KR100526282B1 - 디플루오로프로스타글란딘유도체및그의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1 의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 (또는 그의 염), 및 이것을 함유하는 의약, 특히 안 질환 예방 또는 치료 의약에 관한 것이다 :
상기 식중에서, A 는 비닐렌기 등이고, R1 은 아릴옥시알킬기 등이며, R2 및 R3 은 수소 원자 등이고, Z 는 OR4 (식중, R4 는 수소 원자 또는 알킬기임) 등이다.
Description
본 발명은 15-위치에 2 개의 불소 원자를 갖는 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 (또는 그의 염), 및 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약, 특히 안 질환 예방 또는 치료 의약에 관한 것이다.
자연적으로 발생하는 프로스타글란딘 (PG) 은 여러가지 생물학적 활성을 갖는 국소 호르몬으로서 체내에서 합성되며, 체내의 각종 조직내에서 세포 기능을 하는 생물학적으로 활성인 물질류이다. 자연적으로 발생하는 PG 군인 PGF 는 눈에 국소 투여시 안내 압력을 감소시키는 것으로 알려져 있으며, 안내압항진 또는 녹내장의 치료 의약으로서의 용도를 지닌다 (미국 특허 제 4,599,353 호). 그러나, 이것은 눈을 자극하며, 충혈 및 각막 손상과 같은 염증성 부작용 문제를 갖는다. 그러므로, 이와 같은 부작용을 갖지 않는 PGF 유도체의 개발에 대한 연구가 국내 및 국외에서 심도 있게 수행되고 있다. 또한, ω-쇄내에 고리 구조를 갖는 PGF 유도체가 공지되어 있다. 쉴른샨츠 (Shielnshantz) 등은 고리 구조의 혼입에 의해 개질된 특정한 PGA, PGB, PGD, PGE 및 PGF 유도체가 눈에 덜 자극적이며 충혈적이라고 보고하였다 (일본 특허 공개 공보 제 8-109132 호). 또한, 클로프로스테놀 또는 플루프로스테놀 유사체를 함유하는 녹내장 및 안내압항진의 국소 치료용 의약에 대한 안과용 조성물도 보고되어 있다 (일본 특허 공개 공보 제 7-165703 호).
상기 문헌에 개시된 전술한 화합물중에서, 화합물 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α 이소프로필 에스테르 (라타노프로스트) 가 우수한 약리학적 효과를 나타내며, 상기 라타노프로스트를 활성 성분으로서 함유하는 안과용 용액이 실제 의학 부위에서 녹내장 및 안내압항진의 치료에 사용된다. 라타노프로스트가 비록 눈에 덜 자극적이며 덜 충혈적이지만, 멜라닌 형성-자극성 및 효능의 지속성에 있어서의 개량이 여전이 요구되고 있다. 특히, 라타노프로스트는 멜라닌 형성을 자극하며, 홍채의 색소 침착을 유발하는 부작용은 해결해야 할 문제로 남아 있다 (문헌 [Ophthalmology, Vol. 102, No. 12, 1743-1752 (1995)] (A. Alm 등)).
이러한 이유로 인해, 자연적으로 발생하는 것과 생물학적 활성이 매우 동일하며 부작용을 거의 갖지 않는, 장기간 지속되는 PGF 유도체의 개발에 대해, 국내 및 국외에서 심도 있는 연구가 수행되었다.
한편, 베즈글로브 (Bezglov) 등은 15-위치에 불소를 혼입시킴에 의해 자연 발생 PGF2α 로부터 유도되며 초기의 골격을 그대로 유지하는 15-플루오로-15-데옥시 PGF2α 를 보고하였다. 상기 15-플루오로-15-데옥시-PGF2α 는 자연적으로 발생하는 PGF2α 와 비교하여, 호흡기 계통내의 연질 근육에 대해 100 배 이상의 수축 작용 및 1,000 배의 이완 작용과 같은 현저한 약리학적 작용과, 소화기 및 순환기 계통내의 연질 조직에 대해 상기 작용을 나타낸다고 보고되어 있다 (문헌 [Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Biol., 6, 831 (1989)]). 그러나, 임의의 안 질환, 특히 녹내장에 대한 상기 화합물의 임의의 약리학적 작용에 대해서는 전혀 보고되어 있지 않다.
상기 15-플루오로-15-데옥시-PGF2α 이외에는, 15-위치에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F 유도체는 전혀 공지되어 있지 않다. 특히, 15-위치에 2 개의 불소 원자를 갖는 유도체, 즉 15,15-디플루오로-15-데옥시-PGF2α 자체 또는 이것의 합성 방법에 대하여는 전혀 보고되어 있지 않다.
본 발명자들은 15,15-디플루오로-15-데옥시-PGF2α 및 이것의 신규 유도체를 합성하였으며, 이들의 의약으로서의 유용성을 평가하기 위해 이들의 생물학적 활성을 측정하였다. 또한, 본 발명자들은 의약으로서의 유용성을 평가하기 위해, ω-쇄상에 치환 또는 비치환 아릴옥시기를 가지며, 프로스타글란딘의 카르복실기 또는 히드록실기를 개질시킴으로써 제조되는 15,15-디플루오로-15-데옥시-PGF2α 의 유도체의 생물학적 활성을 측정하였다. 그 결과, 본 발명자들은 15,15-디플루오로-15-데옥시-PGF2α 및 그의 유도체가 공지의 자연 PGF2α 에 비해, 눈에 거의 자극적이지 않고, 각막, 홍채 및 결막과 같은 안 조직에 거의 영향을 미치지 않으며, 장시간-지속 효과를 나타내는 안내 압력 감소 효과가 보다 우수하다는 것을 발견하였다. 이들은 라타노프로스트 보다 오랫동안 그 효능을 발휘함은 물론, 멜라닌 형성을 훨씬 덜 자극하는 특징을 가진다.
본 발명은 15,15-디플루오로-15-데옥시-PGF2α 및 그의 유도체, 및 의약으로서의 이들의 용도, 특히 안 질환에 대한 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것으로서, 하기 화학식 1 의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 염, 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약, 및 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 안 질환 예방 또는 치료 의약을 제공한다 :
[화학식 1]
상기 식중에서,
A 는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, -OCH2- 또는 -SCH2- 이고,
R1 은 치환 또는 비치환 C3-8 알킬기, 치환 또는 비치환 C3-8 알케닐기, 치환 또는 비치환 C3-8 알키닐기, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기이며,
R2 및 R3 은 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 아실기이거나, 또는 Z 와 함께 단일 결합을 형성하고,
X 는 -CH2-, -O- 또는 -S- 이며,
Z 는 -OR4, -NHCOR5, -NHSO2R6 또는 -SR7 이거나, 또는 R2 또는 R3 과 함께 단일 결합을 형성하고,
R4, R5, R6 및 R7 은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이며,
실선과 점선으로 이루어진 이중선은 단일 결합, 시스-이중 결합 또는 트랜스-이중 결합이다.
본 발명의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체는 15-위치의 2 개의 불소 원자를 제외하고는, 자연적으로 발생하는 유형 (즉, A 가 비닐렌기이고, R1 이 n-펜틸기이며, R2 와 R3 이 모두 수소 원자이고, X 가 -CH2- 이며, Z 가 -OH 이고, 이중선이 시스-이중 결합인 화합물) 과 동일할 수 있다. 그러나, 본 발명의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체중에서는, 자연적으로 발생하지 않는 유형인, ω-쇄를 갖는 화합물 (즉, A 가 비닐렌기이고, R1 이 n-펜틸기인 화합물) 이 바람직하다. 특히, R1 이 알킬기를 제외한, 전술한 기들중 하나의 기인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 예방 또는 치료 대상으로서의 안 질환은 바람직하게는 녹내장 또는 안내압항진이다.
본원에서, 유기기에 대한 "저급" 이란 용어는 탄소수 1 내지 6 에 해당한다. 바람직한 저급 유기기는 C1-4 유기기이다.
"알킬기" 는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 특별한 언급이 없는 한, 저급 알킬기가 바람직하다. 이것의 특정예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 및 헥실기가 있다.
"알케닐기" 는 특별한 언급이 없는 한, 바람직하게는 저급 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자와 1 개의 불포화기를 갖는 선형 또는 분지형 알케닐기이다. 이것의 특정예로는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 3-부테닐기, 3-펜테닐기 및 4-헥세닐기가 있다.
"알키닐기" 는 특별한 언급이 없는 한, 바람직하게는 저급 알키닐기이며, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자와 1 개의 불포화기를 갖는 선형 또는 분지형 알키닐기이다. 이것의 특정예로는 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 3-부티닐기, 3-펜티닐기 및 4-헥시닐기가 있다.
"알콕시기" 로는 다양한 통상의 알콕시기가 사용될 수 있으나, 저급 알콕시기가 바람직하며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기가 더욱 바람직하다. 이것의 특정예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 및 부톡시기가 있다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
"아릴기" 는 치환기 (예 : 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬아미노기) 를 가질 수 있는 1 가의 방향족 탄화수소기, 바람직하게는 페닐기 또는 그의 유도체를 의미한다. 예를 들면, 페닐기, 톨릴기, 할로페닐기 (예 : 클로로페닐기, 플루오로페닐기 또는 브로모페닐기), 디할로페닐기 (예 : 디클로로페닐기, 디플루오로페닐기 또는 디브로모페닐기), 트리할로페닐기 (예 : 트리클로로페닐기, 트리플루오로페닐기 또는 트리브로모페닐기), 할로알킬페닐기 (예 : 트리플루오로메틸페닐기), 알콕시페닐기 (예 : 메톡시페닐기 또는 에톡시페닐기), 디알콕시페닐기 (예 : 디메톡시페닐기 또는 디에톡시페닐기) 또는 트리알콕시페닐기 (예 : 트리메톡시페닐기 또는 트리에톡시페닐기) 가 언급될 수 있다.
"아르알킬기" 는 치환기인 아릴기가 전술한 바와 같으며, 알킬기의 탄소수가 바람직하게는 1 내지 4 인 아릴-치환 알킬기를 의미한다. 이것의 특정예로는 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 및 페네틸기가 있다.
"시클로알킬기" 는 비치환 또는 치환 3- 내지 8-원 시클로알킬기를 의미하며, 치환되는 경우, 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 치환기로서 가질 수 있다. 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 메틸시클로헥실기, 디메틸시클로펜틸기, 디메틸시클로헥실기, 클로로시클로헥실기 또는 디클로로시클로헥실기가 언급될 수 있다.
"할로알킬기" 는 하나 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 할로알킬기를 의미한다. 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기 또는 브로모메틸기가 언급될 수 있다.
"아실기" 는 모든 카르복실기(들)에서 히드록실기(들)를 제거함에 의해서, 카르복실산으로부터 유도되는 1 가 또는 다가의 기를 의미한다. 카르복실산으로는, 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산, 카르보시클릭 카르복실산 또는 헤테로시클릭 카르복실산이 언급될 수 있다. 상기 카르보시클릭 카르복실산으로는, 포화 또는 불포화 지환족 카르복실산 또는 방향족 카르복실산이 언급될 수 있다.
상기 화학식 1 의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 (이하, 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 (1) 이라 함) 중에서는, 생물학적 활성 및 물리적 특성면에서, 하기의 화합물이 바람직하다.
A 로는, 비닐렌기 또는 에틸렌기가 바람직하며, 상기 비닐렌기는 시스- 또는 트랜스-비닐렌기를 유발한다. 이중, 트랜스-비닐렌기가 특히 바람직하다. -OCH2- 또는 -SCH2- 의 경우에 있어서, 산소 원자 또는 황 원자는 상기 고리에 결합되는 것이 바람직하다.
X 로는, -CH2- 가 특히 바람직하다.
실선과 점선으로 구성되는 이중선은 바람직하게는 시스-이중 결합이다.
R1 은 바람직하게는 자연적으로 발생하는 PGF2α 의 ω-쇄 부분에 해당하는 유기기 (그 나머지 부분은 자연적으로 발생하지 않는 유형의 경우임), 또는 각종 합성 PGF2α 의 ω-쇄 부분에 해당하는 유기기이다. 상기 유기기로는, 예를 들면 C3-8 알킬기, C3-8 알케닐기, C3-8 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 아르알킬기, 페닐기와 같은 아릴기를 갖는 아릴옥시기, 및 다수의 치환기를 갖는 상기 기들이 있다.
알킬기는 시클로알킬기와 같은 고리형 유기기를 치환기로서 가질 수 있으며, 알케닐기 및 알키닐기는 아릴기 또는 시클로알킬기와 같은 고리형 유기기를 치환기로서 가질 수 있다. 예를 들면, R1 은 시클로알킬기-치환 알킬기, 시클로알킬기-치환 알케닐기, 또는 아릴기-치환 알케닐기일 수 있다. 또한, 이것은 알킬기와 같은 선형 유기기의 탄소 원자를 치환시키기 위해 혼입되는 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 유기기, 또는 선형 유기기의 2 개의 탄소 원자 사이에 혼입되는 시클로알킬렌기 또는 아릴렌기와 같은 고리형 유기기를 갖는 유기기일 수 있다. 또한, 시클로알킬기, 아르알킬기, 아릴옥시기, 및 상기 기를 치환기로서 갖는 유기기는 알킬기와 같은 선형 유기기를 고리 부분상에 치환기로서 가질 수 있다. R1 내의 치환기로는 전술한 치환기들 외에도, 할로겐 원자, 산소 원자-함유 치환기, 황 원자-함유 치환기, 질소 원자-함유 치환기 등이 있다.
R1 이 선형의 치환 또는 비치환기인 경우, 선형 C5-6 알킬기, 선형 C5-6 알케닐기 및 선형 C5-6 알키닐기, 및 하나 또는 2 개의 메틸기로 치환된 상기 기들이 특히 바람직하다. R1 로서의 특정한 선형기로는 다음과 같은 기들이 있다. 이중, n-펜틸기, 2-메틸헥실기, 1-메틸-3-펜티닐기, 1-메틸-3-헥시닐기 및 1,1-디메틸-3-헥시닐기가 바람직하다.
n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-데실기, 1-메틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸펜틸기, 2-메틸헥실기, 3-펜테닐기, 1-메틸-3-펜테닐기, 1-메틸-3-헥세닐기, 1,1-디메틸-3-펜테닐기, 1,1-디메틸-3-헥세닐기, 2-메틸-3-펜테닐기, 2-메틸-3-헥세닐기, 3-펜티닐기, 1-메틸-3-펜티닐기, 1-메틸-3-헥시닐기, 2-메틸-3-펜티닐기, 2-메틸-3-헥시닐기, 1,1-디메틸-3-펜티닐기 및 1,1-디메틸-3-헥시닐기.
R1 로서의 치환 또는 비치환 시클로알킬기는 바람직하게는 C3-8 시클로알킬기이거나, 또는 하나 이상의 저급 알킬기에 의해 치환된 시클로알킬기이다. 비치환 시클로펜틸기, 비치환 시클로헥실기, C1-4 알킬기-치환 시클로펜틸기 또는 C1-4 알킬기-치환 시클로헥실기가 특히 바람직하다.
R1 로서의 치환 또는 비치환 아르알킬기는 바람직하게는 벤젠 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리 또는 나프탈렌 고리와 같은 고리를 함유하는 아르알킬기이며, 예를 들면 할로겐 원자, 할로알킬기, 알콕시기 또는 히드록실기에 의해서 치환될 수 있다. 상기 아르알킬기의 알킬 부분 (즉, 알킬렌기) 의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 4 이다. 특히 바람직한 아르알킬기는 페닐기로 치환된 C1-2 알킬기, 또는 하나 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환된 페닐기로 치환된 C1-2 알킬기이다.
특히, 페닐메틸기, 2-페닐에틸기, 3-메틸페닐메틸기, 2-(3-메틸페닐)에틸기, 3-트리플루오로메틸페닐메틸기, 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 3-클로로페닐메틸기, 2-(3-클로로페닐)에틸기, 2-(3,5-디클로로페닐)에틸기 및 2-(3,4-디클로로페닐)에틸기가 바람직하다.
R1 로서의 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기는 바람직하게는 벤젠 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리 또는 나프탈렌 고리와 같은 고리를 함유하는 아릴옥시알킬기이며, 예를 들면 할로겐 원자, 할로알킬기, 알콕시기 또는 히드록실기를 아릴 부분상에 치환기로서 가질 수 있다. 아릴 부분은 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 할로알킬기로 치환 또는 비치환되는 페닐기이다. 아릴옥시기로 치환된 알킬 부분의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R1 로서의 특정한 바람직한 아릴옥시알킬기는 페녹시메틸기, 3-클로로페녹시메틸기, 3-플루오로페녹시메틸기, 3-트리플루오로메틸페녹시메틸기, 3,5-디클로로페녹시메틸기, 3,4-디클로로페녹시메틸기, 3,5-디플루오로페녹시메틸기, 3,4-디플루오로페녹시메틸기, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시메틸기 및 3,4-비스(트리플루오로메틸)페녹시메틸기이다.
R1 로는, 전술한 것들 외에도, 전술한 시클로알킬기로 치환된 C1-4 알킬기가 치환 알킬기의 유형으로 바람직하다. 상기 시클로알킬기로는, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기가 바람직하며, 상기 알킬기로는 C1-2 알킬기가 바람직하다. 이것의 특정예로는 시클로펜틸메틸기, 2-시클로펜틸에틸기 및 시클로헥실메틸기가 있다.
R1 로는, 전술한 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기가 더욱 바람직하다. 이들중에서, 페녹시메틸기, 3-클로로페녹시메틸기, 3,5-디클로로페녹시메틸기 또는 3,4-디클로로페녹시메틸기와 같은 치환 또는 비치환 페녹시메틸기가 바람직하다.
R2 및 R3 은 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 아실기이거나, 또는 후술하는 바와 같은 단일 결합을 형성한다. R2 및 R3 은 모두 수소 원자이거나, 또는 이중 하나는 아실기이고, 다른 하나는 수소 원자인 것이 바람직하다. 이중 하나만이 아실기인 경우에는, R2 가 아실기인 것이 바람직하다. R2 및 R3 중 하나 이상이 아실기인 화합물은 생체내에서 가수분해되어 생물학적으로 활성인 화합물을 형성하기 때문에, 프로드러그 (prodrug) 로서 유용하다. 아실기로는, C2-20 아실기, 특히 지방족 탄화수소 유형의 C2-20 아실기가 바람직하다. 특히, R2 또는 R3 이 C4 이상의 지방족 선형 탄화수소 유형 아실기인 불소-함유 프로스타글란딘 유도체는 향상된 지질 용해도를 갖는 프로드러그로서 유용하다.
Z 는 -OR4, -NHCOR5, -NHSO2R6, -SR7 이거나, 또는 R2 또는 R3 과 함께 단일 결합을 나타내며, 이는 카르복실기 및 히드록실기의 에스테르화에 의한, Z 가 OH 이고 R2 또는 R3 이 수소 원자인 화합물 (α-쇄의 말단에 카르복실기를 가지며, 9-위치 또는 11-위치에 히드록실기를 갖는 화합물) 의 고리화에 의해, 상기 α-쇄의 말단과 9- 또는 11-위치 사이에 에스테르 결합을 형성시키는 것을 의미한다. 에스테르 결합을 갖는 상기 고리형 화합물은 생물학적으로 활성인 화합물로 생체내에서 가수분해되며, 따라서 프로드러그로서 유용하다.
-OR4, -NHCOR5, -NHSO2R6 및 -SR7 로 표시되는 기들 중의 R4 내지 R7 로는, 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 아르알킬기가 언급될 수 있다. 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 및 아르알킬기의 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 할로겐 원자와 같은 다수의 치환기를 가질 수 있다. 시클로알킬기, 아릴기 및 아르알킬기는 고리상에 알킬기 또는 기타 다른 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로는, R1 에 대해 상기 기술한 치환기들이 언급될 수 있다.
R4 내지 R7 로서의 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 바람직하게는 20 이하, 특히 8 이하의 탄소수를 가진다. 이들 선형 탄화수소기의 특정예로는 다음과 같은 기들이 있다. 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-데실기, 1-메틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸펜틸기 및 2-메틸헥실기가 언급될 수 있다.
알케닐기로는, 알릴기, 2-부테닐기, 3-펜테닐기, 1-메틸-3-펜테닐기, 1-메틸-3-헥세닐기, 1,1-디메틸-3-펜테닐기 및 1,1-디메틸-3-헥세닐기가 언급될 수 있다.
알키닐기로는, 프로파르길기, 3-펜티닐기, 1-메틸-3-펜티닐기, 1-메틸-3-헥시닐기, 1,1-디메틸-3-펜티닐기 및 1,1-디메틸-3-헥시닐기가 언급될 수 있다.
치환된 알킬기로는, 할로겐 원자-치환 알킬기 또는 시클로알킬기-치환 알킬기가 언급될 수 있다. 할로겐 원자-치환 알킬기의 탄소수는 바람직하게는 6 이하이고, 시클로알킬기-치환 알킬기의 알킬기 부분의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 2 이다. 할로겐 원자-치환 알킬기로는, 예를 들면 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 언급될 수 있다. 시클로알킬기-치환 알킬기로는, 예를 들면 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 시클로헥실메틸기가 언급될 수 있다.
시클로알킬기의 탄소수는 바람직하게는 10 이하이다. 이것의 특정예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2,2-디메틸시클로프로필기, 3-시클로펜테닐기, 3-시클로헥시닐기 및 시클로옥타닐기가 있다.
아릴기로는, 치환 또는 비치환 페닐기가 바람직하다. 상기 치환기로는, 알킬기 (바람직하게는, C4 이하의 알킬기), 할로메틸기, 할로겐 원자, 알콕시기, 아실기, 아실아미노기 또는 니트로기가 바람직하다. 아릴기의 특정예로는 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-(t-부틸)페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 4-아세틸페닐기, 4-벤조일페닐기, 4-아세틸아미노페닐기, 4-벤조일아미노페닐기, 3-니트로페닐기 및 4-니트로페닐기가 있다.
아르알킬기로는, 4 이하 (바람직하게는, 1 또는 2) 의 탄소수를 갖는 알킬 부분 및 페닐기로 구성되는 아르알킬기가 바람직하다. 페닐기는 알킬기 (바람직하게는, 4 이하의 탄소수를 갖는 알킬기), 할로메틸기, 할로겐 원자, 알콕시기, 아실기, 아실아미노기, 니트로기 등으로 치환될 수 있다. 아르알킬기의 알킬 부분은 분지형일 수 있다. 이것의 특정예로는 벤질기, 페네틸기, 디페닐메틸기, 3-메틸페닐메틸기, 3-클로로페닐메틸기, 3-플루오로메틸페닐메틸기, 3-브로모페닐메틸기, 3-트리플루오로메틸페닐메틸기, 1-(3-메틸페닐)에틸기, 1-(3-클로로페닐)에틸기, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 1-(3-플루오로페닐)에틸기, 1-(3-브로모페닐)에틸기, 2-(3-메틸페닐)에틸기, 2-(3-클로로페닐)에틸기, 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 2-(3-플루오로페닐)에틸기, 2-(3-브로모페닐)에틸기, 1-메틸-2-(3-메틸페닐)에틸기, 1-메틸-2-(3-클로로페닐)에틸기, 1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸기, 1-메틸-2-(3-플루오로페닐)에틸기 및 1-메틸-2-(3-브로모페닐)에틸기가 있다.
R4 내지 R7 은 각각 바람직하게는 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬 또는 아르알킬기이다. 상기 치환기로는, 할로겐 원자, 또는 고리에 결합되는 C4 이하의 알킬기가 바람직하다. 특히 바람직한 R4 내지 R7 은 알킬기이고, R6 으로는 할로알킬이 특히 바람직하다.
Z 는 바람직하게는 -OR4 로 표시되는 기이다. 상기 Z 중의 R4 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-20 탄화수소기 (예 : 알킬기, 시클로알킬기 또는 아르알킬기) 이다. R4 가 탄화수소기인 화합물은 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 가수분해되기 때문에, 프로드러그로서 유용하다. 탄화수소기를 적절히 선택함으로써, 상기 화합물의 지질 용해도를 향상시키는 것이 가능하다. Z 로는, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, 시클로헥실옥시기 및 벤질옥시기가 특히 바람직하다.
Z 가 히드록실기인 화합물과 같은, 카르복시기와 같은 산성기를 갖는 본 발명의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체는 염기와 염 형태를 취할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 아미노기와 같은 염기성기를 갖는 경우에는, 산과 염 형태를 취할 수 있다. 염기와의 염으로는 알칼리 금속염 (예 : 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예 : 칼슘염 및 마그네슘염), 및 암모늄염 (예 : 비치환 암모늄염 및 알킬-치환 암모늄염) 이 있다. 산과의 염으로는 무기산염 (예 : 염산염, 황산염 및 인산염), 및 유기산염 (예 : 아세트산염, 옥살산염, 시트르산염, 숙신산염 및 p-톨루엔술폰산염) 이 있다.
본 발명의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체는 프로스타글란딘 F2α 의 일반적 제조 방법과 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 먼저, ω-쇄를 출발 물질인 코리 (Corey) 락톤에 혼입시키고, 생성된 에논을 플루오르화시켜, 15-위치에 2 개의 불소 원자를 갖는 ω-쇄-함유 코리 락톤으로 전환시킨다. 이어서, 상기 락톤을 락톨로 환원시킨 후, 위티그 (Wittig) 반응에 의해, α-쇄 단위를 혼입시키고, 필요한 경우, 히드록실기를 아실화시키거나, 히드록실기의 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체를 산출한다. α-쇄 단위를 혼입시킨 후, 카르복실기를 에스테르, 아실아미드, 술폰아미드 또는 티오에스테르로 전환시키고, 필요한 경우, 히드록실기의 보호기를 제거하거나, 또는 히드록실기를 아실화시킴으로써, 본 발명의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체를 제조할 수 있다.
구체적으로 말하자면, 상기 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 (1) 는, 예를 들면 ω-쇄를 갖는 케톤 (2) 을 불소화시켜, 15-위치에 2 개의 불소 원자를 갖는 ω-쇄-함유 코리 락톤 (3) 을 산출하고, 상기 락톤 (3) 을 락톨 (4) 로 환원시키고, 상기 락톨 (4) 을 포스포란 (5) 과 반응시켜 α-쇄 단위를 혼입시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 상기 포스포란 (5) 은 포스포늄염 (6) 으로부터 수득된다. 상기 출발 화합물은 제조되는 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 (1) 와 동일한 구조를 가질 필요가 없기 때문에, 하기 화학식 2 내지 4 는 시클로펜탄 고리에 결합된 치환기의 구조를 상술하지 않는다. 하기 화학식 5 및 6 에서, R8 은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아르알킬기 또는 디알킬아미노기이고, Y 는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이다.
상기 제시한 케톤은 R1 로서 특정한 치환기를 갖는 것들을 제외하고는, 공지의 화합물이다. R1 로서 특정한 치환기를 갖는 신규의 케톤은 기타 공지의 케톤의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 이들 케톤은 디알킬 3-치환-2-옥소프로필포스포네이트와, 포르밀기를 갖는 코리 락톤을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
불소화에 의한 케톤의, 15-위치에 2 개의 불소 원자를 갖는 ω-쇄-함유 코리 락톤으로의 전환은 다수의 공지 불소화 방법에 의해서, 예를 들면 다수의 친핵성 불소화제를 불활성 용매중에서 사용함으로써 수행할 수 있다.
출발 물질인 케톤이 불소화 동안에 불소화되기 쉬운 작용기를 갖는 경우에는, 상기 작용기를 보호기로 미리 보호하는 것이 바람직하다. 예를 들면, R3 이 수소 원자인 경우, R3 은 15-위치의 카르보닐기의 불소화 동안에 보호기로 보호하고, 이후에 상기 보호기를 제거하는 것이 바람직하다.
상기 보호기로는, 예를 들면 트리오르가노실릴기, 아실기, 알킬기, 아르알킬기 및 고리형 에테르기가 있다. 출발 물질로서 사용되는 케톤의 11-위치의 히드록실기를 보호하기 위한 아실기는 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 (1) 중의 R3 으로서의 아실기와 동일 또는 상이할 수 있다. 상기 보호기로서 사용되는 아실기와 상이한 아실기를 갖는 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 (1) 는 보호기를 제거한 후, 상이한 아실기를 혼입시킴으로써 수득할 수 있다.
트리오르가노실릴기는 실리콘 원자에 결합된 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알콕시기와 같은 유기기를 3 개 갖는 기이다. 저급 알킬기 및 아릴기로 구성되는 군에서 선택되는 1 종 이상의 기를 3 개 갖는 트리오르가노실릴기가 특히 바람직하다. 구체적으로, 예를 들면, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 트리에틸실릴기, 트리페닐실릴기 또는 트리이소프로필실릴기가 바람직할 수 있다.
아실기로는, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피발로일기, 벤조일기 또는 p-페닐벤조일기가 바람직하고, 고리형 에테르기로는, 테트라히드로피라닐기 또는 테트라히드로푸라닐기가 바람직하다. 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 아르알킬기로는, 예를 들면 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기 또는 2-메톡시에톡시메틸기와 같은 알콕시알킬기, 및 벤질기, 메톡시벤질기 또는 트리틸기가 언급될 수 있다.
전술한 바와 같은 히드록실기의 보호기는 통상적인 방법에 의해서 히드록실기로 전환될 수 있다. 예를 들면, 이것은 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I), (II) 및 (V)] (Maruzen) 및 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis] (T. W. Greene) (J. Wiley & Sons) 에 개시된 방법에 의해서 히드록실기로 손쉽게 전환될 수 있다.
출발 물질인, 15-위치에 카르보닐기를 갖는 케톤의, 15-위치에 2 개의 불소 원자를 갖는 ω-쇄-함유 코리 락톤으로의 불소화 방법은 불소화제를 사용한다. 상기 불소화는 바람직하게는 불활성 용매중에서 수행되며, 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 불소화 반응 온도는 통상적으로 -150 내지 100 ℃, 바람직하게는 -80 내지 60 ℃ 이다. 불소화제는 통상적으로 기재, 즉 출발 물질인 케톤 1 중량부당 0.5 내지 20 중량부, 바람직하게는 1 내지 5 중량부의 양으로 사용된다. 출발 물질인, 15-위치에 카르보닐기를 갖는 케톤의, 15-위치에 2 개의 불소 원자를 갖는 ω-쇄-함유 코리 락톤으로의 불소화 방법에 사용되는 불소화제는 특별히 제한되지 않으며, 공지의 또는 통상의 친핵성 불소화제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Fluorine Chemistry] (Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara 및 Takeo Taguchi) (Kodansha Scientific) 에 개시된 친핵성 불소화제가 사용될 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면 삼불소화 디알킬아미노황 유도체, 테트라플루오로페닐포스포란, 플루오로알킬아민제 (예 : 디에틸아민클로로트리플루오로에텐 부가물 및 디에틸아민헥사플루오로프로펜 부가물), 불소화 수소-아민 착물 (예 : HF-피리딘 및 HF-트리에틸아민), 사불소화 실리콘, 사불소화 황, 불소화 금속 (예 : 불소화 칼륨, 불소화 세슘 및 불소화 은), 및 암모늄염 및 포스포늄염 (예 : 불소화 테트라부틸암모늄, 불소화 테트라에틸암모늄 및 불소화 테트라부틸포스포늄) 이 언급될 수 있다.
카르보닐기는 상기 친핵성 불소화제를 사용함으로써 직접 불소화시킬 수 있다. 카르보닐기는 이것의 반응성을 향상시키거나 부반응을 억제하도록, 케톤을 이것의 유도체 (예 : 옥심, 히드라존, 티오아세탈 또는 디아조 화합물) 로 전환시킨 후에 불소화시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Synlett 1990, 594, Synlett 1994, 425] (Olah 등) 에 개시된 방법, 문헌 [J. Org. Chem. 51, 3508 (1986)] (Katzenellenbogen 등) 에 개시된 방법, 문헌 [Synlett 1991, 909] (Hiyama 등) 에 개시된 방법, 및 문헌 [J. Fluorine Chem. 71, 9 (1995)] (Fujisawa 등) 에 개시된 방법을 사용할 수 있다.
*수율 및 선택성 관점에서는, 친핵성 불소화제에 의한 카르보닐기의 불소화가 바람직하다. 불소화용의 친핵성 불소화제로는, 삼불소화 디알킬아미노황 유도체가 특히 바람직하며, 구체적으로는 삼불소화 모르폴리노황, 삼불소화 피페리디노황, 삼불소화 디에틸아미노황, 삼불소화 디메틸아미노황 등이 바람직하다. 불활성 용매로는, 할로겐-함유 용매, 에테르 용매, 탄화수소 용매, 에스테르 용매, 극성 용매, 이들의 혼합물이 바람직하다. 불활성 용매는 통상적으로 케톤 1 중량부당 2 내지 500 중량부, 바람직하게는 5 내지 100 중량부의 양으로 사용된다.
바람직한 할로겐-함유 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로벤젠 및 디클로로펜타플루오로프로판이다.
바람직한 에테르 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디글림 및 t-부틸 메틸 에테르이다.
바람직한 탄화수소 용매는 헥산, 톨루엔, 벤젠, 펜탄, 크실렌 및 석유 에테르이다.
바람직한 에스테르 용매는 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트이다.
바람직한 극성 용매는 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) (괄호안의 문자는 약어임) 이다.
특히 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 톨루엔이다.
불소화에 사용되는 염기로는, 아민 (예 : 3 차 아민 및 방향족 아민), 및 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염이 바람직하다. 구체적으로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 디메틸아미노피리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨이 언급될 수 있다.
전술한 불소화에 의해 수득되는 락톤은 락톨로 환원된다. 상기 환원에는, 통상적으로 환원제가 불활성 용매중에서 사용된다. 예를 들면, 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza 15 Oxidation and Reduction (II)] (Maruzen) 및 문헌 [Jikken Kagaku Koza 26 Organic Syntheses VIII, asymmetric synthesis, reduction, sugar and labeled compounds, 제 4 판] (Maruzen) 에 개시된 방법이 사용될 수 있다. 상기 환원에서, 환원제는 통상적으로 락톤 1 당량당 0.01 내지 50 당량, 바람직하게는 1 내지 20 당량의 양으로 사용된다. 반응 온도는 바람직하게는 -150 내지 100 ℃, 특히 바람직하게는 -80 내지 0 ℃ 이다.
환원제로는, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAH), 디알킬알루미늄 알콕시드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 트리부틸주석 히드라이드, 트리페닐주석 히드라이드, 트리에틸실란, 트리클로로실란, 디메틸페닐실란, 디페닐실란, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리메톡시보로히드라이드, 리튬 트리(s-부틸)보로히드라이드, 칼륨 트리(s-부틸)보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 리튬 트리시아밀보로히드라이드, 칼륨 트리시아밀보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 칼슘 보로히드라이드, 리튬 트리알콕시알루미늄 히드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 디보란, 디시아밀보란, 텍실보란 및 9-보라비스시클로[3.3.1]노난이 언급될 수 있다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAH), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 디시아밀보란 및 리튬 트리(s-부틸)보로히드라이드가 바람직하다.
상기 환원에 사용되는 불활성 용매로는, 에테르 용매, 탄화수소 용매, 극성 용매 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 상기 에테르 용매, 탄화수소 용매 및 극성 용매의 특정예로는, 상기 불소화에 대해 구체적으로 기술한 에테르 용매, 탄화수소 용매 및 극성 용매가 있다. 무엇보다도 특히, 디에틸 에테르, THF, t-부틸 메틸 에테르 및 톨루엔이 바람직하다. 상기 환원에 의해 제조되는 락톨의 구조는 특별한 제한이 없다.
전술한 바와 같이, 포스포란은 염기 존재하에 불활성 용매중에서, 상응하는 포스포늄염으로부터 제조된다. 생성된 포스포란은 통상 분리되지 않고, 락톨과의 위티그 반응에 직접 사용된다. 상응하는 포스포늄염으로부터 포스포란을 제조하는데 있어서는, 예를 들면 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I)] (Maruzen) 및 문헌 [Jikken Kagaku Koza 19 Organic Syntheses I, hydrocarbons and halogen compounds, 제 4 판] (Maruzen) 에 개시된 방법, 및 문헌 [J. Med. Chem. 22, 1340 (1979)] (Schaaf 등) 에 개시된 방법을 사용할 수 있다.
포스포란 또는 포스포늄염중의 Z 는 Z에 대하여 상기에서 기술한 것들중 임의의 것일 수 있으나, 통상적으로는 히드록실기 (즉, R4 가 수소 원자인 OR4) 이다. 상기 경우에 있어서, 포스포란과 락톨의 반응은 Z 가 히드록실기인 불소-함유 프로스타글란딘 유도체를 산출한다. Z 가 히드록실기가 아닌 불소-함유 프로스타글란딘 유도체를 수득하기 위해서는, 히드록실기로부터 불소-함유 프로스타글란딘 유도체중의 Z 를 다른 기로 전환시키는 것이 바람직하다. Z 가 히드록실기가 아닌 불소-함유 프로스타글란딘 유도체는 히드록실기 이외의 기를 Z 로서 갖는 포스포란 또는 그의 전구체로부터 제조할 수 있다.
Z 가 -NHCOR5 또는 -NHSO2R6 인 포스포늄염의 포스포란으로의 전환은 때때로 금속 이온에 의해 -NHCOR5 또는 -NHSO2R6 중의 질소 원자에 결합되는 수소 원자의 치환을 수반한다. 결과적으로, 상기 경우에 있어서, 생성된 포스포란과 락톨의 위티그 반응 생성물은 또한 상응하는 부위에 금속 이온을 가진다. 상기 금속 이온은 포스포늄염의 포스포란으로의 전환에 사용되는 염기중의 금속 이온 (구체적으로는, 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온) 에 기인한다. 상기 금속 이온은 최종적으로는 가수분해 또는 기타 공정을 통해서 수소 원자로 치환될 수 있다.
포스포늄염의 예로는, 다음과 같은 화합물이 있다. 이들 포스포늄염은 상응하는 포스포란을 산출한다.
(4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 ;
(4-카르복시-3-옥사부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 ;
[4-(N-메탄술포닐)카르바모일부틸]트리페닐포스포늄 브로마이드 ;
[4-(N-벤조일)카르바모일부틸]트리페닐포스포늄 브로마이드 ;
(4-카르복시부틸)트리(o-톨릴)포스포늄 브로마이드 ;
(4-카르복시부틸)트리(m-톨릴)포스포늄 브로마이드 ; 및
(4-카르복시부틸)트리(p-톨릴)포스포늄 브로마이드.
포스포란은 통상적으로 락톨 1 당량당 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 양으로 사용된다. 락톨과 포스포란의 반응은 소위 위티그 반응으로 분류된다. 상기 위티그 반응에 대한 통상의 조건은 본 발명에 의한 락톨과 포스포란의 반응에 적용된다. 특히, 상기 반응은 염기성 조건하에 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응 온도는 통상적으로 -150 내지 200 ℃, 바람직하게는 -80 내지 100 ℃ 이다.
염기는 통상적으로 락톨 1 당량당 1 내지 20 당량, 바람직하게는 2 내지 10 당량의 양으로 사용된다. 포스포란의 전구체로서의 포스포늄염중의 인 원자를 기초로 한 α-위치의 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 산성, 및 생성되는 포스포란의 안정성을 고려하여, 적절한 종류의 염기를 사용해야만 한다. 상기 염기는, 예를 들면 다음과 같은 염기에서 선택될 수 있다 :
수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 칼륨 t-부톡시드, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필아민, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 이소프로필시클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 디에틸아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3-아미노프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 히드라이드, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드, 나트륨 메틸술피닐메틸리드, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬, 페닐리튬, 리튬 나프탈레니드, 리튬 비페닐리드 및 트리틸나트륨.
이들 염기중에서, 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 이소프로필시클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 디에틸아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3-아미노프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 메틸술피닐메틸리드가 바람직하다. 특히, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 메틸술피닐메틸리드가 바람직하다.
불활성 용매로는, 에테르 용매, 탄화수소 용매, 극성 용매, 수성 용매, 알코올 용매 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다. 상기 불활성 용매는 통상적으로 락톨 1 중량부당 5 내지 1,000 중량부, 바람직하게는 10 내지 100 중량부의 양으로 사용된다. 상기 에테르 용매, 탄화수소 용매 및 극성 용매의 특정예로는, 상기 불소화에 대해 상기 구체적으로 기술한 에테르 용매, 탄화수소 용매 및 극성 용매가 바람직하다. 수성 용매로는, 물 또는 물과 알코올 용매의 용매 혼합물이 바람직하다. 알코올 용매로는, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 및 t-아밀 알코올이 바람직하다. 특히 바람직한 용매는 디에틸 에테르, THF, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸 메틸 에테르 및 톨루엔이다.
상기 결과 생성된 불소-함유 프로스타글란딘 유도체중의 Z 는 필요한 경우, 상이한 종류의 Z 로 전환될 수 있다. 예를 들면, Z 가 히드록실기인 불소-함유 프로스타글란딘 유도체는 통상의 방법에 의해, 에스테르, 카르복실산염, 아실 아미드, 술폰아미드 또는 티오에스테르로 임의로 전환될 수 있다.
Z 의 에스테르화에 대해서는, 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (II)] (Maruzen) 에 개시된 방법과 같은 통상의 방법을 사용할 수 있다. 알코올 또는 페놀과의 축합에 의한 에스테르화, O-알킬화제로의 에스테르화, 알켄 또는 알킨의 사용에 의한 에스테르화, 디알킬 설페이트 또는 할로겐화 탄화수소로의 에스테르화가 언급될 수 있다.
아실 아미드 또는 술폰아미드로의 전환에 대해서는, 문헌 [J. Chem. Soc. 85, 1673 (1904)] (Tithereley 등) 의 방법, 문헌 [Can. J. Chem. 50, 2143 (1972)] (Lynch 등) 의 방법, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 80, 376 (1958)] (Davidson 등) 의 방법 등을 사용할 수 있다. 대안적으로는, 카르복실산을 산 할라이드 또는 반응성 에스테르로 전환시킨 후, 이것을 아미드 또는 술폰아미드와 축합시키거나, 또는 카르복실산을 아민과 반응시켜 아미드를 제조한 다음, 이것을 아실화 또는 술포닐화시키는 것을 사용할 수 있다.
Z 의 티오에스테르로의 전환에 대해서는, 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses and Reactions of Organic Compounds (III)] (Maruzen) 및 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis] (T. W. Greene) (J. Wiley & Sons 출판) 에 개시된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 카르복실산을 산 할라이드 또는 반응성 에스테르로 전환시킨 후, 티올과 반응시키는 것을 포함하는 방법을 사용할 수 있다.
상기 화학식 1 의 화합물의 특정예들이 하기에 주어지나, 화합물은 이러한 특정예에 제한되는 것은 아니다 :
15-데옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α,
15-데옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사프로스타글란딘 F2α,
15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-9-피발로일-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-11-피발로일-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르,
15-데옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 1,9-락톤,
15-데옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 1,11-락톤,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,9-락톤,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,11-락톤,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,9-락톤,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,11-락톤,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,9-락톤,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,11-락톤,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,9-락톤,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,11-락톤,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,9-락톤,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 1,11-락톤,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 1,9-락톤,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 1,11-락톤,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α,
15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로프로스타글란딘 F2α,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α,
15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-프로스타글란딘 F2α,
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-3-옥사-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α,
17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-3-옥사-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α,
N-메탄술포닐-15-데옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 카르복사미드,
N-메탄술포닐-16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 카르복사미드,
N-메탄술포닐-16-(3,4-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 카르복사미드,
N-메탄술포닐-16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 카르복사미드,
N-메탄술포닐-16-(3-트리플루오로메틸페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 카르복사미드,
N-메탄술포닐-16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 카르복사미드, 및
N-메탄술포닐-17-페닐-15-데옥시-15,15-디플루오로-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 F2α 카르복사미드.
상기 화학식 1 의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체는 구조내에 비대칭 탄소 원자를 가짐으로써, 다수의 입체 이성질체와 광학 이성질체를 가진다. 본 발명의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체는 이러한 입체 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다.
*본 발명의 화합물 (불소-함유 프로스타글란딘 유도체 및 그의 염) 은 안내 압력 저하 효과면에서, 공지의 자연 발생 PGF2α 보다 우수하다. 이들은 눈을 거의 자극하지 않으며, 각막, 홍채 및 결막과 같은 안 조직에 극히 미약한 영향만을 미친다. 또한, 이들은 가수분해 및 산화와 같은 물질 대사 공정을 통하여 분해되지 않으며, 체내에서 안정하다. 이들은 또한 각막을 쉽게 침투하여, 눈에 쉽게 흡수된다. 이러한 이유로, 이들은 의약으로서 매우 유용하다. 또한, 이들은 종래의 PGF2α 유도체에 의한 물질 대사의 자극 문제를 해결하며, 물질 대사를 거의 자극하지 않는 화합물이다. 그러므로, 본 발명의 의약은 특히 녹내장 또는 안내압항진의 치료제로서 효과적이다.
본 발명의 의약은 본 발명의 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제이며, 전형적으로 눈에, 예를 들면 안약으로 투여된다. 이것의 투여 형태로는, 안약 및 안과용 연고와 같은 외용 제제 및 주사액이 언급되며, 본 발명의 상기 화합물은 통상의 기법에 의해 제형화된다. 예를 들면, 안약의 경우에는, 등장성 물질 (예 : 염화나트륨 및 진한 글리세린), 완충제 (예 : 인산나트륨 및 아세트산 나트륨), 계면활성제 (예 : 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 (이하, 폴리소르베이트 80 으로 명명함), 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유), 안정화제 (예 : 시트르산 나트륨 및 에데트산 나트륨), 및 방부제 (예 : 염화 벤즈알코늄 및 파라벤) 가 본 발명의 의약을 제조하는데 선택적으로 사용된다. pH 는 안용 의약에 적합한 범위 이내여야 하며, 바람직하게는 4 내지 8 이다.
투여량은 환자의 상태와 연령 및 투여 형태에 따라 다르나, 안과용 용액의 경우에는, 0.0001 내지 1 % (중량/부피), 바람직하게는 0.0005 내지 0.5 % (중량/부피) 의 농도로, 일일 1 회 또는 2 회 눈에 적용된다.
이제, 하기의 실시예에 의거하여 본 발명을 일층 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다. 실시예 1 내지 21 에서는, 본 발명의 화합물을 제조하였다. 실시예 22 에서는, 본 발명의 의약의 제형을 설명하고, 실시예 23 에서는, 본 발명의 의약의 약리학적 테스트를 실시하였다.
실시예 1
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-[(1E)-4-(3-클로로페녹시)-3-옥소-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 제조
THF (260 ㎖) 중의 디메틸 2-옥소-3-(3-클로로페녹시)프로필포스포네이트 26.5 g 용액에, 염화리튬 3.39 g 및 트리에틸아민 10.9 ㎖ 를 빙냉하에서 첨가하였다. 15 분간 교반한 후, 염화메틸렌 (65 ㎖) 중의 (1S,5R,6R,7R)-6-포르밀-7-벤조일옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 18.1 g 용액을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액을 포화 수성 염화암모늄/에틸 아세테이트의 1/1 혼합물에 붓고, 그 생성 혼합물을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/3 내지 2/1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 19.8 g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.2-2.9(m,6H), 4.67(s,2H), 5.09(m,1H), 5.34(m,1H), 6.56(d,J=15.9Hz,1H), 6.73-6.97(m,4H), 7.18 (m,1H), 7.44(m,2H), 7.58(m,1H), 7.97(m,2H).
실시예 2
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-(3-클로로페녹시)-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 제조
염화메틸렌 (150 ㎖) 중의, 상기 실시예 1 에서 제조한 에논 5.00 g 용액에, 삼불소화 모르폴리노황 19.8 g 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 180 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2/1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 3.47 g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.2-3.0(m,6H), 4.13(m,2H), 5.09(m,1H), 5.30(m,1H), 5.87(dt,J=15.6,11.2Hz,1H), 6.15(m,1H), 6.72 (m,1H), 6.84(m,1H), 6.97(m,1H), 7.18(m,1H), 7.41(m,2H), 7.55(m,1H), 7.96(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -104.1(m).
실시예 3
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-히드록시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-(3-클로로페녹시)-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 제조
상기 실시예 2 에서 제조한 불소화물 3.47 g 을 메탄올 40 ㎖ 에 용해시키고, 탄산칼륨 645 ㎎ 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 pH 를 약 7 로 조정한 후, 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/2 내지 2/3) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 2.69 g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.0-2.8(m,6H), 4.09-4.21(m,3H), 4.95(m,1H), 5.84(dt,J=15.6,11.2Hz,1H), 6.07(m,1H), 6.81(m,1H), 6.91(m,1H), 7.01(m,1H), 7.23(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103.7(m).
실시예 4
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-3,7-디히드록시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-(3-클로로페녹시)-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄의 제조
THF (50 ㎖) 중의, 상기 실시예 3 에서 제조한 (1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-히드록시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-(3-클로로페녹시)-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 1.57 g 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 용액 (1 M, 17.5 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 30 분간 교반하였다. 물 (20 ㎖) 및 1 N 염산 (40 ㎖) 을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/1 내지 3/2) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 1.26 g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.0-2.6(m,6H), 2.89-3.10(m,1H), 3.98(m,1H), 4.18(m,2H), 4.66(m,1H), 5.57-5.67(m,1H), 5.79(m,1H), 6.11(m,1H), 6.81(m,1H), 6.92(m,1H), 6.99(m,1H), 7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103.4(m).
실시예 5
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르의 제조
THF (80 ㎖) 중의, 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 6.21 g 용액에, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 톨루엔 용액 (0.5 M, 56 ㎖) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. THF (30 ㎖) 중의, 상기 실시예 4 에서 제조한 락톨 1.26 g 용액을 -20 ℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 종료시키고, 그 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성층을 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 건조시킨 후, 용매를 증발시켜, 미정제 카르복실산 1.56 g 을 수득하였다.
아세톤 (14 ㎖) 중의, 상기 수득한 카르복실산 1.56 g 용액에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 4.28 g 및 2-요오도프로판 5.38 g 을 첨가하고, 그 혼합물을 17 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 수성 염화나트륨, 3 % 수성 시트르산 및 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 0.91 g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H), 1.6-2.8(m,14H), 4.03(m,1H), 4.18(t,J=11.7Hz,2H), 4.21(m,1H), 4.99(m,1H), 5.38(m,1H), 5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H), 6.10(m,1H), 6.81(m,1H), 6.92(m,1H), 6.98(m,1H), 7.21(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103.3(m).
실시예 6
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 의 제조
에탄올 (13 ㎖) 중의, 상기 실시예 5 에서 제조한 16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르 440 ㎎ 용액에, 0.2 N 수성 수산화나트륨 (11.3 ㎖) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 톨루엔으로 세정하였다. 2 N 염산으로 상기 반응 용액의 pH 를 1 로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 건조 및 농축시켜, 상기 표제 화합물 423 ㎎ 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.6-2.5(m,14H), 4.04(m,1H), 4.14-4.20(m,3H), 5.38(m,2H), 5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H), 6.09(m,1H), 6.81(m,1H), 6.92(m,1H), 6.98(m,1H), 7.21(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103.4(m).
실시예 7
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르의 제조
아세톤 (2 ㎖) 중의, 상기 실시예 6 에서 제조한 16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 200 ㎎ 용액에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 275 ㎎ 및 요오도에탄 316 ㎎ 을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 수성 염화나트륨, 3 % 수성 시트르산 및 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 82 ㎎ 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.25(t,J=7.3Hz,3H), 1.6-2.6(m,14H), 4.04(m,1H), 4.12(q,J=7.3Hz,2H), 4.15-4.21(m,3H), 5.39(m,2H), 5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H), 6.11(m,1H), 6.81(m,1H), 6.92(m,1H), 6.99(m,1H), 7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103.4(m).
실시예 8
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르의 제조
메탄올 (1 ㎖) 과 벤젠 (4 ㎖) 의 용매 혼합물중의, 16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 221 ㎎ 용액에, 트리메틸실릴디아조메탄 (10 % 헥산 용액, 2.5 ㎖) 을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 30 분간 교반하였다. 아세트산을 적가하여 상기 반응을 종료시키고, 그 반응 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 65 ㎎ 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.6-2.5(m,14H), 3.66(s,3H), 4.04(m,1H), 4.15-4.21(m,3H), 5.39(m,2H), 5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H), 6.11(m,1H), 6.81(m,1H), 6.92(m,1H), 6.99(m,1H), 7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103.4(m).
실시예 9
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르의 제조
(1S,5R,6R,7R)-6-포르밀-7-벤조일옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온과 디메틸 2-옥소-3-페녹시프로필포스포네이트를 사용하여, 상기 실시예 1 내지 5 와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H), 1.59(m,1H), 1.66(m,2H), 1.83(m,1H), 2.0-2.4(m,7H), 2.47(m,1H), 4.02(m,1H), 4.19(t,J=11.5Hz,2H), 4.19(m,1H), 4.99(m,1H), 5.38(m,2H), 5.80(dt,J=15.6,11.2Hz,1H), 6.10(m,1H), 6.91(m,2H), 7.00(m,1H), 7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -103.7(m).
본 실시예의 각 단계에서 다음의 화합물들을 제조하였다.
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-[(1E)-4-페녹시-3-옥소-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 2.29(ddd,J=15.6,4.9,0.2Hz,1H), 2.45-2.51(m,1H), 2.60(dt,J=15.6,6.6Hz,1H), 2.83-2.95(m,3H), 4.67(s,2H), 5.08(td,J=4.6,1.7HZ,1H), 5.31(m,1H), 6.60(dd,J=15.6,1.0Hz,1H), 6.84-6.87(m,2H), 6.91(dd,J=15.6,7.8Hz,1H), 6.98(t,J=7.3Hz,1H), 7.25-7.29(m,2H), 7.44(t,J=7.3Hz,2H), 7.58(dt,J=7.3,1.2Hz,1H), 7.97(dd,J=8.3,1.2Hz,2H).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐l비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 2.2-2.9(m,6H), 4.17(t,J=11.5Hz,2H), 5.09(m,1H), 5.29(m,1H), 5.89(dt,J=15.6,11.0Hz,1H), 6.15(m,1H), 6.85(d,J=7.8Hz,2H), 6.99(t,J=7.3Hz,1H), 7.27(m,2H), 7.41(m,2H), 7.55(t,J=7.3Hz,1H), 7.97(d,J=7.3Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) : -104.0(m).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-히드록시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 2.0-2.8(m,6H), 4.09(m,1H), 4.20(t,J=11.5Hz,2H), 4.94(m,1H), 5.84(dt,J=15.6,11.2Hz,1H), 6.07(m,1H), 6.91(d,J=7.8Hz,2H), 7.02(t,J=7.3Hz,1H), 7.31(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -103.6(m).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-3,7-디히드록시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.9(m,6H), 3.96(m,1H), 4.19(t,J=11.5Hz,2H), 4.60-4.71(m,1H), 5.56-5.65(m,1H), 5.82(m,1H), 6.11(m,1H), 6.91(d,J=8.3Hz,2H), 7.00(m,1H), 7.30(t,J=7.8Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) : -103(m).
실시예 10
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 의 제조
상기 실시예 9 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 6 과 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.60(m,1H), 1.67(m,2H), 1.83(m,1H), 2.0-2.5(m,8H), 2.47(m,1H), 4.03(m,1H), 4.18(t,J=11.7Hz,2H), 4.18(m,1H), 5.36(m,2H), 5.80(dt,J=15.8,10.5Hz,1H), 6.09 (m,1H), 6.91(m,2H), 6.99(m,1H), 7.29(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -103.7(m).
실시예 11
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르의 제조
상기 실시예 10 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 를 사용하여, 상기 실시예 7 과 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.25(t,J=7.2Hz,3H), 1.55-1.75(m,3H), 1.85(m,1H), 2.05-2.50(m,8H), 4.01(m,1H), 4.12(q,J=7.2Hz,2H), 4.20(t,J=11.7Hz,2H), 4.21(m,1H), 5.38(m,2H), 5.81(dt,J=11.1,15.7Hz,1H), 6.10(ddt,J=2.0,9.1,15.7Hz,1H), 6.91(m,2H), 7.00 (m,1H), 7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -103.3(m).
실시예 12
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 10 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 를 사용하여, 상기 실시예 8 과 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.60(m,1H), 1.67(m,2H), 1.84(m,1H), 2.0-2.4(m,8H), 2.47(m,1H), 3.66(s,3H), 4.02(m,1H), 4.20(t,J=12.0Hz,2H), 4.20(m,1H), 5.38(m,2H), 5.80(dt,J=16.4,10.8Hz,1H), 6.10(m,1H), 6.91(m,2H), 7.00(m,1H), 7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -103.7(m).
실시예 13
16-(3,5-디클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르의 제조
(1S,5R,6R,7R)-6-포르밀-7-벤조일옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온과 디메틸 2-옥소-3-(3,5-디클로로페녹시)프로필포스포네이트를 사용하여, 상기 실시예 1 내지 5 와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.23(d,J=6.1Hz,6H), 1.6-2.5(m,12H), 4.03(m,1H), 4.17(t,J=11.4Hz,2H), 4.22(m,1H), 5.00(m,1H), 5.39(t,J=5.0Hz,2H), 5.76(m,1H), 6.11(m,1H), 6.83(d,J=1.8Hz,2H), 7.02(t,J=1.8Hz,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103.5(m).
본 실시예의 각 단계에서 다음의 화합물들을 제조하였다.
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-[(1E)-4-(3,5-디클로로페녹시)-3-옥소-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 2.31(ddd,J=15.6,4.9,2.0Hz,1H), 2.51(m,1H), 2.65(dt,J=15.6,6.5Hz,1H), 2.87-2.98(m,3H), 4.67(s,2H), 5.11(dt,J=6.5,2.0Hz,1H), 5.35(m,1H), 6.54(d,J=16.1Hz,1H), 6.77(d,J=2.0Hz,2H), 6.92(dd,J=16.1,7.8Hz,1H), 6.99(t,J=2.0Hz,1H), 7.45(m,2H), 7.60(m,1H), 7.98(m,2H).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-(3,5-디클로로페녹시)-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 2.2-2.9(m,6H), 4.12(m,2H), 5.08(m,1H), 5.31(q,J=6.1Hz,1H), 5.85(m,1H), 6.14(dd,J=l5.9,7.6Hz,1H), 6.76(d,J=l.7Hz,2H), 6.98(t,J=1.7Hz,1H), 7.4-7.6(m,3H), 7.94(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -104(m).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-히드록시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-(3,5-디클로로페녹시)-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 2.04(m,1H), 2.4-2.9(m,5H), 4.08(dt,J=6.1,6.4Hz,1H), 4.15(t,J=11.5Hz,2H), 4.95(dt,J=4.4,2.4Hz,1H), 5.79(dt,J=15.9,11.2Hz,1H), 6.06(ddt,J=15.9,8.0,1.0Hz,1H), 6.81(d,J=1.7Hz,2H), 7.00(t,J=l.7Hz,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103(m).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-3,7-디히드록시-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-(3,5-디클로로페녹시)-1-부테닐]비시클로[3.3.0]옥탄
1H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.9(m,6H), 3.97(m,1H), 4.15(t,J=12.2Hz,2H), 4.65(m,1H), 5.55-5.65(m,1H), 5.77(m,1H), 6.07(m,1H), 6.82(m,2H), 7.01(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -103.5(m).
실시예 14
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-[4-(3-클로로페녹시)-13-옥소부틸]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 제조
에틸 아세테이트 (80 ㎖) 중의, 상기 실시예 1 에서 제조한 에논 4.08 g 용액에 5 % Pd-C (580 ㎎) 를 현탁시키고, 그 현탁액을 수소 대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 를 통해 여과한 후, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 3.89 g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.68(m,1H), 1.81(m,1H), 2.13(m,1H), 2.35-2.52(m,3H), 2.68(m,1H), 2.78-2.95(m,3H), 4.56(s,2H), 5.10(dt,J=1.0,6.0Hz,1H), 5.20(ddd,J=2.9,3.3,6.0Hz,1H), 6.74(m,1H), 6.85(m,1H), 6.97(m,1H), 7.19(m,1H), 7.43(m,2H), 7.55(m,1H), 7.97(m,2H).
실시예 15
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르의 제조
상기 실시예 14 에서 제조한 케톤을 사용하여, 상기 실시예 2 내지 5 와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H), 1.43(m,2H), 1.65-1.75(m,4H), 1.9-2.5(m,10H), 3.95(m,1H), 4.10(m,2H), 4.20(m,1H), 5.00(m,1H), 5.41(m,2H), 6.82(m,1H), 6.93(m,1H), 6.99(m,1H), 7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -105.7(m).
본 실시예의 각 단계에서 다음의 화합물들을 제조하였다.
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-[3,3-디플루오로-4-(3-클로로페녹시)부틸]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 1.68(m,2H), 2.2-2.5(m,6H), 2.72(m,1H), 2.94(dd,J=18.3,10.7Hz,1H), 4.11(t,J=11.5Hz,2H), 5.12(dt,J=5.7,1.0Hz,1H), 5.27(m,1H), 6.78(ddd,J=5.9,2.5,l.7Hz,1H), 6.90(t,J=2.2Hz,1H), 7.01(m,1H), 7.21(t,J=8.1Hz,1H), 7.44(t,J=7.7Hz,2H), 7.54(m,1H), 7.99(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -106.1(m).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-히드록시-6-[3,3-디플루오로-4-(3-클로로페녹시)부틸]비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 1.55-1.68(m,2H), 1.89(m,1H), 2.1-2.6(m,6H), 2.85(dd,J=18.8,11.2Hz,1H), 4.05(m,1H), 4.10(m,2H), 4.98(ddd,J=7.1,6.8,2.2Hz,1H), 6.81(ddd,J=8.3,1.7,1.0Hz,1H), 6.92(t,J=2.2Hz,1H), 7.01(m,1H), 7.23(t,J=8.3Hz,1H).
19F NMR(CDCl3) : -106.0(m).
실시예 16
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 의 제조
상기 실시예 15 에서 제조한 16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 6 과 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.41(m,2H), 1.65-2.40(m,14H), 3.95(m,1H), 4.10(t,J=11.6Hz,2H), 4.17(m,1H), 5.40(m,2H), 6.81(m,1H), 6.92(m,1H), 7.00(m,1H), 7.22(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -105.8(m).
실시예 17
16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 16 에서 제조한 16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 를 사용하여, 상기 실시예 8 과 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.42(m,2H), 1.7-2.4(m,14H), 3.67(s,3H), 3.95(m,1H), 4.11(t,J=11.5Hz,2H), 4.20(m,1H), 5.41(m,2H), 6.81(m,1H), 6.93(m,1H), 7.00(m,1H), 7.23(m,1H).
19F NMR(CDCl3) : -105.8(m).
실시예 18
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르의 제조
(1S,5R,6R,7R)-6-포르밀-7-벤조일옥시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온과 디메틸 2-옥소-3-페녹시-프로필포스포네이트를 사용하여, 상기 실시예 1, 14, 2, 3, 4 및 5 와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.23(d,J=6.4Hz,6H), 1.4-2.5(m,18H), 3.95(m,1H), 4.10-4.94(m,3H), 5.00(m,1H), 5.42(m,2H), 6.92(m,2H), 7.01(m,1H), 7.31(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -105.7(m).
본 실시예의 각 단계에서 다음의 화합물들을 제조하였다.
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-(4-페녹시-3-옥소부틸)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 1.74(m,2H), 2.13(m,1H), 2.32-2.52(m,3H), 2.66(m,1H), 2.80-2.93(m,3H), 4.57(s,2H), 5.09(m,1H), 5.20(m,1H), 6.85(d,J=7.8Hz,2H), 6.99(t,J=7.3Hz,1H), 7.28(m,2H), 7.43(m,2H), 7.55(t,J=7.3Hz,1H), 7.98(d,J=7.3Hz,2H).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-벤조일옥시-6-(3,3-디플루오로-4-페녹시부틸)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 1.67(m,2H), 2.18-2.54(m,6H), 2.72(m,1H), 2.94(dd,J=18.3,10.5Hz,1H), 4.13(t,J=11.5Hz,2H), 5.11(m,1H), 5.26(m,1H), 6.89(d,J=7.8Hz,2H), 7.01(t,J=7.3Hz,1H), 7.30(m,2H), 7.44(m,2H), 7.56(m,1H), 7.99(d,J=7.3Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) : -105.9(m).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-7-히드록시-6-(3,3-디플루오로-4-페녹시부틸)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온
1H NMR(CDCl3) : δ 1.47-1.68(m,2H), 1.89(m,1H), 2.0-2.2(m,3H), 2.32(dt,J=15.1,5.9Hz,1H), 2.51-2.60(m,2H), 2.84(dd,J=18.8,11.0Hz,1H), 4.09(m,1H), 4.13(t,J=11.5Hz,2H), 4.98(m,1H), 6.92(d,J=8.3Hz,2H), 7.02(t,J=7.3Hz,1H), 7.32(t,J=7.8Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) : -105.9(m).
(1S,5R,6R,7R)-2-옥사-3,7-디히드록시-6-(3,3-디플루오로-4-페녹시부틸)비시클로[3.3.0]옥탄
1H NMR(CDCl3) : δ 1.4-2.5(m,10H), 3.95(m,1H), 4.12(t,J=11.5HZ,2H), 4.68(m,1H), 5.54-5.67(m,1H), 6.92(d,J=7.8Hz,2H), 7.01(t,J=7.3Hz,1H), 7.31(t,J=7.8Hz,2H).
19F NMR(CDCl3) : -105.6(m).
실시예 19
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 의 제조
상기 실시예 18 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르를 사용하여, 상기 실시예 6 과 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.4-2.4(m,18H), 3.96(m,1H), 4.12(t,J=ll.7Hz,2H), 4.17(m,1H), 5.40(m,2H), 6.92(m,2H), 7.00(m,1H), 7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -105.7(m).
실시예 20
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 에틸 에스테르의 제조
상기 실시예 19 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 를 사용하여, 상기 실시예 7 과 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.25(t,J=7.3Hz,3H), 1.4-2.7(m,18H), 3.95(m,1H), 4.09-4.18(m,5H), 5.41(m,2H), 6.92(m,2H), 7.00(m,1H), 7.30(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -105.7(m).
실시예 21
16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르의 제조
상기 실시예 19 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 를 사용하여, 상기 실시예 8 과 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.4-2.6(m,18H), 3.66(s,3H), 3.95(m,1H), 4.10-4.19(m,3H), 5.41(m,2H), 5.76(m,1H), 6.92(m,2H), 7.00(m,1H), 7.31(m,2H).
19F NMR(CDCl3) : -105.7(m).
실시예 22 (제형예)
상기 실시예 12 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르 (이하, 화합물 A 라 함) 를 함유하는 안과용 연고 및 안과용 용액의 국소용 제형은 다음과 같다.
1) 안과용 용액 100 ㎖
화합물 A 10 ㎎
진한 글리세린 2500 ㎎
폴리소르베이트 80 2000 ㎎
인산이수소나트륨 이수화물 200 ㎎
멸균 순수수 적정량
1 N 염산 또는 1 N 수산화나트륨 적정량
pH 6.0
상기 제형에 기초하여, 화합물 A 의 양, 및 선택적으로는, 첨가제들의 양을 변화시킴으로써, 0.001 % (중량/부피), 0.005 % (중량/부피), 0.05 % (중량/부피) 및 0.1 % (중량/부피) 의 안과용 용액을 제조할 수 있다.
또한, 상기 제형에 기초하여, 상기 실시예 8 에서 제조한 16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르 (이하, 화합물 B 라 함), 상기 실시예 21 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 메틸 에스테르 (이하, 화합물 C 라 함), 및 상기 실시예 9 에서 제조한 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스테르 (이하, 화합물 D 라 함) 의 0.001 % (중량/부피), 0.005 % (중량/부피), 0.01 % (중량/부피), 0.05 % (중량/부피) 및 0.1 % (중량/부피) 안과용 용액을, 상기 화합물 A 대신, 상기 화합물 B, C 및 D 를 사용하고, 선택적으로 첨가제들의 양을 변화시킴으로써 제조할 수 있다.
2) 안과용 연고 100 g
화합물 A 0.1 g
액체 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 77.9 g
정제한 라놀린 2 g
상기 제형에 기초하여, 화합물 A 대신, 화합물 B, C 및 D 를 사용함으로써, 유사한 안과용 연고를 제조할 수 있다.
비교 화합물로서 사용된 라타노프로스트를 함유하는 안과용 용액의 제형은 다음과 같다.
· 안과용 용액 100 ㎖
라타노프로스트 10 ㎎
진한 글리세린 2500 ㎎
폴리소르베이트 80 2000 ㎎
인산이수소나트륨 이수화물 200 ㎎
멸균 순수수 적정량
1 N 염산 또는 1 N 수산화나트륨 적정량
pH 6.0
상기 제형에 기초하여, 라타노프로스트의 양, 및 선택적으로는, 첨가제들의 양을 변화시킴으로써, 0.1 % (중량/부피) 의 안과용 용액을 제조할 수 있다.
실시예 23 (약리학적 테스트)
본 발명의 화합물의 안내 압력 및 멜라닌 형성에 대한 효과를 평가하여, 안 질환에 대한 의약으로서의 유용성을 발견하였다. 이들에 의한 눈의 자극을 문헌 [Gendai-norinsho, Vol. 4, 277-289 (1970)] (Fukui 등) 의 방법에 따라서 평가하였고, 이들이 라타노프로스트만큼, 눈에 대한 자극이 덜함을 발견하였다.
1) 안내 압력에 대한 효과
게-식용 짧은 꼬리 원숭이의 안내 압력에 대한 트로메타민염 및 PGF2α 의 이소프로필 에스테르의 효과에 대한 연구 보고서에 개시된 방법 (문헌 [Exp. Eye Res., 61, 677-683 (1995)]) 에 따라서, 본 발명의 화합물의 눈에의 1 회 투여와 2 주 반복 투여의 효과를 연구하였다.
(a) 1 회 투여 테스트
(방법)
본 테스트에서는, 체중이 2.5 내지 7.5 ㎏ 인 게-식용 짧은 꼬리 원숭이 (연령 3 내지 10 년) 를 사용하였다. 케타민 마취 (5 내지 10 ㎎/㎏, 근육내 투여) 상태에서, 공기-퍼프 (puff) 편평화 안압계를 이용하여, 테스트 화합물의 투여 직전과 4, 6 및 8 시간 후의 안내 압력을 측정하였다.
(결과)
초기 안내 압력 (투여 직전의 안내 압력) 과, 화합물 A, B, C 또는 D 를 함유하는 0.01 % (중량/부피) 및 0.1 % (중량/부피) 안과용 용액 20 ㎕ 를 투여한 후 생성되는 안내 압력의 경시 변화를 하기 표 1 에 제시하였다. 또한, 녹내장 치료제로서 공지되어 있는 라타노프로스트를 함유하는 0.01 % (중량/부피) 및 0.1 % (중량/부피) 안과용 용액을 투여한 결과도 하기 표 1 에 제시하였다. 괄호안의 수는 상기 원숭이의 수이다.
| 투여후의 안내 압력 변화 (㎜Hg) | |||
| 4 시간 | 6 시간 | 8 시간 | |
| 화합물 A (0.01 %) (7) | -1.7 | -2.3 | -2.3 |
| 화합물 A (0.1 %) (8) | -2.6 | -3.0 | -3.1 |
| 화합물 B (0.01 %) (10) | -0.9 | -1.0 | -1.0 |
| 화합물 B (0.1 %) (9) | -1.3 | -1.4 | -2.0 |
| 화합물 C (0.01 %) (9) | -0.6 | -1.2 | -2.0 |
| 화합물 C (0.1 %) (9) | -1.0 | -0.4 | -2.0 |
| 화합물 D (0.01 %) (12) | -0.1 | -0.8 | -1.3 |
| 화합물 D (0.1 %) (12) | -0.8 | -1.6 | -2.3 |
| 라타노프로스트 (0.01 %) (5) | -0.4 | -1.2 | -0.6 |
| 라타노프로스트 (0.1 %) (8) | -0.8 | -1.3 | -0.8 |
상기 표 1 로부터 알 수 있는 바와 같이, 안내 압력은 이미 본 발명의 화합물의 투여 4 시간후에 감소하기 시작하였으며, 적용 8 시간 후에도 여전히 감소하고 있었다. 화합물 A 는 라타노프로스트가 적용 6 시간 후에 달성한 것보다 2 배로 안내 압력을 감소시켰으며, 적용 8 시간 후에는 약 4 배의 감소치를 나타냈다.
이것은 본 발명의 화합물이 장시간 지속적인 안내 압력 감소 효과를 가짐을 입증한다.
(b) 2 주 반복 투여 테스트
(방법)
본 테스트에서는, 체중이 2.4 내지 5.6 ㎏ 인 게-식용 짧은 꼬리 원숭이 (연령 3 내지 8 년) 를 사용하였다. 테스트 안과용 용액 20 ㎕ 를 각각의 상기 원숭이의 한쪽 눈에 투여하고, 동일한 부피의 상응하는 부형제 용액 (테스트 화합물을 함유하는 상기 안과용 용액과 동일한 제형으로 구성되나, 테스트 화합물은 함유하지 않음) 을 일일 1 회씩 14 일간 계속해서 다른 한쪽 눈에 투여하였다. 케타민 마취 (5 내지 10 ㎎/㎏, 근육내 투여) 상태에서, 공기-퍼프 편평화 안압계를 이용하여, 안내 압력을 측정하였다.
(결과)
하기 표 2 는 화합물 D 를 함유하는 0.01 % (중량/부피) 또는 0.1 % (중량/부피) 안과용 용액, 또는 화합물 A 또는 B 를 함유하는 0.1 % (중량/부피) 안과용 용액을 제 1 일, 제 3 일, 제 7 일, 제 10 일 및 제 14 일째에 투여한지 6 시간 후의 우측 눈과 좌측 눈 간에 생성된 안내 압력차 [(테스트 화합물을 함유하는 안과용 용액으로 처리한 눈의 안내 압력) - (상응하는 부형제 용액으로 처리한 눈의 안내 압력)] 를 설명한다. 또한, 녹내장 치료 의약으로서 공지되어 있는 라타노프로스트를 함유하는 0.1 % (중량/부피) 안과용 용액의 투여 결과도 하기 표 2 에 제시하였다. 괄호안의 수는 상기 원숭이의 수이다.
| 우측 눈과 좌측 눈 간의 안내 압력차 (㎜Hg) [(테스트 화합물로 처리한 눈의 안내 압력)-(부형제 용액으로 처리한 눈의 안내 압력)] | |||||
| 제 1 일 | 제 3 일 | 제 7 일 | 제 10 일 | 제 14 일 | |
| 화합물 A (0.1 %) (7) | -0.5 | -2.7 | -3.4 | -3.3 | -2.6 |
| 화합물 B (0.1 %) (7) | -0.5 | -2.5 | -3.2 | -2.8 | -1.9 |
| 화합물 D (0.01 %) (7) | -2.1 | -2.8 | -3.0 | -2.2 | -1.9 |
| 화합물 D (0.1 %) (7) | -1.6 | -4.4 | -3.9 | -2.7 | -2.4 |
| 라타노프로스트 (0.1 %) (7) | -0.6 | -2.1 | -1.7 | -0.7 | -0.3 |
상기 표 2 로부터 알 수 있는 바와 같이, 안내 압력은 본 발명의 화합물의 투여 개시로부터 제 3 일째 이후에 현저하게 감소하였으며, 제 14 일째까지 낮게 유지되었다. 화합물 D 는 라타노프로스트 보다 안내 압력을 약 2 내지 8 배 감소시켰다. 안내 압력을 측정하였을 때, 혼탁한 각막, 비정상적 결막관, 결막염 또는 분비물은 관측되지 않았다.
이것은 본 발명의 화합물이 우수한 안내 압력 감소 효과를 가짐을 입증한다.
*2) 멜라닌 형성에 대한 효과
B16 색소 세포를 사용하여, 멜라닌 형성에 포함되는 티로시나아제의 mRNA 의 유전자 단백질 합성에 대한 피롤로퀴놀린 퀴논의 효과에 대한 연구 보고서 (문헌 [Life Sci., 56, 1707-1713 (1995)]) 에 따라서, 멜라닌 형성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하였다.
(방법)
5 % CO2 하에 37 ℃ 에서 24 시간 동안 미리 배양시킨 B16 색소 세포 배양 조직 (2 × 103 세포/㎖) 에 테스트 화합물을 첨가하고, 상기 배양 조직을 5 % CO2 하에 37 ℃ 에서 48 시간 동안 배양시켰다. 배지를 새롭게 하여, 테스트 화합물을 첨가하고, 상기 세포 배양 조직을 5 % CO2 하에 37 ℃ 에서 추가로 48 시간 동안 배양시켰다. 배지로부터 B16 색소 세포를 분리하고, 0.1 N 수산화나트륨-10 % 트리톤-X 혼합 용액에 용해시키고, 상기 배지와 세포 용액의 흡광도 (파장 415 ㎚) 를 측정하였다.
합성 멜라닌 표준 용액을 사용하여 작성한 검정 챠트로부터, 상기 배지와 세포 용액중의 멜라닌의 총량을 측정하였다. 배지내의 단백질의 양을 측정하고, 하기 방정식에 의해 멜라닌 함량을 계산하고, 테스트 화합물 부재하에서의 멜라닌의 양에 관하여 나타내었다.
멜라닌 함량 (%) = [(A
s
+ B
s
)/P
s
] / [(A
c
+ B
c
)/P
c
] × 100
Ac 는 테스트 화합물 부재하에서의 배지의 흡광도이고,
Bc 는 테스트 화합물 부재하에서의 세포 용액의 흡광도이며,
Pc 는 테스트 화합물 부재하에서의 세포 용액중의 단백질의 양이고,
As 는 테스트 화합물 존재하에서의 배지의 흡광도이며,
Bs 는 테스트 화합물 존재하에서의 세포 용액의 흡광도이고,
Ps 는 테스트 화합물 존재하에서의 세포 용액중의 단백질의 양이다.
(결과)
하기 표 3 은 B16 색소 세포에 의한 멜라닌 형성에 대한, 유리 형태 (카르복실산) 의 화합물 A, B 및 C 의 첨가 효과를 설명한다. 또한, 녹내장 치료 의약으로서 공지되어 있는, 유리 형태 (카르복실산) 의 라타노프로스트의 첨가 결과도 하기 표 3 에 제시하였다. 유리 형태의 화합물 D 는 화합물 A 의 것과 동일하다.
| 농도 | |||
| 1 μM | 10 μM | 100 μM | |
| 화합물 A | 102 % | 113 % | 111 % |
| 화합물 B | 110 % | 122 % | 107 % |
| 화합물 C | 107 % | 116 % | 127 % |
| 라타노프로스트 | 109 % | 136 % | 224 % |
상기 표 3 으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 커다란 효과를 갖지 않았으며, 상기 화합물 100 μM 존재하에서의 멜라닌 함량은 상기 화합물 부재하에서의 함량 보다 단지 약 1.1 내지 1.3 배 더 높았다. 반면, 라타노프로스트를 10 μM 및 100 μM 의 농도로 첨가하였을 때, 멜라닌 함량은 상기 라타노프로스트 부재하에서 보다 각각 약 1.4 배 및 약 2.2 배 더 높았다.
이것은 본 발명의 화합물이 멜라닌 형성에 대해 극히 적은 효과를 가지며, 반복 투여시 홍채의 색소 침착을 야기하지 않는다는 것을 입증한다.
상기 약리학적 테스트 결과는 본 발명의 화합물이 장시간-지속성 녹내장 치료 의약으로서 유용하고, 눈에 거의 자극적이지 않으며, 멜라닌 형성에 극히 적은 효과를 가진다는 것을 명백히 입증하고 있다.
Claims (16)
- 하기 화학식 1 의 불소-함유 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 염 :[화학식 1]
상기 식중에서,A 는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, -OCH2- 또는 -SCH2- 이고,R1 은 치환 또는 비치환 C3-8 알킬기, 치환 또는 비치환 C3-8 알케닐기, 치환 또는 비치환 C3-8 알키닐기, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기이며,R2 및 R3 은 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 아실기이거나, 또는 Z 와 함께 단일 결합을 형성하고,X 는 -CH2-, -O- 또는 -S- 이며,Z 는 -OR4, -NHCOR5, -NHSO2R6 또는 -SR7 이거나, 또는 R2 또는 R3 과 함께 단일 결합을 형성하고,R4, R5, R6 및 R7 은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이며,실선과 점선으로 이루어진 이중선은 단일 결합, 시스-이중 결합 또는 트랜스-이중 결합이다. - 제 1 항에 있어서, A 가 에틸렌기 또는 비닐렌기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X 가 -CH2- 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2 와 R3 이 모두 수소 원자인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z 가 -OR4 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1 이 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R1 이 페녹시메틸기, 3,5-디클로로페녹시메틸기 또는 3-클로로페녹시메틸기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α, 16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α, 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α, 또는 이들의 알킬 에스테르 또는 염인 화합물.
- 활성 성분으로서 제 1 항에 의한 화합물을 함유하는 녹내장 또는 안내압 항진 치료약.
- 제 9 항에 있어서, A 가 에틸렌기 또는 비닐렌기인 치료약.
- 제 9 항에 있어서, X 가 -CH2- 인 치료약.
- 제 9 항에 있어서, R2 와 R3 이 모두 수소 원자인 치료약.
- 제 9 항에 있어서, Z 가 -OR4 인 치료약.
- 제 9 항에 있어서, R1 이 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기인 치료약.
- 제 14 항에 있어서, R1 이 페녹시메틸기, 3,5-디클로로페녹시메틸기 또는 3-클로로페녹시메틸기인 치료약.
- 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α, 16-(3-클로로페녹시)-15-데옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α, 16-페녹시-15-데옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α, 또는 이들의 알킬 에스테르 또는 염을 활성 성분으로서 함유하는 녹내장 또는 안내압 항진 치료약.
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