NL8204611A

NL8204611A - Ester- en amidederivaten van 13,4-didehydroprostaglandinen.

Info

Publication number: NL8204611A
Application number: NL8204611A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1981-11-27
Filing date: 1982-11-26
Publication date: 1983-06-16
Also published as: SU1321372A3; DK528982A; AU8979782A; GB2111986A; IL67103A; FI77442C; AU552847B2; ATA421482A; CH656877A5; FI77442B; IE822568L; IT8224327A1; IT1153080B; ZA827825B; SE8206731L; DE3241399C2; SE8206731D0; FI824017L; CA1237718A; SE454588B

Description

- * • Λ

Ester- en amidederivaten van 13,4-didehydroprostaglandinen.

De onderhavige ultvlnding heeft betrekklng op nleuwe 13,14-didehy-droprostaglandinen, op een werkwijze ter bereldlng ervan, op farmaceu-tlsche en veterinaire samenstellingen, die deze verbindingen bevatten en op bepaalde tussenprodukten, die geschlkt zijn voor de bereldlng van 5 de verbindingen.

De ultvlnding verschaft optisch actieve of racemische prostaglan-dinederivaten met formule 1, waarin R -NR'R" is, waarin elk van de sym-bolen R* en R" onafhankelijk waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofato-men, aryl of heterocyclyl voorstelt of waarin R* en R" tezamen met het 10 stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische groep vor-men, of R -Υ-(0Η2>ηΖ is, waarin Y -0- of -NH- is, n een geheel ge-tal van 1 tot 4 is en Z hetzij een groep -NR’R", waarin R' en R" zoals hiervoor gedefinieerd zijn hetzij een groep -OR'1', waarin R''1 alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen of een cycloalkyl, aryl of heterocyclische 15 ring is, voorstelt; het symbool -- een enkelvoudige of een dubbele binding voorstelt, waarin, wanneer het symbool —— een dubbele binding is, R' een waterstof atoom is en R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen en, wanneer het symbool ---- een enkelvoudige binding is, R^ hydroxy is, R2 wa- 20 terstof is en R3 hydroxy of acyloxy is of R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen; een van de symbolen R4 en R5 hydroxy is en de andere waterstof is; elk van de symbolen R^ en R7 onafhankelijk waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of fluor voorstelt; 25 m 0, 1, 2 of 3 is; en

Rg a) alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen; b) een cycloalkylring met 3 tot 7 koolstofatomen, niet gesubstitu-eerd of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit halo-geen, trihalogeenalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 30 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl en fenoxy; c) een fenylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit a') alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, V) alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, cr) trihalogeenalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, d') halogeen, e') -NRgR^Q» waarin elk van de sym- 35 bolen R9 en R^q onafhankelijk gekozen is uit waterstof, fenyl, benzoyl, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen en alifatisch acyl met 1 tot 6 koolstofatomen, Γ) fenyl, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen 8204611 i s 2 en halogeen en g’) fenoxy, xiiet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen en halogeen, of d) een heterocyclische ring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd 5 met een of meer substituenten gekozen uit halogeen, trihalogeenalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl en fenoxy is, met dien verstande dat, wanneer R een groep NR'R" is, waarin R' en R" zoals hiervoor gedefinieerd zijn, Rg alleen alkyl met 1 tot 4 kool- 10 stofatomen is, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

De verbindingen en de zouten van de onderhavige uitvinding hebben het voordeel, dat zij krachtiger zijn, in het bijzonder indien parente-raal toegediend en voorts een meer blijvende activiteit hebben, in het 15 bijzonder indien oraal toegediend, dan verwante verbindingen, die in de stand der techniek beschreven zijn, in het bijzonder die verbindingen, die in het bijzonder beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3.935.254 en het Britse octrooischrift 2.009.145.

De hiervoor voor de verbindingen vermelde formule omvat door de 20 onderhavige uitvinding alle mogelijke isomeren, in het bijzonder ste-reoisomeren alsmede mengsels ervan, bijvoorbeeld mengsels van epimeren. De dubbele binding in 5(6) is een cis dubbele binding. In de formules van de onderhavige uitvinding geven gestreepte lijnen (ffU I l f) aan, dat de substituenten in de orconfiguratie zijn, d.w.z. beneden het vlak 25 van de ring of van een zijketen. Wiggen (*< ) geven aan dat de substituenten in de β-configuratie zijn, d.w.z. boven het vlak van de ring of van een zijketen. Gegolfde lijnen ( £) geven aan dat de groepen, wanneer het koolstofatoom waaraan zij zijn gebonden asymmetrisch is, zowel in de a- of β-configuratie als in de (cr-,β-)configuratie kunnen zijn, 30 d.w.z. een mengsel van de twee epimeren. Bijvoorbeeld kan de hydroxy-groep gebonden aan het koolstofatoom op plaats 15 in de configuratie (α), (β) en (α,β) zijn, d.w.z. een mengsel van 15(a)- en 15(6)-epime-ren. Op dezelfde wijze kunnen, wanneer het koolstofatoom op de plaats 16 twee verschillende substituenten heeft, deze 16(a)-, 16(β)- en 35 16(α,β) zijn, d.w.z. een mengsel van de twee 16(a)- en 16(6)-diastereo- isomeren. De symbolen (S) en (R) van elk chiraal centrum worden bepaald volgens de volgorderegel die de liganden opstelt in volgorde van afne-mend atoomnummer.

De alkyl-, alkoxy- en trihalogeenalkylgroepen kunnen rechte of 40 vertakte ketens zijn.

8204611 / * 3

De uitdrukking alifatisch acyl met 1 tot 6 koolstofatomen verwijst naar groepen afgeleid van carbonzuren zoals formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl en lsovaleryl.

Een halogeenatoom Is bij voorkeur fluor, chloor of broom.

5 Wanneer een of beide van de symbolen R' en R” alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen zijn, zijn deze blj voorkeur methyl, ethyl, propyl of butyl.

Wanneer R’" en/of een of belde symbolen R’ en R” heterocycllsch zljn, wordt de heterocydische ring blj voorkeur gekozen uit pyrrolyl, 10 Imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, Imldazollnyl, imidazolidi-nyl, pyrazolinyl, piperidyl, plperazlnyl en morfollnyl. Een arylgroep Is blj voorkeur fenyl.

Wanneer Rr en R" tezamen met het stikstofatoom waaraan zlj zljn gebonden een heterocydische groep vormen, wordt deze groep blj voor-15 keur gekozen uit imldazollnyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, plperidino, plperazlnyl, morfolino en pyrazolidinyl. R', R" en R*'* kunnen als af-zonderlijke heterocydische groepen ook plperidino of morfolino zljn.

Wanneer R*" alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen Is, is deze blj voorkeur methyl, ethyl, propyl or butyl.

20 Wanneer R'’* een cycloalkylring is, is deze blj voorkeur een mono cycloalkylring met 3 tot 7 koolstofatomen, meer blj voorkeur cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl.

Wanneer R3 acyloxy Is, is deze blj voorkeur een benzoyloxygroep of een alkanoyloxygroep met 2 tot 6 koolstofatomen, bijvoorbeeld aceto-25 xy of propionyloxy.

Wanneer een of belde symbolen Rg en R7 alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen zijn, zijn deze blj voorkeur methyl of ethyl.

Wanneer Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen Is, is deze blj voorkeur methyl, ethyl of propyl.

30 Wanneer Rg een cycloalkylring met 3 tot 7 koolstofatomen is, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd zoals hierboven beschreven onder d), is deze bij voorkeur cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl.

Wanneer Rg een fenylring is, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd zoals hiervoor beschreven onder c), is de ring bij voorkeur gesub-35 stitueerd met een of meer substltuenten gekozen uit methyl, methoxy, trifluormethyl, fluor, chloor, jood en -NR9R10, waarin R9 en RlO zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

Meer bij voorkeur is, wanneer Rg een fenylring is gesubstitueerd met -NR9R10, elk van de symbolen R9 en R^j onafhankelijk 40 gekozen uit waterstof en alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen of is een van 8204611 * w 4 de symbolen R9 en R^g waterstof of alkyl met 1 tot 6 koolstofato-men en is de andere alifatlsch acyl met 1 tot 6 koolstofatomen.

Wanneer Rg een heterocyclische ring is, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd zoals hiervoor beschreven onder d), kan deze hetzij een 5 heteromonocyclische ring of een heterobicyclische ring zijn en ten min-ste δέη heteroatoom bevatten gekozen uit N, S en 0.

Voorbeelden van heteromonocyclische groepen die de voorkeur ver-dienen zijn tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl en pyridazinyl.

10 Voorbeelden van heterobicyclische groepen die de voorkeur verdienen zijn 2-oxabicyclo[3.3.0]octyl, 2-oxabicyclo[3.4.0]nonyl, 2-thiabicyclo-[3.3.0]octyl, 2-thiabicyclo[3.4.0]nonyl en de onverzadigde analogen er-van.

Voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn de verbindingen met 15 formule 1, waarin R -NR'R" is, waarin R* en R" zoals hiervoor gedefinieerd zijn, het symbool --- een enkelvoudige binding is, R^ hydroxy is, R£ wa- terstof is en R3 hydroxy of acyloxy is, of R2 en R3 tezamen een oxogroep zijn, of het symbool ---- een dubbele binding is, R]_ een wa- 20 terstofatoom is en R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen, een van de symbolen R4 en R5 hydroxy is en de andere waterstof is, elk van de symbolen Rg en Ry onafhankelijk waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of fluor voorstelt, m zoals hiervoor gedefinieerd is, 25 Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen is en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

Voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn 00k de verbindingen met formule 1, waarin R -Y-(CH2)n”Z is, waarin Y, n en Z zoals hiervoor gedefinieerd 30 zijn, het symbool —— een enkelvoudige binding voorstelt, R^ hydroxy is, R2 waterstof is en R3 hydroxy of acyloxy is, of R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen, of het symbool —— een dubbele binding voorstelt, R]_ een waterstofatoom is en R2 en R3 tezamen een oxogroep 35 vormen, een van de symbolen R4 en R5 hydroxy is en het andere waterstof is, elk van de symbolen Rg en R7 onafhankelijk waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of fluor voorstelt, n 0, 1 of 2 is, 40 Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, een cyclopentyl-, cyclohexyl- of S 2 0 4 6 1 1 5 4t ' !-♦’·· cydoheptylring voorstelt, waarin elke ring niet gesubstitueerd is of gesubsticueerd met een of meer substituenten gekozen uit halogeen, tri-halogeenalkyl net 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl net 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy net 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl en fenoxy, een fenyl-5 ring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd net een of meer substituenten gekozen tilt af) tot g1) zoals hiervoor vermeld, of een pyrrolyl-, pyrazolyl-, pyridyl- of pyrazinylring is, waarbij elke ring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen en alkoxy net 1 tot 4 koolstofato-10 men en de farmaceutlsch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

Verbindingen van de uitvinding, die meer de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen met formule 1, waarin R -Y-(CH2)n“Z is, waarin Y -0- is, η 1, 2 of 3 is, en Z een -NR'R" groep is, waarin R* en R” tezamen met het stikstofatoom waaraan zij 15 zijn gebonden een groep vormen gekozen uit imidazolinyl, imidazolidi-nyl, pyrazolinyl, piperidino, piperazinyl en morfolino, of Z een -OR'" groep is, waarin R*V'.een alkylgroep net 1 tot 6 koolstofatomen Is, het symbool - een enkelvoudige binding voorstelt, Rj hydroxy is, R2 waterstof is en R3 hydroxy of acyloxy is, of R2 en R3 teza-20 men een oxgroep vormen, of het symbool - een dubbele binding voor stelt, Ri een waterstofatoom Is en R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen, een van de symbolen R4 en R3 hydroxy is en het andere waterstof is, elk van de symbolen Rg en R7 onafhankelijk van elkaar waterstof, 25 alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of fluor voorstellen, m 0, 1 of 2 is,

Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of een groep gekozen uit cyclo-pentyl, cyclohexyl en cycloheptyl voorstelt, waarin alle ringen niet gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met een of meer substituen-30 ten gekozen uit halogeen, trihalogeenalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen en alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, en de farmaceutlsch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

Zoals hiervoor vermeld omvat de onderhavige uitvinding eveneens de farmaceutlsch of veterinair aanvaardbare zouten van de verbindingen met 35 formule 1.

Voorkeurszouten van de verbindingen met formule 1 zijn zuuraddi-tie-zouten met anorganische zuren, bljvoorbeeld waterstofchloride, waterstof bromide, waterstofjodide, zwavelzuur of met anorganische zuren, bljvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, benzogzuur, citroen-40 zuur, wijnsteenzuur, malonzuur, appelzuur, malelnezuur, fumaarzuur, ka- 8204611 ΐ "*· 6 neelzuur, amandelzuur en salicylzuur of met organische sulfonzuren, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur of cyclohexylsul-fonzuur.

Voorbeeld van voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn de vol-5 gende: 5c-9 a,lla,15(S)-trlhydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9 a, 11a,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 10 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9 a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-15 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor-18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 20 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-25 17-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 30 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-35 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-l7,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 40 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 8204611 * * 7 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 5 l7-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-20-nor- 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 10 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- l9-cydohexylprost-5—een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9ο,11ο,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-15 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trlhydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-l9,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 20 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9 a, 11a,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-25 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 30 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,l9,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)fluor-18,19,29-trinor-35 l7-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-l7,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a, 11a,15(S)-trihydroxy-l7,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 40 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 8204611 * * δ 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a, 11α, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 5 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 10 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5 c-9 a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-15 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 20 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-25 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-tri hyd roxy-18,19,20-1rinor-l7-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 30 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-35 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11a, 15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 40 5c-9a, 11a,15(S)-trihydroxy-l7,18,19,20-tetranor- 8204611 « ♦ 9 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,11α,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,Ha,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-l7,18,19,20-tetranor- 5 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 10 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5e-9α,11α,15(S)-trihydroxy-20-nor- 15 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyelohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 20 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-25 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxyi-18,l9,20-trinor- l7-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 30 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,l9,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-3mzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dioethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-35 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- l7-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 40 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 8204611 *t ·» 10 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a, 11a, 15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-5 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R, S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 10 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost“5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dlmethylamino)-ethylester 5c-9-oxo~lla,15(S)-dihydroxy-20-nor- 15 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor- 19-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-ll a, 15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 20 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-l1 a, 15(S)-dihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester Sc-9-oxo-l1a,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor- 25 18-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor-18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 30 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-l7-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla, 15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-35 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxjr-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 40 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 8204611 11 l7-cyclohexylproat-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-llafl5(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5 16-cyclohexylproet-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxp-l1α,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 10 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester en 5c-9-oxo-l1a,15(R)—dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 15 17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester en de farmaceutisch of veterlnalre aanvaardbare zouten van de hlervoor vermelde 2-(N,N-dimethylamino)-ethylesters.

De verbindlngen met de algemene formule 1 kunnen bereid worden volgens een werkwijze, die de volgende trappen omvat: 20 a) omzettlng van een optlsch actleve of racemlsche verblndlng met formule 2 of een reactief derlvaat daarvan, vaarln het symbool --- een dubbele binding voorstelt, R*^ waterstof is en R2 en R'3 tezamen een oxogroep vormen, of, wanneer het symbool —-- een enkelvoudige binding voorstelt, R*\ hydroxy of een bekende beschermende groep gebon-25 den aan de ring door middel van een etherachtig zuurstofatoom is, R2 vaterstof is en R*3 hydroxy, acyloxy of een bekende beschermende ver-binding gebonden aan de ring door middel van een etherachtig zuurstofatoom is of R2 en Rf3 tezamen een oxogroep vormen, een van de symr bolen R’4 en R’5 hydroxy of een bekende beschermende groep gebonden 30 aan de keten door middel van een etherachtig zuurstofatoom is, en het andere symbool waterstof is; en Rg, R7, m en Rg zoals hlervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met formule 3, waarin R zoals hlervoor gedefinieerd is, waarbij derhalve een optisch actieve of race-mische verbinding met formule 4 verkregen wordt, waarin R, R'3, R2, 35 R'^, R*4, R*5» Rg, R7, m, Rg en het symbool - zoals hlervoor gedefinieerd zijn en vervolgens, lndien noodzakelijk, verwij-dering van de de hydroxylgroep beschermende groepen of

b) omzetting van een verbinding met formule 5 in optisch actieve of racemlsche vorm, waarin N

8204611 12

L

-C=C- of -CH=C- is en L broom, chloor of jood is, Z hydroxy of een bekende beschermende 5 groep gebonden aan de ring door middel van een etherachtige zuurstof-atoom is en ^*5» %> &7» m en Rg zoals hiervoor gedefi-nieerd zijn, met een Wittig-reagens, dat een -(CH2)n”C0R groep be-vat, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, waarbij een optisch ac-tieve of racemische verbinding met formule 6 verkregen wordt, waarin R, 10 Z, R'4, R*5, Rg, R7, m, Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, die, wanneer de hydroxylgroepen op de 11- en 15-plaats in de beschermende vorm zijn, desgewenst veresterd kan worden voor het verkrijgen van een 9a-acyloxyderivaat van een verbinding met formule 6, en vervol-gens verwljdering van de beschermende groepen op de 11- en/of 15-plaat-15 sen, indien aanwezig, zowel in een verbinding met formule 6 als in de acyloxyderivaten ervan, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin R3 hydroxy of acyloxy is, R2 waterstof is, R^ hydroxy is, het symbool --- een enkelvoudige binding voorstelt en R, R4, R5, Rg, R7, m, Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of 20 c) oxidatie van een optische actieve of racemische verbinding met formule 7, waarin Z' een bekende beschermende groep is gebonden aan de ring door middel van een etherachtig zuurstofatoom, een van de symbolen R"4 en R”5 waterstof is en de andere een bekende beschermende groep is gebonden aan de keten door middel van een etherachtig zuurstofatoom 25 en R, Rg, R7, m en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, waarbij een optisch actieve of racemische verbinding met formule 8 verkregen wordt, waarin Z’, R, R”4, R“5, Rg, Ry, m, Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn en verwijdering van de beschermende groep in een verbinding met formule 8 waarbij, afhankelijk van de reactieomstandighe-30 den, hetzij een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin het symbool ---- een enkelvoudige binding voorstelt, R^ hydroxy is, R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen en R, R4, R5, Rg, R7, m en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, hetzij een verbinding met formule 1, waarin het symbool ---- een dubbele binding voorstelt, R^ wa- 35 terstof is, R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen en R, R4, R5,

Rg, R7, m en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn en/of desgewenst omzetting van een verbinding met formule 1, waarin de hydroxylgroep(en) eventueel beschermd is (zijn) met een zuur of een reactief derivaat daarvan, desgewenst gevolgd door verwijdering van de beschermende 40 groep(en), waarbij een zout van een verbinding met formule 1 verkregen 8204611 13 wordt, of vaarbij een verbindlng met formule 1 In vrlje vorm uit een zout daarvan verkregen wordt en/of desgevenst omzetting van een verbin-ding met formule 1 of een zout ervan tot een andere verbindlng met formule 1 of een zout ervan, en/of desgevenst splitsing van een mengsel 5 van lsomeren tot de afzonderlijke lsomeren.

Een bekende beschermende groep gebonden aan de ring of aan de ke-ten door middel van een etherachtlg zuurstofatoom, d.w.z. een ehter-groep, dient gemakkelijk omzetbaar te zijn tot een hydroxylgroep onder voorzlchte reactieomstandigheden, bijvoorbeeld hydrolyse met zuur.

10 Voorbeelden zijn acetaalethers, enolethers en silylathers. De voorkeurs-groepen zljn de groepen met de formules 9 tot en met 14, waarin T -0-of -CH2” Is en Aik een alkylgroep met een kleln aantal koolstofatomen voorstelt.

Een de amlnogroep beschermende groep kan bijvoorbeeld een bescher-15 mende groep zljn, die gewoonlljk bij de chemie van peptiden wordt toe-gepast.

Voorbeelden van de amlnogroep beschermende groepen zljn formyl, een eventueel met halogeen gesubstitueerde alifatlsche acylgroep met 2-tot 6 koolstofatomen, bij voorkeur chlooracetyl, dlchlooracetyl, tert.-20 butoxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl of trityl.

Eveneeens worden de amlnogroep beschermende groepen vervolgens aan het einde van de reactie verwijderd, gewoonlljk op bekende wljze.

Wanneer bijvoorbeeld de amlnogroep beschermende groep de mono-chlooracetylgroep is, kan deze verwijderd worden door behandeling met 25 thloureum, de formyl- en de trifluoracetylgroepen kunnen door behandeling met kaliumcarbonaat in waterige methanol verwijderd worden en de tritylgroep door behandeling met mierezuur of trifluorazijnzuur.

Een reactief derivaat van een verbindlng met formule 2 kan bij-voorbeeld een acylhalogenide, een azide, een reactieve ester of een 30 zout zljn, zoals het zout gevormd met alkalimetalen of aardalkalimeta-len of een organlsche base.

De reactie tussen een verbindlng met formule 2 of een reactief derivaat ervan en een verbindlng met formule 3 kan hetzij bij omgevings-temperatuur hetzij onder koeling worden uitgevoerd, In een geschikt op-35 losmiddel zoals dioxan, tetrahydrofuran, benzeen, tolueen, chloroform, methyleenchloride, dimethylformamide en desgevenst bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbo-naat, natriumcarbonaat of bij aanwezigheid van een ander zuurbindend middel, zoals een anionogene uitvisselingshars.

40 Wanneer een verbindlng met formule 2 wordt omgezet met een verbin- 8204611 14 ding met formule 3 kan de reactie doelmatig worden uitgevoerd bij aan-wezigheid van een condensatiemiddel, bijvoorbeeld een carbodiimide, carbonyldiimidazool en dergelijke.

In het bijzonder kan de reactie tussen een zuur met formule 2 en 5 een verbinding met formule 3, waarin R -Y-(CH2)n“Z voorstelt, d.w.z. een verbinding met formule H-Y-(CH2)n“Z, waarin Y, n en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn, worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een geschikt dehydrateringsmiddel, dat, zoals hiervoor vermeld, een carbodiimide kan zijn, in het bijzonder met formule R^-NeON-R^, 10 waarin elk van de symbolen R^ en Rv, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een alkyl- of cycloalkylgroep voorstelt, bijvoorbeeld ethyl, 3-dimethylaminopropyl, isopropyl of cyclohexyl. Deze reactie kan in een inert oplosmiddel worden uitgevoerd, bijvoorbeeld gekozen uit methyleenchloride, chloroform, diethylether, tetrahydrofuran, dimethyl-15 formamide, benzeen, tolueen of een geschikte koolwaterstof, zoals pen-taan, hexaan, en desgewenst bij aanwezigheid van een geschikte acyle-ringskatalysator, bijvoorbeeld pyridine of 4-dimethylaminopyridine (DMAP).

De reactie wordt doelmatig in twee trappen uitgevoerd, waarbij de 20 eerste stap de bereiding is van het gesubstitueerde isoureumderivaat met formule 15, waarin R^, R^, Y, n en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn en de tweede trap de reactie is van deze verbinding met een geschikt prostaanzuur met formule 2.

De reactie tussen een alkylester van een zuur met formule 2 en am-25 moniak voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1, waarin R -NR'R" is, waarin R' en R" beide waterstof zijn, kan worden uitgevoerd met gasvormige ammoniak in een alifatische alcohol met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol; in het algemeen kan, wanneer de-zelfde alkylester wordt omgezet met een geschikt amine met formule 2, 30 de reactie worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran en dimethylformamide en bij temperaturen, die varieren van omgevingstempe-ratuur tot de refluxtemperatuur.

De reactie tussen een acylhalogenide, bijvoorbeeld het chloride, 35 van een zuur met formule 2 en een amine met formule 3 kan in een inert oplosmiddel worden uitgevoerd, bijvoorbeeld benzeen of tolueen, of in een waterig oplosmiddel bij aanwezigheid van een anorganische base, bijvoorbeeld NaHC03 of Na2CC>3, als zuurbindend middel.

Wanneer in het lactol met formule 5 M -C=C- of -CH=CL- is, waarin 40 L broom of jood is, kan de Wittig-reactie worden uitgevoerd onder toe- 8204611 15 passing van ongeveer 1 tot 4 mol, bij voorkeur 2 mol Wittig-reagens per mol lactol en kan de reactie ongeveer 10 tot 20 minuten tot enkele uren duren, afhankelijk van de temperatuur, van de concentratle van het reactiemengsel en van het gebruikte Wittig-reagens.

5 Wanneer in het lactol met formule 5 M -CH=CL- Is, waarin L chloor is, is het noodzakelijk door toepassing van bljvoorbeeld 1,5 tot 2,5 mol Wittig-reagens per mol lactol, de reactietijd tot 10 uren te ver-lengen, of, wanneer het gewenst is kortere reactietijden te gebruiken, is het noodzakelijk een grote overmaat Wittig-reagens toe te passen: 10 ten minste 5 mol Wittig-reagens per mol lactol, voor reactietijden van ongeveer 30 minuten. Daarom is, wanneer in het lactol met formule 5 M -CH»CL- is, L bij voorkeur broom of jood*

Wanneer in het lactol met formule 5 M -CH*CL- is, waarbij L broom, chloor of jood is, kan het waterstofatoom gebonden aan het koolstof-15 atooa op de 14-plaats hetzij in de trans-positie, d.v.z. geometrische trans-ieomeren, hetzij in de cis-positie, d.v.z. geometrische cis-iso-meren zljn. Bij voorkeur zijn zij in de trans-positie. De Wittig-reactle wordt uitgevoerd door toepassing van de omstandigheden die gewoonlijk gevolgd worden voor dlt type reactie, d.w.z. in een organisch oplosmid-20 del, bljvoorbeeld diSthylether, hexaan, dimethylsulfoxlde, tetrahydro-furan, dimethylformamide of hexamethylfosforamide bij aanwezigheid van een base, bij voorkeur natriumhydride en kalium tert.butanolaat, bij temperaturen vanaf ongeveer 0eC tot de refluxtemperatuur van het reactiemengsel» bij voorkeur bij kamertemperatuur of lager. De uitdrukking 25 "Wittig-reagens" omvat verbindingen met de algemene formule

® Q

(Q)3P-(CH2)4“COR Hal , waarin Q aryl, bijvoorbeeld fenyl, of alkyl bijvoorbeeld ethyl voor-30 stelt, Hal halogeen, bijvoorbeeld broom of chloor voorstelt, en R zoals hiervoor gedefinieerd is.

De bereiding van het Wittig-reagens wordt gedetailleerd beschreven door Trippett, Quart.Rev.: (1963) XXVII, Nr. 4.406. Wanneer in het lactol met formule 5 M -CH“CL- is, waarbij L zoals hiervoor gedefinieerd 35 is, gedurende de reactie met het Wittig-reagens, heeft de dehydrohalo-generlng even gemakkelijk plaats wanneer het waterstofatoom gebonden aan het koolstofatoom op de 13-plaats en het halogeenatoom gebonden aan het koolstofatoom op de 14-plaats in de trans-positie als wanneer zij in de cis-positie zijn.

40 De eventuele acylering van de 9<r-hydroxylgroep in een verbinding 8204611 16 met formule 6 om het respectievelijke 9α-acyloxyderivaat voort te bren-gen kan op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door be-handeling met een anhydride of een halogenide, bijvoorbeeld een chloride van een carbonzuur bij aanwezigheid van een base.

5 De oxidatie van de 9a-hydroxylgroep in een verbinding met formule 7 voor het verkrijgen van het respectievelijke 9-oxoderivaat kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door middel van het Jones reagens (G.I.Poos c.s., Am.Soc· J5_ (1953), 422) of Moffat reagens (Am.Soc. 87, 1965), 566 De verwijdering van de bekende beschermende groepen gebonden aan 10 de ring of respectievelljk aan de keten door een etherachtig zuurstof-atoom wordt indien vereist uitgevoerd onder omstandigheden van voor-zichtige zure hydrolyse, bijvoorbeeld met een mono- of polycarbonzuur, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, oxaalzuur, citroenzuur en wijnsteen-zuur, en in een oplosmiddel, dat bijvoorbeeld water, aceton, tetrahy-15 drofuran, dimethoxyethaan en alifatische alcoholen met een klein aantal koolstofatomen of mengsels daarvan kan zijn of met een sulfonzuur, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur in een oplosmiddel, zoals een alifatische alcohol met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld in methanol of in ethanol of met een polystyreensulfonhars. Bijvoorbeeld wordt een 20 oplossing van 0,1 tot 0,25 N poly-carbonzuur in water, bijvoorbeeld oxaalzuur of citroenzuur gerbuikt bij aanwezigheid van een geschikt laagkokend co-oplosmiddel, dat met water mengbaar is en dat gemakkelijk onder verminderde druk aan het einde van de reactie verwljderd kan worden. Zoals hiervoor beschreven kan verwijdering van de beschermende 25 groep in een verbinding met formule 8, afhankelijk van de omstandigheden, hetzij een verbinding met formule 1, waarin het symbool —— een enkelvoudige binding is, R hydroxyl is en R2 en R3 tezamen een oxo-groep vormen, hetzij een verbinding met formule 1, waarin het symbool ---- een dubbele binding is, R£ waterstof is en R2 en R3 tezamen 30 een oxogroep vormen, geven.

De eerste kan bereid worden als het enige reactieprodukt door de reactie uit te voeren tussen 25°C en 35-40°C, terwijl bij hogere tempe-raturen, bijvoorbeeld enkele uren bij koken onder terugvloeikoeling, slechts het tweede produkt verkregen wordt.

35 De eventuele zoutvoraing van een verbinding van formule 1, alsmede de omzetting van een zout tot een vrije verbinding en de scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren kan volgens gebruikelijke methoden worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld kan de scheiding van een mengsel van geometrische isomeren, bijvoorbeeld cis- en trans-40 isomeren door fractionele kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel 8204611 17

Of door chromatografle, hetzij kolomchromatografie hetzij vloeistof-chromatografie onder hoge druk, worden uitgevoerd. Verbindingen met de formules 2 en 5 zijn reeds bekend (bijvoorbeeld zijn enkele ervan be-schreven in de Britse octrooischriften 1.483.880 en 1.583.263) of kun-5 nen uit bekende verbindingen volgens bekende werkwijzen verkregen worden. Bijvoorbeeld kan het lactol met formule 5, waarln M -CrC- is be-reid worden door dehydrohalogenering van een lactol met formule 5, waarin M -CH*CL- is, waarln L halogeen is. De dehydrohalogenering kan in een aprotisch oplosmiddel worden uitgevoerd, bij voorkeur gekozen 10 uit dimethylsulfoxide, dimethylformamide en hexamethylfosforamide door behandeling met een base, bij voorkeur gekozen uit kalium tert.butano-laat, een alkalimetaalamide en het CH3S02“CH2 anion.

Ook de verbindingen met formule 3 zijn bekend of kunnen volgens bekende methode uit bekende verbindingen bereid worden.

15 Onder de hiervoor beschreven reactletussenprodukten is de verbin- ding met formule 4 nieuw en deze vormt een onderwerp van de onderhavige uitvinding.

De verbindingen van de uitvinding zijn geschikt bij de therapie van de mens en bij de veterinaire geneeskunde bij alle ziekten, waar-20 voor natuurlijke prostaglandinen vereist zijn, maar met de voordelen van een betere bestandheid ten opzichte van het enzym 15-prostaglandi-nedehydrogenase, dat zoals bekend snel de natuurlijke prostaglandinen inactiveert. Daarnaast laten de verbindingen van de uitvinding, bij-voorbeeld 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost-5-een-25 13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester en 5c-9a,11a,15(S)-trlhydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclopentylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester, bij orale toediening een langer durende activiteit zien dan de moederver-binding of alkylesterderivaten.

De verbindingen van de uitvinding laten, naast in het bezit te 30 zijn van een langer durende activiteit bij orale toediening, een langer durende en grotere activiteit zien dan de natuurlijke prostaglandinen ook bij parenterale toediening, bijvoorbeeld intraveneuze of intramus-culaire injectie, vaginale toediening of door inhaleren.

Dit verschil is toe te schrijven aan het felt, dat de verbindingen 35 van de onderhavige uitvinding zowel meer resistent zijn ten opzichte van metabolische inactiveringen als meer doelmatig geabsorbeerd worden door de epitheelweefsels dan de respectievelijke analoge zuurverblndin-gen.

In verband met de vergrote absorptie met betrekking tot hun ver-40 minderde polariteit en vergrote hydrofilie worden de verbindingen van 8204611 18 de uitvinding onderworpen aan een initiele snelle weefselverdeling en vervolgens worden zij langzaam aan het bloed terug afgegeven, waar zij tot vrije zuren hydrolyseren, waardoor een hoger bloedniveau van actie-ve prostanolden verkregen wordt. Experimenten in vitro bevestigen de uiterst snelle plasmatische hydrolyse van de ester- en amidederivaten van de uitvinding voor bet verkrijgen van de respectievelijke zuurderi-vaten.

De toxiciteit van de verbindingen van de uitvinding bleek vrijwel verwaarloosbaar te zijn en zij kunnen derhalve veilig gebruikt worden bij de therapie en in veterinaire geneesmiddelen. De waardering van de toxiciteit (zoals orienterende acute toxiciteit, d.w.z. LD50) werd bijvoorbeeld als volgt uitgevoerd: muizen, waaraan gedurende 9 uren voedsel werd onthouden, werden oraal behandeld met een enkelvoudige toediening in toenemende doseringen, vervolgens in een kooi geplaatst en normaal gevoed; de LD50 werd op de zevende dag na de behandeling bepaald. Bijvoorbeeld bleek de LD50 van de verbinding 5c-9a,lla,15- (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester kleiner te zijn dan 3 g/kg lichaamsgewicht.

Zoals reeds vermeld kunnen de verbindingen, die door de onderhavi-ge uitvinding worden omvat, voor dezelfde toepassingen gebruikt worden waar natuurlijke prostaglandinen vereist zijn. Bijvoorbeeld vertonen deze verbindingen en in het bijzonder de 9a-hydroxyderivaten een oxyto-cine werking, d.w.z. zij kunnen gebruikt worden in plaats van oxytocine om weeen op te wekken en een dode foetus bij zwangere vrouwelijke indi-viduen, zowel bij mens als dier, uit te drijven.

Bij deze toepassing worden de verbindingen hetzij door een intra-veneus infuus bij een dosering van ongeveer 0,01-0,05 yg/kg/minuut tot het einde van de wee'en of door de mond met enkelvoudige of multipele doseringen van ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 5 mg per dosis toegediend. Voorts bezitten de verbindingen, die door de onderhavige uitvinding worden omvat, in het bijzonder de 9a-hydroxyderivaten, eveneens een lu-teolytische activiteit en zijn krachtiger, in het bijzonder bij paren-terale toediening dan de hiervoor vermelde verwante bekende verbindingen. Bijvoorbeeld bleek de luteolytische activiteit van de verbinding 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,l9,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-een- 13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester, uitgedrukt als ED50 waarde en bepaald bij de hamster na subcutane injectie (volgens A.B.Labhsetwar, Nature, 230, (1971) 528) 5 yg/kg te zijn, terwijl onder dezelfde experi-mentele omstandigheden de ED50 waarde voor de bekende verbinding 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-een- 8204611 19 13-ynzuur methylester 9 yg/kg bleek te zijn. De verbindingen van de uitvindlng kunnen derhalve bij de regeling van de vruchtbaarheid worden gebruikt met het voordeel van een aanzlenlijk verminderde capacltelt voor hetstimuleren van de gladde spleren; derhalve zijn de neveneffec-5 ten van natuurlijke prostaglandlnen, zoals vomeren en diarree, afwe-zig.

Een andere geschikte farmacologische elgenschap van de verbindingen volgens de onderhavlge uitvindlng, In het bljzonder de 9-oxoderiva-ten, is hun anti-ulcerogene activlteit. In feite zljn zlj geschlkt voor 10 het verminderen en het regelen van een overmatlge maagzuurafscheidlng bl j zoogdieren en due het verminderen of elimineren van de vorming van maag-darmzweren en het versnellen van het genezlngsproces van eventuele zweren die reeds in het maagdarmkanaal aanvezig zijn. In dit verband zijn de verbindingen van de uitvindlng eveneens geschlkt voor het ver-15 minderen van ongevenste neveneffecten in het maagdarmkanaal, die resul-teren uit de systemische toedlening van anti-ontstekend werkende pros-taglandinesynthetaseremmers en kunnen derhalve voor dit doel tezamen daarmee gebruikt worden. Bij deze toepasslngen worden de verbindingen van de uitvindlng bij voorkeur langs orale weg in enkelvoudige of mul-20 tipele doseringen toegediend, waarbij de dosis voor volwassen mensen v variSert van ongeveer 0,1 yg tot ongeveer 50 yg/kg lichaamsgewicht.

Bij alle hiervoor vermelde toepasslngen hangt het juiste behande-lingsniveau af van de ziektegeschledenls van de te behandelen pati'dnt en wordt het specifieke behandelingsniveau volgens de hiervoor gegeven 25 richtlijnen overgelaten aan de behandelende arts.

De verbindingen met formula 4 bezitten dezelfde farmacologische activiteiten als de verbindingen met formule 1 en worden aan mens of dier voor dezelfde therapeutische doeleinden toegediend bij dezelfde doseringsniveaus en langs dezelfde bedieningswegen.

30 De farmaceutische samenstellingen van de onderhavlge uitvindlng worden gewoonlijk volgens gebruikelijke methoden bereid en worden in een famaceutisch geschikte vorm toegediend. Bijvoorbeeld kunnen de vas-te orale vormen tezamen met de actieve verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maiszetmeel en 35 aardappelzetmeel, glijmiddelen bijvoorbeeld siliciumoxide, talk, stea-rinezuur, magnesium- of calciumstearaat en/of polyethyleenglycolen; bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeelprodukten, Arabische gom, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon; middelen voor het doen uiteenvallen, bijvoorbeeld zetmeel, alglnezuur, algina-40 ten, natrlumzetmeelglycolaat; opbruismiddelen; kleurstoffen; zoetstof- 8204611 20 fen; bevochtlgingsmiddelen, bijvoorbeeld lecithine, polysorbaten, lau-rylsulfaten en in het algemeen niet-toxische en farmacologisch inactie-ve stoffen, die in farmaceutische formuleringen worden gebruikt, bevat-ten. Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze be-5 reid worden, bijvoorbeeld door middel van mengen, granuleren, tablette-ren, bekleden met suiker of filmbekledingsprocessen. De vloeibare dis-persies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies en suspensies zijn. De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten; in 10 het bijzonder kan een aan diabetespatienten toe te dienen siroop als dragers alleen produkten bevatten die niet metaboliseerbaar zijn tot glucose of in een zeer geringe hoeveelheid tot glucose metaboliseren, zoals bijvoorbeeld sorbitol.

De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een 15 natuurlijke gom, agar, natriumalginaat, pectine, methylcellulose, car-boxymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten. De suspensies of op-lossingen voor intramusculaire injecties kunnen tezamen met de actieve verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen, bijvoorbeeld propy-20 leenglycol en desgewenst een geschikte hoeveelheid lidocaine hydrochloride. De oplossingen voor intraveneuze injecties of infuus kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of zij kunnen bij voorkeur in de vorm van steriele waterige, isotone zoutoplossingen zijn.

De suppositoria kunnen tezamen met de actieve verbinding een far-25 maceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld cacaoboter, poly-ethyleenglycol, een polyoxyethyleensorbitan vetzuurester oppervlakac-tief middel of lecithine.

Zoals hiervoor vermeld kan een andere toedieningsweg inhalering zijn. Voor een dergelijk gebruik kunnen geschikte samenstellingen een 30 suspensie of oplossing van het werkzame bestanddeel bevatten, bij voorkeur in de vorm van een zout, zoals het natriumzout, in water voor toediening door middel van een gebruikelijke vernevelingsinrichting. Ook kunnen de samenstellingen een suspensie of een oplossing van het werkzame bestanddeel in een gebruikelijk vloeibaar geraaakt drijfmiddel be-35 vatten, zoals dichloordlfluormethaan of dichloortetrafluorethaan, toe te dienen uit een onder druk gebrachte houder, bijvoorbeeld aerosolbus.

Wanneer het geneesmiddel niet in het drijfmiddel oplosbaar is kan het noodzakelijk zijn een co-oplosmiddel zoals ethanol, dipropyleengly-col, isopropylmyristaat en/of een oppervlakactief middel aan de samen-40 stelling toe te voegen teneinde het geneesmiddel in het drijfmiddelmi- 8204611 21 lieu te suspenderen en dergelljke oppervlakactieve mlddelen kunnen elk voor dlt doel gebruikelijk middel zi jn, zoals niet ionogene oppervlakactieve mlddelen, bijvoorbeeld lecithine. Een andere geschikte farma-ceutische vorm kan bijvoorbeeld de poedervorm zljn. De poeders kunnen 5 door middel van een geschikte inblaasinrichting worden toegediend en in dit geval kunnen de fijn verdeelde poeders van het werkzame bestanddeel met een verdunningsprodukt, zoals lactose, gemengd worden.

De afkortingen THP, DMSO, THF en EtOH verwijzen naar tetrahydropy-ran, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran en ethanol.

10 Alle temperaturen zijn in graden Celsius aangegeven en metlngen van optische rotatie zijn uitgevoerd bij 20°C en een concentratle van 1 gew.Z van de verbinding in het specifieke oplosmiddel.

Voorbeeld I

Een oplossing van 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-15 methyl-prost-5-een-13-ynzuur methylester (0,5 g) in 10 ml methanol werd met een ijsbad gekoeld. Droge NH3 werd in de oplossing geborreld tot verzadiging. De reactieketel werd gesloten en gedurende 24 uren op ka-mertemperatuur gehouden, vervolgens werd NH3 met N2 gestript en werd alcohol verwijderd. Het onzuivere produkt werd over silicagel ge-20 zuiverd onder toepassing van een mengsel van hexaan/ethylacetaat ale elueermiddel en 0,45 g zuiver 5c-9a,Ha,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor- 20-methyl~prost-5-een-13-ynzuuramide werd verzameld: [α]β + 15,5; [<x]365 - + 60,7 (C - 1 EtOH).

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-25 dingen verkregen: 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-16(R)-fluor-20-ethyl-prost-5-een-13-ynzuuramide; [α]^ + 29,6 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20“ethyl-prost-5-een-13-ynzuuramide; [a]^ * + 20,8 30 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-methyl-prost-5-een-13-ynzuuramide; [α]β -+22,7 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-methyl-prost-5-een-13-ynzuuramide; [a]^ -+21,2 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-16(R)-fluor-20-methyl-35 prost-5-een-13-ynzuuramide; £ a]^ - + 32,1 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 17,18,19,20-tetranor-prost-5-een-13^ynzuuramide; [a]' - + 27 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16,20-dimethyl-pro8t-5-een-13-ynzuuramide; [a]^ - + 28,2 40 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl- 8204611 22 17,18,19,20-tetranor-prost-5-een-13-ynzuuramide; [α]^ + 30,6 5c-9a, 11α, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16,20-dimethyl-pros t-5-een-13-ynzuuramide; [α]β -+31,3 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-20-ethyl-5 prost-5-een-13-ynzuuramide; [α]^ = + 36.

Voorbeeld II

Een oplossing van 1,162 g kalium teret.butanolaat in 10 ml droog DMSO werd onder droge stikstof geroerd en 4,3 g trifenylfosfoniumpen-taanzuur 2-piperidinoethylesterbromide werden toegevoegd. Gedurende de 10 toevoeging werd de temperatuur van het reactlemengsel door middel van een waterbad beneden 30°C gehouden; vervolgens werd een oplossing van 0,830 g 3 a, 5 a, dihydroxy-2 $-[2-broom-3(S)-hydroxy-5-cyclohexy1-pent-trans-l-enyl]-la-cyclopentaan aceetaldehyde-J-lactol-bis-THP-ether in 10 ml droog DMSO toegevoegd. De reactie werd in ongeveer 30 minuten 15 voltooid en het mengsel werd met water afgeschrikt en vervolgens met diethylether geextraheerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het on-zuivere produkt werd over silicagel gezuiverd onder toepassing van een mengsel van hexaan/ethylacetaat - 60/4 als elueermiddel, waarbij 0,810 g 5c-9a, 11a,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-een-20 13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 11,15-bis-THP-ether: * [a]^ = + 61,7 (C - 1 EtOH) verkregen werd.

Uitgaande van de geschikte trifenylfosfonlumderivaten en bis-THP-etherlactolen werden de 2-ethoxy-ethylethers 11,15-bis-THP-ether, de 2-piperidino-ethylesters 11,15-bis-THP-ether, de 2-morfolino-ethyles-25 ters 11,15-bis-THP-ether en de 2-(N,N-dimethylamino)-ethylesters 11,15-bis-THP-ether van de volgende zuren verkregen: 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor-30 19-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9 a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 35 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18-cyclohexylpros t-5-een-l3-ynzuur 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor-40 18-cyclohexylpros t-5-een-l3-ynzuur 8204611 23 5c-9a, lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trlnor- 17-cyclopentylprost-5-een-l3-ynzuur 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,l9,20-trinor-10 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 15 5c-9a,lla,15(8)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a, 11a, 15(S)-trihydroxy-l7,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9a, 11a, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-20 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 5c-9 a* 11 a, 15(R, S)-trihydrox3r*16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-eett-13-ynzuur 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexyIproet-5-een-13-ynzuur 25 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur en 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cydohexy Iproe t-5-een-l 3-ynzuur.

5c-9a,lla,15(S)-trlhydroxy-l8,19,20-trinor-l7-cyclohexylprost-5-30 een-13-ynzuur 2-(piperidino)-ethylester 11,15-bis THP-ether (0,810 g) werd In een mengsel van 10 ml aceton en 10 ml IN oxaalzuur opgelost en 6 uren blj 40°C geroerd. De reactieoplosslng werd met 10 ml water ver-dund. De aceton werd afgedestilleerd en het mengsel werd met diethyl-ether ge'dxtraheerd. Het onzulvere produkt werd over slllcagel gezuiverd 35 onder toepassing van ethylacetaat:cyclohexaan · 50:50 als elueermiddel, waarblj 0,535 g zuiver5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(plperldino)-ethylester [α]^ » + 22,7 (C 1 EtOH) verkregen werd.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de 2-ethoxy-ethyles-40 ters, 2-piperidino-ethylesters, 2-morfollno-ethylesters en 2-(N,N-dlme- 8204611 24

thylamino)-ethylesters van de hiervoor vermelde zuren verkregen. Voorbeeld III

1,7 ml Jones reagens werden druppelsgewijze toegevoegd aan een op-lossing van 1,27 g 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclo-5 hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 11,15-bis-THP-ether in 20 ml aceton gekoeld bij -25°C en door de temperatuur op -25°C te houden. Wanneer de toevoeging voltooid was, werd de temperatuur van het reactiemengsel op -8°C gebracht en werd het mengsel gedu-rende 20 minuten geroerd.

10 Het mengsel werd vervolgens met benzeen verdund, met een verzadig- de oplossing van ammoniumsulfaat in water tot neutraal gewassen, vervolgens gedroogd en onder vacuum bij 20°C ingedampt.

Het onzuivere residu (1,2 g), dat 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy- 18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylami-15 no)-ethylamide 11,15-bis-THP-ether bevatte werd in 30 ml aceton opge-lost en met 5,7 ml van een IN oxaalzuuroplossing bij 40°C gedurende 8 uren behandeld.

Nadat de reactie voltooid was, werd de aceton onder vacuum ver-dampt, waarbij een residu werd verkregen, dat na chromatografie over 20 silicagel onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat/hexaan = 30/70 0,650 g zuiver 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-l8,l9,20-trinor-l7-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide: [a] = - 27,8 (C = 1 EtOH) gaf.

Door op analoge wijze te werk te gaan uitgaande van de 2-ethoxy-25 ethylethers 11,15-bis-THP-ether, 2-morfolino-ethylesters 11,15-bis-THP-ether, de 2-piperidino-ethylesters 11,15-bis-THP-ether en de 2-(N,N-di-methylamino)-ethylesters 11,15-bis-THP-ether vermeld in voorbeeld II, werden de volgende verbindingen verkregen: 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost-30 5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = - 31,2 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentylprost- 5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]Q = - 32,1 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = - 29,6 35 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]β *» - 33,5 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]β = - 32,1 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentylprost-40 5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]Q = - 37,8 8204611 25

> ·· A

5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester5 [a]D - 34,9 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dlhydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethyleeter; [a]^ * - 33,8 5 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-l7-cyclohexylprost- 5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ m - 38,7 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cydopentylprost- 5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D - 40,2 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-i6(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydo-10 hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ · - 18,2 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ - 27,7 5c-9-oxo-lla,15(R)-dlhydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylpro8t-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]Q - 31,6 15 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17“cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]β * - 29,7 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cydo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ * - 41,2 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cydo-20 hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D * - 48,6 5c-9-oxo-lla,15(R)-dlhydroxy-16(S)-fluor-l7,18,19,20-tetranor- 16- cydo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D - - 21,7 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,l9,20-tetranor-25 16-cyclo-hexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D - - 20,2 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-£luor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester [a]D - - 48,5 30 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; ta]D - - 45.5 5c-9-oxo-lla,15(R)-dlhydroxy-16(R)-fluor-16-methy1-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; 35 [a]D - - 56,3 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cydohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [α]β * - 30,7 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-2Q-nor-19-cyclopentylprost- 5-een-13-ynzuur 2-plperidino-ethylester; [α]β - 29,8 40 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost- 8204611 26 5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]Q = - 30,1 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-l9-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]^ * - 31,5 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexylprost-5 5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [ο]^ = - 30,2 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentylprost- 5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]^ = - 32,5 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]^ =-31,7 10 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-l3-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [α]^ - 32,5 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]Q = - 32,9 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentylprost-15 5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]^ = - 35,2 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]^ = - 20,1 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [α]β * - 22,5 20 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [α]β = - 30,2 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]Q = - 27,5 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-25 hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]^ = - 40,7 5c-9-oxo-lla, 15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [α]β = - 45,5 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; 30 [a]D =-20 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]D = - 20,1 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-35 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester [a]D = - 42,9 5e-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester;

Nd = - 41,7 40 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 8204611 27 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester; [a]D - - 55,6 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ » - 30,7 5 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentylprost- 5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a] - 31 5c-9-oxo-ll a, 15 (R)-dihydroxy-16 ( S)-f luor-20-nor-19-cydohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ * - 28,9 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-10 5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ · - 32,9 5c-9-oxo-ll a, 15 ( S)-dihydroxy-19,20-dinor-18~cydohexylprost- 5-een-13-ynzu»r 2-morfolino-ethylester; [a]Q - - 31,9 5c-9-oxo-l 1 a, 15 (S)-dihydroxy-l9,20-dinor-18-cydopentylpros t- 5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [α]β - 35,8 15 5c-9-oxo-Ha,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor-l8-cydohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ * - 33,7 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cydohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [α]β * - 30,6 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cydohexylprost-20 5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a] - 36,2 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentylprost- 5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [α]β · - 39,1 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [α]β - - 21,1 25 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ * - 26,6 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ * - 30,2 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydo-30 hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ » - 25,9 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ - 40,2 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [o]^ * - 45 35 5c-9-oxo-llo,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-l7,18,19,20-tetranor- 16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester;

Ia]D » - 20,1 5c-9-oxo-lla, 15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; 40 [a]D--20,7 8204611 » 28 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester [a]D = " 49,2 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-5 17-cyelohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]D = -46 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [aJD = - 49,8 10 5c-9-oxo-l1a,15(S)-dihydroxy-20-nor-l9-cyclohexylpros t- 5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]^ = - 32,4 5c-9-oxo-l1a,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentylpros t- 5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]^ “ - 33,3 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-15 5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]p =-31,6 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [α]β =-32,1 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]^ =-31 20 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentylprost- 5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [α]β = - 36,5 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]D = - 30,7 25 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]D = - 31,9 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-l7-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]^ = - 42,5 30 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentylprost- 5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]^ = - 48,9 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]D = - 27,2 35 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [aJD = - 29,2 5c-9-oxo-llo,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; 40 [a]D = - 30,7 8204611 29 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]^ * — 25,2 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-l7,l8,l9,20-tetranor-16-cyelo-5 hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamlno)-ethylester; [a]D - - 40,8 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [a]D - - 50,2 10 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-l7,18,19,20-tetranor- 16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [e]D -.-19,6 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cydo-hexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; 15 [e]D - - 22,2 5c-9-oxo-l1a,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dlmethylamino)-ethylester; [alD--39,7 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dlhydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-20 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamlno)-ethylester; [o]D « - 40,9 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trlnor-

l7-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester; [<»]„ * “ 51,3 25 Voorbeeld IV

Onder een stikstofatmosfeer werden 1,49 g NaH (80% la minerale olle) suspensle In droog DMS0 (40 ml) gedurende 3 uren op 60eC vervarmd tot de waterstofontwikkeling was opgehouden, daarna ward de oplosslng tot 10 4- 15eC gekoeld en ward een oplosslng van trlfenyl-(4-mor-30 folino-2-ethoxycarbonylbutyl)fosfoniumbromide (13,63 g) In 20 ml droog DMSO onder krachtig roeren toegevoegd.

3 a, 5 ardihydroxy-2 β-[2-broom-3(S,R)-hydroxy-4(S)-fluor-5-cyclohexyl-pent-trans-l-enyl]-lcrcyclopentaan aceetaldehyde-/-lactol (1,1 g) verd aan de verkregen dieprode oplosslng toegevoegd· Nadat de toevoe-35 ging was voltoold werd het verkregen mengsel verdund met een mengsel van ijs/water - 1/1 en vervolgens met diSthylether ge'dxtraheerd. Het oplosmlddel werd verwljderd en het onzulvere produkt werd over slllca-gel gezulverd onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat:hexaan * 80:2 als elueermiddel; 0,975 g zuiver 40 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17- 820 4 6 1 1 30 cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester werd verkregen: [a] * + 26,3 (C = 1 EtOH).

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-dingen verkregen: 5 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl- prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ * + 20,1 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [α]β * + 26,4 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-10 prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ * + 29,5 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [ot]^ = + 26,2 5c-9 a,11a,15(S)-trihydroxy-l9,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ = + 30,7 15 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl- prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]D = + 33,2 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [ot]^ = + 18,7 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-20 prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [α]β =+20 5c-9a,lla»15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ = + 17,6 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [ot]D = + 19,6 25 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]D = + 13,1 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclo-hexy1-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ =+16,8 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,l9,20-trinor-17-cyclohexyl-30 prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ = + 13,9 5c-9 a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)fluor-18,19,29-trinor-17-cyclo-hexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolifto-ethylester; [a]Q =+21,7 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]^ “ + 37,9 35 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl- prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [α]^ = + 42,2 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]D = + 14,1 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-40 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; 8204611 31 [a]D - + 20,5 5c-9a»lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester; ia]D - + 33,1 5 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,l9,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester; [a]D- + 37,6.

5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester; 10 [a]D - + 44,4 5c-9a,lla,15<S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 15 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla»15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-20 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19»20-dinor- 18- cyclopentylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 25 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a, 15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-30 17-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 35 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a, 15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-40 16-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 8204611 32 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-l7,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-10 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 15 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidlno-ethylester 5c-9a, 11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-20 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9 a, 11 a, 15 ( S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 25 5c-9 a, 11 a, 15 (R)-trihydroxy-16 ( S)-f luor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11 a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9 a, 11 a, 15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-30 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11 a, 15 (S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 35 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11 a, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)fluor-18,19,20-trinor-40 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 8204611 33 5c-9a,11α,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cydohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-plperidino-ethylester 5 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-l7,18,19,20-tetranor-16-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-plperldino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,l9,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 10 17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-oethyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 15 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-20-nor- 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9α,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-20 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,ila,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20~nor- 19-cyclohexylproet-5-een-l3-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9 α, 11a,15(S)-1rihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 25 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-30 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cydohexylproet-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dioethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- l7-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 35 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-40 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 8204611 34 5c-9a, 11 a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dlmethylamino)-ethylester 5e-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5 5 c-9 α, 11 a, 15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a, 11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamlno)-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R, S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranoΓΙΟ 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamlno)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 15 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost~5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9 a,11a,15(R, S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyelohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 20 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,lla,15(R)-trlhydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamlde 25 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamlde 5c-9 a,11a,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-diraethylamino)-ethylamide 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-30 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamlde 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dlmethylamino)-ethylamide 35 5c-9a, 11a,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-40 17-cyclohexylprost-5-eeu-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 8204511 35 .

5c-9a,lla,15(R)^trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20~trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a, lie, 15(R,S)-trihydroxy-l6(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5 5c-9e,11a, 15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexylproet-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-l7,18,19,20-tetranor-10 16-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9a,11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 5c-9 α, 11 a, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide 15 5e-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-i6(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- l7-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-diaethylamlno)-ethylaai±de 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylamide en 20 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy“16(S)-fluor-18,19,20-trlaor-

l7-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur plperazinyl-N-methyleenamide. Voorbeeld V

CuCl (0,017 g) verd aan een oplosslng van 1,373 g dicyclohexylcar-bodllmide in 0,661 g 2-ethoxyethanol, op 0°C gekoeld, toegevoegd. Ret 25 mengsel werd gedurende 1 uur blj 0°C geroerd, vervolgens liet men het mengsel op kamertemperatuur koaen en het mengsel werd gedurende 24 uren op deze temperatuur gehouden. Het aengeel werd vervolgens met 5 ml he-xaan verdund, over silicagel gefiltreerd en aet hexaan gewassen.

Het oplosmiddel werd verwijderd, waarbij 1,00 g zuiver dicyclohe-30 xyl-2-ethoxy-ethylisoureum verkregen werd. Dit produkt werd in 10 al THF (gedestilleerd op CaCl2) opgelost en toegevoegd aan een oplosslng van 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een- 13-ynzuur (1 g ) in ml droog THF.

Het mengsel werd op 60°C verwarmd en gedurende 6 uren op deze tem-35 peratuur gehouden. Het oplosmiddel werd onder vacuum Verwijderd en het aldus verkregen onzuivere produkt werd over silicagel gezulverd onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat en cyclohexaan in de ver-houding 70:30 als elueermiddel. Zuiver 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy- 18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-eenr 13-ynzuur 2-ethoxyethylester 40 (0,850 g) werd verzameld: [α]^ + 29,7; [<x]3^5 “ + 97,4 (C » 820 4 6 1 1 36 1 EtOH).

Door op analoge wljze te werk te gaan werden de volgende verbin-dingen verkregen: 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-5 prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [aj^ = + 21,2 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ * + 27 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]Q = + 28,2 10 5c-9a,lla,15(R,S)-trlhydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ =+29,6 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ =+31,7 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-15 prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]Q = + 32,6 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)—fluor-19,20-trinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = + 18 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ =+22 20 5c-9 a,11a,15(S)-trlhydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]β = + 19,2 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trlnor—l7-cyclopentyl-pros t-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = + 22,2 5e-9a, 11a, 15(R)-trihydroxy-l6(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-25 prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ * + 14,2 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]Q = + 17,2 5c-9a, 11a, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]β = + 14,8 30 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo- hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D “ + 24 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]^ = + 38,6 5c-9 a,11a,15(S)-trihydroxy-l7,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-35 prost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D = + 41,2 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,2Q-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = + 16 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 40 [a]D = + 22,7 8204611 '^1 37 5c-9a,lla,15(R)-tri.hydroxy-16(S)-fluor-16-inethyl-18,19,20-trinor-17-cydohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester [aJD - + 34,6 5c-9a,lla,15CR,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-triiior-5 17-cydohexylprost-5-een-13-yazuur 2-ethoxy-ethylester [<*]D " + 39,2 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylproet-5-een-13-yiizuur 2-ethoxy-ethylester MD - + 46 10 5c-9 a,11a,15(R,S)-trihydroxy-20-nor- 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor~20-nor-15 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-eeti-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamlno)-ethylester 20 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19»2Q-dinor- 18-cydohexylprost-5-een-13-yazuur 2-(N,N-dimethylamlno)-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cydohexylprost-5-een-13-ynZuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-25 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylanilno)-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 30 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylproet-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamlno)-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-35 17-cydohexylpro8t-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dlmethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dlmethylamino)-ethylester 40 5c-9a,lla,15(S)-trlhydroxy-17,18,19,20-tetranor- 8204611 38 l6-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11α,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 5 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a, 11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-l8,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester en

10 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester Voorbeeld VI

Een oplossing van 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-16(R)-fluor-20-ethyl-prost-5-een-13-ynzuuramide 11,15-bis-THP-ether (0,50 g) in aceton 15 (10 ml) behandeld met 10 ml IN waterig oxaalzuur, werd 7 uren onder te- rugvloeikoeling verhit. De overmaat aceton werd onder vacuum verwijderd en de oplossing werd met di'dthylether ge'dxtraheerd. Het organische extract werd geconcentreerd en op met zuur gewassen silicagel geadsor-beerd. Eluties met mengsels van benzeen/diethylether gaven 0,20 g 5c-9-20 oxo-15(S)-hydroxy-16(R)-fluor-20-ethyl-prosta-5,10-dieen-13-ynzuur-amide: [a]D - + 3,5 (C 1 EtOH).

Door dezelfde methode toe te passen werden uitgaande van de 9-oxo- II, 15-bis-THP-ether tussenproduktderivaten verkregen volgens voorbeeld III, de volgende verbindingen verkregen: 25 5c-9-oxo-15(S)-hydroxy-20-nor-19-cyclohexylprosta-5,10- dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = + 2,8 5c-9-oxo-15(R)-hydroxy-20-nor-19-cyclopentylprosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D + 11,6 5c-9-oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprosta-5,10-30 dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ + 6,7 5c-9-oxo-15(R,S)-hydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = + 5,8 5c-9-oxo-15(S)-hydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexylprosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = + 2,2 35 5c-9-oxo-15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentylpros ta-5,10- dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ = + 3,2 5c-9-oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor-18-cyclohexyl-prosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D = + 16,2 5c-9-oxo-15(R,S)-hydroxy-16(S)-fluor-19,2Q-dinor-18-cyclohexyl-40 prosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a] + 6,6 8204611 39 5c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-18,19 ,20-trinor-17-cydohexylprosta-5, 10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ + 2,4 5c-9-oxo-15(S)-hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentylprosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [e]^ * + 2,9 5 5c-9-oxo-l5(R)-hydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]^ + 2,9 5c-9-oxo-15(R,S)-hydroxy-l6(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydohexyl-prosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]β * + 9,9 5c-9-oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyΙ-ΙΟ prosta-5,10-dieenrl3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]^ + 12,1 5c-9-oxo-15(R,S)-hydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexy1-prosta-5,10-dieen-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]p * + 7,7 5c-9-oxo-15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D - + 6,2 15 5c-9-oxo-15(S)-hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cydohexylprosta-5,l0-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [a]D + 5,8 5c-9-oxo-15(R)-hydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cydo-hexylprosta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester; [α]β - + 2,9 20 5c-9-oxo-15(R,S)-hydroxy-16(S)-fluor-l7,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylproeta-5,10-dieen-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester;

[a]D - + 5,1 Voorbeeld VII

5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-25 een-13-ynzuur 2-(piperidino)-ethylester 11,15-bls THP-ether (0,720 g) werd In 10 ml droog CCI4 opgelost en 0,5 ml pyridine, gevolgd door 0,1 ml acetylchloride werden druppelsgewijze aan de oplossing toege-voegd.

De oplossing werd gedurende ongeveer 2 uren bij kamertemperatuur 30 geroerd en met een 102's NaH2P04 oplossing geneutraliseerd en met di’ethylether geextraheerd. Het oplosmiddel werd verwi jderd en het on-zuivere 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-l7-cyclohexyl-prost- 5-een-13-ynzuur 2-(piperidino)-ethylester 11,15-bis THP-ether 9-acetaat werd in een mengsel van 10 ml aceton en 10 ml IN oxaalzuur opgelost en 35 gedurende 6 uren bij 40°C geroerd. De reactieoplossing werd met 10 ml water verdund. De aceton werd gedestilleerd en het mengsel werd met di-ethylether ge'extraheerd.

Het onzuivere produkt werd over silicagel gezuiverd onder toepassing van ethylacetaat:cyclohexaan * 50:50 als elueermiddel, waarbij 40 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-l7-cyclohexylprost-5-een- 40 13-ynzuur 2-(piperidino)-ethylester 9-acetaat [α]β =+86,2 (C = l EtOH) verkregen werd.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de 9-acetaatderivaten van alle in voorbeeld II vermelde verbindingen verkregen.

5 Voorbeeld VIII

Aan een oplossing van 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-16(S)-fluor- 18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur piperazinyl-N-me-thyleenamide (0,2 g) in 95% ethylalcohol (5 ml) werd een stoechiometri-sche hoeveelheid van IN HC1 toegevoegd. Het oplosmiddel werd tot droog 10 verdampt, waarbij 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexylprost-5-een-*l3-ynzuur piperazinyl-N-methyleenamide hydrochloride als witte kristallen verkregen werd; [α]β * + 23,7 (C * 1 EtOH).

Formuleringsvoorbeelden 15 Formulering I: tablet (1 mg)

Tabletten, elk met een gewicht van 80 mg, die 1 mg van de werkzame stof bevatten, worden als volgt vervaardigd:

Samenstelling (voor 100.000 tabletten) 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost-20 5-een-13-ynzuur 2-ethoxyethylester 100 g lactose 5000 g maiszetmeel 2720 g talkpoeder 150 g magnesiumstearaat 30 g 25 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost-5-een-13-yn- zuur 2-ethoxy-ethylester, de lactose en de helft van het maiszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef gedrukt met een maaswijdte van 0,5 mm. 18 g maiszetmeel worden in 180 ml warm water gesuspendeerd. De verkregen pasta wordt gebruikt om het poeder te gra-30 nuleren. De granules worden gedroogd, verbrijzeld op een zeef met een maaswijdte van 1,4 mm, vervolgens worden de resterende hoeveelheden zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tabletten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 5 mm.

35 Formulering II: intramusculaire injectie

Een injecteerbare farmaceutische samenstelling werd bereid door 1-5 mg 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxylethylester in steriele propyleenglycol (1-5 ml) op te lossen.

8204611 41

Formulerlng III: capsule (1 mg) 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost- 5-een-13-ynzuur 2-ethoxyethylester 1,0 mg lactose 89,8 mg 5 maiszetmeel 9,0 mg magnesiumstearaat 0,2 mg totaal 100,0 mg

Deze formulerlng werd in ult twee delen bestaande harde gelatine-capsules ingekapseld.

8204611

Claims

1. Optisch actieve of racemische prostaglandinederivaten met for-mule 1, waarin

2. Verbindingen volgens conclusle 1, vaarin R -NR'R" is, vaarin R' en R" gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, het symbool · een enkelvoudige binding is, R]_ hydroxy is, R2 wa-10 terstof is en R3 hydroxy of acyloxy is, of R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen, of het symbool --- een dubbele binding is, een waterstofatoom is en R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen, een van de symbolen Rg en R5 hydroxy is en het andere waterstof is, elk van de symbolen Rg en R7 onafhankelijk waterstof, alkyl met 1 15 tot 4 koolstofatomen of fluor voorstelt, m gedefinieerd is zoals in conclusle 1, Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen is en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, vaarin

20 R -Y-(CH2)n“Z is, vaarin Y, n en Z gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, het symbool -- een enkelvoudige binding voorstelt, hydroxy is, R2 waterstof is en R3 hydroxy of acyloxy is, of R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen, of het symbool -- een dubbele binding voor- 25 stelt, Ri een waterstofatoom is en R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen, een van de symbolen Rg en R5 hydroxy en het andere waterstof is, elk van de symbolen Rg en R7 onafhankelijk waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of fluor voorstelt, 30 n 0, 1 of 2 is, Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, een cyclopentyl-, cyclohexyl- of cycloheptylring, waarin elke ring niet gesubstitueerd is of gesubstitu-eerd met een of meer substituenten gekozen uit halogeen, trihalogeen-alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, al-35 koxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl en fenoxy, een fenylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit a') tot g') zoals vermeld in conclusie 1 of een pyrrolyl-, pyrazo-lyl-, pyridyl- of pyrazinylring voorstelt, waarin elke ring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen 40 uit alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen en alkoxy met 1 tot 4 koolstofato- 8204611 men en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R -Y-(CH2)n“Z is, waarin Y -0- is, η 1, 2 of 3 is, en Z hetzij een -NR'R" groep is, waarin R' en R" tezamen met het stikstofatoom waaraan 5 zij zijn gebonden een groep vormen gekozen uit imidazolinyl, imidazoli-dinyl, pyrazolinyl, piperidino, piperazinyl en morfolino, hetzij een -OR**’ groep is, waarin R'1' alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen is, het symbool --- een enkelvoudige binding voorstelt, R^ hydroxy is, R2 waterstof is en R3 hydroxy of acyloxy is, of R2 en R3 teza-10 men een oxgroep vormen, of het symbool —— een dubbele binding voorstelt, Ri een waterstofatoom is en R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen, een van de symbolen R4 en R5 hydroxy en het andere waterstof is, elk van de symbolen Rg en R7 onafhankelijk waterstof, alkyl met 1 15 tot 4 koolstofatomen of fluor voorstelt, m 0, 1 of 2 is, Rg alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of een groep gekozen uit cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl voorstelt, waarin alle ringen niet gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met een of meer substituen-20 ten gekozen uit halogeen, trihalogeenalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen en alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

5. Verbindingen gekozen uit de groep: 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-20-nor- 25 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 30 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-2Q-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-l9,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-35 18-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-trinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 40 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 3204611 17-cydohexylpros t-5-een-l 3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cydopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trlhydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-5 17-cydohexylpros t-5-een-l 3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 10 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a, 15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trlhydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trlhydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 20 5c-9a,lla,15(R)-trlhydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trlnor- 17- cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trlhydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trlnor- 25 l7-cydohexylprost-5-een-13~ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-20-nor- 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfollno-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 30 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cydohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfollno-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfollno-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-35 18-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,l1a,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylpro8t-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 40 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 8204611 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-5 17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a, 11 a, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a, 11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 10 5c-9a, 11a, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)fluor-18,19,29-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-15 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a, lla,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 20 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 25 l7-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-morfolino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 30 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,11a,15 (R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-35 l9-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 40 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 8204611 ·-· r-? l8-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-5 17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydohexylproet-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 10 5c-9a,lla,15(R»S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, Ha,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11a, 15(R,S)-trihydroxy-16(S)fluor-18,19,20-trinor-15 17-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, Ha, 15(5)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 20 5c-9a, 11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a, 11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,l9,20-trinor- 25 17-cydohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-l6(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-piperidino-ethylester 30 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-20-nor- 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-35 19-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9α,11α,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 18- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 40 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor- 8204611 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-5 18-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylaniino)-ethylester 10 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N>N-dlmethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-15 17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 20 5c-9a,11a,15(S)-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 25 16-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5c-9 a,11a,15(R,S)-trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 30 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(R)-fluor-16-oethyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 5 c-9-oxo-l1a,15(S)-dihyd roxy-20-no r- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-35 19-cyclopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-20-nor- 19-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 40 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor- 8204611 18-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18-cydopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-trinor-5 18-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cydohexylproet-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 10 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cydopentylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-f luor-18,19,20-trinor-l7-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-ll«, 15(R, S)-dihydroxy-16(S)-f luor-18,19,20-trlnor-15 l7-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla, 15(R)-dihydroxy-16(S)-f luor-18,19,20-trinor-l7-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-l7-cydohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 20 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor- 16-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dlhydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-25 16-cydohexylprost-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor- 16- cydohexylprost-5-eett-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 5c-9-oxo-lla»15(R)-dlhydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor- 17- cyclohexylprost-5-een-l3-ynzuur 2-ethoxy-ethylester 30 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-een-13-yuzuur 2-ethoxy-ethylester en 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(R)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cydohexylpros t-5-een-13-ynzuur 2-ethoxy-ethylester en de farmaceu-tlsch of veterinaire aanvaardbare zouten van de hiervoor vermelde 35 2-(N,N-dirae thylamino)-ethyles ters.

5 R -NR*R" is, waarin elk van de symbolen R' en RM onafhankelijk water-stof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, aryl of heterocyclyl is of R' en R” tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een hete-rocyclische groep vormen, of R -Y-(CH2)nZ is, waarin Y -0- of -NH-is, n een geheel getal van 1 tot 4 is en Z hetzij een groep -NR'R”, 10 waarin R' en RM zoals hiervoor gedefinieerd hetzij een groep -OR' *1, waarin R'11 alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen of een cycloalkyl, aryl of heterocyclische ring is, voorstelt; het symbool —— een enkelvoudige of een dubbele binding voorstelt, waarin, wanneer het symbool ---- een dubbele binding is, een wa- 15 terstofatoom is en R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen en, wanneer het symbool ---- een enkelvoudige binding is, R^ hydroxy is, R2 wa- terstof is en R3 hydroxy of acyloxy is of R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen; een van de symbolen R4 en R5 hydroxy is en het andere waterstof is; 20 elk van de symbolen Rg en R7 onafhankelijk waterstof, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of fluor voorstelt; m 0, 1, 2 of 3 is; en Rg a) alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen; b) een cycloalkylring met 3 tot 7 koolstofatomen, niet gesubstitu-25 eerd of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit halo- geen, trihalogeenalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl of fenoxy; c) een fenylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit a') alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, 30 b’) alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, c') trihalogeenalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, d’) halogeen, e') -NRgR^o» waarin elk van de symbolen R9 en R^o onafhankelijk gekozen is uit waterstof, fenyl, benzoyl, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen en alifatisch acyl met 1 tot 6 koolstofatomen, f') fenyl, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met 35 een of meer substituenten gekozen uit alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen en halogeen en g') fenoxy, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen en halogeen, en d) een heterocyclische ring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd 40 met een of meer substituenten gekozen uit halogeen, trihalogeenalkyl 8204611 met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl en fenoxy, Is met dien verstande dat, wanneer R een groep -NR'R" groep is, maria R' en R" zoals hiervoor gedefinieerd zijn, Rg alleen alkyl met 1 tot 4 5 koolstofatomen is, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

6. Werkwljze ter bereiding van verbindingen met formule 1 volgens condusle 1, met het kenmerk, dat men a) een optlsch actieve of racemische verblnding met formule 2 of een reactief derlvaat daarvan, waarin 40 wanneer het symbool --- een dubbele binding voorstelt, R'i waterstof 8204611 Λ * is en R2 en R'3 tezamen een oxogroep vormen, of, wanneer het sym- bool ---- een enkelvoudige binding voorstelt, R'x hydroxy of een be- kende beschermende groep gebonden aan de ring door middel van een etherachtig zuurstofatoom is, R2 waterstof is en R*3 hydroxy, acyl-5 oxy of een bekende beschermende groep gebonden aan de ring door middel van een etherachtig zuurstofatoom is of R2 en R*3 tezamen een oxogroep vormen, een van de symbolen R'4 en R* 5 hydroxy of een bekende beschermende groep gebonden aan de keten door een etherachtig zuurstofatoom en het andere waterstof is; en Rg, R7, 1 en Rg gedefinieerd 10 zijn als in conclusie 1, omzet met een verbinding met formule 3, waarin R gedefinieerd is zoals bij conclusie 1, waarbij een optisch actieve of racemische verbinding met formule 4 verkregen wordt, waarin R, R*3, R£, R'i, R*4, R'3» Re, R7, m, Rg en het symbool -- zo- als hiervoor gedefinieerd zijn en vervolgens, indien noodzakelijk, de 15 de hydroxylgroep beschermende groepen verwijdert, of b) een verbinding met formule 5 in optisch actieve of racemische vorm, waarin N L -C=C- of -CH=C- 20 is en L broom, chloor of jood is, Z hydroxy of een bekende beschermende groep gebonden aan de ring door middel van een etherachtige zuurstofatoom is en R'4, R'5» Rg, R7, m en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, omzet met een Wittig-reagens, dat een -(CH2)n~C0R 25 groep bevat, waarin R gedefinieerd is zoals in conclusie 1, waarbij een optisch actieve of racemische verbinding met formule 6 verkregen wordt, waarin R, Z, R'4, R*5, Rg, R7, m en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, die, wanneer de hydroxylgroepen op de 11- en 15-plaatsen in de beschermende vorm zijn, desgewenst veresterd kan worden tot een 30 9a-acyloxyderivaat van een verbinding met formule 6, en vervolgens de beschermende groepen op de 11- en/of 15-plaatsen indien aanwezig verwijdert, zowel in een verbinding met formule 6 als in de acyloxyderiva-ten ervan, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin R3 hydroxy of acyloxy is, R2 waterstof is, R^ hydroxy is, het 35 symbool ---- een enkelvoudige binding voorstelt en R, R4, R5, Rg, R7, m en Rg de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit, of c) een optische actieve of racemische verbinding met formule 7, waarin Z' een bekende beschermende groep is gebonden aan de ring door een etherachtig zuurstofatoom, een van de symbolen R"4 en R”5 wa- 40 terstof en het andere een bekende beschermende groep is gebonden aan de 8204611 . X........... .............* A keten door middel van een etherachtig zuurstofatoom en R, Kg, R7, m en Rg zoals bij conclusle 1 gedefinieerd zijn, oxldeert tot een op-tlsch actleve of racemische verbinding met formule 8, waarin Z', R, R"4, R"5, Rg, R7, m en Rg zoals hlervoor gedefinieerd zijn en 5 de beschermende groepen in een verbinding met formule 8 verwijdert, waarbij afhankelijk van de reactieomstandigheden hetzij een verbinding met formule 1, waarin het symbool - een enkelvoudige binding voor- stelt, Rj hydroxy is, R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen en R, R4, R5, Rg, R7, m en Rg zoals bij condusie 1 gedefinieerd 10 zijn, hetzij een verbinding met formule 1, waarin het symbool —- een dubbele binding voorstelt, Ri waterstof is, R2 en R3 tezamen een oxogroep vormen en R, R4, R5, Rg, R7, m en Rg zoals bij con-clusie 1 gedefinieerd zijn verkregen wordt en/of desgewenst een verbinding met formule 1, waarin de hydroxylgroep(en) eventueel beschermd is 15 (zijn) omzet met een zuur of een reactief derivaat daarvan, desgewenst gevolgd door verwijdering van de beschermende groep(en), voor het ver-krijgen van een zout van een verbinding met formule 1, of het verkrij-gen van een verbinding met formule 1 in vrije vorm uit een zout ervan en/of desgewenst een verbinding met formule 1 of een zout ervan omzet 20 tot een andere verbinding met formule 1 of een zout ervan en/of desgewenst van een mengsel van lsomeren tot de afzonderlljke isomeren splitst.

7. Optisch actieve of racemische verbinding met formule 4, waarin R, R'g, R2, R'x* R*4, R’s, Rg, R7, m, Rg en het symbool —~ gedefinieerd zijn zoals in conclusle 6 en de farmaceutisch en ve-25 terlnair aanvaardbare zouten ervan.

8. Farmaceutische samenstelling, die een geschikte drager en/of verdunningsmlddel en als werkzaam principe een verbinding met formule 1 volgens een of meer van de conclusies 1 tot 5 en 7 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat.

9. Verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan volgens een of meer van de conclusle 1 tot 5 en 7 voor toepassing bij een me-thode voor de behandeling van het menselijke of dierlijke lichaam door chirurgie, een therapie of een diagnose die wordt uitgevoerd bij het menselijke of dierlijke lichaam.

10. Verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan volgens een of meer van de conclusies 1 tot 5 en 7 of een farmaceutische samen-stelling volgens conclusle 8 voor toepassing bij de toediening aan menselijke patiSnten of dieren voor het opwekken van wee'dn of het uitdrij-ven van een dode foetus bij zwangere vrouwelljke individuSn, voor het 40 regelen van de vruchtbaarheid bij vrouwen, voor het verminderen of eli- 8204611 mineren van de vorming van maagdarmzweren, voor het versnellen van het genezingsproces van zweren aanvezig in het maagdarmkanaal en voor het verminderen van ongewenste neveneffecten in het maagdarmkanaal resulte-rend uit de systemische toediening van anti-ontstekend werkende pros-5 taglandinesynthetaseremmers. 8204611