SE454588B - Ester- och amid-derivat av 13,14-didehydroprostaglandiner och en farmaceutisk komposition innehallande dessa - Google Patents
Ester- och amid-derivat av 13,14-didehydroprostaglandiner och en farmaceutisk komposition innehallande dessaInfo
- Publication number
- SE454588B SE454588B SE8206731A SE8206731A SE454588B SE 454588 B SE454588 B SE 454588B SE 8206731 A SE8206731 A SE 8206731A SE 8206731 A SE8206731 A SE 8206731A SE 454588 B SE454588 B SE 454588B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- prost
- ethyl ester
- ynoic acid
- cyclohexyl
- trihydroxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 294
- -1 amino, piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 283
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JAQHGTKVIHNLFG-UHFFFAOYSA-M (2-ethoxycarbonyl-4-morpholin-4-ylbutyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC(C(=O)OCC)CCN1CCOCC1 JAQHGTKVIHNLFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- CQUXTMYKYSZFBN-ASYYUYISSA-N 2-ethoxyethyl 2-[5-[(1R,2S)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]pent-3-enyl]octanoate Chemical compound C(C)OCCOC(C(CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC)CCCCCC)=O CQUXTMYKYSZFBN-ASYYUYISSA-N 0.000 description 1
- XCNNAMUKYZOVSQ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethyl pentanoate;triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCC(=O)OCCN1CCCCC1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XCNNAMUKYZOVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- IMGVNQARVPHIBT-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=N)N1CCNCC1 Chemical compound Cl.C(=N)N1CCNCC1 IMGVNQARVPHIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 description 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZGNKKZWBCFYBQ-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ylmethanimine Chemical compound N=CN1CCNCC1 BZGNKKZWBCFYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
454 588 om symbolen ---- är en .enkelbindning, Rl är hydroxi, R2 är väte och R3 är hydroxi eller acyloxi eller R2 och R3 tagna tillsammans bildar en oxo-grupp; en av R4 och Rs vardera av R6 och R7 betecknar, oberoende, väte, Cl-C4-alkyl eller fluor; är hydroxi och den andra är väte; m är noll, l, 2 eller 3; och R8 är a) Cl-C4-alkyl; b) en C3-C7-cykloalkylring osubstituerad eller substi- tuerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, trihalogen-Cl-C6-alkyl, Cl-C4-alkyl, Cl-C4- -alkoxi, fenyl och fenoxi; c) en fenylring osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda bland a') Cl-C6- -alkyl; b') Cl-CG-alkoxå; c') trihalogen-Cl-CG-alkyl; d') halogen; e') _N,/' 9 , vari vardera av R9 och Río XR oberoende valts bland väte, fenyl, bensoyl, Cl-C6-alkyl, och Cl-C6-alifatisk acyl; f') fenyl osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda bland Cl-CS tuerad eller substituerad med en eller flera substitu- -alkoxi och halogen; och g') fenoxi osubsti- enter valda bland Cl-CG-alkoxi och halogen; och d) en heterocyklisk ring osubstituerad eller substitu- erad med en eller flera substituenter valda bland halo- gen, trihalogen-Cl-C6-alkyl, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, fenyl och fenoxi; R' förutsatt att, om R är en grupp -N/// , vari R' och R" är R" som ovan definierats, Re är endast Cl-C4-alkyl; och de farma- ceutiskt och veterinärt godtagbara salterna av desamma.
Föreningarna och salterna enligt den föreliggande uppfinningen har fördelen att ha kraftigare verkan, särskilt när de ges parenteralt och mer varaktig verkan, särskilt när de ges per- oralt än besläktade föreningar som beskrivits i den tidigare tekniken, särskilt sådana som specifikt omnämnts i US patent 454 588 nr. 3.935.254 och brittiskt patent nr. 2.009.145B.
Den ovan angivna formeln för de föreningar som omfattas av denna uppfinning innefattar alla tänkbara isomerer, i synner- het stereoisomerer så väl som deras blandningar, t.ex. bland- ningar av epimerer. Dubbelbindningen vid 5(6) är en cis-dubbel- bindning. I formlerna för denna uppfinning anger streckade linjer (HHH) att substituenterna är i urkonfiguration, dvs. under ringens plan eller en sidokedjas. Kilar (q ) anger att substituenterna är i B-konfiguration, dvs. över ringens plan eller en sidokedjas. Vâglinjer (§) anger att grupperna, om kolatomerna till vilka de är bundna är asymmetriska, kan vara både i ar eller B-konfiguration och i (a-,B-):konfigura- tion, dvs. en blandning av de två epimererna. Exempelvis kan hydroxigruppen som är bunden till kolatomen i postition 15 vara i konfiguration (d), (B) och (0,5), dvs. en blandning av l5(a)- och l5(B)~epimerer. På samma sätt när kolatomen i position 16 har tvâ olika substituenter, kan dessa vara l6(a)¶ l6(ß)~ och l6(a,B), dvs. en blandning av de två l6(a)- och 16(B)-diasteroisomererna. Beteckningarna (S) och (R) för varje chiralt center har angivits enligt en sekvensregel som ordnar liganderna efter fallande atomnummer.
Alkyl-, alkoxi- och trihalogenalkyl-grupperna kan vara raka eller grenade kedjor.
Termen Cl-C -alifatisk acyl hänför sig till grupper härledda 6 från karboxylsyror, såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl och isovaleryl.
En halogenatom är företrädesvis fluor, klor eller brom.
När en eller båda av R' och R" är Cl-C6-alkyl är de företrä- desvis metyl, etyl, propyl eller butyl.
När R"' och/eller en eller båda av R' och R" är heterocyklyl, är den heterocykliska ringen företrädesvis vald bland pyrrolyl, 454 588 imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, imidazolinyl, imidazolinidyl, pyrazolinyl, piperidy1,piperazinyl och morfo- linyl. En arylgrupp är företrädesvis fenyl.
När R' och R" tagna tillsammans meddenkwäveatom till vilken de är bundna bildar en heterocyklisk radikal, är denna radi- kal företrädesvis vald bland imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino och pyrazo- lidinyl. R', R" och R"' som särskilda heterocykliska grupper kan även vara piperidino eller morfolino.
När R" är Cl-C6~alkyl är den företrädesvis metyl, etyl, propyl eller butyl.
När R"' är en cykloalkylring är den företrädesvis en C3-C7- -monocykloalkylring, ännu hellre cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl.
När R3 är acyloxi är den företrädesvis en bensoyloxigrupp eller en C2-C6-alkanoyloxigrupp, t.ex. acetcxi eller propio- nyloxi.
När en eller båda av R5 och R7 är Cl-C4-alkyl, är de företrä- desvis metyl eller etyl. I När R8 är Cl-C4-alkyl är den företrädesvis metyl, etyl eller propyl.
När R8 är en C3-C -cykloalkylring osubstituerad eller substi- tuerad som beskrivitsovan under b), är den företrädesvis cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl.
När R8 är en fenylring osubstituerad eller substituerad som beskrivits ovan under c), är ringen företrädesvis substitue- rad med en eller flera substituen er valda bland mâtyl, metoxi, trifluormetyl, fluor, klor, jod och _N,/' 9 , vari R9 och Rlo är som ovan definierats. \\\Rlo 454 588 R 9 Ännu hellre, när R8 är en fenylrirg substituerad med -N/ , är vardera av R9 och Río oberoende vald bland Rlo väte och Cl-C6-alkyl eller en av R9 och Rlo är väte eller Cl-C6-alkyl och den andra är Cl-C6~alifatisk acyl.
När R8 är en heterocyklisk ring osubstituerad eller substitu- erad som beskrivits ovan under d) kan den vara antingen en heteromonocyklisk ring eller en heterobicyklisk ring och innehålla åtminstone en heteroatom vald bland N, S och O.
Exempel på föredragna heteromonocykliska radikaler är tetra- hydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl.
Exempel på föredragna heterobicykliska radikaler är 2-oxabicyklo[3.3.0]oktyl, 2-oxabicyklo[3.4.0]nonyl, 2-tiabicyklo[3.3.0]oktyl, 2-tiabicyklo[3.4.0]nonyl, och deras omättade analoger. ' Föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningarna enligt formel (I), vari R.
R är -N , vari R' och R" är som ovan definierats; R" symbolen :::: är en enkelbindning, Rl är hydroxi, R2 är väte och R3 är hydroxi eller acyloxi, eller R2 och R3, tagna till- sammans är en oxogrupp; eller symbolen :::: är en dubbelbind- ning, Rl är en väteatom och R2 och R3 tagna tillsammans bil- dar en oxcgrupp; en av R4 och Rs är hydroxi och den andra är väte; vardera av R6 och R7 betecknar oberoende väte, Cl-C4-alkyl eller fluor; m är som ovan definierats; R8 är Cl-C4-alkyl; och de farmaceutisktellerveterinärt godtagbara salterna av dessa.
Föredragna föreningar enligt uppfinningen är även de förening- ar enligt formel (I) vari 454 588 R är -Y-(CH2)n-Z, vari Y, n och Z är som ovan definierats; symbolen :::: betecknar en enkelbindning, Rl är hydroxi, R2 är väte och R3 är hydroxi eller acyloxi, eller R2 och R3, tagna tillsammans bilda en oxogruPP; eller symbolen ::;; be- tecknar en dubbelbindning, Rl är en väteatom och R2 och R3, tagna tillsammans bilda en oxogrupp; en av R4 och R5 är hydroxi och den andra är väte; vardera av R6 och R7 betecknar oberoende väte, Cl-C4-alkyl eller fluori m är noll, 1 eller 2; R8 betecknar Cl-C4-alkyl; en cyklopentyl-, cyklohexyl- eller cykloheptyl-ring, vari varje ring är osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, trihalogen-Cl-C6-alkyl, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, fenyl och fenoxi; en fenylring osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda bland a') till g') som âtergivits ovan; eller en pyrrolyl-, pyrazolyl-, pyridyl- eller pyrazinyl- ring, där varje ring är osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda bland Cl-C4-alkyl och Cl-C4-alkoxi; och de farmaceutiska eller veterinärt godtag- bara salterna av dessa.
Mer föredragna föreningar enligt uppfinningen är de föreningar enligt formel (I) vari R är -Y- (cfiz) n I antingen en grupp /,/R , vari R' och R", tagna tillsammans -N -Z, vari Y är -0-, n är l, 2 eller 3, och Z är- meddenkväveatom till vilken de är bundna, bildar en radikal vald bland imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, piperi- dino, piperazinyl och morfolino, eller Z är en grupp -OR"', vari R” är C -C -alkyl; 1 6 symbolen ---- betecknar en enkelbindning, R] är hydroxi, R2 är väte och R3 är hydroxi eller acyloxi, eller R2 och R3, tagna tillsammans bildar en oxogrupp; eller symbolen ---- betecknar en dubbelbindning, Rl är en väteatom och R2 och R3, tagna tillsammans bildar en oxogrupp; 454 588 en av R4 och R5 är hydroxi och den andra är väte; vardera av R6 och R7 betecknar oberoende väte, Cl-C4-alkyl eller fluor; m är noll, l eller 2; R8 betecknar Cl-C4-alkyl eller en radikal vald bland cyklo- pentyl, cyklohexyl och cykloheptyl, där alla ringarna är osubstituerade eller substituerade med en eller flera substi- tuenter valda bland halogen, trihalogen-Cl-C6-alkyl, Cl-C4- -alkyl och Cl-C4-alkoxi; och de farmaceutiskt eller veterinärt godtagbara salterna av desamma.
Som tidigare sagts omfattar denna uppfinning även de farma- ceutiskt eller veterinärt godtagbara salterna av föreningarna enligt formel (I).
Föredragna salter av föreningarna enligt formel (I) är syra- additionssalter, med oorganiska syror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra och svavelsyra eller med organiska syror såsom ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, bensoesyra, citronsyra, vinsyra, malonsyra, äppelsyra, maleinsyra, fumar- syra, kanelsyra, mandelsyra och salicylsyra eller med orga- niska sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra eller cyklohexyl-sulfonsyra.
Exempel på föredragna föreningar enligt uppfinningen är föl- jande: 5c-9u,1la,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklohexyl-prost-5-en- ~l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,llu,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklopentyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9c,llu,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-20-nor-19-cyklohexyl- -prost-5-en-13~ynsyra~2-etoxi~etylester; se-9a,11a,1s hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9u,llu,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-l8-cyklohexyl-prost- -5-en-l2-ynsyra-2-etoxi-etylester; .-._-J 454 588 Sc-9a,l1a,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18-cyklopentyl-prost- -5-en-l2fynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-19,20-dinor-l8-cyklo- hexy1-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi~16(S)-fluoro-19,20-dinor-18- -cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,l1a,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost- -5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklopentyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9u,llu,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-17- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluqro-18,19,20-trinor-17- cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etyïester; Sc-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklópentyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklopentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,l8,l9,20-tetranor-16-cyklohexyl- -prost-5-en-13~ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-l7,18,19,20-tetrancr-l6-cyklopentyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-l7,l8,l9,20-tetranor- -l6-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-3-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydrcxi-16(S)-fluoro-17,18,l9,20-tetra- nor-16~cyk1ohexyl-prost-S-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,1la,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi~¿tylester; Sc-9a,llu,l5(R)-trihydroxi-l6(R)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost~5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9u,l1u,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklohexyl-prost-5-en~ -l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; ¶ 5c~9a,lla,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19~cyk1opentyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; 454 588 Sc-9a,1la,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-19-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9u,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyklohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18-cyklohexyl-prost- -5~en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxi-19,20-dinør-18-cyklopentyl-prost- -5-en~l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; Sc-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-19,20-dinor-l8-cyklo- hexyl-prost-5-enll3-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9u,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-19,20-dinor-l8-cyklo- hexy1-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; _ Sc-9a,lla,15(S)-trihydroxi-18,l9,20-trinor-17-cyklohexyl-prost -5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklopentyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-17- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluor-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra~2-morfolino-etylester; 5c-9a,1la,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-17- cyklopentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,l1u,l5(R,S)-trihydroxi~l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklopenty1-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,18,19,20-tetranor~l6-cyklohexy1- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyklopenty1- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,llu,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluøro-l7,l8,l9,20-tetranor- -l6-cyk1ohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-17,l8,l9,20-tetra- nor-16-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro~l6-metyl-18,l9,20- trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,llu,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro~l6-metyl-18,19,20- trinor~17-cyklohexy1-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,l1a,l5(R)-trihydroxi-l6(R)-fluoro-16-metyl-18,l9,20-tri- 454 588 nor-l7-cyk1ohexyl-prost-5-en-l3~ynsyra-2-morfolino-etylester; 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxi-20-nor-l9-cyk1ohexyl-prost-5-en- -13-ynsyra-2-piperidino-etylester; 5c-9a,1la,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklopentyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyklohexy1- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; 5c-9a,1la,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-20-nor-l9-cyk1ohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; Sc-9u,lla,15(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18-cyklohexy1-prost-5- -en-l3-ynsyra-2-piperidino~etylester; Sc-9u,lla,l5(S)-trihydroxi~l9,20-dinor-18-cyklopentyl-prost- -5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; 5c-9a,llu,15(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-19,20-dinor-l8-cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; 5c-9u,llu,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; Sc-9u,lla,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklopentyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; 5c-9a,lla,lS(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; Sc-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluorø-18,19,20-trinor-l7- -cyklopentyl-prost-5,en.13-ynsyra-2-piperidino-etylester; Sc-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- ¿ -cykløpenty1-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; I 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,18,19,20-tetranor-16-cyklohexyl-¶ -prost-5-en-l3-ynsyra-2~piperidino-etylester; ' Sc-9a,1la,l5(S)-trihydroxi-17,18,19,20-tetranor-16-cyklopentylv -prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; Sc-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-17,l8,19,20-tetranor- -16-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; I 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-17,l8,l9,20~tetranorr -l6-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; ¿ 454 588 ll 5c-9a,lla,lS(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-16~metyl-18,19,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etyl- ester; Sc-9u,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino- -etylester; 5c-9a,l1a,l5(R)-trihydroxi-16(R)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino- -etylester; 5c-9a,lla,15(S)-trihydroxi-20-nor-l9-cyklohexyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-20-nor-l9-cyklopentyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; 7 Sc-9u,lla,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-20-nor-19-cyklohexyl -prost-5-en-l3-ynsyra~2-(N.N-dimetylamino)-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyk1o- hexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; Sc-9a,1la,l5(S)-trihydroxi~l9,20-dino:-18-cyklohexyl-prost- ~5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18-cyk1opentyl-prost- -5-en-13-ynsyra~2-(N,N-dimetylamino)-etylester; 5c-9a,1la,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-19,20-dinor-l8-cyklo- hexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; sc- au, nu, lsups) -tr1hy-ar°x1-'1a(s) -fluoro-ls , zo-dinor-Ls-cyk- lohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N~dimetylamino)-etylester; 5c-9a,1la,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklchexyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; 5c-9a,llu,l5(S)-trihydroxi~l8,19,20-trinor-l7-cyklopentyl- -prost-5-en~l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; So-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-17- -cyklohexyl-prost-5-en~l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etyl- ester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost~5-en-13-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etyl- ester; 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklopentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)~etyi- _ester; 454 588 12 5c-9u,lla,l5(R,S)-trihydroxi~l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-17- -cyklopentyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-ety1- ester; 50-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,18,l9,20-tetranor-16-cyk1ohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,18,19,20-tetranor-l6-cyklopenty1- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; Sc-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-l7,l8,19,20~tetranor- -16-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)- -etylester; _ 5c-9a,l1a,15(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-17,l8,l9,20-tetranor- -l6-cyklohexy1-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimety1amino)- -etylester; 5c-9a,lla,15(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl~l8,19,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetyl- amino)-etylester; ' 5c-9a,lla,l5(R,S)-trhydroxi-16(S)-fluoro-16-metyl-18,l9,20~ -trinor~l7-cyklohexyl-prost-5-en~l3-ynsyra-2-(N,N-dimetyl- amino)-etylester; Sc-9u,lla,lS(R)-trihydroxi-16(R)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3~ynsyra-2-(N,N-dimetyl- amino)-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-20-nor-l9-cyklohexyl-prost~5-en- -13-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9-oxo-lla,lS(S)-dihydroxi-20-nor-l9-cyklopentyl-prost-5~en- -l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; ' Sc-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-20-nor-l9-cyklohexy1- -prost-S-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9-oxo-llu,l5(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluorø-20-nor-l9~cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinor-18-cyklohexyl-prost- -5-en-13-ynsyra-2-etoxi*etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinor-l8-cyk1opentyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-f1uoro-l9,20-dinor-18- ~cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2~etoxi-etylester; 454 588 13 Sc-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9-oxo-llu,l5(S)-dihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklopentyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi~etylester; So-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l8,l9,20-trinor- -17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-17- -cyklopentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c~9-oxo-llu,l5(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluoro-l8,l9,20-trinor- -l7-cyklopentyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-l7,l8,l9,20-tetranor-l6-cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-l7,l8,l9,20-tetranor-16-cyklo- pentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; So-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-17,l8,l9,20-tetra- nor-l6-cyklohexyl-prost~5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluoro-17,18,l9,20-tetra- nor-l6-cyk1ohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo~lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; och 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(R)-fluoro-l6-metyl- -l8,l9,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi- -etylester; och de farmaceutiskt eller veterinärt godtag- bara salterna av de här ovan förtecknade 2-(N,N-dimetylamino)- -etylestrarna.
Föreningarna med den allmänna formeln (I) kan framställas genom ett förfaringssätt omfattande: a) omsättning av en optiskt aktiv eller racemisk förening en- ligt formel (II) eller ett reaktivt derivat därav 454 588 14 (ll) vari när symbolen --- betecknar en dubbelbindning, R'l är väte och R2 och R'3, tagna tillsammans, bildar en oxogruPPI eller, när symbolen --- betecknar en enkelbindning, R'l är hydroxi eller en känd skyddande grupp bunden till ringen genom en etersyre- atom, R är väte och R' är hydroxi. acyloxi eller en känd skyddanâe grupp bunden :ill ringen genom en etersyreatom eller R2 och R'3, tagna tillsammans, bildar en oxogrupp; en av R'4 och R'5 är hydroxi eller en känd skyddande grupp bunden till kedjan genom en etersyreatom och den andra är väte; och R6. R7, m och R8 är som ovan definierats, med en förening enligt formel (III) H - R (III) vari R är som ovan definierats, varvid erhålles en optiskt aktiv eller racemisk förening enligt formel (IV) (lv) cEc-c-c-(CHQm-RB å» 57 vari R, R'3, R2, R'l, R'4, R'5, R6, R7, m, R8 och symbolen 3:: är som ovan definierats, varefter,om nödvändigt, hydroxi- skyddsgrupperna avlägsnas; eller b) omsättning av en förening enligt formel (V), i optiskt aktiv eller racemisk form, 454 588 (V) vari L M år -CšC- eller -CH=é- och L är brom, klor eller jod; Z"är hydroxi eller en känd skyddande grupp bunden till ringen genom en etersyreatom; och R'4, R'5, R5, R7, m och R8 är som ovan definierats, med ett Wittig-reagens innehållande en -(CH2)4-COR-grupp, vari R är som ovan definieratslvarvid I bildas en optiskt aktiv eller racemisk förening enligt formel (VI) (vi) vari R, Z1 R'4, R'5, R6, R7, m och R8 är som ovan definierats, som, när ll- och 15-hydroxigrupperna föreligger i skyddande form, om önskvärt kan förestras och bilda ett 9a-acyloxi- derivat av en förening enligt formel (VI), sedan avlägsnas de skyddande grupperna i ll- och/eller 15-position, om när- varande, både i en förening enligt formel (VI) och i dess acyloxiderivat, varvid erhålles en förening enligt formel (I), vari R3 är hydroxi eller acyloxi, R2 är väte, Rl är hydroxi, symbolen 3:: betecknar en enkelbindning och k, R4, R5, R6, R7, m och R8 är som ovan definierats; eller c) oxidering av en optiskt aktiv eller racemisk förening enligt formel (VII) v. ,V.. .. _. .-.,,. _.. --.-..-.-.-.. 454 588 16 \\___.///\\\v//^\\\g0R R" RÖ š4 (vn I) š csc-ä-c-(cazhn-Rs H z' R"5 R7 vari Z' är en känd skyddande grupp bunden till ringen genom en etersyreatom; en av R“4 och R"5 är väte och den andra är en känd skyddande grupp bunden till kedjan genom en etersyre- atcm; och R, R6, R7, m och R8 är som ovan definierats; varvid bildas en optiskt aktiv eller racemisk förening enligt for- mel (VIII) LI'- f/r/I/ n coR RA, Ró __ (vm) S cgc-c-c-(CHQN-RB HS z' lå" å 7 vari Z', R, R"4, R“5, R6, R7, m och avlägsnande av de skyddande grupperna i en förening enligt formel (VIII), varvid bildas, beroende på reaktionsförhållan- dena, antingen en förening enligt formel (I), där symbolen 2:: betecknar en enkelbindning, Rl är hydroxi, R2 och R3 tagna tillsammans bildar en oxogrupp och R, R4, R5, R6, R7, m och R8 är som ovan definierats, eller en förening enligt formel (I), där symbolen ::: betecknar en dubbelbindning, R är väte, R2 och R3 tagna tillsammans bildar en oxogrupp l och R, R4, Rs, R6, R7, m och R8 är som ovan definierats; och/ I eller om önskvärt, omsätta en förening'enligt formel (I), vari_ hydroxigruppen(erna) eventuellt är skyddade med en syra eller ett reald-.ivt derma: därav ,varpâ om nödvändigt de skyddade grup- pen(erna) avlägsnas, och ett salt erhålles av en förening en- ligt formel (I); eller framställning av en förening enligt 454 588 17 formel (I) i fri form av ett salt därav; och/eller om önsk- värt omvandla en förening enligt formel (I) eller ett salt därav till en annan förening enligt formel (I) eller ettsalt därav, och/eller om önskvärt uppdela en blandning av isome- rer i de enskilda isomererna.
En känd skyddande grupp bunden till ringen eller till kedjan genom en etersyreatom, t.ex. en etergrupp, kan lätt omvandlas till en hydroxigrupp under milda reaktionsförhâllanden, t.ex. syrahydrolys. Exempel är acetaletrar, enoletrar och silyl~ etrar. De föredragna grupperna är: _ o-Alk \ o-I 0- cfl I 3 T ' _0_<:ï::> I (cH3)3-ïi-0- , CH 0-Alk 3 (cH3l3szo- . vari T är -O- eller -CH2~ och Alk betecknar en lågalkylgrupp.
En aminoskyddande grupp kan vara exempelvis en i peptidkemin vanligen rekommenderad skyddande grupp. Exempel på amino- skyddande grupper är formyl, en valfri halogen-substituerad C2-C6-alifatisk acyl, företrädesvis kloracetyl, dikloracetyl, tert-butoxikarbonyl, p-nitro-bensyloxi-karbonyl eller trityl. Även de aminoskyddande grupperna avlägsnas då reaktionen är avslutad, vanligen på känt sätt.
Om exempelvis den aminoskyddande gruppen är monokloracetyl- gruppen, kan den avlägsnas genom behandling med tiourea; formyl- och trifluoroacetyl-grupperna kan avlägsnas genom behandling med kaliumkarbonat i vattenhaltig metanol och tritylgruppen genom behandling med myrsyra eller trifluoro- ättiksyra. 454 588 18 Ett reaktivt derivat av en förening enligt formel (II), kan exempelvis vara en acylhalogenid, en azid, en reaktiv ester eller ett salt, såsom det salt som bildas med alkali- eller alkaliska jordarts-metaller eller en organisk bas.
Reaktionen mellan en förening enligt formel (II) eller ett reaktivt derivat därav och en förening enligt formel (III) kan genomföras antingen vid rumstemperatur eller under kyl- ning, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydro- furan, bensen, toluen, kloroform, metylenklorid, dimetyl- formamid och om önskvärt i närvaro av en bas, t.ex. natrium- bikarbonat, kaliumbikarbonat, natriumkarbonat eller i när- varo av någon annan syraacceptor såsom ett anjonbytarharts.
När en förening enligt formel (II) omsättes med en förening enligt formel(III), kan reaktionen lämpligen genomföras i närvaro av ett kondenseringsmedel, t.ex. en karbodiimid, karbonyldiimidazol och liknande.
Särskilt kan omsättningen av en syra enligt formel (II) med en förening enligt formel (III), där R betecknar -Y-(CH2)n-Z, d.v.s. en förening enligt formel H-Y-(CH2)n-Z, vari Y, n och Z är som ovan definierats, genomföras i närvaro av ett lämpligt dehydratiseringsmedel, vilket, som ovan sagts, kan vara en karbodiimid särskilt med formeln RIV-N=C=N-RV, vari vardera av RIV och Rv, lika eller olika, betecknar en alkyl eller cyklo-' alkylradikal, t.ex. etyl, 3-dimetylaminopropyl, isopropyl eller cyklohexyl. Denna reaktion kan genomföras i ett inert lösningsmedel, exempelvis valt bland CH2Cl2, CHCL3, etyleter, tetrahydrofuran, dimetylformamid, bensen, toluen eller ett lämpligt kolväte, såsom pentan, hexan och, om önskvärt, i när-É varo av en lämplig acyleringskatalysator, t.ex. pyridin, 4-dimetylaminopyridin (DMAP).
Omsättningen genomföres lämpligen i två steg, där det första steget är framställningen av det substituerade isoureaderiva- tet enligt formel (IX). 454 588 19 |v _ V R -nu-c-N-R (,X) Y-(cH2)n-z vari RIV, Rv, Y, n och Z är som ovan definierats, och det andra steget är omsättningen av denna förening med en lämplig prostansyra enligt formel (II).
Omsättningen av en alkylester av en syra enligt formel (II) med ammoniak, varvid erhålles en förening enligt formel (I) vari R är N/,»R', vari R' och R" båda är väte, kan genom- \R.. föras med gasformig ammoniak i en låg alifatisk alkohol, t.ex. metanol; i allmänhet kan reaktionen, när samma alkyl- ester omsättes med en lämplig amin enligt formel (III), utföras i ett inêrt lösningsmedel t.ex. bensen eller toluen, metanol, etanol, dietyleter, tetrahydrofuran och dimetylformamid, och vid temperaturer varierande från rumstemperatur till åter- flödestemperatur.
Omsättningen av en acylhalogenid, t.ex.ldpriden,av en syra enligt formel (II) med en amin enligt formel (III) kan ut- föras i ett inert lösningsmedel, t.ex. bensen eller toluen, eller i en vattenlösning i närvaro av en oorganisk bas, t.ex.
NaHCO3 eller Na2C03, som syraacceptor.
När i laktolen enligt formel (V) M är -C3C- eller -CH=CL~, i vilken L är brom eller jod, kan Wittig-reaktionen genomfö- ras genom att använda omkring l till 4, företrädesvis 2, mol Wittig-reagens per mol laktol och reaktionen kan pågå från omkring 10-20 minuter till åtskilliga timmar beroende på temperaturen, på reaktionsblandningens koncentration och på det använda Wittig-reagenset.
Om i laktolen enligt formel (V), M är -CH=CL-, vari L är klor, är det nödvändigt, att vid användning exempelvis av 454 588 1,5 till 2,5 mol Wittig-reagens per mol laktol, förlänga reak- tionstiden upp till tio timmar. Är det önskvärt med kortare reaktionstid, är det nödvändigt att använda ett stort över- skott Wittig-reagens; åtminstone 5 mol Wittig-reagens per mol laktol för reaktionstider på omkring 30 minuter. När i laktolen enligt formel (V) M är -CH=CL-, är därför L före- trädesvis brom eller jod.
När 1 laktol enligt formel (V) M är -CH=CL-, vari L är brom, klor eller jod, kan väteatomen som är bunden till kolatomen i 14-position vara antingen i trans-position, dvs. geometris- ka trans-isomerer, eller i cis-position, dvs. geometriska cis- -isomerer. Företrädesvis är de i trans-position. Wittig-reak- tionen genomförs enligt de betingelser som vanligen gäller vid en sådan reaktion, dvs. i ett organiskt lösningsmedel t.ex. dietyleter, hexan, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller hexametylfosforamid i närvaro av en bas, företrädesvis natriumhydrid och kalium-tert.butoxid, vid temperaturer från omkring 0°C till reaktionsblandningens återflödestemperatur, företrädesvis vid rumstemperatur eller lägre.
Uttrycket "wittig-reagens" omfattar föreningar med den allmän- na formeln (Q)3æP-(CH2)4-COR Hale, vari Q betecknar aryl, t.ex. fenyl, eller alkyl, t.ex. etyl; Hal betecknar halogen, t.ex. brom eller klor, och R är som ovan definierat.
Framställningen av Wittig~reagenset behandlas i detalj av Trippett, Quart.Rev.: (1963) XVII, nr. 4,406.
När i laktolen enligt formel (V) M är -CH=CL-, vari L är som ovan definierats, sker dehydrohalogeneringen vid omsättningen med Wittig-reagenset lika lätt när väteatomen, som är bunden till kolatomen i 13-position, och halogenatomen, som är bun- den till kolatomen i 14-position, är i trans-positionen som när de är i cis~positionen.
..,.-..J 454 588 21 Den eventuella acyleringen av 9a-hydroxigruppen i en förening enligt formel (VI) för att ge respektive 9d-acyloxi-derivat kan genomföras på vanligt sätt, t.ex. genom behandling med en anhydrid eller en halogenid, t.ex. en klorid av en kar- boxylsyra i närvaro av en bas.
Oxideringen av 9a-hydroxi-gruppen i en förening enligt for- mel (VII) för att ge motsvarande 9-oxo-derivat kan utföras med t.ex. Jones reagens (G.I. Poos och al. Am. Soc. 75, 422, 1953) eller Moffat-reagens (Am. Soc. 87, 5661, 1965).
Avlägsnandet av de kända skyddande grupperna bundna till ring- en eller respektive till kedjan av en etersyreatom genomförs om behövligt under betingelser för mild syrahydrolys, t.ex. med en mono- eller poly-karboxylsyra, såsom myrsyra, ättik- syra, oxalsyra, citronsyra och vinsyra, och i ett lösningsmedel, som kan vara t.ex. vatten, aceton, tetrahydrofuran, dimetoxi- etan och låga alifatiska alkoholer och blandningar därav, eller med en sulfonsyra, t.ex. p-toluen-sulfonsyra i ett lös- ningsmedel såsom en lâg alifatisk alkohol, t.ex. i metanol eller i etanol eller med ett polystyrensulfon-harts. Exempel- vis användes en lösning av 0,1 till 0,25 n poly-karboxylsyra i vatten, t.ex. oxalsyra eller citronsyra, i närvaro av ett lämpligt lâgkokande samlösningsmedel som är blandbart med vatten och som lätt kan avlägsnas i vakuum vid reaktionens slut. Som tidigare berörts kan borttagandet av de skyddande grupperna i en förening enligt formel (VIII), beroende på omständigheterna, ge antingen en förening enligt formel (I) vari symbolen 1:: är en enkelbindning, Rl är hydroxi och R2 och R3 tagna tillsammans bildar en oxogrupp, eller en förening enligt formel (I) vari symbolen ::: är en dubbelbindning, R2 är väte, R2 och R3 tagna tillsammans bildar en oxogrupp.
Den första kan framställas som enda omsättningsprodukt när reaktionen förlöper mellan 25°C och 35-40°C, medan vid högre temperaturer, t.ex. under åtskilliga timmar vid återflödes- temperatur, endast den andra erhålles. 454 588 22 Den eventuella saltbildningen av en förening enligt formel (I) liksom omvandlingen av ett salt till en fri förening och separeringen av en blandning av isomerer i de enskilda iso- mererna kan genomföras med konventionella metoder. Exempel- vis kan separeringen av en blandning av geometriska isomerer, t.ex. cis- och trans-isomerer, genomföras med fraktionerad kristallisering ur ett lämpligt lösningsmedel eller genom kromatografi: antingen kolonn-kromatografi eller vätskehög- trycks-kromatografi.
Föreningar enligt formlerna (II) och (V) är redan kända (t.ex. nâgra av dem beskrivs i Brittiska patentskrifterna 1.483.880 och 1.583.263) eller kan fås från kända föreningar genom kända metoder. Exempelvis kan laktol (V), vari M är -CëC- , framställas genom dehydrohalogenering av en laktol (V), i vilken M är -CH=CL-, vari L är halogen. Dehydrohalogenering kan genomföras i ett aprotiskt lösningsmedel, företrädesvis valt bland dimetylsulfoxid, dimetylformamid och hexametylfosfor- amid, genom behandling med en bas företrädesvis vald bland kalium-f-.ert-butylat, en alkalimetall-amia och ca so -cn e 3 2 2 anjonen. Även föreningarna enligt formel (III) är kända eller kan fram- ställas med kända metoder ur kända föreningar.
Bland de ovan beskrivna reaktionsmellanprodukterna är före- ningen enligt formel (IV) ny och utgör annat ändamål för före- liggande uppfinning.
Föreningarna enligt uppfinningen är användbara i human terapi och i veterinär medicin vid alla sjukdomar där naturliga prostaglandiner behövs, men har fördelen av överlägsen resi- stens mot enzymet l5-prostaglandin-dehydrogenas, vilket som bekant, snabbt inaktiverar de naturliga prostaglandinerna.
Därjämte visar föreningarna enligt uppfinningen, t.ex. 5c-9a,lld,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklohexyl-prost-5-en- -13-ynsyra-etoxi-etylester och So-9d,lla,l5(S)-trihydroxi- 454 588 23 -17,18,19,20-tetranor-l6-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra- 2~etoxi-etylester, när de ges oralt en lângvarigare effekt än moderföreningarnærsyra- eller alkylestrar.
Föreningarna enligt uppfinningen visar, förutom att ha lång- varigare effekt vid oral administration, en lângvarigare och större effekt än de naturliga prostaglandinerna även vid parenteral administration, t.ex. vid intravenös eller intra- muskulär injektion, vaginalt eller vid inhalation.
Skillnaden beror på det förhållandet att föreningarna enligt denna uppfinning är både mer resistenta mot metabolisk inak- tivering och adsorberas effektivare av epitelvävnader. än motsvarande syraanaloger.
I samband med den ökade absorbtionen beroende på deras minska- de polaritet och ökade hyrofilitet är föreningarna enligt uppfinningen ägnade att ge en initial snabb vävnadsfördelning varefter de långsamt frigörs tillbaka i blodet, där de hydro- lyseras till fria syror, varvid erhålles en högre blodhalt av aktiva prostanoider. Försök in vitro bekräftar den extremt snabba plasmahydrolysen av uppfinningens ester- och amid- derivat till respektive syraderivat.
Toxiciteten hos föreningarna enligt uppfinningen befanns vara helt försumbar och de kan därför utan fara användas både i terapi och i veterinärmedicin. Toxicitetsvärderingen (som orienterande akut toxicitet, dvs. LD50) genomfördes t.ex. enligt följande: möss som varit utan föda i nio timar be- handlades oralt med engångsadministration i stigande doser, varefter de omhändertogs och fick normal föda; LDSO bestämdes på sjunde dagen efter behandlingen.
Exempelvis befanns LD50 för föreningen 5c-9a,lla,l5(S)- -trihydroxi-20-nor-l9-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2- -etoxi-etylester vara >-3 g/kg kroppsvikt.
Som redan sagts kan de föreningar som täcks av denna uppfin- 454 588 24 ning ha samma användning som när naturliga prostaglandiner behövs. Exempelvis visar dessa föreningar särskilt 9a-hydr- oxi-derivaten.oxytocisk verkan, dvs. de kan användas i stället för oxytocin för att sätta igång värkarbete eller för att för- driva ett dött foster hos gravida honor, både hos människor och djur.
Vid denna användning ges föreningarna antingen som intravenös infusion med en.dus av ungefär 0,01-0,05lpg/kg/minut till slutet av värkarbetet, eller oralt i singel- eller multipel- doser från omkring 0,05 mg till omkring 5 mg per dos.
Dessutom har de föreningar som täcks av denna uppfinning, sär- skilt 9u-hydroxiderivaten, också luteolytisk aktivitet och har starkare verkan, särskilt i parenteral administration, än de besläktade välkända föreningar som nämnts ovan. Exempel- vis befanns den luteolytiska aktiviteten hos föreningen 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-18,l9,20-trinor-l7-cyklohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester, uttryckt som EDSO- -värde och bestämt på hamster efter subkutan injektion [enligt A.B. LABHSETWAR, Nature, volym 230, sid. 528 (l97l)], vara 4 /ng/kg, medan under samma experimentella betingelser, ED50- -värdet för den välkända föreningen 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi- -18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-metyl- ester befanns vara Qlpg/kg. Föreningarna enligt uppfinningen. kan därför användas vid fertilitetskontroll med fördelen av en väsentligt minskad förmåga att stimulera glatt muskulatur, varför bieffekterna hos naturliga prostaglandiner, såsom kräkning och diarré, saknas.
I följande experiment utvärderades denåluteolytiska effekten i dräktiga hamstrar. Aktíviteten för en representativ grupp av föreningar, enligt föreliggande uppfinning, nämligen 5c_9a,11d»15(Srtrihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester (förening A); 5c-9a,lld-l5(S%tríhydroxi-18,l9,20-trinor-l7-cyklohexyl- _Pr0st-5_en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester (förening B): 454 588 Sc-9fl,l1d~l5(S¥trihydroxi-18,l9,20-trinor-l7-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester (förening C); och 5c-Qflßl1d~15(Srtrihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester (fÖY-'eflíflä Dhfläfflföflës med den för den mest aktiva föreningen enligt SE-422.057, näm- ligen 5c-94;lld=l5(Sltrihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-metylester (förening F) och den för tvâ typiska föreningar enligt nämnda patent, nämligen 5c-9«,lhi- -l5(Sltrihydroxi-18,l9,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3- -ynsyra (förening E) och 5c-9«gll«&l5(S¥trihydroxi-l8,l9,2Û- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-n-pentylester (förening G).
För erhållande av den dosterminerande dräktigheten i 50% av djuren (ED50) användes olika doser av varje förening. Resul- taten av testet är sammanfattade i följande tabell l.
TABELL l Förening puteolytisk aktivitet ED50 ug/kg s.c. 4 6 6 . 12 9 n m m U 0 W ” Av resultaten i tabellen framgår att föreningarna A, B, C och D enligt föreliggande uppfinning besitter oväntade bättre egenskaper än de tidigare kända föreningarna E, F och G.
En annan användbar egenskap hos föreningarna enligt denna upp- finning särskilt 9-oxo-derivaten, är deras anti-ulcerogena ak- tivitet. Sålunda kan de användas för att minska och kont- rollera stark gastrisk sekretion hos däggdjur och pà så sätt minska eller eliminera bildningen av gastrointestinala sår och påskynda läkningsprocessen för de sår som redan förefin- nes i gastrointestinalomràdet. I detta samband kan föreningar- 454 588 26 na enligt uppfinningen också användas för att minska de oöns- kade gastrointestinala bieffekter som härrör frân systematisk administration av antiinflamatoriska prostaglandinsyntetas- inhibitorer och kan därför användas för detta syfte tillsam- mans med dessa. Vid denna användning ges föreningarna enligt uppfinningen företrädesvis oralt i singel- eller multipel- doser, där dosen för vuxna människor varierar från 0,%pg till omkring Sßlpg/kg kroppsvikt.
Inom alla ovannämnda användningsområden beror den riktiga behandlingen på den behandlade patientens sjukdomshistoria, och den specifika behandlingen enligt ovanstående riktlin- jer lämnas till läkarens omdöme.
Föreningar enligt formel (IV) har sama farmakologiska effek- ter som föreningarna enligt formel (I) och ges till människor eller djur i samma terapeutiska syfte, i samma doseringsstor- lekar och med samma administrationssätt. - De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen är van- ligtvis beredda enligt konventionella metoder och ges i far- maceutisk lämplig form. Exempelvis kan de fasta orala bered- ningsformerna innehålla, tillsammans med den verksamma före- ningen, spädningsmedel t.ex. laktos, dextros, sackaros, cel- lulosa, majsstärkelse och potatisstärkelse; smörjmedel såsom silika, talk, stearinsyra, magnesium- eller kalciumstearat, och/eller polyetylenglykoler; bindemedel såsom stärkelse, arabiskt gummi, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellu- losa, polyvinylpyrrolidon; sönderdelningsmedel såsom stärkel- se, alginsyra, alginater, natriumstärkelseglykolat1 brusme- del; färgämnen; sötningsmedel; vätmedel, t.ex. lecitin, poly- ; sorbater, laurylsulfater; och allmänt icke toxiska och farma- kologiskt inaktiva ämnen använda i farmaceutiska kompositio- ner. Nämnda farmaceutiska beredningar kan tillverkas på känt sätt, t.ex.,genom blandning, granulering, tablettering, socker- överdragning eller filmöverdragning. Flytande dispersioner för oral administration kan vara t.ex. siraper, emulsioner och I 454 588 27 suspensioner. Siraper kan innehålla som bärare exempelvis sackaros eller sackaros med glycerin och/eller mannitol och/eller sorbitol; särskilt kan en sirap som skall ges till diabetiska patienter innehålla som bärare endast ämnen som icke metaboliseras till glykos, eller som i mycket ringa mängd metaboliseras till glykos, t.ex. sorbitol.
Suspensioner och emulsioner kan innehålla som bärare exempel- vis naturligt gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcel- lulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol.
Suspensioner eller lösningar för intramuskulär injektion kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceu- tiskt godtagbar bärare, t.ex. sterilt vatten, olivolja, etyl- oleat, glykoler, t.ex. propylenglykol och, om önskvärt, en lämplig mängd lidokainhydroklorid.
Lösningar för intravenösa injektioner eller infusioner kan innehålla som bärare t.ex. sterilt vatten eller företrädes- vis kan de finnas i form av sterila, vattenhaltiga, isoto- niska saltlösningar.
Suppositorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutiskt godtagbar bärare, t.ex. kakao- smör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel som utgöres av polyoxietylensorbitanfettsyreester eller lecitin.
Som framhâllits ovan kan ytterligare ett administrationssätt vara inhalation. För sådant ändamål kan lämpliga beredningar bestå av en suspension eller en lösning av den verksamma be- ståndsdelen, företrädesvis i form av ett salt, t.ex. natrium- saltet i vatten, för administration med vanlig nebulisator.
Alternativt kan beredningarna bestå av en suspension eller en lösning av den verksamma beståndsdelen i ett vanligt i vätske- form överfört drivmedel såsom diklordifluormetan eller diklor- tetrafluoretan, för att administreras från en tryckbehållare, dvs. en aerosolflaska. 454 588 28 När läkemedlet inte är lösligt i drivmedlet, kan det bli nöd- vändigt att tillsätta ett samlösningsmedel såsom etanol, di- propylenglykol, isopropylmyristat och/eller ett ytaktivt me- del till beredningen för att uppslamma läkemedlet i drivmed- let, och sådana ytaktiva ämnen kan vara vilket som helst som vanligen används för detta ändamål, såsom non-joniska ytak- tiva ämnen t.ex. lecitin. Andra lämpliga farmaceutiska former kan vara exempelvis pulver. Pulver kan administreras med lämp- lig insuffleringsapparat och i detta fall kan det finfördela- de pulvret av den aktiva substansen blandas med ett spädnings- medel såsom laktos.
Denna uppfinning belyses men begränsas inte av följande exempel.
Förkortningarna THP, DMSO, THF och Et0H avser respektive tetrahydropyranyl, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran och etylalkohol.
Alla temperaturer anges i Celsius grader, och mätningar av optisk vridning hänför sig till 20°C och en koncentration av l viktprocent av föreningen i det specifika lösningsmedlet.
Exempel l En lösning av 1,162 g kalium-tert.butoxid i 10 ml torr DMSO omrördes undertorr-kvävgas och 4,3 g trifenylfosfonium-pentan- syra-2-piperidino-etylesterbromid tillsattes. Under tillsatsen hölls reaktionsblandningens temperatur under 30°C genom vatten- bad; sedan tillsattes en lösning av 0,830 g 3u,5d,dihydroxi-26- -[2-bromo-3(S)-hydroxi-S-cyklohexyl-pent-trans-l-enyl]-lar -cyklopenuanacecaidenya-a' -iaktol-bis-THP-eter i io m1 ton.- DMSO. Reaktionen avslutades efter omkring 30 minuter och bland- ningen avkyldes med vatten och extraherades sedan med dietyl- eter. Lösningsmedlet avlägsnades och råprodukten renades på silikagel med en blandning av hexan/etylacetat = 6/4 som eluent, varvid erhölls 0,810 g ren Sc-9u,lla,l5(S)-trihydroxi- -18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperi- dino-etylester-ll,15-bis-THP-eter: [u]D = + 61,7 (C=l Et0H). 454 588 ¿9 Sc-9d,llu,l5(S)-trihydroxi-18,l9,20-trinor-l7-cyklohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-(piperidino)-etylester-ll,l5-bis- -THP-eter (0,8l0 g) löstes i en blandning av aceton (10 ml) och ln oxalsyrelösning (10 ml) och omrördes 6 timmar vid 40°C.
Reaktionslösningen späddes med 10 ml vatten. Acetonen destil- lerades och blandningen extraherades med etyleter. Råproduk- ten renades på silikagel med etylacetat:cyklohexan = 50:50 som eluent, varvid erhölls 0,535 g ren 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi- -18,19,20~trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2- -(piperidino)-etylester [d]D = + 22,7 (C = 1 EtOH).
Exemgel 2 1,7 ml Jones reagens droppades i en lösning av 1,27 g So-9a,lla,15(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-l7~cyklohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra~2-(N,N-dimetylamino)-etylamid-1l,l5- -bis-THP-eter i 20 ml aceton som kylts till -25°C och tempe- raturen hölls vid -2s°c. när t111satsen var slutföra fick reaktionsblandningens temperatur stiga till -8°C och bland- ningen omrördes i 20 minuter.
Den späddes sedan med bensen, tvättades med mättad vattenlös- ning av (NH S04 till neutral reaktion, torkades och induns- 4)2 tades vid 20°C under vakuum.
Den råa återstoden (1,2 g) innehållande 5c-9a,llu,lS(S)- -dihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra; 2-(N,N-dimetylamino)-etylamid-ll,l5-bis-THP-eter löstes i ml aceton och behandlades med 5,7 ml 1 n oxalsyralösning vid 4o°c 1 8 timmar.
Sedan reaktionen avslutats, avdunstades acetonen i vakuum och gav en återstod som efter kromatografi på silikagel med en blandning av etylacetat/hexan = 30/70 gav 01650 9 re“ 5°'9'°x°” _11Q,l5(5)-dihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en- _l3-ynsyra, 2-(N,N-dimetylamino)-etylamid: [a]D = - 27,8 (c=1 Eton). 454 588 Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: Sc-oxo-lIa,l5(S)~dihydroxi-20-nor-l9-cyklohexyl-prost-5-en- l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [GID = - 31,2 Sc-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-20-nor-l9-cyklopentyl-prost-5- -en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D = - 32,1 5c-9-oxo-l1a,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-19-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D = -29,6 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylaster; [QJD = -33,5 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinor-18-cyklohexyl-prost- -5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = -32,1 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-18,20-dinor-18-cyklopentyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-efioxi-etylester; [a]D = -37,8 5c-9-oxo-1la,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D =-34,9 Sc-9-oxo-llu,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-S-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D=-33,8 5c-9-oxo-1la,lS(S)-dihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = -38,7 454 588 31 5c-9-oxo-1la,l5(S)-dihydroxi-18,l9,20-trinor-17-cyklopentyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = -40,2 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-S-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D=-18,2 5c-9-oxo-1la,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D=-27,7 Sc-9-oxo-llq,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklopenty1-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester: [u]D=3l,6 5c-9-oxo-1la,l5(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluoro-l8,19,20-trinor- -l7-cyklopentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = -29,7 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihydroxi-17,18,19,20-tetranor-16-cyk1ohex- yl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi~etylester; [a]D = -41,2 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-17,l8,l9,20-tetranor~l6-cyklo- pentyl-prost-5~en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D= -48,6 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-17,18,l9,20-tetranor- -l6-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = -21,7 Sc-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi~l6(S)-fluoro-17,l8,l9,20-tetra- nor-l6-cyk1ohexyl~prost-5-en-13-ynsyra~2-etoxi-etylester; [u]D = -20,2 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi~l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor~17-cyklohexyl-prost-5-en-13~ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = -48,5 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19.ZO- -trinor-l7-cyk1ohexyl-prost-5-en-l3~ynsyra-2-etoxi-etylester; [MD = -45,5 Sc-9~oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(R)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi~etylester; [a]D = -56,3 5c-9-oxo-l1a,l5(S)-dihydroxi~20-nor-19-cyklohexyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; [a]D = -30,7 5c-9~oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-20-nar-19-cyklopentyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; [a]D = -29,8 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-19-cyk1o~ hexyl-prost-5-en-l3~ynsyra-2-piperidinqjetylester; [a]D=-30,1 454 588 32 5c-9-oxo-lla,lS(R,S)-dihydroxi-l6(S)-f1uoro-20-nor-19-cyk1o- hexyl~prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester;[a]D=-31,5 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinor-18-cyklohexyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; [u]D = ~30,2 Sc-9-oxo-11a,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinor-18-cyk1opentyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; [a]D = -32,5 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; [a]D = ~3l,7 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; [a]D = -32,5 5c-9-oxo-llafL5(S)-dihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cykløhexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino*ety1ester; [a]D = -32,9 So-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklopentyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; [c]D = -35,2 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; [u]D = -20,1 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l8,l9,20-trinor- -l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; [a]D = -22,5 5c-9-øxo-lla,l5(R)~dihydroxi-16(S)-fluoro-18,l9,20-tronør-l7- -cyklopentyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; (all) = -3o,2 5c-9-oxo-llu,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l8,l9,20-trinor- -l7-cyklopentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester; (all) = -27,s 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-17,l8,l9,20-tetranor-l6-cyklo- hexyl-prost~5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester;[a]D= -40,7 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-17,l8,l9,20-tetranor-16-cyklo- pentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-piperidino-etylester;[a]D= -45,5 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-17,l8,l9,20-tetranor~ -l6-cyklohexyl~prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; [a]D = -20 454 588 33 Sc-9-oxo-11a,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-17,18,l9,20-tetra- nor-16-fycklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino-etylester; [a]D = -20,1 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinør-l7-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino- -etylester; [u]D =-42,9 5c-9-oxo-1la,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl~l8,19,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en~l3-ynsyra-2-piperidino- -etylester; [a]D = -41,7 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(R)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-piperidino- -etylester; [a]D = -55,6 5c~9-oxo-llu,l5(S)-dihydroxi-20-nor-l9-cyklohexyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [u]D = -30,7 Sc-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-20-nor-l9-cyklopenty1-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = -31 Sc-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyk1ohexyl- -prost-5-en-l3-yusyra~2-morfolino-etylester; [u]D = -28,9 5c-9-oxo-l1a,l5(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluoro-20-nor~l9-cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester;[u]D = -32,9 5c~9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinor-l8-cyklohexyl-prost- -5~en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = -31,9 Sc-9-oxo-llu,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinor-l8-cyklopentyl-prost- ~5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = -35,8 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-f1uoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = -33,7 Sc-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-f1uoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [alm = -3o,6 5c-9-oxo-l1a,l5(S)-dihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyk1ohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [QJD = -36,2 5c-9-oxo-llu,l5(S)-dihydroxi-18,19,20-trincr-17-cyklopenty1- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = -39,1 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester;[a]D = -21,1 454 588 34 Sc-9-oxo-llu,15(R,S)-dihydroxi~l6(S)-fluoro-l8,l9,20-trinor- -17-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = -26,6 Sc-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklopentyl-prost-5-en~l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [GID = ~30,2 _ Sc-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l8,l9,20-trinor- -17-cyklopentyl-prost-5-en~l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = 25,9 Sc-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-17,l8,l9,20-tetranor-l6-cyklo- hexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [c]D =-40,2 Sc-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-17,l8,l9,20-tetranor-l6-cyklo- pentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester;[a]D=-45 Sc-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-17,18,l9,20-tetra- nor-16-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = -20,1 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l7,l8,l9,20- -tetranor-l6-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino- -etylester; [a]D = -20,7 Sc-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-S-en-13-ynsyra-2-morfolino-etyl- ester; [a]D = -49,2 5c-9-oxo-1lu,lS(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluoro-16-metyljl8,19,20~ -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etyl- ester; [a]D = -46 5c-9-oxo~lla,l5(R)-dihydroxi-16(R)-fluoro-16-metyl-18,19,20- - -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino- -etylester; [a]D = -49,8 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-20-nor-19-cyklohexyl-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; [u]D = -32,4 Sc-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-20-nor-19-cyklopentyl-prost-5- -en-13-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; [a]D = -33,3 5c~9-oxo-lla,15(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-19-cyklohexyl¥ -prost-5-en~l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; = _31] 6 454 588 5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihydroxi-l6(S)~fluoro-20-nor-l9-cyklo- hexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; [a]D = -32,1 5c-9-oxo-11a,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinor-18-cyklohexyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; [a]D = -31 5c-9-oxo-llu,l5(S)-dihydroxi-19,20-dinør-18~cyklopentyl-prost- -S-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester: [QID = -36,5 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro~l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etyl- ester; [a]D = ~30,7 Sc-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluorø-19,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-S-en-l3-ynsyra~2-(N,N-dimetylamino)-etyl- ester; [a]D = -31,9 Sc-9-oxo-11u,l5(S)-dihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; [OJD = -42,5 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-18,19,20~trinor-l7-cyklopenty1- -prost~5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; [alla = -4s,9 5c-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi~l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etyl- ester; [u]D = -27,2 :-9-oxo-llu,l5(R,S)-dihydroxi-16(S)-fluoro-l8,l9,20-trinor- -l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)- -etylester; [u]D = -29,2 Sc-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-16(S)-fluoro-18,19,20-trinor-17- -cyklopentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)- -etylester; [GID = ~30,7 5c-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi~l6(S)-fluoro-l8,l9,20-trinor- -l7-cyklopentyl-prost-5~en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)- -etylester; [u]D = -25,2 5c-9~oxo-lla,l5(S)-dihydroxi-l7,l8,l9,20~tetranor-l6-cyklo- hexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester; [a]D = -40,8 5c-9-oxo-lla,l5(S)-dihydroxi~l7,l8,l9,20-tetranor-l6-cyklo- pentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N~dimetylamino)-etylester; = _5012 454 588 36 5c-9a,lla,l5(R)-trihyâroxi-16(S)-fluoro-l7,l8,l9,20-tetranor- -16-cyklohexyl-prcst-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a1D = +l4,l 5c~9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-flqoro-l7,l8,l9,20-tetranor- -16-cyklohexyl-prost-S-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [oJD = +2o,5 Sc-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-17-cyklohexyl~prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etyl- ester; [a]D = +33,l 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino- -etylesterz [u]D = +37,6 Sc-9u,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(R)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino- -etylester; [a]D = +44,4 5c-9u,lla,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklohexyl-prost-5-en- -13-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklopentyl-prost-5-en- -13-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,llu,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluomo-20-nor-l9-cyklohexy1- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-20-nor-l9-cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9u,lla,l5(S)~trihydroxi-19,20-dinor-18-cyklohexyl-prost-5- -en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18-cyklopenty1-prost-- -5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,llu,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-19,20-dinor-l8-cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c~9a,lla,l5(S)-trihydroxi~l8,l9,20-trinor-l7~cykl0hexyl- -prost-S~en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklopentyl- -prost-5-en-13~ynsyra-2-etoxi-etylaster; Sc-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 454 588 37 5c~9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-17,l8,l9,20-tetra- nor-l6-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)- -etylester; [a]D = -19,6 5c-9-oxo-l1a,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-l7,l8,l9.20- -tetranor-l6-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetyl- amino)-etylester; [a]D = -22,2 Sc-9-oxo-lla,l5(R)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylami- no)-etylester; [QID = -39,7 Sc-9-oxo-lla,l5(R,S)-dihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5~en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetyl- amino)~etylester; [d]D = -40,9 Sc-9-oxo-lld,l5(R)-dihydroxi-16(R)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetyl- amino)-etylester, [u]D = -51,3.
Exemgel _3 Under kväveatmosfär upphettades 1,49 g NaH (80% i mineralolja) suspension i torr nMso (40 m1) vid eo°c i 3 timmar tills väc- gasutvecklingen upphört, sedan kyldes lösningen till l0 till l5°C och en lösning av trifenyl-(4~morfolino-2-etoxikarbonyl- butyl)-fosfoniumbromid (l3,63 g) i 20 ml torr DMSO tillsattes under kraftig omröring. 3a,5drdihydroxi-2ß-[2-bromo-3(S,R)-hydroxi-4(S)-fluoro-5- -cyklohexyl-pent-trans-l-enyl]-la-cyklopentan-acetaldehyd-Y-' -laktol (1,1 g) sattes till den erhållna djupt röda lösningen.
Efter upplösning späddes den erhållna blandningen med en blandning av is/vatten = l/1 och extraherades sedan med di- etyleter. Lösningsmedlet avlägsnades och râprodukten renades É på silikagel med en blandning av etylacetat/hexan = 80:20 som ' eluent: 0,975 g erhölls av ren So-9u,lla,l5(R,S)-trihydroxi- -l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor~l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3- -ynsyra-2-morforlino-etylester: [a]D = + 26,3 (C=l EtOH).
På analogt sätt erhölls följande föreningar: _ ,..\,.. ...__ --.m-e 454 588 38 Sc-9a,llu,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklohexyl-prost-5-en- -13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +20,l 5c-9a,llu,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklopenty1-prost-5-en- -l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +26,4 Sc-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyk1ohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +29,5 Sc-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-20-nor~l9-cyklohexyl- -prost-S-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +26,2 Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18-cyklohexyl-prost-5- -en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D + 30,7 Sc-9a,1la,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18-cyklopenty1-prost- -5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +33,2 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-19,20-dinor-l8-cyklo- hexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D=+18,7 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-f1uoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-S-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +20 5c-9a,lla,l51S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyk1ohexyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +17,6 5c-9u,l1a,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklopentyl- -prost-5-en-13-ynsyra-å-morfolino-etylester; IGID = +l9,6 5c~9u,llu,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trin0r-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +l3,l Sc-9u,Lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- cyklopentyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolíno-etylester; [a]D = +l3,9 5c-9a,llu,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklopentyl-prost-5-en~l3-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a}D = +2l,7 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,18,19,20-tetranor-l6-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etyl; [a]D = +37,9 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,l8,l9,20-tetranor-16-cyklopenty1- -prost-5-en-13-ynsyra-2-morfolino-etylester; [a]D = +42,2 454 588 39 5c-9a,1la,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-18,19,20~trinor~l7- cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9u,lla,l5(R)-trihydroxi~l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklopentyl-prost-5~en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-17- -cyklopentyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,18,l9,20-tetranor-l6-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-17,18,19,20-tetranor-l6-cyk1o- pentyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester3 Sc-9a,llu,l5(R)-trihydroxi-l6(S)~fluoro-l7,l8,l9,20-tetranor- -l6-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; Sc-9a,l1a,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-17,18,l9,20-tetranor- -16-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxifetylester; 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor~l7-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9d,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9u,llu,l5(R)-trihydroxi-l6(R)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-l7~cyk1ohexy1-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; 5c-9a,llc,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklohexy1-prost- -5,en-l3-ynsyra~2-piperidino-etylester; 5c-9a,llu,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-2-(N,N-dimetylamino)-etylester;[å]D = + 28,5 Exemgel 4 cucl (o,o17 g) sattes till en lösning av 1,373 g aicyklonexyi- karbodiimid (DCC) i 0,661 g 2-etoxi-etanol kyld vid OOC. Bland- ningen omrördes omkring 1 timme vid 0°C, sedan fick den anta rumstemperatur och hölls vid denna temperatur i 24 timmar.
Blandningen späddes sedan med hexan (5 ml), filtrerades på silikagel och tvättades med hexan.
Lösningsmedlet avlägsnades och 1,00 g ren dicyklohexyl-2- -etoxi-etylisourea erhölls. Denna löstes i 10 ml THF (destillerad medelst CaCl2) och sattes till en lösning av 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyk1ohexyl- -prost~5~en~l3-ynsyra (1 g ) i 10 ml torr THF. 454 588 40 Blandníngen värmdes till 60°C och hölls vid denna temperatur i 6 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum och den erhållna râprodukten renades på silikagel med en blandning av etylacetat/cyklohexan = 70/30 som eluent. 0,850 g erhölls av ren Sc-9u,lla,l5(S)-trihydroxi-18,l9,20-trinor-l7-cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester: [a]D= +29,7; [a1365 = +97,4 (c=1 Eton) .
Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: 5c-9a,lla,l5(S)-trihydfoxi-20-nor-l9-cyklohexyl-prost-5-en- -13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = + 21,2 Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklopentyl-prost-5-en- -13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +27 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyklohexyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +28,2 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyklo- hexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +29,6 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18,cyklohexy1-prost- -5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D = +3l,7 Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-19,20-dinor-18-cyklopentyl-prost- -5-en-13-ynsyra~2-etoxi-etylester; [a]D = +32,6 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D= +18 Sc-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi~l6(S)-fluoro-l9,20-dinor-l8- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester;[a]D=+22 5c-9a,lla,l5(S)~trihydroxi-18,19,20-trinor-17-cykloheptyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D=+l9,2 Sc-9u,lla,l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklopentyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +22,2 5c-9u,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7- -cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D=+l4,2 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-l8,l9-20-trinor-l7- cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi~etylester; [u]D=+l7,2 Sc-9a,llu,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklopentyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester;[u]D=+l4,8 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-l6(S)fluoro-18,l9,20-trinor-l7- cyklopentyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester;[a]D=+24 454 588 4í Sc-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-l7,l8,l9,20-tetranor-16-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [QID = +38,6 Sc-9a,l1u,l5(S)-trihydroxi-l7,l8,l9,20-tetranor-16-cyklopentyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +4l,2 Sc-9a,llu,l5(R)-trihydroxi-16(S)-fluoro-17,18,19,20-tetranor- -l6-cyklohexyl-prost-5~en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +16 5c~9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-17,18,l9,20-tetranor- -l6-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +22,7 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-l6(S)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-l7-cyk1ohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +34,6 5c-9a,lla,l5(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro-16-metyl-18,19,20- -trinor-17-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [GUD = +39,2 5c-9a,lla,l5(R)-trihydroxi-16(R)-fluoro-16-metyl-18,l9,20- -trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +46 5c-9 ,ll ,l5(S)-tríhydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl- -prost-5-en-13-ynsyra-2-(N,N-dimetylamíno)-etylester; [GL] = +,28,5.
D 454 588 42 Exemgel '5 Enlösning av Sc-9-øxo-lla,l5(S)-dihydroxi-l6(R)-fluoro-20- -etyl-prost-5-en-l3-ynsyra-amid-ll,lS-bis-THP-eter (0,50 g) i aceton (10 ml), tillsatt med ln oxalsyralösning (10 ml), behandlades vid âterflödestemperatur i 7 timmar. Överskottet av aceton avlägsnades under vakuum och lösningen extraherades med dietyleter. Det organiska extraktet koncentrerades och absorberades på syratvättad silikagel. Eluering med blandning- ar av bensen/dietyleter gav 0,20 g 5c~9-@xo-l5(S)-hydroxi- -l6(R)-fluoro-20-etyl-prosta-5,10-dien-13-ynsyraamid: [a]D = +3,5 (C=l EtOH).
Pâ analogt sätt, utgående från de 9-oxo-ll,l5-bis-THP-eter mellanproduktsderivat som erhållits enligt exempelz , fram- ställdes följande föreningarzâc-9-oxo-15(S)-hydroxi-20-nor- -19-cyklohexyl-prosta-5,10-dien-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D = +2,8 5c-9-oxo-l5(R)-hydroxi-20-nor-l9-cyklopentyl-prosta-5,10- -dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +ll,6 Sc-9-oxc-l5(R)-hydroxi-16(S)~fluoro-20-nor-l9-cyklohexyl- -prosta-5,10-dien-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +6,7 Sc-9-oxq-15(R,S)-hydroxi-l6(S)-fluoro-20-nor-l9-cyklohexyl- -prosta-5,10-dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +5,8 5c-9-oxo-l5(S)-hydroxi-19,20-dinor-l8-cyklohexyl-prosta-5,10- -dien-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +2,2 So-9~oxo~l5(S)-hydroxi-19,20~dinOr-l8~cyklopentyl-prosta- -5,10-dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D = + 3,2 5c-9-oxo-l5(R)-hydroxi-16(S)-fluoro-19,20-dinor-l8,cyklohexy1- -prosta-5,l0-dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +l6,2 Sc-9-oxo~l5(R,S)-hydroxi-l6(R)-fluoro-20-nor-l9-cyklohexyl- ~prosta-5,l0-dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +6,6 5c-9-oxo-l5(S)~hydroxi-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prosta- -5,l0-dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +2,4 50-9-oxo-l5(S)-hydroxi~l8,l9,20-trinor~l7-cyklopentyl-prosta- -5,l0-dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [u]D = +2,9 5c-9-oxo-l5(R)-hydroxi-l6(S)-fluoro-18,l9,20-trinor-l7-cyklo- hexyl-prosta-5,10-dien-13-ynsyra-2-etoxi-etylester;[a]D=+2,9 454 588 43 5c-9-oxo-15(S,R)-hydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-17- -cyklohexyl-prosta-5,10-dien-13-ynsyra-2-etoxi~etylester; IaJD = +9.9 Sc-9-oxo-lS(R)-hydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7-cyk1o- pentyl~prosta-5,10-dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester;[a]D=+12,1 5c-9-oxo-15(R,S)-hydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7- -cyklopentyl-prosta-S,10-dien-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [QJD = +1,7 ' 5c-9-oxo-l5(S)-hydroxi-17,18,l9,20-tetranor-16-cyklohexyl- -prosta-5,10-dien-l3-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +6,2 5c-9-oxo-l5(S)-hydroxi-17,18,19.20-tetranor-l6-cyklopentyl- -prosta-5,10-dien-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D=+5,8 5c-9-oxo-15(R)-hydroxi-l6(S)_fi1uoro-17,18,l9,20-tetranor-l6- -cyklohexyl-prosta-5,10-dien-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [QJD = +2,9 5c-9-oxo-l5(R,S)-hydroxi-16(S)-fluoro-17.l8,l9,20-tetranor- -16-cyklohexyl-prosta-5,l0-dien-13-ynsyra-2-etoxi-etylester; [a]D = +5,l.
Exemgel 6 Sc-9a,lla.l5(S)-trihydroxi-18,19,20-trinor-l7~cyklohexyl- -prost-5fen-l3-ynsyra-2-(piperidino)-etylester-ll,l5-bis- -THP-eter (0,720 g) löstes i 10 ml torr CCL4 och 0,5 ml pyri- din, varefter 0,1 ml acetylklorid droppades i lösningen.
Lösningen omrördes i omkring 2 timmar vid rumstemperatur och neutraliserades med 10% NaH2PO4-lösning och extraherades med etyleter.
Lösningsmedlet avlägsnades och den råa 5c-9a,lla,l5(S)-tri- hydroxi-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-prost-5-en-l3-ynsyra- -2-(piperidino)-etylester-ll,15-bis-THP-eter-9-acetat löstes i en blandning av aceton (10 ml) och ln oxalsyralösning (10 ml) och omrördes i 6 timmar vid 40°C. Reaktionsblandning- en späddes med 10 ml vatten. Acetonen destillerades och bland- ningen extraherades med etyleter. 454 588 44 Råprodukten renades på silikagel med etylacetat:cyklohexan = 50:50 som eluent, varvid erhölls 0,295 g ren 5c-9a,lla,l5(S)- -trinyaroxi-la , 19 , 2o-firinor-iv-cyklohexyl-prest-s-en-ls-yn- syra-2-(piperidino)-etylester-9-acetat [a6D = + 86,2 (C = l Et0H).
Exemgel 7 //--\\ R betecknar -CONH-CH2-N NH \__/ Till en lösning av 5c-9d,lla,lS(R,S)-trihydroxi-16(S)-fluoro- -18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-5~en-13-ynsyra-piperazi- nyl-N-metylen-amid (0,2 g) i 95% etylalkohol (5 ml) sattes en stökiometrisk mängd ln HCl. Lösningsmedlet avdunstades till torrhet och gav som vita kristaller 5c-9u,lld,l5(R,S)- -trihydroxi-l6(S)-fluoro-18,19,20-trinor-l7-cyklohexyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-piperaziny1-N-metylen-amid-hydroklorid, [Q]D = +23,7 (C = l EtOH).
Komgositionsexemgel Komgosition I: Tablett (l mg) Tabletter vardera vägande 80 mg och innehållande l mg aktiv substans, tillverkas enligt följande: Sammansättning (för 100.000 tabletter) 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklohexyl-prost- -5-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester 100 g Laktos 5000 g Majsstärkelse 2720 g Talk 150 g Magnesiumstearat 30 g Sc-9d,lld,15(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklohexyl-prost-5-en- -13-ynsyra-2-etoxi-etylester, laktosen och hälften av majs- stärkelsen blandas; blandningen siktas genom en sikt med en halv millimeter siktöppning. Majsstärkelse (18 g) uppslammas 454 588 45 i varmt vatten (180 ml). Det bildade klistret användes för granulering av pulvret. Granulatet torkas, pulvriseras på en sikt med 1,4 mm siktöppning, och sedan tillsättes den åter- stående mängden stärkelse, talk och magnesiumstearat. Efter omsorgsfull blandning framställes tabletter med användning av stansar med 5 mm diameter.
Komgosition II: intramuskulär injektion En injicerbar farmaceutisk komposition framställdes genom att lösa 1-5 mg Sc-9u,lla,l5(S)-trihydroxi-20-nor-l9-cyklohexyl- -prost-5-en-13~ynsyra-2-etoxi-etylester i steril propylen- glykol (l-5 ml).
Komgosition III: Kapslar-(1 mg) 5c-9a,lla,l5(S)-trihydroxi-20-nor-19-cyklohexy1-prost- -S-en-13-ynsyra-2-etoxi-etylester 1,0 mg Laktos I 89,8 mg Majsstärkelse 9,0 mg Magnesiumstearat 0,2 mg Totalt 100,0 mg Denna komposition dispenserades i tvådelade hårda gelatin- kapslar.
Claims (1)
1. -A; och Z betecknar antingen en di(Cl-C4alkyl)amino, piper- azinyl, morfolino eller piperídinogrupp eller en Cl-C4- -alkoxigrupp; \ symbolen ¿_¿_¿ betecknar en enkel- eller en dubbel-bindning, vari, när symbolen ¿_¿_¿ R2 och R3, är en enkelbindning, Rl är hydroxi, R2 är väte och R3 är är en dubbelbindning Rl är väte och~ tagna tillsammans, bildar en oxogrupp, när symbolen hydroxi eller CZ-C6-alkanoyloxi, eller R2 och R3, tagna till- sammans bildar en oxogrupp, ' en av R4 och Rs är hydroxi och den andra är väte; en av R6 och R7 är väte eller Fluor och den andra är väte eller Cl-Ca-alkyl; m är noll, l, 2 eller 3; RB är en C3-C7-cykloalkylring; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt patentkravet 1 för framställning av me- del för att minska eller eliminera bildningen av gastro- intestínala sâr_och påskynda läkningsprocessen för i gastro- intestinalomrädet befintliga sår och för att minska de oönskade gastrointestinala biverkninoar som härrör från systemisk admini- stration av antiinflammatoriska prostaglandinsyntetasinhibitorer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8135799 | 1981-11-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8206731D0 SE8206731D0 (sv) | 1982-11-25 |
| SE8206731L SE8206731L (sv) | 1983-05-28 |
| SE454588B true SE454588B (sv) | 1988-05-16 |
Family
ID=10526190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8206731A SE454588B (sv) | 1981-11-27 | 1982-11-25 | Ester- och amid-derivat av 13,14-didehydroprostaglandiner och en farmaceutisk komposition innehallande dessa |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4543353A (sv) |
| JP (1) | JPS58103356A (sv) |
| AT (1) | AT392964B (sv) |
| AU (1) | AU552847B2 (sv) |
| BE (1) | BE895137A (sv) |
| CA (1) | CA1237718A (sv) |
| CH (1) | CH656877A5 (sv) |
| DE (1) | DE3241399A1 (sv) |
| DK (1) | DK528982A (sv) |
| FI (1) | FI77442C (sv) |
| FR (1) | FR2517302A1 (sv) |
| GB (1) | GB2111986B (sv) |
| IE (1) | IE54347B1 (sv) |
| IL (1) | IL67103A (sv) |
| IT (1) | IT1153080B (sv) |
| NL (1) | NL8204611A (sv) |
| SE (1) | SE454588B (sv) |
| SU (2) | SU1301309A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA827825B (sv) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2130575B (en) * | 1982-11-09 | 1985-12-11 | Erba Farmitalia | Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins |
| GB8329559D0 (en) * | 1983-11-04 | 1983-12-07 | Erba Farmitalia | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations |
| US4877871A (en) * | 1988-06-14 | 1989-10-31 | Nabisco Brands, Inc. | Synthesis of sucrose polyester |
| US5972991A (en) * | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| EP1159266B1 (en) | 1999-03-05 | 2004-11-03 | Duke University | C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
| US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| WO2010102078A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| EP2084124B9 (en) * | 2006-10-02 | 2015-07-01 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of prostaglandins and related compounds with very high skin penetration rates |
| US7507817B2 (en) * | 2006-11-17 | 2009-03-24 | Allergan, Inc. | Prostaglandin prodrugs |
| KR20180049144A (ko) * | 2007-06-04 | 2018-05-10 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
| US7964595B2 (en) * | 2008-01-18 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Thiophenyl prostaglandin derivatives for treating glaucoma and ocular hypertension |
| CA2723894A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted hydantoins, and related compounds |
| US7786117B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-08-31 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and related compounds |
| US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20100204335A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Kit and composition for eyelash growth |
| JP2012511027A (ja) | 2008-12-04 | 2012-05-17 | チョンシー ユー | 高透過性組成物およびその用途 |
| CN102724951A (zh) | 2009-11-09 | 2012-10-10 | 阿勒根公司 | 用于刺激毛发生长的组合物和方法 |
| US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
| JP5925158B2 (ja) * | 2013-06-04 | 2016-05-25 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP6030168B2 (ja) * | 2015-03-09 | 2016-11-24 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP6306067B2 (ja) * | 2016-01-08 | 2018-04-04 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE445717C (de) * | 1924-05-16 | 1927-06-17 | Chr Jonathan Sternkopf | Vorrichtung zum Herstellen von Holzschliff fuer die Papier- u. dgl. Fabrikation |
| GB1425962A (en) * | 1972-04-13 | 1976-02-25 | Erba Carlo Spa | Lactols and lactones |
| IT1053781B (it) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine |
| IL51877A (en) * | 1976-06-01 | 1981-09-13 | Carlo Erba Sa | -nor-16-benzyl or phenoxy-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation |
| FI71138C (fi) * | 1976-12-31 | 1986-11-24 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner |
| IT1088966B (it) * | 1977-11-15 | 1985-06-10 | Erba Carlo Spa | 13,14-dideidro-prostaglandine |
| SE446993B (sv) * | 1980-07-09 | 1986-10-20 | Mo Och Domsjoe Ab | Forfarande for framstellning av blekt slipmassa |
| SE434069B (sv) * | 1980-07-09 | 1984-07-02 | Mo Och Domsjoe Ab | Forfarande for framstellning av slipmassa |
-
1982
- 1982-10-25 US US06/436,419 patent/US4543353A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-25 CH CH6213/82A patent/CH656877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 IE IE2568/82A patent/IE54347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 AU AU89797/82A patent/AU552847B2/en not_active Ceased
- 1982-10-26 ZA ZA827825A patent/ZA827825B/xx unknown
- 1982-10-28 IL IL67103A patent/IL67103A/xx unknown
- 1982-11-03 FR FR8218434A patent/FR2517302A1/fr active Granted
- 1982-11-04 CA CA000414934A patent/CA1237718A/en not_active Expired
- 1982-11-09 DE DE19823241399 patent/DE3241399A1/de active Granted
- 1982-11-18 AT AT4214/82A patent/AT392964B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 IT IT24327/82A patent/IT1153080B/it active
- 1982-11-23 FI FI824017A patent/FI77442C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 SU SU823515155A patent/SU1301309A3/ru active
- 1982-11-25 SE SE8206731A patent/SE454588B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 BE BE0/209565A patent/BE895137A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-26 GB GB08233732A patent/GB2111986B/en not_active Expired
- 1982-11-26 DK DK528982A patent/DK528982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-26 JP JP57206282A patent/JPS58103356A/ja active Granted
- 1982-11-26 NL NL8204611A patent/NL8204611A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-01-31 SU SU843697654A patent/SU1321372A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI824017A0 (fi) | 1982-11-23 |
| CA1237718A (en) | 1988-06-07 |
| AU552847B2 (en) | 1986-06-26 |
| FI824017L (fi) | 1983-05-28 |
| SE8206731D0 (sv) | 1982-11-25 |
| FR2517302B1 (sv) | 1984-12-14 |
| IE822568L (en) | 1983-05-27 |
| DE3241399C2 (sv) | 1990-10-31 |
| IL67103A0 (en) | 1983-02-23 |
| BE895137A (fr) | 1983-05-25 |
| SE8206731L (sv) | 1983-05-28 |
| ATA421482A (de) | 1990-12-15 |
| DE3241399A1 (de) | 1983-06-01 |
| NL8204611A (nl) | 1983-06-16 |
| CH656877A5 (de) | 1986-07-31 |
| IT1153080B (it) | 1987-01-14 |
| US4543353A (en) | 1985-09-24 |
| FI77442B (fi) | 1988-11-30 |
| DK528982A (da) | 1983-05-28 |
| IT8224327A0 (it) | 1982-11-19 |
| GB2111986A (en) | 1983-07-13 |
| AU8979782A (en) | 1983-06-02 |
| ZA827825B (en) | 1983-08-31 |
| GB2111986B (en) | 1985-05-15 |
| SU1321372A3 (ru) | 1987-06-30 |
| SU1301309A3 (ru) | 1987-03-30 |
| IE54347B1 (en) | 1989-08-30 |
| FI77442C (sv) | 1989-03-10 |
| JPH0369899B2 (sv) | 1991-11-05 |
| IT8224327A1 (it) | 1984-05-19 |
| IL67103A (en) | 1986-11-30 |
| FR2517302A1 (fr) | 1983-06-03 |
| JPS58103356A (ja) | 1983-06-20 |
| AT392964B (de) | 1991-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE454588B (sv) | Ester- och amid-derivat av 13,14-didehydroprostaglandiner och en farmaceutisk komposition innehallande dessa | |
| US5767092A (en) | Treatment of radiation-damaged bone marrow using galactosyl ceramides | |
| KR100526282B1 (ko) | 디플루오로프로스타글란딘유도체및그의용도 | |
| JP3612178B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物 | |
| JPH0358931A (ja) | 眼内圧低下性１１―アシルプロスタグランジン | |
| CA1264320A (en) | Prostaglandin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1074804A (en) | Prostaglandin derivatives and process of preparing the same | |
| US4585791A (en) | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins | |
| HU199411B (en) | Process for producing cyclopentyl ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4626597A (en) | 16-fluoro-16,17-didehydro prostanoids and process for their preparation | |
| US5332730A (en) | Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid | |
| US4321205A (en) | 15-Epi-prostacyclin and analogous prostacyclins | |
| JPS5810561A (ja) | Ｐｇｆ型化合物の製法 | |
| US4175078A (en) | Cardenolide and bufadienolide derivatives of ajmaline and process for producing same | |
| GB1581321A (en) | Prostaglandins | |
| JP3108474B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体 | |
| US5292754A (en) | Treatment for hypertension or glaucoma in eyes | |
| US4204074A (en) | 16-Substituted prostaglandins | |
| DE2542686A1 (de) | 2a,2b-dihomo-15-methyl- und -15- aethyl-pgf-und pge-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| JPH02196767A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| US3994956A (en) | Substituted anilide esters of 16-phenoxy and 17-phenyl PGE2 type compounds | |
| US5650431A (en) | Thromboxane ligands without blood clotting side effects | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
| US3929862A (en) | Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60 | |
| GB2130575A (en) | Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8206731-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8206731-5 Format of ref document f/p: F |