung erhalten wird.

Die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung und die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können mittels herkömmlicher Me thoden ausgeführt werden. Zum Beispiel kann die Trennung eines Ge misches von geometrischen Isomeren, z. B. cis- und trans- Isomeren, durch fraktionierte Kristallisation aus einem ge eigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder durch Säulenchromatographie oder durch Hochdruckflüssigkeits chromatographie, ausgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II und V sind bereits bekannt (z. B. sind einige von ihnen in der GB-PS Nr. 14 83 880 und Nr. 15 83 263 beschrieben) oder können mittels bekannter Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden. Zum Beispiel kan das Lactol der Formel V, worin M für -C≡C- steht, durch Dehydrohalogenierung eines Lactols der Formel V, wor in M für -CH=CL- steht, worin L Halogen bedeutet, herge stellt werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem apro tischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus Dimethylsulf oxyd, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäureamid ge wählt ist, durch Behandlung mit einer Base, die vorzugs weise aus Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallamiden und dem CH₃SO₂-CH₂⊖-Anion gewählt ist, ausgeführt werden.

Auch die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können mittels bekannter Verfahren aus bekannten Ver bindungen hergestellt werden.

Von den oben beschriebenen Reaktionszwischenpro dukten sind die Verbindungen der Formel IV neu und stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauch bar in der Therapie beim Menschen und in der Veterinärmedi zin bei allen Krankheiten, bei denen natürliche Prostaglan dine erforderlich sind, haben aber den Vorteil einer besse ren Beständigkeit gegen das Enzym 15-Prostaglandindehydro genase, das bekanntlich die natürlichen Prostaglandine schnell inaktiviert. Außerdem zeigen die erfindungsge mäßen Verbindungen, z. B. 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20- nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester und 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, bei oraler Verabreichung eine länger dauernde Aktivität als die Säure- oder Alkylester-Stammderivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nicht nur eine länger dauernde Aktivität, wenn sie oral verab reicht werden, sondern zeigen auch eine länger dauernde und größere Aktivität als die natürlichen Prostaglandine, auch wenn sie parenteral, z. B. durch intravenöse oder intramus kuläre Injektion, vaginal oder durch Inhalierung verab reicht werden. Dieser Unterschied ist auf die Tatsache zu rückzuführen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen so wohl gegen metabolische Inaktivierungen resistenter sind als auch durch die Epithelgewebe wirksamer resorbiert wer den als die entsprechenden Säureanaloge.

Was die mit ihrer verringerten Polarität und ver besserten Hydrophilizität zusammenhängende verbesserte Re sorption angeht, so unterliegen die erfindungsgemäßen Ver bindungen einer anfänglichen schnellen Verteilung im Gewebe und werden dann langsam wieder in das Blut zurück freige setzt, wo sie zu freien Säuren hydrolysiert werden, wodurch höhere Blutspiegel von aktiven Prostanoiden erhalten wer den. In vitro-Versuche bestätigen die extrem schnelle plas matische Hydrolyse der erfindungsgemäßen Ester- und Amid derivate zu den entsprechenden Säurederivaten.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen hat sich als ziemlich vernachlässigbar erwiesen, und daher können sie sowohl in der Therapie als auch in der Veteri närmedizin gefahrlos verwendet werden. Die Bewertung der Tosizität (als orientierende akute Toxizität, d. h. LD₅₀) wurde z. B. folgendermaßen ausgeführt: Neun Stunden ohne Futter gelassene Mäuse wurden oral mit einer einzigen Ver abreichung von zunehmenden Dosen behandelt, dann in Käfigen untergebracht und normal gefüttert; die LD₅₀ wurde am sieb ten Tag nach der Behandlung bestimmt. Zum Beispiel wurde gefunden, daß die LD₅₀ der Verbindung 5c-9a,11α,15(S)-Trihydroxy- 20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester größer als 3 g/kg Körpergewicht war.

Wie bereits festgestellt, können die erfindungs gemäßen Verbindungen für die gleichen Anwendungen benützt werden, für die natürliche Prostaglandine erforderlich sind. Zum Beispiel zeigen diese Verbindungen und insbesondere die 9α-Hydroxyderivate wehenanregende Wirkung, das heißt, daß sie anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen oder zur Austreibung eines toten Fötus bei schwangeren Frauen oder trächtigen weiblichen Tieren verwendet werden können. Für diesen Zweck werden die Verbindungen entweder durch intravenöse Infusion in einer Dosis von annähernd 0,01 bis 0,5 µg/kg/min bis zum Ende der Wehen oder per os in einer einzigen oder mehreren Dosen von ca. 0,05 bis ca. 5 mg pro Dosis verabreicht.

Ferner haben die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die 9α-Hydroxyderivate, auch luteolytische Aktivität und sind, besonders wenn die parenteral verab reicht werden, wirksamer als die oben erwähnten wohlbekann ten verwandten Verbindungen. Zum Beispiel ist die luteolytische Aktivität der Verbindung 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äth oxy-äthylester, ausgedrückt als ED₅₀-Wert und bewertet beim Hamster nach subkutaner Injektion [gemäß A. B. Labhsetwar, Nature 230, 528 (1971)], wie gefunden wurde, 5 µg/kg, während der ED₅₀-Wert für die wohlbekannte Verbin dung 5c-9α,11α,15(S]-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-methylester unter den gleichen Versuchsbedingungen zu 9 µg/kg bestimmt wurde. Die erfin dungsgemäßen Verbindungen können daher für die Regelung der Fruchbarkeit verwendet werden, wobei sie den Vorteil einer beträchtlich verringerten Fähigkeit zur Stimulierung der glatten Muskulatur haben, somit fehlen die Nebenwirkun gen von natürlichen Prostaglandinen, wie Erbrechen und Durchfall.

Eine weitere nützliche pharmakologische Eigen schaft der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der 9-Oxoderivate, ist ihre antihelkogene Aktivität. In der Tat sind sie brauchbar zur Verringerung und Bekämpfung der übermäßigen Magensekretion bei Menschen und Säugetieren und verringern oder verhindern somit die Bildung von Magen- Darm-Geschwüren und beschleunigen den Heilungsprozeß von Geschwüren, die schon im Magen-Darm-Trakt vorhanden sein könnten. In diesem Zusammenhang sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch brauchbar für die Verringerung der uner wünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen, die von der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Inhi bitoren der Prostaglandinsynthetase herrühren, und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwen det werden. Bei diesen Anwendungen werden die erfindungs gemäßen Verbindungen vorzugsweise auf oralem Wege in einer einfachen oder in mehreren Dosen verabreicht, wobei die Dosis für Erwachsenen von ca. 0,1 bis 50 µg/kg Körper gewicht variiert.

Bei allen obigen Anwendungen hängt die genaue Be handlungsdosis von der Krankheitsgeschichte des Patienten, der behandelt wird, ab, und die spezifische Behandlungsdo sis entsprechend den oben gegebenen Richtlinien ist dem Er messen des Therapeuten überlassen.

Die Verbindungen der Formel IV haben die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie die Verbindungen der For mel I und werden an Menschen oder Tiere für die gleichen therapeutischen Zwecke bei den gleichen Dosierungen und auf den gleichen Verabreichungswegen verabreicht.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Zum Beispiel können die festen oralen Formen zu sammen mit der Wirksubstanz Verdünnungsmittel, z. B. Lacto se, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kar toffelstärke, Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Poly äthylenglycole, Bindemittel, z. B. Stärken, arabische Gum mis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat, aufschäu mende Gemische, Farbstoffe, Süßungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und allgemein nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in be kannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Filmbeschichtungsverfahren.

Die flüssigen Dispersionen für die orale Verab reichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.

Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetes-Patienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisier bar sind oder nur in sehr geringen Mengen zu Glucose me tabolisierbar sind, z. B. Sorbit.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Poly vinylalkohol enthalten.

Die Suspensionen oder Lösungen für die intra muskuläre Injektion können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenktlichen Träger, z. B. steriles Was ser, Olivenöl, Äthyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocain-hydro chlorid enthalten.

Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wäß rigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.

Die Suppositoren können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenktlichen Träger, z. B. Kakao butter, Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven Poly oxyäthylensorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.

Wie oben angegeben, ist eine weitere Art der Ver abreichung das Inhalieren. Für diesen Zweck geeignete Prä parate können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes, vorzugsweise in Form eines Salzes, des Natriumsalzes, in Wasser sein, die mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers verabreicht werden kann. Die Präparate können aber auch eine Suspenion oder eine Lösung des Wirkstoffes in einem her kömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluorme than oder Dichlortetrafluoräthan, enthalten, die aus einem Druckbehälter, d. h. einer Aerosolpackung, verabreicht werden kann. Wenn das Arzneimittel in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Äthanol, Dipropylenglycol oder Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem Präparat zuzugeben, um das Arzneimittel in dem Treibmittelmedium zu suspendieren; derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige solche Mittel sein, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet wer den, wie nichtionogene oberflächenaktive Mittel, z. B. Leci thin.

Andere geeignete pharmazeutische Formen können z. B. Pulver sein. Die Pulver können mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparates verabreicht werden, und in diesem Falle können die Wirkstoffpulver mit feiner Partikelgröße mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, soll aber nicht auf sie beschränkt sein.

Die Abkürzungen THP, DMSO, THF und EtOH bedeuten Tetrahydropyranly, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran bzw. Äthylalkohol.

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt, und die Messungen der optischen Drehung beziehen sich auf 20°C und eine Konzentration von 1 Gew.-% der Verbindung in dem speziellen Lösungsmittel.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)- fluor-20-methyl-prost-5-13-insäure-methylester (0,5 g) in 10 ml Methylalkohol wurde mit einem Eisbad gekühlt; man ließ trockenes Ammoniak in die Lösung perlen, bis sie ge sättigt war. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten; dann wurde das Ammoniak mit Stickstoff abgetrieben und der Alkohol entfernt. Das rohe Produkt wurde über Kieselgel unter Ver wendung eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat als Elu ierungsmittel gereinigt, wobei 0,45 g reines 5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-methyl-prost-5- en-13-insäure-amid aufgefangen wurden:

[α]_D = +15,5; [α]₃₆₅=+60,7 (C=1, EtOH).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindun gen erhalten:

5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-16(R)-fluor-20-äthyl-prost-5-en- 13-insäure-amid; [a]_D=+29,6
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-äthyl-prost-5- en-13-insäure-amid; [α]_D=+20,8
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-methyl-prost-5- en-13-insäure-amid; [α]_D=+22,7
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-methyl-prost-5- en-13-insäure-amid; [α]_D=+21,2
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-16(R)-fluor-20-methyl-prost-5- en-13-insäure-amid; [α]_D=+32,1
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-methyl- 17,18,19,20-tetranor-prost-5-en-13-insäure-amid; [a]_D=+27
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16,20-dimethyl- prost-5-en-13-insäure-amid; [α]_D=+28,2
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 17,18,19,20-tetranor-prost-5-en-13-insäure-amid; [α]_D=+30,6
5c-9α,11a,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16,20-dimethyl- prost-5-en-13-insäure-amid; [α]_D=+31,3 und
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-20-äthyl- prost-5-en-13-insäure-amid; [α]_D=+36.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,162 g Kalium-tert.-butylat in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde unter trockenem Stickstoff gerührt, und 4,3 g Triphenylphosphoniumpentan säure-2-piperidino-äthylester-bromid wurden zugesetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemi sches mit Hilfe eines Wasserbades unter 30°C gehalten; dann wurde eine Lösung von 0,830 g 3α,5α-Dihydroxy-2β-[2- brom-3(S)-hydroxy-5-cyclohexyl-pent-trans-1-entyl]-1α-cyclo pentan-acetaldehyd-γ-lactol-bis-tetrahydropyranl-äther in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Reaktion war in ca. 30 Minuten beendet, und das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe Produkt über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat im Verhältnis 6 : 4 als Eluierungsmittel gerei nigt, wobei 0,810 g reiner 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-pi peridino-äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther er halten wurden: [α]_D=+61,7 (C=1, EtOH).

Ausgehend von geeigneten Triphenylphosphoniumderi vaten und Bis-tetrahydropyranyl-äther-lactolen wurden die 2-Äthoxy-äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther, die 2-Piperidino-äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl äther, die 2-Morpholino-äthylester-11,15-bis-tetrahydro pyranyl-äther und die 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester- 11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther der folgenden Säuren er halten:

5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclope xyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure; und
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure.

5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(piperidino)-äthylester- 11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther (0,810 g) wurde in einem Gemisch aus Aceton (10 ml) und 1-normaler Oxalsäure (10 ml) gelöst und 6 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktions lösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt. Das Aceton wurde abdestilliert und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert. Das rohe Produkt wurde über Kieselgel unter Verwendung ei nes Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 50 : 50 als Eluirungsmittel gereinigt, wobei 0,535 g reiner 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(piperidino)-äthylester erhalten wurden: [a]_D=+22,7 (C=1, EtOH).

In analoger Weise wurden die 2-Äthoxy-äthylester, 2-Piperidino-äthylester, 2-Morpholino-äthylester und 2- (N,N-Dimethylamino)-äthylester der vorstehend aufgeführten Säuren erhalten.

Beispiel 3

1,7 ml Jones-Reagens wurden in eine Lösung von 1,27 g 5c-9α-11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid- 11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther in 20 ml Aceton, die auf -25°C gekühlt war, getropft, wobei die Temperatur auf -25°C gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, ließ man die Temperatur des reagierenden Gemisches auf -8°C steigen und rührte das Gemisch 20 Minuten lang. Dieses wurde dann mit Benzol verdünnt, mit gesättigter wäßriger Ammoniumsulfat lösung neutral gewaschen, dann getrocknet und bei 20°C im Vakuum eingedampft.

Der rohe Rückstand (1,2 g), der 5c-9-Oxo-11α,15(S)- dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-in säure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid-11,15-bis-tetrahydro pyranyl-äther enthielt, wurde in 30 ml Aceton gelöst und bei 40°C 8 Stunden lang mit 5,7 ml 1-normaler Oxalsäurelö sung behandelt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Aceton im Vakuum verdampft, wobei ein Rückstand erhal ten wurde, der nach Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 30 : 70 0,650 g reines 5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihy droxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure- 2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid ergab: [α)_D=-27,8 (C=1, EtOH).

In analoger Weise wurden, ausgehend von den 2- Äthoxy-äthylester-11,15-bis-tetraydropyranyl-äthern, 2- Morpholino-äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äthern, 2-Piperidino-äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläthern und 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester-11,15-bis-tetrahydro- pyranyl-äthern, die in Beispiel 2 aufgeführt sind, die fol gende Verbindungen erhalten:

5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=-31,2
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclophentyl-prost-5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=-32,1
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=-29,6
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-33,5
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-32,1
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-37,8
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-34,9
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-33,8
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-38,7
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopen tyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-40,2
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-18,2
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-27,7
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-31,6
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-29,7
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-41,2
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=-48,6
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester; [a]_D=-21,7
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20- tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy- äthylester; [a]_D=-20,2
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester; [a]_D=-48,5
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester; [a]_D=-45,5
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester; [a]_D=-56,3
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-30,7
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost- 5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-29,8
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-30,1
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-31,5
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-30,2
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-32,5
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-31,7
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-32,5
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-32,9
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopenyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-35,2
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester; [a]_D=-20,1
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester; [a]_D=-22,5
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester; [a]_D=-30,2
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester; [a]_D=-27,5
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-40,7
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]_D=-45,5
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester; [a]_D=-20
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20- tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino- äthylester; [a]_D=-20,1
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-pi peridino-äthylester; [a]_D=-42,9
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-pi peridino-äthylester; [a]_D=-41,7
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- piperidino-äthylester; [a]_D=-55,6
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-30,7
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost- 5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-31
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohe xyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-28,9
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-32,9
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-31,9
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-35,8
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-33,7
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-30,6
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-36,2
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopen tyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-39,1
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=-21,1
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=-26,6
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=-30,2
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=-25,9
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-40,2
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tretranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=-45
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=-20,1
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-te tranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino- äthylester; [a]_D=-20,7
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino- äthylester; [a]_D=-49,2
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-mor pholino-äthylester; [a]_D=-46
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-mor pholino-äthylester; [a]_D=-49,8
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]_D=-32,4
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost- 5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]_D=-33,3
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester; [a]_D=-31,6
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester; [a]_D=-32,1
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]_D=-31
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]_D=-36,5
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester; [a]_D=-30,7
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester; [a]_D=-31,9
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]_D=-42,5
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopen tyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]_D=-48,9
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester; [a]_D=-27,2
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester; [a]_D=-29,2
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester; [a]_D=-30,7
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester; [a]_D=-25,2
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester; [a]_D=-40,8
5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester; [a]_D=-50,2
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylami no)-äthylester; [a]_D=-19,6
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-te tranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester; [a]_D=-22,2
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dime thylamino)-äthylester; [a]_D=-39,7
5c-9-Oxo-11α,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]_D=-40,9 und
5c-9-Oxo-11α,15(R)-dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]_D=-51,3.

Beispiel 4

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,49 g einer 80%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 40 ml trockenem Dimethylsulfoxy 3 Stunden lang auf 60°C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte; dann wurde die Lösung auf 10 bis 15°C abgekühlt und eine Lösung von Triphenyl-(4-morpholino-2-äthoxycarbonylbutyl)- phosphoniumbromid (13,63 g) in 20 ml trockenem Dimethyl sulfoxyd unter kräftigem Rühren zugegeben. Zu der resultie renden tiefroten Lösung wurde 3α,5α-Dihydroxy-2β-[2-brom- 3(S,R)-hydroxy-4(S)-fluor-5-cyclohexyl-pent-trans-1-enyl]- 1a-cyclpentan-acetaldehyd-γ-lactol (1,1 g) zugesetzt. Nachdem die Auflösung beendet war, wurde das erhaltene Ge misch mit einem Gemisch aus Eis und Wasser im Verhältnis 1 : 1 verdünnt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe Produkt über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 80 : 20 als Eluierungsmittel gerei nigt; es wurden 0,975 g reiner 5c-9a,11α;15(R,S)-trihydro xy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-morpholino-äthylester erhalten: [α]_D=+26,3 (C=1, EtOH).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+20,1
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+26,4
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohe xyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+29,5
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+26,2
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+30,7
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+33,2
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+18,7
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+20
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+17,6
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+19,6
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+13,1
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=+16,8
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+13,9
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=+21,7
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+37,9
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]_D=+42,2
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=+14,1
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl ester; [a]_D=+20,5
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-e 30063 00070 552 001000280000000200012000285912995200040 0002003241399 00004 29944n-13-insäure-2-morpholino- äthylester; [a]_D=+33,1
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino- äthylester; [a]_D=+37,6
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino- äthylester; [a]_D=+44,4
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohe xyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11a,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äth oxy-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluoro-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinro-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino- äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino- äthylester;
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino- äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19-tetranor-16-cyclohe xyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylami no)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester;
5c-9α,11a,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N- dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohe xyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohe xyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylamid;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylamid;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylamid;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylamid;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylamid;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylamid;
5c-9a,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl amid;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl amid;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylami no)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylami no)-äthylamid;
5c-9α,11a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N- dimethylamino)-äthylamid;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylamid; und
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-piperazinyl-N-methylen amid.

Beispiel 5

0,017 g Kupfer(I)-chlorid wurden zu einer Lösung von 1,373 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 0,661 g 2- Äthoxy-äthanol, die auf 0°C gekühlt war, gegeben. Das Ge misch wurde ca. 1 Stunde lang bei 0°C gerührt; dann ließ man es sich auf Raumtemperaut erwärmen und hielt es 24 Stunden lang bei dieser Temperatur. Das Gemisch wurde dann mit 5 ml Hexan verdünnt, über Kieselgel filtriert und mit Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1,00 g reiner Dicyclohexyl-2-äthoxy-äthylisoharnstoff er halten wurden. Dieses Produkt wurde in 10 ml Tetrahydrofuran (destilliert über Calciumchlorid) gelöst und zu einer Lö sung von 1 g 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure in 10 ml trockenem Tetra hydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf 60°C erwärmt und 6 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungs mittel wurde im Vakuum entfernt und das so erhaltene rohe Produkt über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 70 : 30 als Elu ierungsmittel gereinigt. 0,850 g reiner 5c-9α-11α,15(S)- Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-in säure-2-äthoxy-äthylester wurden aufgefangen: [α]_D=+29,7; [α]₃₆₅=+97,4 (C=l, EtOH).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindun gen erhalten:
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+21,2
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+27
5c-9α,11a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+28,2
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+29,6
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+31,7
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+32,6
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+18
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+22
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cycloheptyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+19,2
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+22,2
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+14,2
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+17,2
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+14,8
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+24
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+38,6
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+41,2
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester; [a]_D=+16
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+22,7
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester; [a]_D=+34,6
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester; [a]_D=+39,2
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester; [a]_D=+46
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9a,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-dinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-dinor-17-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopebtyk-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)- äthylester;
5c-9α,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl ester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylami no)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetra nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylami no)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester;
5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester; und
5c-9α,11α,15(R)-Trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl amino)-äthylester.

Beispiel 6

Eine Lösung von 5c-9-Oxo-11α,15(S)-dihydroxy- 16(R)-fluor-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure-amid-11,15-bis tetrahydropyranyl-äther (0,50 g) in Aceton (10 ml), die mit 10 ml 1-normaler wäßriger Oxalsäure behandelt worden war, wurde 7 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das überschüs sige Aceton wurde im Vakuum entfernt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wurde ein geengt und auf mit Säure gewaschenem Kieselgel adsorbiert. Die Eluierung mit Gemischen von Benzol und Diäthyläther lieferte 0,20 g 5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-16(R)-fluor-20- äthyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-amid: [α]_D=+3,5 (C=1, EtOH).

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wur den, ausgehend von den gemäß Beispiel 3 erhaltenen 9-Oxo- 11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther-Zwischenproduktderivaten, die folgenden Verbindungen hergestellt:

5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prosta-5,10- dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+2,8
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prosta-5,10- dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+11,6
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+6,7
5c-9-Oxo-15(R,S)-hydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+5,8
5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prosta- 5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+2,2
5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prosta- 5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+3,2
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclo hexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+16,2
5c-9-Oxo-15(R,S)-hydroxy-16(R)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+6,6
5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-pro sta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+2,4
5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-pro sta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+2,9
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cy clohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]_D=+2,9
5c-9-Oxo-15(S,R)-hydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+9,9
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- clohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+12,1
5c-9-Oxo-15(R,S)-hydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester; [α]_D=+7,7
5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl- prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+6,2
5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclopentyl- prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [α]_D=+5,8
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester; [α]_D=+2,9 und
5c-9-Oxo-15(R,S)-hydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester; [α]_D=+5,1.

Beispiel 7

5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(piperidino)-äthylester- 11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther (0,720 g) wurde in 10 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 0,5 ml Py ridin und dann 0,1 ml Acetylchlorid in die Lösung getropft wurden. Die Lösung wurde ca. 2 Stunden lang bei Raumtempe ratur gerührt, mit 10%iger Natriumdihydrogenphosphatlösung neutralisiert und mit Aethyläther extrahiert. Das Lösungs mittel wurde entfernt und das rohe 5c-9a,11α,15(S)-Trihy droxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure- 2-(piperidino)-äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl- äther-9-acetat in einem Gemisch aus 10 ml Aceton und 10 ml 1-normaler Oxalsäure gelöst und 6 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml Wasser ver dünnt. Das Aceton wurde abdestilliert und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert. Das rohe Produkt wurde über Kiesel gel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 50 : 50 als Eluierungsmittel gerei nigt, wobei 0,295 g reines 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- (piperidino)-äthylester-9-acetat erhalten wurden: [α]_D=+86,2 (C=1, EtOH).

In analoger Weise wurden die 9-Acetatderivate aller in Beispiel 2 aufgeführter Verbindungen erhalten.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy- 16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-in säure-piperazinyl-N-methylen-amid (0,2 g) in 95%igem Äthylalkohol (5 ml) wurde eine stöchiometrische Menge 1-normale Salzsäure zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen zur Trockene entfernt, wodurch 5c-9α,11α,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-piperazinyl-N-methylen amid-hydrochlorid als weiße Kristalle erhalten wurde:
[α]_D=+23,7 (C=1, EtOH).

Formulierungsbeispiele Formulierung I: Tabletten (1 mg)

Tabletten, die jeweils 80 mg wiegen und 1 mg des Wirkstoffes enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Zusammensetzung (für 100 000 Tabletten)
5c-9α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester\|100 g
Lactose	5000 g
Maisstärke	2720 g
Talkumpulver	150 g
Magnesiumstearat	30 g

Der 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit einer Maschwenweite von 0,5 mm ge preßt. 18 g Maisstärke werden in 180 ml warmen Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerklei nert, und dann wird die restliche Menge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 5 mm Durchmesser zu Ta bletten verarbeitet.

Formulierung II: intramuskuläre Injektion

Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt, indem 1 bis 5 mg 5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy- 20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl ester in 1 bis 5 ml sterilem Propylenglycol gelöst wurden.

Formulierung III: Kapseln (1 mg)
5c-9α,11α,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-en-13-insäure-äthoxy-äthylester\|1,0 mg
Lactose	89,8 mg
Maisstärke	9,0 mg
Magnesiumstearat	0,2 mg
	100,0 mg

Diese Formulierung wurde in zweiteilige Hartgela tinekapseln eingekapselt.

Claims

1. Optisch aktive oder racemische Prostaglandin derivate der Formel: und die pharmazeutisch oder veterinärisch unbedenklichen Salze davon,
worinR für eine Gruppe der Formel: steht, worin R′ und R′′, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten oder R′ und R′′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, oder R für eine Gruppe der Formel:-Y-(CH₂)_n-Zsteht, worin Y für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und Z entweder für eine Gruppe der Formel: steht, worin R′ und R′′ die obigen Bedeutungen haben, oder für eine Gruppe der Formel -OR′′′ steht, worin R′′′ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Ring bedeutet,
das Symbol ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, wobei, falls das Symbol ---- eine Doppelbindung darstellt, R₁ für Wasserstoff steht und R₂ und R₃ zusam men eine Oxogruppe bilden und, falls das Symbol ---- eine Einfachbindung bedeutet, R₁ für Hydroxyl steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R₄ und R₅ für Hydroxyl steht und das an dere für Wasserstoff steht,
R₆ und R₇, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Fluor stehen,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht und
R₈ für

a) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
b) einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substi tuenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist,
c) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus a′) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, b′) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, c′) Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d′) Halogen, e′) Gruppen der For mel: worin R₉ und R₁₀, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und aliphatischem Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, f′) Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen und Halogen gewählt sind, substituiert ist, und g′) Phenoxy, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen und Halogen gewählt sind, substituiert ist, oder
d) einen heterocyclischen Ring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substitu iert ist,

steht, wobei, sofern R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R′ und R′′ die obigen Bedeutungen haben, R₈ nur Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der For mel: oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R′₁ für Was serstoff steht und R₂ und R′₃ zusammen eine Oxogruppe bil den, wenn das Symbol ---- eine Doppelbindung darstellt, oder R′₁ für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht, R₂ für Wasserstoff steht und R′₃ für Hydroxyl, Acyloxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein äthe risches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht oder R₂ und R′₃ zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt, eines des Symbole R′₄ und R′₅ für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und das andere für Wasserstoff steht und R₆, R₇, m und R₈ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha ben, mit einer Verbindung der Formel:H-R (III)worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel: erhalten wird, worin R, R′₃, R₂, R′₁, R′₄, R′₅, R₆, R₇, m, R₈ und das Symbol ---- die obigen Bedeutungen haben, und dann erforderlichenfalls die Hydroxylschutzgruppen entfernt oder
b) eine Verbindung der Formel: in optisch aktiver oder racemischer Form, worin M für -C≡C- oder steht und L für Brom, Chlor oder Jod bedeutet, Z für Wasser stoff oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein äthe risches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht und R′₄, R′₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens, das eine Gruppe der Formel -(CH₂)₄-COR enthält, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder ra cemische Verbindung der Formel: worin R, Z, R′₄, R′₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird, die, falls die 11- und 15-Hydro xylgruppen in geschützter Form vorliegen, gewünschtenfalls zu einem 9α-Acyloxyderivat einer Verbindung der Formel VI verestert werden kann, und dann die allenfalls vorhandenen Schutzgruppen in der 11- und/oder 15-Stellung sowohl in einer Verbindung der Formel VI als auch in ihrem Acyloxy derivat entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I er halten wird, worin R₃ für Hydroxyl oder Acyloxy steht, R₂ für Wasserstoff steht, R₁ für Hydroxyl steht, das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt und R, R₄, R₅, R₆, R₇, m und R₈ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder
c) eine optische aktive oder racemische Verbindung der For mel: worin Z′ eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätheri sches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, bedeutet, eines der Symbole R′′₄ und R′′₅ für Wasserstoff steht und das andere für eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebundenen ist, steht und R, R₆, R₇, m und R₈ die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen haben, zu einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der Formel: worin Z′, R, R′′₄, R′′₅, R₆, R₇, m und R₈ die obigen Bedeu tungen haben, oxydiert und die Schutzgruppen in der Ver bindung der Formel VIII entfernt, wobei je nach den Reak tionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I, worin das Symbol ---- eine Einfachbindung darstellt, R₁ für Hydroxyl steht, R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R₄, R₅, R₆, R₇, m und R₈ die in Anspruch 1 an gegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der For mel I, worin das Symbol ---- eine Doppelbindung darstellt, R₁ für Wasserstoff steht, R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R₄, R₅, R₆, R₇, m und R₈ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, und/oder ge wünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin die Hy droxylgruppe(n) gegebenenfalls geschützt sind, mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, worauf man erforderlichenfalls die Schutzgruppe(n) ent fernt, wobei ein Salz einer Verbindung der Formel I herzustel len, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel I oder ein Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufspaltet.

3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeich net, daß es einen geeigneten Träger und/oder ein geeigne tes Verdünnungsmittel sowie als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.