KR20160116402A - 타플루프로스트의 제조방법 - Google Patents

타플루프로스트의 제조방법 Download PDF

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이효선
송경헌
신현익
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연성정밀화학(주)
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Abstract

본 발명은 타플루프로스트의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, α-사슬을 가지고 있는 사이클로펜테논 유도체를 출발물질로 하여 ω-사슬을 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체를 합성한 후, 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원시키고 다이플루오린을 도입함으로써 고순도의 타플루프로스트를 경제적이고 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

타플루프로스트의 제조방법 {Process for Preparing Tafluprost}
본 발명은 타플루프로스트(Tafluprost)의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고순도의 타플루프로스트를 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물인 타플루프로스트, (Z)-아이소프로필 7-((1R,2R,3R,5S)-2-((E)-3,3-다이플루오르-4-페녹시부트-1-엔일)-3,5-다이하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-이노에이트는 개방각 녹내장의 치료와 고 안압증 환자의 상승한 안압을 낮추는 약으로 상업적으로 널리 사용되고 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
미국 특허 제5,886,035호는 타플루프로스트의 유도체 및 이를 제조하는 방법에 관한 특허로, 타플루프로스트의 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 특허에서는 하기 반응식 1과 같이 코리 락톤(Corey lactone)을 출발물질로 하여 ω-사슬을 위티그(Wittig) 반응을 이용하여 도입하고, 15-탄소의 케톤기를 몰폴리노설퍼 트리플루오라이드(morpho-DAST)를 사용하여 다이플루오르로 치환하고 2급 하이드록시기의 보호기를 탈보호화한 다음, 락톤을 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)로 환원하고 위티그 반응을 이용하여 α-사슬을 도입한 후, 알킬화 반응시켜 타플루프로스트를 제조하였다.
[반응식 1]
Figure pat00002
그러나, 상기 제조방법은 출발 물질인 코리 락톤의 가격이 상당히 고가여서 비용이 많이 소요되는 문제점이 있었다.
미국 특허 제5,886,035호
본 발명자들은 타플루프로스트의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, α-사슬을 가지고 있는 사이클로펜테논 유도체를 출발물질로 하여 ω-사슬을 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체를 합성한 후, 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원시키고 다이플루오린을 도입함으로써 고순도의 타플루프로스트를 경제적이고 효율적으로 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 타플루프로스트를 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 타플루프로스트의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 3의 화합물을 그의 큐프레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 화합물에 컨쥬게이션 첨가반응(conjugate addition)시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물의 하이드록시 보호기를 선택적으로 탈보호화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 5의 화합물의 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 6의 화합물의 2급 하이드록시기를 보호화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물을 플루오라이드 화합물의 존재 하에 선택적으로 탈보호화 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 8의 화합물의 2급 하이드록시기를 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 9의 화합물의 케톤기를 플루오르화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 10의 화합물을 염기의 존재 하에 탈보호화 및 가수분해 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ix) 하기 화학식 11의 화합물의 카르복시산기를 알킬화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
[화학식 2]
Figure pat00004
[화학식 3]
Figure pat00005
[화학식 4]
Figure pat00006
[화학식 5]
Figure pat00007
[화학식 6]
Figure pat00008
[화학식 7]
Figure pat00009
[화학식 8]
Figure pat00010
[화학식 9]
Figure pat00011
[화학식 10]
Figure pat00012
[화학식 11]
Figure pat00013
상기 식에서,
R1는 트리에틸실릴기이고,
R2는 t-부틸다이메틸실릴기이며,
R3은 아세틸기이다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00014

제1단계: 화학식 4의 화합물의 제조
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 알케닐주석 화합물을 그의 큐프레이트로 전환시킨 후, 화학식 2의 사이클로펜테논에 컨쥬게이션 첨가반응시켜 제조할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 3의 알케닐주석 화합물을 Me2Cu(CN)Li2이 포함된 용액에 가하여 고차원 혼합 큐프레이트(higher order mixed cuprate)로 전환시킨 후, 상기 화학식 2의 사이클로펜테논에 컨쥬케이션 첨가반응시켜 제조할 수 있다.
반응용매로는 테트라히드로푸란, 에테르, 아세톤 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로푸란(THF)이 바람직하다.
또한, 컨쥬게이션 첨가반응의 온도는 약 -60 ℃ 이하의 저온이 바람직하다.
제2단계: 화학식 5의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물의 하이드록시 보호기를 선택적으로 탈보호화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 하이드록시 보호기는 산성 조건하에서, 또는 특히 보호기가 실릴기일 때 다양한 플루오라이드(F-) 화합물을 사용하여 탈보호화할 수 있다.
상기 산성 조건으로는 피리디니움 파라톨루엔설포네이트(pyridinium p-toluenesulfonate; PPTS)가 적합하다. 바람직하게는, 아세톤과 물의 혼합용매에서 촉매량의 PPTS를 사용한다.
상기 플루오라이드 화합물로는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(Bu4N+F-, TBAF), 하이드로젠플루오라이드-피리딘(HF-pyridine), 플루오르실리식산(H2SiF6) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제3단계: 화학식 6의 화합물의 제조
화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물의 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원제로는 붕수소화나트륨(NaBH4), L-셀렉트라이드, 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페놀(BHT)과 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페놀과 DIBAL을 사용한다.
반응용매로는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
제4단계: 화학식 7의 화합물의 제조
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물의 2급 하이드록시기를 아세틱 언하이드라이드와 보호화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 4-다이메틸아미노피리딘 등이 사용될 수 있고, 특히 트리에틸아민과 4-다이메틸아미노피리딘이 적합하다.
반응용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고 특히 메틸렌 클로라이드가 바람직하다.
제5단계: 화학식 8의 화합물의 제조
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 플루오라이드 화합물의 존재 하에 선택적으로 탈보호화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 다양한 플루오라이드(F-) 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 특히 테트라-n-부틸암모니움 플루오라이드(TBAF)가 적합하다.
반응용매로는 테트라히드로푸란, 에테르, 아세톤 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로푸란(THF)이 바람직하다.
제6단계: 화학식 9의 화합물의 제조
화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물의 2급 하이드록시기를 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 데스-마틴 퍼아이오디난(DMP)과 같은 산화제의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌 클로라이드가 바람직하다.
반응온도는 실온이 적합하고, 반응시간은 1시간이 바람직하다.
제7단계: 화학식 10의 화합물의 제조
화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물의 케톤기를 플루오르화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(Deoxo-Fluor), 몰폴리노설퍼 트리플루오라이드(morph-DAST), 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST) 등이 사용될 수 있고, 특히 DAST가 바람직하다.
반응용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌 클로라이드가 바람직하다.
제8단계: 화학식 11의 화합물의 제조
화학식 11의 화합물은 화학식 10의 화합물을 염기의 존재 하에 탈보호화 및 가수분해 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이 사용될 수 있고, 특히 수산화나트륨이 바람직하다.
반응용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 사용될 수 있고, 특히 물과 메탄올이 바람직하다.
제9단계: 타플루프로스트의 제조
화학식 1의 타플루프로스트는 화학식 11의 화합물의 카르복시산기를 이소프로필아이오다이드와 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 염기로는 1,8-다이아자바이시클로운덱-7-엔, 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트 등이 사용될 수 있고, 특히 포타슘카보네이트가 바람직하다.
반응용매로는 아세토나이트릴, 아세톤 등이 사용될 수 있고, 특히 아세토나이트릴이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 화학식 1의 타플루프로스트는 탄화수소와 알코올의 혼합용매, 바람직하게는 n-헥산과 이소프로판올의 혼합용매, n-헵탄과 이소프로판올의 혼합용매 또는 iso-옥탄과 이소프로판올의 혼합용매로 HPLC하여 99.9% 이상의 순도를 달성할 수 있다.
본 발명에 따르면, α-사슬을 가지고 있는 사이클로펜테논 유도체를 출발물질로 하여 ω-사슬을 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체를 합성한 후, 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원시키고 다이플루오린을 도입함으로써 고순도의 타플루프로스트를 경제적이고 효율적으로 합성할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 4의 화합물의 제조
THF (70 mL)에 CuCN (4.46 g)을 넣고 0 ℃로 냉각한 다음, MeLi (67.23 mL, 1.5 M 다이에틸 에테르)을 가하였다. 반응용액을 10 ℃에서 추가로 30분 교반한 다음, THF (70 mL)에 용해한 화학식 3의 화합물 (28.98 g)을 가하였다. 상온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 큐프레이트를 TLC로 확인한 후, 반응용액을 -65 ℃로 냉각하고, THF (26 mL)에 용해한 화학식 2의 화합물 (9 g)을 가하였다. 그런 다음 TLC로 반응이 종결되었음을 확인하고 반응용액을 염화암모늄 수용액/암모니아수 (9:1, 0.3 L)와 다이에틸 에테르 (0.3 L)의 혼합액에 가하고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 유기층을 분리한 다음, 수층을 다이에틸 에테르로 추출하고 합한 유기층에 황산나트륨을 가하여 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (20:1)로 크로마토그라피하여 화학식 4 의 화합물(13.5 g, 83.80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.24-7.30 (m, 2H), 6.85-6.96 (m, 3H), 5.71-5.74 (m, 2H), 5.31-5.43 (m, 2H), 4.51-4.56 (m, 1H), 3.98-4.16 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.49-2.69 (m, 2H), 2.01-2.44 (m, 8H), 1.55-1.67 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 18H), 0.54-0.62 (m, 6H), 0.11 (s, 6H).
실시예 2: 화학식 5의 화합물의 제조
아세톤 (108 mL)과 물 (12 mL)의 혼합액에 용해한 화학식 4의 화합물 (13.50 g)에 피리디니움 파라톨루엔설포네이트 (PPTS, 0.27 g)을 가하고 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액을 진공 하에 농축한 다음, 메틸렌 클로라이드와 물을 가하고 교반한 후 유기층을 분리하였다. 황산나트륨을 가하여 건조, 여과 및 농축하고 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (2:1)로 크로마토그라피하여 화학식 5의 화합물 (9.70 g, 87.74%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.25-7.31 (m, 2H), 6.87-6.97 (m, 3H), 5.72-5.78 (m, 2H), 5.33-5.39 (m, 2H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.11-2.52 (m, 9H), 1.60-1.70 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
실시예 3: 화학식 6의 화합물의 제조
톨루엔 (30 mL)에 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페놀 (5.54 g)을 용해한 다음 -5 ℃로 냉각하고 DIBAL (1.0M 톨루엔, 25 mL)를 가하였다. 그런 다음 반응용액을 -65 ℃로 냉각하고, 톨루엔 (5 mL)에 용해한 화학식 5의 화합물 (2.6 g)을 가하였다. 약 2시간 동안 교반하고 반응용액의 온도를 -40 ~ -20 ℃까지 서서히 올린 다음 4시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 메탄올 (2.1 mL)을 가한 다음, 20% 포타슘소디움 타르트레이트 테트라하이드레이트 용액 (50 mL)에 반응용액을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:2)로 크로마토그라피하여 화학식 6의 화합물 (1.35 g, 49.06%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.24-7.30 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 3H), 5.59-5.78 (m, 2H), 5.35-5.47 (m, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.24-2.38 (m, 4H), 2.03-2.17 (m, 5H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.59-1.74 (m, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
실시예 4: 화학식 7의 화합물의 제조
메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 화학식 6의 화합물 (1.35 g)을 용해한 다음, 트리에틸아민 (1.09 mL), 4-다이메틸아미노피리딘 (32 mg)과 아세틱 언하이드라이드 (0.74 mL)를 차례로 가하였다. 반응용액을 실온에서 1시간 교반한 다음 반응의 종결을 확인하고 반응용액에 염화암모늄 수용액을 가한 다음, 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (3:1)로 크로마토그라피하여 화학식 7의 화합물 (1.13 g, 72.10%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.24-7.29 (m, 2H), 6.86-6.95 (m, 3H), 5.62-5.71 (m, 2H), 5.33-5.39 (m, 2H), 4.86-5.11 (m, 2H), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.51-2.66 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 12H), 1.58-1.67 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
실시예 5: 화학식 8의 화합물의 제조
THF (10 mL)에 화학식 7의 화합물 (1.13 g)을 용해한 다음, 0 ℃로 냉각하고 TBAF (1.0 M THF, 2.81 mL)를 가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액에 염화암모늄 수용액과 초산에틸을 가한 다음, 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:1)로 크로마토그라피하여 화학식 8의 화합물 (0.83 g, 90.85%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.26-7.32 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 3H), 5.66-5.75 (m, 2H), 5.33-5.42 (m, 2H), 4.90-5.12 (m, 2H), 4.52-4.56 (m, 1H), 3.86-4.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.45-2.68 (m, 2H), 1.98-2.32 (m, 13H), 1.63-1.72 (m, 3H).
실시예 6: 화학식 9의 화합물의 제조
메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 화학식 8의 화합물 (0.32 g)을 용해한 다음, 0 ℃로 냉각하고 데스-마틴 퍼아이오디난 (560 mg)를 가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액에 탄산수소나트륨 (10 mL)과 티오황산나트륨 (10 mL)을 가하고 약 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (2:1)로 크로마토그라피하여 화학식 9의 화합물 (0.28 g, 88.54%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.26-7.32 (m, 2H), 6.88-7.02 (m, 4H), 6.48-6.53 (m, 1H), 5.29-5.37 (m, 2H), 4.95-5.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 2H), 1.62-2.20 (m, 14H).
실시예 7: 화학식 10의 화합물의 제조
메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 화학식 9의 화합물 (90 mg)을 용해한 다음, 0 ℃로 냉각하고 DAST (0.2 mL)를 가하고 6일 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액을 탄산수소나트륨 (20 mL)에 가하고 약 30분 동안 교반하여 pH 7-8로 중화시켰다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (3:1)로 크로마토그라피하여 화학식 10의 화합물 (40 mg, 43.70%, 화학식 9의 화합물 (20 mg) 회수)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.26-7.33 (m, 2H), 6.89-7.02 (m, 3H), 6.06-6.15 (m, 1H), 5.77-5.90 (m, 1H), 5.32-5.38 (m, 2H), 4.91-4.98 (m, 2H), 4.15-4.23 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.52-2.73 (m, 2H), 1.95-2.29 (m, 12H), 1.61-1.80 (m, 4H).
실시예 8: 화학식 11의 화합물의 제조
메탄올 (1 mL)에 화학식 10의 화합물 (40 mg)을 용해한 다음, 10 ℃로 냉각하고 수산화나트륨 (19 mg)을 물 (1 mL)에 용해하여 가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 1N HCl 수용액으로 pH 2-3으로 산성화시킨 다음, 초산에틸을 넣고 유기층을 분리하였다. 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 화학식 11의 화합물 (35 mg, 91.42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.26-7.32 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.05-6.14 (m, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.35-5.40 (m, 2H), 4.09-4.23 (m, 3H), 4.00-4.05 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 3H), 2.03-2.20 (m, 4H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 3H).
실시예 9: 타플루프로스트의 제조
아세토나이트릴 (200 mL)에 화학식 11의 화합물 (10.3 g)을 용해한 다음, 포타슘카보네이트 (13.87 g)와 이소프로필아이오다이드 (20.04 mL)를 차례로 가하였다. 80 ℃로 승온하여 8시간 동안 교반한 다음, 반응의 종결을 확인하였다. 물과 초산에틸을 가하고 유기층을 분리 한 후, 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 고순도의 타플루프로스트 (9.9 g, 87.18%)를 얻었다.
점성 액체의 타플루프로스트를 이소옥탄과 이소프로판올의 혼합용매로 HPLC하여 순도 99.9% 이상의 고순도 타플루프로스트를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.26-7.32 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H),6.90-6.93 (m, 2H), 6.07-6.16 (m, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.33-5.44 (m, 2H), 4.94-5.06 (m, 2H), 3.95-4.24 (m, 4H), 2.04-2.49 (m, 9H), 1.56-1.87 (m, 3H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 4H).

Claims (18)

  1. (i) 하기 화학식 3의 화합물을 그의 큐프레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 화합물에 컨쥬게이션 첨가반응(conjugate addition)시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 4의 화합물의 하이드록시 보호기를 선택적으로 탈보호화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 5의 화합물의 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 하기 화학식 6의 화합물의 2급 하이드록시기를 보호화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 하기 화학식 7의 화합물을 플루오라이드 화합물의 존재 하에 선택적으로 탈보호화 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    (vi) 하기 화학식 8의 화합물의 2급 하이드록시기를 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    (vii) 하기 화학식 9의 화합물의 케톤기를 플루오르화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    (viii) 하기 화학식 10의 화합물을 염기의 존재 하에 탈보호화 및 가수분해 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (ix) 하기 화학식 11의 화합물의 카르복시산기를 알킬화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 타플루프로스트의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00015

    [화학식 3]
    Figure pat00016

    [화학식 4]
    Figure pat00017

    [화학식 5]
    Figure pat00018

    [화학식 6]
    Figure pat00019

    [화학식 7]
    Figure pat00020

    [화학식 8]
    Figure pat00021

    [화학식 9]
    Figure pat00022

    [화학식 10]
    Figure pat00023

    [화학식 11]
    Figure pat00024

    [화학식 1]
    Figure pat00025

    상기 식에서,
    R1는 트리에틸실릴기이고,
    R2는 t-부틸다이메틸실릴기이며,
    R3은 아세틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 화학식 3의 화합물을 Me2Cu(CN)Li2이 포함된 용액에 가하여 고차원 혼합 큐프레이트(higher order mixed cuprate)로 전환시킨 후, 화학식 2의 화합물에 컨쥬케이션 첨가반응시키는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 하이드록시 보호기는 산성 조건 하에서 탈보호화되는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 산성 조건으로 피리디니움 파라톨루엔설포네이트를 사용하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 환원제로 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페놀과 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 아세틱 언하이드라이드와 보호화 반응시키는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 보호화 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 염기는 트리에틸아민과 4-다이메틸아미노피리딘인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (v)에서 플루오라이드 화합물은 테트라-n-부틸암모니움 플루오라이드인 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (vi)에서 산화제로 데스-마틴 퍼아이오디난을 사용하는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (vii)에서 플루오르화 반응은 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 (viii)에서 염기는 수산화나트륨인 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (ix)에서 이소프로필아이오다이드와 알킬화 반응시키는 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계 (ix)에서 알킬화 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 염기는 포타슘카보네이트인 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 타플루프로스트를 탄화수소와 알코올의 혼합용매로 HPLC하여 정제하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 탄화수소와 알코올의 혼합용매가 이소옥탄과 이소프로판올의 혼합용매인 제조방법.
  18. 99.9% 이상의 순도를 가지는 타플루프로스트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113816856A (zh) * 2021-10-19 2021-12-21 上海京河医药科技有限公司 一种合成他氟前列素的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886035A (en) 1996-12-26 1999-03-23 Asahi Glass Company Ltd. Difluoroprostaglandin derivatives and their use

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