ES2942280T3 - Procesos para preparar ácido 2-isoprenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isoprenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un éster carboxilato del mismo - Google Patents

Procesos para preparar ácido 2-isoprenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isoprenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un éster carboxilato del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2942280T3
ES2942280T3 ES21169104T ES21169104T ES2942280T3 ES 2942280 T3 ES2942280 T3 ES 2942280T3 ES 21169104 T ES21169104 T ES 21169104T ES 21169104 T ES21169104 T ES 21169104T ES 2942280 T3 ES2942280 T3 ES 2942280T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
isopropenyl
hexen
mol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES21169104T
Other languages
English (en)
Inventor
Miyoshi Yamashita
Takeshi Kinsho
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shin Etsu Chemical Co Ltd
Original Assignee
Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shin Etsu Chemical Co Ltd filed Critical Shin Etsu Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2942280T3 publication Critical patent/ES2942280T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona un proceso para preparar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico de la siguiente fórmula (4), que comprende las etapas de: someter un reactivo de Grignard de la siguiente fórmula general (1), en la que R1 representa un grupo hidrocarburo monovalente lineal, ramificado o aromático que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano a un reacción de desprotonación para formar un derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano; y someter 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo de la siguiente fórmula (3) a una reacción de transposición en presencia del derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano para formar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procesos para preparar ácido 2-isoprenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isoprenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un éster carboxilato del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a procesos para preparar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-l-ol y un éster carboxilato del mismo.
Antecedentes de la técnica
El 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (nombre genérico: lavandulol) es conocido como ingrediente aromatizante del aceite de lavanda y del aceite de lavandín y es ampliamente utilizado como perfume en cosméticos y fragancias. Los aceites esenciales naturales contienen un isómero (R)-óptico del mismo que tiene un aroma cítrico herbal. Por otro lado, un isómero (S)-óptico del mismo solo tiene un olor débil. Por lo tanto, la mezcla de los isómeros ópticos se sintetiza químicamente con menos costes.
Se ha notificado que el carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo es un componente de las feromonas sexuales de las cochinillas, por ejemplo, la cochinilla de la vid (nombre científico: Planococcus ficus) (bibliografía que no es patente 1 indicada a continuación), cochinilla del plátano (nombre científico: Dysmicoccus grassii) (bibliografía que no es patente 2 indicada a continuación), cochinilla rosada del hibisco (nombre científico: Maconellicoccus hirsutus) (bibliografía que no es patente 3 indicada a continuación) y cochinilla de Madeira (nombre científico: Phenacoccus madeirensis) (bibliografía que no es patente 4 indicada a continuación).
Recientemente, debido a la preocupación por la influencia de los insecticidas en el medio ambiente y la salud humana, se desea desarrollar nuevas técnicas de control de plagas, tales como la alteración del apareamiento y/o la captura masiva mediante sustancias de feromonas sexuales. Este desarrollo tecnológico requiere la preparación industrial y económica de componentes de feromonas sexuales a gran escala. El mencionado carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4- hexen-1-ilo, que es un componente de las feromonas sexuales de las cochinillas, tiene actividad óptica. Se conoce un caso en el que, cuando uno de los isómeros ópticos del compuesto natural, el otro isómero óptico, que no es natural, puede no afectar negativamente a una función del componente de las feromonas sexuales. En tal caso, resulta ventajoso de cara a la comercialización preparar una mezcla de isómeros ópticos con menos costes.
El ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico es un precursor útil del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol. La reducción de un resto carboxílico de este precursor en un resto alcohólico con un agente reductor produce fácilmente 2-isopropenil-5- metil-4-hexen-1-ol. Sin embargo, se sabe que el ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico experimenta fácilmente una isomerización posicional del doble enlace carbono-carbono entre las posiciones p y y en el doble enlace carbonilo conjugado entre las posiciones a y p en una condición básica. Esta isomerización posicional da lugar a la producción del subproducto ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico. Es difícil separar industrialmente este regioisómero. Entonces, cuando se reduce el resto carboxilo del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico, también se reduce al mismo tiempo el resto carboxilo del ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico. El resultado es una mezcla de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol, que es un producto de la reducción del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico, y 2-isopropiliden-5-metil-4-hexen-1-ol (nombre genérico: isolavandulol), que es un producto de la reducción del ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico.
Este 2-isopropiliden-5-metil-4-hexen-1-ol mezclado puede influir en el aroma nativo del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1 -ol utilizado como perfume, y también tener un efecto adverso de inhibición de la función del carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo como componente de las feromonas sexuales de las cochinillas. Por lo tanto, es necesario minimizar la contaminación con el regioisómero.
Se conoce un proceso para preparar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico en el que el 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo se convierte en su dienolato usando una base y luego el dienolato se somete a una reacción de reordenamiento. El hidruro de sodio se utiliza como base, como se indica en la siguiente bibliografía de patente 1 y en la bibliografía que no es patente 5. La bis(trimetilsilil)amida de litio se utiliza como base, según se informa en la siguiente bibliografía de patente 1.
Lista de la bibliografía anterior
[Bibliografía de patentes1] Solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública n.° 2015-110553
[Bibliografía que no es patente 1] Diane M. Hinkens et al., Tetrahedron Letters, 42 (2001), 1619-1621.
[Bibliografía que no es patente 2] I. d. Dealfonso et al., J. Agric. Food Chem., 2012, 60, 11959-11964.
[Bibliografía que no es patente 3] A. Zhang et al., Environ. Entmol., 34, 2005, 264-270.
[Bibliografía que no es patente 4] H.-Y. Ho, J. Chem. Ecol., (2009) 35, 724-732.
[Bibliografía que no es patente 5] M. Matsui et al., Agr. Biol. Chem., 1968, 32, 1246-1249.
Problemas que pretende resolver la invención
Los procedimientos descritos en la bibliografía de patente 1 y en la bibliografía que no es patente 5, en los que se utiliza hidruro de sodio como base, generan una gran cantidad de un subproducto, el ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico. El procedimiento descrito en la bibliografía de patente 1, en el que se utiliza bis(trimetilsilil)amida de litio como base, requiere que la reacción se lleve a cabo a una temperatura ultrabaja. Si el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de reacción práctica desde el punto de vista industrial, la conversión es baja y se obtiene un rendimiento bajo, y el regioisómero aparece como subproducto. Así pues, las tecnologías anteriores no ofrecen ninguna preparación industrial y económica a gran escala del compuesto previsto.
Sumario de la invención
La presente invención se ha realizado en estas circunstancias y tiene como objetivo superar los problemas mencionados de la técnica anterior para proporcionar procesos para preparar de forma industrial y económica ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un éster carboxilato del mismo, es decir, carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo.
Como resultado de investigaciones exhaustivas, los presentes inventores han descubierto que el ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico se prepara con un rendimiento y calidad favorables en condiciones de reacción prácticas desde el punto de vista industrial, a la vez que se suprime o elimina la disminución de una conversión y de la producción de su subproducto regioisómero, sometiendo un reactivo de Grignard predeterminado y 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano a una reacción de desprotonación para formar un derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y sometiendo el 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo a una reacción de reordenación en presencia del derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano. Así se ha inventado la presente invención.
Los presentes inventores también han descubierto que el ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico así obtenido puede utilizarse para preparar de manera eficiente e industrial 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo, y así han completado la presente invención.
Un aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico de la siguiente fórmula (4):
Figure imgf000003_0001
comprendiendo el proceso las etapas de:
someter un reactivo de Grignard de la siguiente fórmula general (1):
R1MgX (1)
en la que R1 representa un grupo hidrocarburo monovalente lineal, ramificado o aromático que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano a una reacción de desprotonación para formar un derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano; y
someter el 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo de la siguiente fórmula (3):
Figure imgf000003_0002
a una reacción de reordenación en presencia del derivado de 1,1,1,3,3-hexametildisilazano para formar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4).
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol de la siguiente fórmula (5):
Figure imgf000004_0001
comprendiendo el procedimiento una etapa de reducción del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) así preparado para formar 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5).
Otro aspecto de la presente invención proporciona además un proceso para preparar un carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo de la siguiente fórmula general (6):
Figure imgf000004_0002
en la que R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
comprendiendo el procedimiento la esterificación del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) así preparado para formar carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6).
La presente invención permite preparar de modo eficiente ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico de gran pureza en condiciones de reacción prácticas desde el punto de vista industrial sin disminución de una conversión y/o producción de un subproducto de regioisómero.
La presente invención también permite preparar de forma industrial y económica 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol, que se conoce como un perfume, y un carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo, que es una feromona sexual de las cochinillas, a partir de ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Las realizaciones de la presente invención se explicarán a continuación en detalle. Debe entenderse que la presente invención no se limita a las siguientes realizaciones ni estas la limitan.
En primer lugar, la etapa de someter un reactivo de Grignard de la siguiente fórmula general (1) (en lo sucesivo también denominado "reactivo de Grignard (1)") y 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano a una reacción de desprotonación para formar un derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2) se describirá a continuación.
Figure imgf000004_0003
R1 en la fórmula general (1) representa un grupo hidrocarburo monovalente lineal, ramificado o aromático que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono.
Los ejemplos del grupo hidrocarburo monovalente R1 incluyen grupos hidrocarburo monovalentes lineales, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo y un grupo 1 -pentilo; grupos hidrocarburo monovalentes ramificados, tales como un grupo 2-propilo, un grupo 2-butilo, un grupo 2-hexilo, un grupo 2-metilbutilo y un grupo 1,1-dimetiletilo; y grupos hidrocarburo monovalentes aromáticos, tales como un grupo fenilo y un grupo p-tolilo.
X en la fórmula general (1) representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, preferentemente un átomo de cloro.
Los ejemplos del reactivo de Grignard (1) incluyen un cloruro de organomagnesio, un bromuro de organomagnesio y un yoduro de organomagnesio.
Los ejemplos del cloruro de organomagnesio incluyen cloruros de organomagnesio lineales, tales como cloruro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de 1 -propilmagnesio y cloruro de 1 -pentilmagnesio; cloruros de organomagnesio ramificados, tales como cloruro de 2-propilmagnesio, cloruro de 2-butilmagnesio, cloruro de 2-hexilmagnesio, cloruro de 2-metilbutilmagnesio y cloruro de 1,1 -dimetiletilmagnesio; y cloruros de organomagnesio aromáticos, tales como cloruro de fenilmagnesio y cloruro de p-tolilmagnesio.
Los ejemplos del bromuro de organomagnesio incluyen bromuros de organomagnesio lineales, tales como bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, bromuro de 1-propilmagnesio y bromuro de 1-pentilmagnesio; bromuros de organomagnesio ramificados, tales como bromuro de 2-propilmagnesio, bromuro de 2-butilmagnesio, bromuro de 2-hexilmagnesio, bromuro de 2-metilbutilmagnesio y bromuro de 1,1-dimetiletilmagnesio; y bromuros de organomagnesio aromáticos, tales como bromuro de fenilmagnesio y bromuro de p-tolilmagnesio.
Los ejemplos del yoduro de organomagnesio incluyen yoduros de organomagnesio lineales, tales como yoduro de metilmagnesio, yoduro de etilmagnesio, yoduro de 1 -propilmagnesio y yoduro de 1 -pentilmagnesio; yoduros de organomagnesio ramificados, tales como yoduro de 2-propilmagnesio, yoduro de 2-butilmagnesio, yoduro de 2-hexilmagnesio, yoduro de 2-metilbutilmagnesio y yoduro de 1,1 -dimetiletilmagnesio; y yoduros de organomagnesio aromáticos, tales como yoduro de fenilmagnesio y yoduro de p-tolilmagnesio.
El reactivo de Grignard (1) puede utilizarse solo o combinado, si es necesario.
A continuación, se explicará la preparación del reactivo de Grignard (1). El reactivo de Grignard (1) puede ser cualquiera disponible en el mercado o puede prepararse haciendo reaccionar un organohaluro con magnesio metálico en un disolvente por cualquier procedimiento conocido.
Los ejemplos de organohaluros incluyen organocloruros, organobromuros y organoyoduros.
Los ejemplos de organocloruros incluyen organocloruros lineales, tales como cloruro de metilo, cloruro de etilo, cloruro de 1 -propilo y cloruro de 1 -pentilo; organocloruros ramificados, tales como cloruro de 2-propilo, cloruro de 2-butilo, cloruro de 2-hexilo, cloruro de 2-metilbutilo y cloruro de 1,1 -dimetiletilo; y organocloruros aromáticos, tales como cloruro de fenilo y cloruro de p-tolilo.
Los ejemplos de organobromuros incluyen organobromuros lineales, tales como bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de 1 -propilo y bromuro de 1 -pentilo; organobromuros ramificados, tales como bromuro de 2-propilo, bromuro de 2-butilo, bromuro de 2-hexilo, bromuro de 2-metilbutilo y bromuro de 1,1 -dimetiletilo; y organobromuros aromáticos, tales como bromuro de fenilo y bromuro de p-tolilo.
Los ejemplos de organoyoduros incluyen organoyoduros lineales, tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de 1 -propilo y yoduro de 1 -pentilo; organoyoduros ramificados, tales como yoduro de 2-propilo, yoduro de 2-butilo, yoduro de 2-hexilo, yoduro de 2-metilbutilo y yoduro de 1,1 -dimetiletilo; y organoyoduros aromáticos, tales como yoduro de fenilo y yoduro de p-tolilo.
El disolvente que se va a utilizar en la preparación del reactivo de Grignard (1) es generalmente un disolvente etéreo, tal como éter dietílico, metil t-butil éter, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 4-metiltetrahidropirano.
El disolvente puede utilizarse solo o combinado, si es necesario. El disolvente puede utilizarse para ajustar una concentración y/o una temperatura de reacción en la medida en que no afecte negativamente a la preparación del reactivo de Grignard (1). El disolvente puede ser un disolvente disponible en el mercado.
La cantidad de disolvente es preferentemente de 50 g a 1000 g, más preferentemente de 100 g a 500 g por mol del organohaluro por razones de economía y reactividad.
La temperatura de reacción en la preparación del reactivo de Grignard (1) es preferentemente de 20 °C a 120 °C, más preferentemente de 40 °C a 80 °C por razones de reactividad y de facilidad de control de la velocidad de reacción.
La cantidad de magnesio metálico que se utilizará en la preparación del reactivo de Grignard (1) puede fijarse arbitrariamente. Normalmente, el magnesio metálico se utiliza en una cantidad excesiva en relación con el organohaluro. Cuando el organohaluro tiene un punto de ebullición bajo, el organohaluro se utiliza en una cantidad excesiva en relación con el magnesio metálico, y el exceso de organohaluro puede eliminarse en forma gaseosa o destilarse en forma líquida.
A continuación, se explicará la etapa de someter el reactivo de Grignard (1) y el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano a una reacción de desprotonación.
El 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se conoce también como bis(trimetilsilil)amina.
La reacción de desprotonación puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente y, si es necesario, con calentamiento o enfriamiento.
El 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano puede ser cualquiera disponible en el mercado o puede prepararse en una reacción conocida de cloruro de trimetilsililo con amoníaco.
La cantidad de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano que se va a utilizar es preferentemente de 1,0 a 2,0 mol, más preferentemente de 1,05 a 1,25 mol por mol del reactivo de Grignard (1), por razones de reactividad y de supresión de la formación de impurezas.
Los ejemplos del disolvente utilizado en la reacción de desprotonación incluyen disolventes etéreos, tales como éter dietílico, metil t-butil éter, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 4-metiltetrahidropirano; y disolventes de hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, benceno y tolueno. Teniendo en cuenta la reactividad o el rendimiento, se prefieren el tetrahidrofurano y el éter dietílico. El disolvente utilizado en la preparación del reactivo de Grignard (1) también puede utilizarse en la reacción de desprotonación.
El disolvente que se va a utilizar en la reacción de desprotonación puede ser solo o en combinación, si es necesario. El disolvente puede ser un disolvente disponible en el mercado.
La cantidad del disolvente es preferentemente de 100 g a 1000 g, más preferentemente de 250 g a 600 g por mol del reactivo de Grignard (1) por razones de reactividad y economía.
La temperatura de reacción de la reacción de desprotonación es preferentemente de 0 °C a 120 °C, más preferentemente de 20 °C a 50 °C por razones de reactividad y rendimiento.
En la reacción de desprotonación del 1,1,1,3,3-hexametildisilazano con el reactivo de Grignard (1), se forma un derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano. Se supone en teoría que el derivado 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2) así preparado es una bis(trimetilsilil)amida de halomagnesio con la siguiente fórmula general (2A):
Figure imgf000006_0001
en la que X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
En el proceso según la presente invención, la mezcla de reacción después de la reacción de desprotonación puede usarse como tal, sin purificar, como base en la etapa siguiente (es decir, la reacción de reordenamiento). En los siguientes ejemplos 1 a 5 de la presente invención, no se muestran concretamente los datos espectrales del derivado 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2) producido en la reacción de desprotonación.
A continuación, se explicará la etapa de someter 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo de la siguiente fórmula (3) a una reacción de reordenamiento en presencia del derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2) para formar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico con la siguiente fórmula (4).
Figure imgf000006_0002
El 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) puede prepararse por cualquier procedimiento conocido. En concreto, los ejemplos de los procedimientos de preparación conocidos se describen en la bibliografía que no es patente 5, donde el 2-metil-3-buten-2-ol se hace reaccionar con hidruro de sodio para formar un alcóxido de sodio que luego se hace reaccionar con cloruro de 3-metil-2-butenoílo. Como alternativa, tal como se describe en el presente ejemplo, el ácido 3-metil-2-butenoico se hace reaccionar con 2-metil-3-buten-2-ol y cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo en presencia de piridina.
La reacción de reordenamiento se desarrolla haciendo reaccionar 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) con el derivado 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2) como base para formar un dienolato. Esta reacción de reordenación puede llevarse a cabo con calentamiento o enfriamiento, si es necesario.
Una cantidad del derivado 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2) que se va a utilizar es preferentemente de 1,05 mol a 1,5 mol, más preferentemente de 1,1 a 1,3 mol por mol de 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) por razones de reactividad y de supresión de la formación de impurezas.
El disolvente utilizado en la reacción de reordenamiento no presenta limitaciones concretas en la medida en que no afecte negativamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes incluyen disolventes etéreos, tales como el dietil éter, el metil t-butil éter, el ciclopentil metil éter, el tetrahidrofurano, el 2-metiltetrahidrofurano, el 1,4-dioxano y el 4-metiltetrahidropirano; y los hidrocarburos, tales como el pentano, el hexano, el heptano, el ciclohexano, el benceno y el tolueno. Teniendo en cuenta la reactividad o el rendimiento, se prefieren el tetrahidrofurano y el éter dietílico. El disolvente utilizado en la preparación del reactivo de Grignard o en la reacción de desprotonación puede utilizarse tal cual.
Si es necesario, puede utilizarse un disolvente solo o en combinación. El disolvente puede ser un disolvente disponible en el mercado.
La cantidad del disolvente utilizado es preferentemente de 100 g a 1000 g, más preferentemente de 300 g a 700 g por mol del 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3), por razones de reactividad y de economía.
La temperatura de reacción en la reacción de reordenamiento es preferentemente de 25 °C a 80 °C, más preferentemente de 30 °C a 60 °C por razones de reactividad y de rendimiento.
El ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) puede aislarse y purificarse mediante cualquier procedimiento de purificación utilizado en las síntesis orgánicas habituales, tal como la destilación a presión reducida y/o diversas cromatografías. Teniendo en cuenta la economía industrial, se prefiere la destilación a presión reducida. Cuando un compuesto químico diana tiene una pureza suficiente, se puede utilizar un producto bruto sin ser purificado en una etapa posterior.
Los ejemplos del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) obtenido en la reacción de reordenamiento incluyen el ácido (R)-2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico, el ácido (S)-2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico, y un racemato y una mezcla escalémica de los mismos.
A continuación, se explicará la etapa de reducción del resto carboxilo del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) así preparado para obtener un resto alcohol para formar el 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol con la siguiente fórmula (5).
Figure imgf000007_0001
La reacción de reducción puede llevarse a cabo con un agente reductor y, si es necesario, con calentamiento o enfriamiento.
El agente reductor no presenta limitaciones concretas y puede ser cualquier agente reductor conocido.
Los ejemplos del agente reductor incluyen hidrógeno; compuestos de boro, tales como un borano, un alquilborano, un dialquilborano y un bis(3-metil-2-butil)borano; hidruros metálicos, como un dialquilsilano, un trialquilsilano, un hidruro de aluminio, un hidruro de alquilaluminio, un hidruro de dialquilaluminio, hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; y complejos de hidruros metálicos, tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, trimetoxiborohidruro de sodio, trietilborohidruro de litio, hidruro de aluminio y sodio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de trimetoxialuminio y litio, hidruro de dietoxialuminio y litio, hidruro de tri-t-butoxialuminio y litio e hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio. Por razones de reactividad y/o de rendimiento, se prefieren los complejos de hidruro metálico.
El agente reductor puede utilizarse solo o combinado, si es necesario. El agente reductor puede ser cualquiera disponible en el mercado.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo de otro modo después de convertir el ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) en un éster, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido o un anhídrido de ácido mixto.
Puede fijarse una cantidad del agente reductor utilizado en la reacción de reducción, en función de la reactividad del agente reductor y/o del mecanismo de reacción, y es preferentemente de 0,2 mol a 10,0 mol, más preferentemente de 0,25 mol a 5,0 mol por mol de ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) por razones de reactividad y de economía.
Por ejemplo, una cantidad de hidruro de litio y aluminio es preferentemente de 0,75 mol a 3,0 mol, más preferentemente de 1,0 mol a 2,0 mol por mol de ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4).
La cantidad de átomos de hidrógeno o iones hidruro del agente reductor es preferentemente de 0,2 mol a 40,0 mol, más preferentemente de 0,25 mol a 20,0 mol por razones de reactividad y de economía. La cantidad de átomos de hidrógeno o iones hidruro utilizada se decide por el tipo de agente reductor utilizado y/o la cantidad del mismo. El disolvente utilizado en la reacción de reducción no presenta limitaciones concretas en la medida en que no afecte negativamente a la reacción.
Entre los ejemplos de disolventes se incluyen el agua; disolventes de hidrocarburos, tales como hexano, heptano, octano, benceno, tolueno y xileno; disolventes etéreos, tales como éter dietílico, éter dibutílico, ciclopentil metil éter, éter dietílico de dietilenglicol, éter dimétilico de dietilenglicol, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol; disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo; disolventes cetónicos, tañes como acetona y metiletilcetona; disolventes de ésteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de n-butilo; y disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica.
El disolvente puede utilizarse solo o combinado, si es necesario. El disolvente puede ser un disolvente disponible en el mercado.
Por ejemplo, cuando se utiliza hidruro de litio y aluminio como agente reductor, el disolvente es preferentemente un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico de dietilenglicol o 1,4-dioxano. También puede utilizarse una mezcla del disolvente etéreo y el disolvente de hidrocarburo, tal como hexano, heptano, octano, benceno, tolueno o xileno.
La temperatura de reacción en la reacción de reducción puede estar en un intervalo de temperatura que no afecte negativamente a la reacción, y es preferentemente de -50 °C a 50 °C, más preferentemente de -25 °C a 25 °C, por razones de rendimiento y de supresión de la formación de subproductos. Por ejemplo, cuando se utiliza hidruro de litio y aluminio como agente reductor, la temperatura de reacción es preferentemente de -10 °C a 35 °C, más preferentemente de 0 °C a 30 °C.
El 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) obtenido puede aislarse y purificarse con cualquier procedimiento de purificación utilizado en la síntesis orgánica habitual, tal como la destilación a presión reducida y/o diversas cromatografías. Teniendo en cuenta la economía industrial, se prefiere la destilación a presión reducida. Cuando el compuesto químico diana tiene una pureza suficiente, el producto bruto puede utilizarse sin ser purificado en una etapa posterior.
Los ejemplos del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) obtenido en la reacción de reducción incluyen (R)-2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol, (S)-2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol, y un racemato y una mezcla escalémica de los mismos.
A continuación, se explicará el paso de esterificación del compuesto de alcohol 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5), para formar un carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo con la siguiente fórmula general (6).
Figure imgf000008_0001
La etapa de esterificación mencionada puede realizarse mediante cualquier procedimiento de esterificación conocido, tal como (A) una acilación con un agente acilante, (B) una deshidratación con un ácido carboxílico, (C) una transesterificación con un éster carboxílico, y (D) la conversión de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) en un agente alquilante, seguida de una aciloxilación con un ácido carboxílico, pero no se limita a estos. A continuación se explican en detalle los puntos (A) a D) mencionados.
(A) Acilación con un agente acilante
La acilación del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) con un agente acilante puede llevarse a cabo generalmente en presencia de una base o un catalizador.
El agente acilante está representado por R2COCl, R2COBr o R2COOCOR2, en los que R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos de R2 incluyen grupos hidrocarburo saturados lineales, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo y un grupo 1 -butilo; grupos hidrocarburo saturados ramificados, tales como un grupo 2-propilo, un grupo 2-metilpropilo, un grupo 2-butilo, un grupo 2-pentilo y un grupo 1,1 -dimetiletilo; grupos hidrocarburo insaturados lineales, tales como un grupo 1-propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1-pentenilo y un grupo 2-pentenilo; y grupos hidrocarburo insaturados ramificados, tales como un grupo 1-metilpropenilo, un grupo 2-metilpropenilo, un grupo 2-metilbutenilo y un grupo 2-metil-2-butenilo.
Los ejemplos del agente acilante incluyen cloruros de carbonilo, bromuros de carbonilo y anhídridos carboxílicos.
Los ejemplos de los cloruros de carbonilo incluyen cloruros de carbonilo saturados lineales, tales como cloruro de acetilo y cloruro de propionilo; cloruros de carbonilo saturados ramificados, tales como cloruro de 2-metilpropionilo, cloruro de 2-metilbutanoílo y cloruro de 3-metilbutanoílo; cloruros de carbonilo insaturados lineales, tales como cloruro de 2-butenoílo y cloruro de 2-pentenoílo; y cloruros de carbonilo insaturados ramificados, tales como cloruro de 2-metil-2-butenoílo y cloruro de 3-metil-2-butenoílo.
Los ejemplos de los bromuros de carbonilo incluyen bromuros de carbonilo saturados lineales, tales como el bromuro de acetilo y el bromuro de propionilo; bromuros de carbonilo saturados ramificados, tales como el bromuro de 2-metilpropionilo, el bromuro de 2-metilbutanoílo y el bromuro de 3-metilbutanoílo; bromuros de carbonilo insaturados lineales, tales como el bromuro de 2-butenoílo y el bromuro de 2-pentenoílo; y bromuros de carbonilo insaturados ramificados, como el bromuro de 2-metil-2-butenilo y el bromuro de 3-metil-2-butenilo.
Los ejemplos de anhídridos carboxílicos incluyen anhídridos carboxílicos saturados lineales, tales como el anhídrido acético y el anhídrido propiónico; anhídridos carboxílicos saturados ramificados, tales como el anhídrido 2-metilpropiónico, el anhídrido 2-metilbutanoico y el anhídrido 3-metilbutanoico; anhídridos carboxílicos insaturados lineales, tales como el anhídrido 2-butenoico y el anhídrido 2-pentenoico; y anhídridos carboxílicos insaturados ramificados, tales como el anhídrido 2-metil-2-butenoico y el anhídrido 3-metil-2-butenoico.
La cantidad del agente de acilación utilizado es preferentemente de 1,0 mol a 30,0 mol, más preferentemente de 1,0 mol a 5,0 mol por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) por razones de economía.
Los ejemplos de la base usada en la acilación incluyen aminas, tales como trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, y N,N-dimetilanilina; compuestos organometálicos, tales como n-butil-litio, metil-litio, y fenil-litio; hidróxidos metálicos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y carbonatos metálicos, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.
La cantidad de la base utilizada en la acilación es preferentemente de 1,0 mol a 50,0 mol, más preferentemente de 1,0 a 10,0 mol por mol del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) por razones de economía.
Los ejemplos del catalizador usado en la acilación en la que el anhídrido carboxílico se usa como agente de acilación incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis, tales como tricloruro de aluminio, isopropóxido de aluminio, cloruro de zinc, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tetracloruro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, tetracloruro de titanio e isopropóxido de titanio(IV); y sales metálicas de acetato, tales como acetato de sodio y acetato de potasio.
La cantidad del catalizador utilizado en la acilación es preferentemente de 0,001 mol a 1,0 mol, más preferentemente de 0,005 a 0,2 mol por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) por razones de economía.
El disolvente utilizado en la acilación puede ser cualquier disolvente que no afecte negativamente a las acciones del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5), el agente de acilación, la base ni el catalizador.
Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes de hidrocarburos, tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes etéreos, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter dimétilico de etilenglicol; disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo; disolventes cetónicos, tales como acetona, metiletilcetona y diisobutilcetona; disolventes de ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica.
El disolvente puede utilizarse solo o combinado, si es necesario. La acilación puede llevarse a cabo sin disolvente, en función del agente acilante que se vaya a utilizar. El disolvente puede ser un disolvente disponible en el mercado.
La cantidad del disolvente utilizado en la acilación es preferentemente de 0,0 g a 2000,0 g, más preferentemente de 0,0 g a 500,0 g por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) por razones de economía.
La temperatura de reacción en la acilación es preferentemente de -78 °C a 120 °C, más preferentemente de -30 °C a 80 °C, por razones de reactividad y de rendimiento.
(B) Reacción de deshidratación con un ácido carboxílico
La reacción de deshidratación del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) con un ácido carboxílico puede llevarse a cabo generalmente en presencia de un catalizador de ácido o de ácido de Lewis.
El ácido carboxílico está representado por R2-COOH, en el que R2 es como se ha definido anteriormente.
Los ejemplos de R2 incluyen grupos hidrocarburo saturados lineales, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo y un grupo 1 -butilo; grupos hidrocarburo saturados ramificados, tales como un grupo 2-propilo, un grupo 2-metilpropilo, un grupo 2-butilo, un grupo 2-pentilo y un grupo 1,1 -dimetiletilo; grupos hidrocarburo insaturados lineales, tales como un grupo 1-propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1-pentenilo y un grupo 2-pentenilo; y grupos hidrocarburo insaturados ramificados, tales como un grupo 1-metilpropenilo, un grupo 2-metilpropenilo, un grupo 2-metilbutenilo y un grupo 2-metil-2-butenilo.
Los ejemplos del ácido carboxílico usado en la reacción de deshidratación incluyen ácidos carboxílicos saturados lineales, tales como ácido acético y ácido propiónico; ácidos carboxílicos saturados ramificados, tales como ácido 2-metilpropiónico, ácido 2-metilbutanoico y ácido 3-metilbutanoico; ácidos carboxílicos insaturados lineales, tales como ácido 2-butenoico y ácido 2-pentenoico; y ácidos carboxílicos insaturados ramificados, tales como ácido 2-metil-2-butenoico y ácido 3-metil-2-butenoico.
Los ejemplos del catalizador de ácido usado en la reacción de deshidratación incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos, tales como ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Los ejemplos del catalizador de ácido de Lewis usado en la reacción de deshidratación incluyen tricloruro de aluminio, etóxido de dicloroaluminio, etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio, diisopropóxido de zinc, dietóxido de zinc, dimetóxido de zinc, cloruro de zinc, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tetracloruro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetóxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio(IV), etóxido de titanio(IV) e isopropóxido de titanio(IV).
El catalizador puede utilizarse solo o combinado, si es necesario. El catalizador puede estar disponible en el mercado.
Una cantidad del catalizador utilizado en la reacción de deshidratación es preferentemente de 0,001 a 1,0 mol, más preferentemente de 0,05 a 0,1 mol por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) por razones de economía y de reactividad.
La reacción de deshidratación puede llevarse a cabo eliminando el agua producida en la reacción, por ejemplo, destilando azeotrópicamente el disolvente de reacción utilizado y el agua a presión normal o a presión reducida, o añadiendo un agente deshidratante, tal como sulfato de magnesio anhidro, un tamiz molecular o diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción.
El disolvente utilizado en la reacción de deshidratación puede ser cualquier disolvente en la medida en que no afecte negativamente a la actividad catalítica.
Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes de hidrocarburos, tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes etéreos, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter dimetílico de etilenglicol; disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo; disolventes cetónicos, tales como acetona, metiletilcetona y diisobutilcetona; y disolventes de ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo.
El disolvente puede utilizarse solo o combinado, si es necesario. El disolvente puede ser un disolvente disponible en el mercado.
La cantidad del disolvente utilizado en la reacción de deshidratación es preferentemente de 0,0 g a 2000,0 g, más preferentemente de 0,0 g a 500,0 g por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5), por razones de economía.
Puede fijarse adecuadamente la temperatura de reacción en la deshidratación, en función del catalizador que vaya a utilizarse. Generalmente, la temperatura de reacción es preferentemente de -30 °C a 200 °C, más preferentemente de 25 a 100 °C por razones de reactividad y de rendimiento. Cuando el agua producida en la reacción se elimina por destilación azeotrópica del disolvente y el agua, la temperatura de reacción es preferentemente el punto azeotrópico o superior del disolvente y el agua a presión normal o a presión reducida.
(C) Transesterificación con un éster carboxilato
La transesterificación entre 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) y un éster carboxilato se lleva a cabo normalmente en presencia de un catalizador y puede facilitarse mediante la eliminación de un alcohol derivado del éster carboxilato, a presión normal o a presión reducida.
El éster carboxilato está representado por R2COOR3, en el que R2 es como se ha definido anteriormente y R3 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos de R2 en el éster carboxilato usado en la transesterificación son grupos hidrocarburo saturados lineales, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo y un grupo 1 -butilo; grupos hidrocarburo saturados ramificados, tales como un grupo 2-propilo, un grupo 2-metilpropilo, un grupo 2-butilo, un grupo 2-pentilo y un grupo 1,1 -dimetiletilo; grupos hidrocarburo insaturados lineales, tales como un grupo 1-propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1-pentenilo y un grupo 2-pentenilo; y grupos hidrocarburo insaturados ramificados, tales como un grupo 1 -metilpropenilo, un grupo 2-metilpropenilo, un grupo 2-metilbutenilo y un grupo 2-metil-2-butenilo.
Los ejemplos de R3 en el éster carboxilato incluyen un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y un grupo fenilo. Algunos ejemplos específicos del éster carboxilato son el carboxilato de metilo, el carboxilato de etilo, el carboxilato de propilo, el carboxilato de butilo y el carboxilato de fenilo. El éster carboxilato es preferentemente carboxilato de metilo o carboxilato de etilo por razones de economía, reactividad y fácil eliminación de un subproducto de alcohol producido a partir del éster carboxilato.
Los ejemplos más específicos del éster carboxilato incluyen carboxilatos de metilo saturados lineales, tales como acetato de metilo y propionato de metilo; carboxilatos de metilo saturados ramificados, tales como 2-metilpropionato de metilo, 2-metilbutanoato de metilo y 3-metilbutanoato de metilo; carboxilatos de metilo insaturados lineales, tales como 2-butenoato de metilo y 2-pentenoato de metilo; carboxilatos de metilo insaturados ramificados, tales como 2-metil-2-butenoato de metilo y 3-metil-2-butenoato de metilo; carboxilatos de etilo saturados lineales, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; carboxilatos de etilo saturados ramificados, tales como 2-metilpropionato de etilo, 2-metilbutanoato de etilo y el 3-metilbutanoato de etilo; carboxilatos de etilo insaturados lineales, tales como 2-butenoato de etilo y 2-pentenoato de etilo; y carboxilatos de etilo insaturados ramificados, tales como 2-metil-2-butenoato de etilo y 3-metil-2-butenoato de etilo.
La cantidad del éster carboxilato es preferentemente de 1,0 a 30,0 mol, más preferentemente de 1,0 a 5,0 mol por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5).
Los ejemplos del catalizador usado en la transesterificación incluyen ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y Amberlyst 15; sales de metales alcalinos de alcoholes, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; carboxilatos metálicos, tales como acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de estaño, acetato de zinc y acetato de aluminio; y ácidos de Lewis, tales como tricloruro de aluminio, etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio, diisopropóxido de zinc, dietóxido de zinc, dimetóxido de zinc, cloruro de zinc, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tetracloruro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetóxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio(IV), etóxido de titanio(IV) e isopropóxido de titanio(IV).
La cantidad del catalizador utilizado en la transesterificación es preferentemente de 0,001 a 1,0 mol, más preferentemente de 0,005 a 0,1 mol por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5).
El disolvente utilizado en la transesterificación puede ser cualquier disolvente en la medida en que no afecte negativamente a la acción del catalizador que se vaya a utilizar.
Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes de hidrocarburos, tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes etéreos, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter dimetílico de etilenglicol; disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo; disolventes cetónicos, tales como acetona, metiletilcetona y diisobutilcetona; y disolventes de ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo.
El disolvente puede utilizarse solo o combinado, si es necesario. La transesterificación puede llevarse a cabo sin disolvente, solo con 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5), un éster carboxilato y un catalizador. El disolvente puede ser un disolvente disponible en el mercado.
La cantidad del disolvente utilizado en la transesterificación es preferentemente de 0,0 g a 2000,0 g, más preferentemente de 0,0 g a 500,0 g por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) por razones de la economía.
La temperatura de reacción en la transesterificación puede seleccionarse adecuadamente en función del tipo de éster carboxilato y del catalizador que se vaya a utilizar. Generalmente, la temperatura de reacción es preferentemente de 0 °C a 200 °C, más preferentemente de 50 °C a 160 °C. Cuando la reacción se facilita mediante la eliminación del subproducto de alcohol del éster carboxilato, la temperatura de reacción es preferentemente el punto de ebullición o superior del alcohol que se va a eliminar a presión normal o a presión reducida.
(D) Conversión de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) en un agente alquilante, seguida de una aciloxilación con un ácido carboxílico
La conversión de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) en un agente alquilante, seguida de una aciloxilación con un ácido carboxílico se realiza generalmente convirtiendo el compuesto alcohólico en su correspondiente agente alquilante, seguido de una reacción con un ácido carboxílico en presencia de una base.
Los ejemplos del agente alquilante incluyen haluros, tales como cloruros, bromuros, y yoduros; y ésteres sulfonato, tales como ésteres metanosulfonato, ésteres bencenosulfonato y ésteres p-toluenosulfonato.
El ácido carboxílico está representado por R2-COOH, en el que R2 es como se ha definido anteriormente.
Los ejemplos de R2 incluyen grupos hidrocarburo saturados lineales, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo y un grupo 1 -butilo; grupos hidrocarburo saturados ramificados, tales como un grupo 2-propilo, un grupo 2-metilpropilo, un grupo 2-butilo, un grupo 2-pentilo y un grupo 1,1 -dimetiletilo; grupos hidrocarburo insaturados lineales, tales como un grupo 1-propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1-pentenilo y un grupo 2-pentenilo; y grupos hidrocarburo insaturados ramificados, tales como un grupo 1-metilpropenilo, un grupo 2-metilpropenilo, un grupo 2-metilbutenilo y un grupo 2-metil-2-butenilo.
Los ejemplos del ácido carboxílico usado en la aciloxilación incluyen ácidos carboxílicos saturados lineales, tales como el ácido acético y el ácido propiónico; ácidos carboxílicos saturados ramificados, tales como el ácido 2-metilpropiónico, el ácido 2-metilbutanoico y el ácido 3-metilbutanoico; ácidos carboxílicos insaturados lineales, tales como el ácido 2-butenoico y el ácido 2-pentenoico; y ácidos carboxílicos insaturados ramificados, tales como el ácido 2-metil-2-butenoico y el ácido 3-metil-2-butenoico.
En lugar del ácido carboxílico, pueden utilizarse carboxilatos metálicos disponibles, tales como carboxilatos de sodio y carboxilatos de potasio, sin utilizar una base.
Los ejemplos de la base usada en la aciloxilación incluyen aminas, tales como trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina y dimetilanilina; compuestos organometálicos, tales como n-butil-litio, metil-litio, y fenil-litio; hidróxidos metálicos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos metálicos, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio; e hidruros metálicos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio.
La cantidad de la base utilizada en la aciloxilación es preferentemente de 1,0 mol a 50,0 mol, más preferentemente de 1,0 a 10,0 mol por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) por razones de economía.
En la aciloxilación puede utilizarse cualquier disolvente siempre que no produzca efectos adversos en las especies reactivas.
Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes de hidrocarburos, tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes etéreos, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter dimétilico de etilenglicol; disolventes de nitrilo, tales como acetonitrilo; disolventes cetónicos, tales como acetona, metiletilcetona y diisobutilcetona; disolventes de ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica.
El disolvente puede utilizarse solo o combinado, si es necesario. La aciloxilación puede llevarse a cabo sin disolvente, en función del tipo de agente alquilante y/o base que se vaya a utilizar. El disolvente puede ser un disolvente disponible en el mercado.
La cantidad del disolvente utilizado en la aciloxilación es preferentemente de 0,0 g a 2000,0 g, más preferentemente de 0,0 g a 500,0 g por mol de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol por razones de economía.
La temperatura de reacción en la aciloxilación es preferentemente de -30 °C a 250 °C, más preferentemente de 25 °C a 180 °C, por razones de reactividad y de rendimiento.
R2 en la fórmula general (6) representa un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. R2 se deriva del agente acilante utilizado en el mencionado (A), el ácido carboxílico utilizado en (B) o (D), y el éster carboxilato utilizado en (C).
Los ejemplos del grupo hidrocarburo R2 incluyen grupos hidrocarburo saturados lineales, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 1 -propilo, y un grupo 1 -butilo; grupos hidrocarburo saturados ramificados, tales como un grupo 2-propilo, un grupo 2-metilpropilo, un grupo 2-butilo, un grupo 2-pentilo, y un grupo 1,1 -dimetiletilo; grupos hidrocarburo insaturados lineales, tales como un grupo 1-propenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1-pentenilo y un grupo 2-pentenilo; y grupos hidrocarburo insaturados ramificados, tales como un grupo 1 -metilpropenilo, un grupo 2-metilpropenilo, un grupo 2-metilbutenilo y un grupo 2-metil-2-butenilo.
Los ejemplos del carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6) incluyen ésteres carboxilato saturados lineales, tales como acetato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo, propionato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo y butanoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo; ésteres carboxilato saturados ramificados, tales como 2-metilpropionato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo, 2-metilbutanoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo, 3-metilbutanoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo y 2,2-dimetilpropionato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo; ésteres carboxilato insaturados lineales, tales como 2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo, 2-pentenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo y 3-pentenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo; y ésteres carboxilato insaturados ramificados, tales como 2-metil-2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo y 3-metil-2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo.
Entre el carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6), se identificó los siguientes como componentes de las feromonas sexuales de las cochinillas: 3-metil-2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo identificado para la cochinilla de la vid (nombre científico: Planococcus ficus); acetato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo y propionato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo identificados para la cochinilla del plátano (nombre científico: Dysmicoccus grassii); y 2-metilbutanoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo identificado para la cochinilla rosada del hibisco (nombre científico: Maconellicoccus hirsutus) y la cochinilla de Madeira (nombre científico: Phenacoccus madeirensis). El carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6) incluye un enantiómero y un diastereómero del mismo, y mezclas equimolares o no equimolares de los mismos.
Así, el ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico, el 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol conocido como perfume, y los carboxilatos de 2-isopropenil-5-metil-4-hexenilo que son sustancias de feromonas sexuales de las cochinillas, se preparan de forma industrial, cómoda y económica.
Ejemplos
La presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos sintéticos, ejemplos y ejemplos comparativos. Debe entenderse que la presente invención no se limita a los ejemplos ni estos la limitan. El término "pureza", tal como se utiliza en el presente documento, significa un porcentaje de área en cromatografía de gases (en lo sucesivo también "GC"), a menos que se especifique lo contrario. Por "proporción de producción" se entiende una proporción de porcentajes de superficie en g C.
El término "rendimiento" se calcula a partir de los porcentajes de área determinados por GC.
El rendimiento se calculó según la siguiente ecuación teniendo en cuenta las purezas (% GC) de un material de partida y de un producto.
Rendimiento (%) = {[(peso de un producto obtenido por un reacción x %GC)/peso molecular de un producto] [(peso de un material de partida en una reacción x %GC)/peso molecular de un material de partida]} x 100
El término "conversión" se calcula a partir de una suma de porcentajes de área de las materias primas y un compuesto diana y un porcentaje de área del compuesto diana, determinado por GC.
Las condiciones de GC fueron las siguientes:
Condiciones de GC para el control de las reacciones (ejemplos 1 a 5 y ejemplos comparativos 1 a 3) GC: Cromatógrafo capilar de gases GC-2010 (Shimadzu Corporation); columna: DB-5, 0,25 mm x 0,25 mm^ x 30 m; gas portador: He (1,55 ml/min), detector: FID; temperatura de la columna: mantenida a 70 °C durante 3 minutos, elevada a una velocidad de 10 °C/min, y hasta 250 °C.
Condiciones de GC para determinar una proporción de producción de ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico (4) (ejemplos 1 a 5 y ejemplos comparativos 1 a 3)
GC: Cromatógrafo capilar de gases GC-2010 (Shimadzu Corporation); columna: DB-WAX, 0,25 mm x 0,25 mm^ x 30 m; gas portador: He (1,55 ml/min), detector: FID; temperatura de la columna: mantenida a 120 °C durante 12 minutos, elevada a una velocidad de 20 °C/min, y hasta 230 °C.
Condiciones de GC para controlar la formación de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) (ejemplos 6 a 10) GC: Cromatógrafo capilar de gases GC-2010 (Shimadzu Corporation); columna: DB-5, 0,25 mm x 0,25 mm^ x 30 m; gas portador: He (1,55 ml/min), detector: FID; temperatura de la columna: mantenida a 100 °C durante 3 minutos, elevada a una velocidad de 10 °C/min, y hasta 250 °C.
Ejemplo sintético 1: Preparación de 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3)
Figure imgf000013_0001
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, en el reactor se introdujo ácido 3-metil-2-butenoico (100,1 g: 1,00 mol), cloruro de p-toluenosulfonilo (247,9 g: 1,30 mol), y tolueno (300,0 g) y se calentó hasta 50 °C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota piridina (300,6 g: 3,8 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 50 °C a 60 °C durante 2 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 60 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota 2-metil-3-buten-2-ol (103,4 g: 1,2 mol) a la mezcla de reacción a una temperatura de la mezcla de reacción de 65 °C a 70 °C durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de la mezcla de reacción de 68 a 70 °C durante 8 horas. A continuación, se redujo la temperatura de la mezcla de reacción hasta entre 55 y 60 °C. A continuación, se añadió agua (185,0 g) para extinguir la reacción. A continuación, se separó una fase acuosa, y una fase orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5,0 % en peso (250,0 g) y después con una solución acuosa de cloruro de sodio al 5,0 % en peso (250,0 g). El disolvente se eliminó de la fase orgánica a presión reducida y después el residuo se purificó por destilación para obtener 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) (143,0 g: 0,85 mol, 84,9 % de rendimiento, 97,9 % de pureza). A continuación, se presentan los datos espectrales del 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) así preparado. Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCh): 5 1,52 (6H, s), 1,85 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,12 (d, J = 1,5 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 10,9, 0,9 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 10,9, 0,8 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 17,5, 0,8 Hz), 5,61-5,63 (1H, m), 6,09 (1H, dd, J = 17,5, 10,7 Hz) ppm.
RMN de 13C (126 MHz, CDCh): 5 19,93, 26,65, 27,30, 79,76, 112,65, 117,17, 143,07, 155,61, 165,74 ppm.
Espectro de masas: EI (70 eV): m/z 168 (M+), 153, 123, 101,83, 88, 55, 41,27.
Espectro de absorción de infrarrojos (procedimiento ATR): v (cm-1) 680, 776, 852, 921, 976, 1075, 1123, 1232, 1285, 1351, 1363, 1379, 1414, 1446, 1653, 1719, 2938, 1979, 3089.
Ejemplo sintético 2: Preparación de 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3)
Figure imgf000014_0001
Se repitieron los procedimientos del ejemplo sintético 1 con la excepción de que se usó cloruro de bencenosulfonilo (229,6 g: 1,30 mol) en lugar de cloruro de p-toluenosulfonilo para obtener 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) (149,7 g: 0,89 mol, 89,1 % de rendimiento, 95,5 % de pureza).
Los diversos datos de espectro del 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) así preparado fueron los mismos que los obtenidos en el ejemplo sintético 1.
Ejemplo sintético 3: Preparación del ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico
El ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4), se sintetizó mediante los siguientes procedimientos conocidos, ejemplos sintéticos 3-1 y 3-2 a continuación, y se utilizó como material de referencia.
Ejemplo sintético 3-1: Síntesis de 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoato de t-butilo
Figure imgf000014_0002
A una mezcla de 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoato de t-butilo (256,8 g, 81,9 % de pureza) y alcohol t-butílico (1000 ml) se añadió t-butóxido de potasio (25,0 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto se sometió a tratamientos posteriores, es decir, lavado, secado y concentración, para obtener un producto bruto (228,65 g, 81,5 % de pureza, 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoato de t-butilo:2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoato de t-butilo = 10,2:89,8). Este producto bruto se purificó por destilación a presión reducida para obtener 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoato de t-butilo (34,34 g, 94,2 % de pureza).
Los siguientes son los datos espectrales del 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoato de t-butilo así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 5 = 1,47 (9H, s), 1,65-1,67 (6H, m), 1,76 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,94 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,04-5,07 (1H, m) ppm.
Espectro de absorción de infrarrojos (D-ATR): v = 2977, 2928, 2859, 1711, 1367, 1158, 1073cm-1.
Ejemplo sintético 3-2: Síntesis del ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico
Figure imgf000015_0001
A una mezcla de 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoato de t-butilo obtenido en el ejemplo sintético 3-1 (97,0 g, 87,9 % de pureza) y tetrahidrofurano (2000 ml) se le añadió ácido perclórico al 22,5 % (160 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 60 °C a 80 °C durante 25 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se sometió a extracción con n-hexano. El extracto se sometió a extracción dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (100 ml). A la fase acuosa separada se añadió ácido clorhídrico al 20 % (100 ml) y se sometió a extracción con una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno con una proporción de volumen de 1:1. A continuación, la fase orgánica resultante se sometió a tratamientos posteriores, es decir, lavado, secado y concentración, para obtener un producto bruto del compuesto diana (29,57 g, 94,6 % de pureza, 44 % de rendimiento). Este producto bruto se recristalizó en n-hexano para obtener ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico (15,69 g, 98,0 % de pureza).
Los siguientes son los datos espectrales del ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 5 = 1,67-1,69 (6H, m), 1,87 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,03 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,03-5,07 (1H, m), 11,90-12,70 (1H, s a) ppm.
RMN de 13C(125 MHz, CDCls): 5 = 17,79, 23,00, 23,49, 25,68, 28,75, 121,80, 126,02, 132,07, 147,80, 175,03 ppm. Espectro de masas: EI (70 eV): m/z 168 (M+), 153, 135, 125, 123, 107, 95, 81,67, 55, 41,27.
Espectro de absorción de infrarrojos (D-ATR): v = 2996, 2966, 2923, 1683, 1611, 1292, 1236, 932 cm-1.
Ejemplo 1: Preparación del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4)
Figure imgf000015_0002
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, en el reactor se introdujo magnesio metálico (29,2 g: 1,20 mol) y tetrahidrofurano (455,0 g) y se calentó hasta 45 °C. Se introdujo en la mezcla de reacción cloruro de metilo gaseoso (63,6 g: 1,26 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 58 °C a 60 °C durante 5 horas. Una vez completada la alimentación, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 60 °C durante 1 hora para preparar el reactivo de Grignard (1).
La temperatura del reactivo de Grignard preparado (1) se ajustó a 25 °C, y se añadió gota a gota 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (209,8 g: 1,30 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 25 °C a 30 °C durante 2 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 30 °C durante 2 horas.
La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y se añadió gota a gota 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) (168,2 g: 1,00 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 40 °C a 45 °C durante 2 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 45 °C a 50 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C y, a continuación, se añadió ácido clorhídrico al 13,0% en peso (720,0 g) para extinguir la reacción. La fase acuosa se separó y se introdujo una solución acuosa de hidróxido de sodio al 12,0% en peso (382,0 g) y tolueno (93,0 g) en la fase orgánica, seguido de la separación de fases para obtener la fase orgánica y la fase acuosa. La fase acuosa resultante se acidificó añadiendo gota a gota ácido clorhídrico al 20,0% en peso (250,0 g). A continuación, se añadió tolueno (220,0 g), se sometió a extracción y se retiró la fase acuosa. La fase orgánica resultante se lavó dos veces con una solución acuosa de cloruro de sodio al 6,5% en peso (268,0 g). El disolvente se eliminó de la fase orgánica lavada a presión reducida para obtener ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) (163,2 g: 0,97 mol, 96,5 % de rendimiento, 95,9 % de pureza, 99,9 % de conversión).
Los siguientes son los datos espectrales del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 5 1,63 (3H, s), 1,69 (3H, d, J = 1,1 Hz), 1,79 (3H, s), 2,28 (1H, quint., J = 7,3 Hz), 2,52 (1H, quint., J = 7,5 Hz), 3,05 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,93-4,95 (2H, m), 5,05 (1H, tt, J = 6,5, 1,3 Hz), 11,7 (1H, sa) ppm.
RMN de 13C (126 MHz, CDCla): 517,80, 20,38, 25,73, 28,70, 53,10, 114,29, 120,77, 133,81, 141,84, 180,06 ppm. Espectro de masas: EI (70 eV): m/z 168 (M+), 100, 81,69, 53, 41,27.
Espectro de absorción de infrarrojos (procedimiento ATR): v (cm-1) 578, 744, 774, 899, 1110, 1207, 1251, 1288, 1378, 1413, 1440, 1647, 1707, 2917, 2973, 3081.
Los resultados de la GC del producto obtenido mostraron que no se formó ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4).
El ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) obtenido se utilizó tal cual, sin purificar, en una etapa posterior.
Ejemplo 2: Preparación del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4)
Figure imgf000016_0001
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, en el reactor se introdujo magnesio metálico (30,4 g: 1,25 mol) y tetrahidrofurano (450,0 g) y se calentó hasta 65 °C. A la mezcla de reacción se la añadió dibromoetano (1,9 g: 0,01 mol) y, a continuación, se añadió gota a gota cloruro de 2-hexilo (144,7 g: 1,20 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 60 °C a 70 °C durante 5 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 75 a 80 °C durante 3 horas para preparar el reactivo de Grignard (1).
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 1 tras la preparación del reactivo de Grignard para obtener ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) (158,0 g: 0,94 mol, 93,9 % de rendimiento, 95,3 % de pureza, 98,2 % de conversión).
Los diversos datos del espectro del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) así preparado fueron los mismos que los obtenidos en el ejemplo 1.
Los resultados de la GC del producto obtenido mostraron que no se formó ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4).
El ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) obtenido se utilizó tal cual, sin purificar, en una etapa posterior.
Ejemplo 3: Preparación del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4)
Figure imgf000016_0002
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 2 con la excepción de que se usó cloruro de fenilo (135,1 g: 1,20 mol) en lugar de cloruro de 2-hexilo como organohaluro para obtener ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) (154,7 g: 0,92 mol, 91,9 % de rendimiento, 95,2 % de pureza, 95,1 % de conversión).
Los diversos datos del espectro del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) así preparado fueron los mismos que los obtenidos en el ejemplo 1.
Los resultados de la GC del producto obtenido mostraron que no se formó ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4).
El ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) obtenido se utilizó tal cual, sin purificar, en una etapa posterior.
Ejemplo 4: Preparación del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4)
Figure imgf000017_0001
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 2 con la excepción de que se usó bromuro de 1 -propilo (147,6 g: 1,20 mol) en lugar de cloruro de 2-hexilo como organohaluro para obtener ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) (134,6 g: 0,80 mol, 80,0 % de rendimiento, 89,8 % de pureza, 99,6 % de conversión).
Los diversos datos del espectro del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) así preparado fueron los mismos que los obtenidos en el ejemplo 1.
Los resultados de la GC del producto obtenido mostraron que no se formó ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4).
El ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) obtenido se utilizó tal cual, sin purificar, en una etapa posterior.
Ejemplo 5: Preparación del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4)
Figure imgf000017_0002
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 2 con la excepción de que se usó bromuro de 1 -pentilo (181,3 g: 1,20 mol) en lugar de cloruro de 2-hexilo como organohaluro para obtener ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) (144,7 g: 0,86 mol, 86,0 % de rendimiento, 91,2 % de pureza, 99,0 % de conversión).
Los diversos datos del espectro del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) así preparado fueron los mismos que los obtenidos en el ejemplo 1.
Los resultados de la GC del producto obtenido mostraron que no se formó un regioisómero, el ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico. El ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) obtenido se utilizó como tal, sin purificar, en una etapa posterior.
Ejemplo 6: Preparación de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) a partir del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4)
Figure imgf000017_0003
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, se colocó en el reactor hidruro de litio y aluminio (47,4 g: 1,25 mol) y tetrahidrofurano (1089,0 g), y la mezcla se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 20 a 25 °C durante 2 horas para dispersar el hidruro de litio y aluminio. La temperatura de dispersión se redujo hasta entre 0 °C y 5 °C y se añadió gota a gota una solución del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) obtenido según el ejemplo 1 (168,2 g: 1,00 mol) en tetrahidrofurano (290,0 g) a una temperatura de la mezcla de reacción de 10 °C a 15 °C durante 1,5 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 10 °C a 15 °C durante 1 hora y, a continuación, a una temperatura de la mezcla de reacción de 25 °C a 30 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C o menos, y a continuación se añadieron gota a gota sucesivamente agua (47,5 g), una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % en peso (190,0 g) y tetrahidrofurano (150,0 g) a una temperatura de la mezcla de reacción de 0 °C a 15 °C. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 25 °C a 35 °C durante 1 hora. Tras la agitación, se filtró la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida para obtener 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) (148,1 g: 0,96 mol, 96,0 % de rendimiento, 93,6 % de pureza).
Los siguientes son los datos espectrales del 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 5 1,53 (1H, s), 1,60 (3H, s), 1,68 (6H, s), 1,99-2,13 (2H, m), 2,24-2,29 (1H, m), 3,48 (1H, dd, J = 10,7, 8,0 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 10,7, 5,0 Hz), 4,80 (1H, s), 4,91 (1H, s), 5,07 (1H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
RMN de 13C (126 MHz, CDCls): 517,79, 19,44, 25,70, 28,32, 49,91,63,57, 113,10, 121,98, 132,72, 145,36 ppm. Espectro de masas: EI (70 eV): m/z 154 (M+), 136, 123, 121, 111,93, 83, 81,69, 53, 41,29.
Espectro de absorción de infrarrojos (procedimiento ATR): v (cm-1) 594, 720, 778, 838, 889, 1039, 1111, 1199, 1280, 1337, 1376, 1415, 1441, 1645, 1673, 1730, 2728, 2616, 1667, 3073, 3362.
El 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) obtenido se utilizó tal cual, sin purificar, en una etapa posterior.
Ejemplo 7: Preparación de 3-metil-2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo 2-metilpropenilo) a partir de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) (esta realización de preparación corresponde al mencionado (D): conversión de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) en un agente alquilante, seguida de una aciloxilación con un ácido carboxílico)
Ejemplo 7-1: Proceso para preparar metanosulfonato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo
Figure imgf000018_0001
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, se introdujo en el reactor 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) obtenido en el ejemplo 6 (154,3 g: 1,00 mol), trietilamina (109,3 g: 1,08 mol) y cloruro de metileno (500,0 g), y se redujo la temperatura de la mezcla de reacción hasta entre 0 °C y 5 °C. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (121,4 g: 1,06 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 10 °C a 20 °C durante 2 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 20 °C a 25 °C durante 2 horas. A continuación, se añadió agua (200,0 g) para extinguir la reacción. La mezcla se sometió a extracción con nhexano (280,0 g) y se separó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 1,3% en peso (170,0 g) y, a continuación, con una solución acuosa de cloruro de sodio al 5,0% en peso (175,0 g). A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener metanosulfonato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (228,9 g: 0,99 mol, 99,4 % de rendimiento, 94,7 % de pureza).
El metanosulfonato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo obtenido se utilizó como tal, sin purificar, en una etapa posterior.
Ejemplo 7-2: Proceso para preparar 3-metil-2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo 2-metilpropenilo) a partir de metanosulfonato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo
Figure imgf000018_0002
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, en el reactor se introdujo ácido 3-metil-2-butenoico (120,1 g: 1,20 mol), carbonato de potasio (105,0 g: 0,76 mol), cloruro de tetrabutilamonio (11,1 g: 0,04 mol), tolueno (730,0 g) y agua (8,4 g), y se calentó hasta una temperatura de la mezcla de reacción de 95 °C a 100 °C y se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de metanosulfonato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo obtenido según el ejemplo 7-1 (230,3 g: 1,00 mol) en tolueno (138,0 g) a una temperatura de la mezcla de reacción de 95 °C a 100 °C durante 3 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 95 °C a 100 °C durante 5 horas. La temperatura de la mezcla de reacción se redujo hasta entre 25 y 30 °C y, a continuación, se añadió agua (450,0 g) para extinguir la reacción. A continuación, se separó la fase acuosa, y la fase orgánica se lavó con agua (280,0 g) y después con una solución acuosa de cloruro de sodio al 5,0% en peso (280,0 g). El disolvente se eliminó de la fase orgánica a presión reducida y el residuo se purificó por destilación para obtener 3-metil-2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo 2-metilpropenilo) (214,2 g: 0,91 mol, 90,6 % de rendimiento, 94,7 % de pureza).
Los siguientes son los datos espectrales del 3-metil-2-butenoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo 2-metilpropenilo) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCh): 81,59 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,88 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,06 (1H, quint., J = 7,2 Hz), 2,12-2,20 (4H, m), 2,41 (1H, quint., J = 7,1 Hz), 4,02-4,09 (2H, m), 4,74 (1H, s), 4,82 (1H, s), 5,06 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,65 (1H, s) ppm.
RMN de 13C (126 MHz, CDCh): 8 17,79, 19,94, 20,17, 25,72, 27,34, 28,67, 46,14, 65,09, 112,23, 116,09, 121,73, 132,79, 145,08, 156,37, 166,70 ppm.
Espectro de masas: EI (70 eV): m/z 236 (M+), 136 (M+-C4H7CO2H), 121, 107, 95, 83, 69, 55, 41,29.
Espectro de absorción de infrarrojos (procedimiento ATR): v (cm-1) 850, 891, 1006, 1077, 1145, 1226, 1269, 1347, 1377, 1447, 1650, 1719, 2915, 2970.
Ejemplo 8: Proceso para preparar acetato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo metilo) a partir de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) (este proceso corresponde al mencionado (A): acilación con un agente acilante)
Figure imgf000019_0001
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, se introdujo en el reactor 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) obtenido según el ejemplo 6 (154,3 g: 1,00 mol), trietilamina (202,4 g: 2,00 mol) y cloruro de metileno (850,0 g). Una vez completada la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se redujo hasta entre 0 °C y 5 °C. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota anhídrido acético (153,14 g: 1,50 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 5 °C a 10 °C durante 1 hora. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 10 °C a 25 °C durante 3 horas. La temperatura de la mezcla de reacción se redujo hasta entre 0 °C y 5 °C y, a continuación, se añadió agua (650,0 g) para extinguir la reacción. A continuación, se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico al 5,0% en peso (800,0 g), agua (1000,0 g) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5,0% en peso (1000,0 g). El disolvente se retiró de la fase orgánica a presión reducida y el residuo se purificó por destilación para obtener acetato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo metilo) (154,2 g: 0,79 mol, 78,6 % de rendimiento, 98,8 % de pureza).
Los siguientes son los datos espectrales del acetato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo metilo) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 81,59 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,01-2,06 (4H, m), 2,14 (1H, quint., J = 7,0 Hz), 2,38 (1H, quint., J = 7,0 Hz), 4,03 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,73 (1H, s), 4,82 (1H, quint., J = 1,5 Hz), 5,06 (1H, tt, J = 7,3, 1,3 Hz) ppm.
RMN de 13C (126 MHz, CDCh): 817,76, 19,88, 20,91, 25,70, 28,54, 46,02, 65,80, 112,33, 121,55, 132,89, 144,83, 171,04 ppm.
Espectro de masas: EI (70 eV): m/z 196 (M+), 136, 121, 107, 93, 80, 69, 53, 43, 41,27.
Espectro de absorción de infrarrojos (procedimiento ATR): v (cm-1) 606, 639, 893, 974, 1039, 1240, 1364, 1377, 1449, 1647, 1743, 2917, 2970, 3075.
Ejemplo 9: Proceso para preparar propionato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo etilo) a partir de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) (este proceso corresponde al mencionado (A): acilación con un agente acilante)
Figure imgf000020_0001
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, se introdujo en el reactor 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) obtenido según el ejemplo 6 (154,3 g: 1,00 mol), piridina (118,7 g: 1,50 mol) y tolueno (530,0 g). Una vez completada la adición, se redujo la temperatura de la mezcla de reacción hasta entre 0 °C y 5 °C. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota cloruro de propionilo (111,0 g: 1,20 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 5 °C a 10 °C durante 3 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 5 °C a 10 °C durante 3 horas. La temperatura de la mezcla de reacción se redujo hasta entre 0 °C y 5 °C y, a continuación, se añadió agua (340,0 g) para extinguir la reacción. A continuación, se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico al 5,0 % en peso (500,0 g), una solución acuosa de cloruro de sodio al 5,0 % en peso (350,0 g) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5,0 % en peso (350,0 g). El disolvente se eliminó de la fase orgánica a presión reducida y el residuo se purificó por destilación para obtener propionato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo etilo) (165,73 g: 0,79 mol, 78,8 % de rendimiento, 98,8 % de pureza).
A continuación se presentan los datos espectrales del propionato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo etilo) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCh): 81,12 (3H, t, J = 7,63 Hz), 1,59 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,69 (3H, s), 2,06 (1H, quint., J = 7,3 Hz), 2,14 (1H, quint., J = 7,3 Hz), 2,30 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (1H, quint., J = 7,1 Hz), 4,04 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,72 (1H, s), 4,81 (1H, quint., J = 1,6 Hz), 5,05 (1H, tt, J = 7,1, 1,5 Hz) ppm.
RMN de 13C (126 MHz, CDCh): 89,13, 17,76, 19,90, 25,71,27,61,28,55, 46,11,65,61, 112,31, 121,62, 132,85, 144,88, 174,40 ppm.
Espectro de masas: EI (70 eV): m/z 210 (M+), 136, 121, 107, 93, 81, 69, 57, 41, 29
Espectro de absorción de infrarrojos (procedimiento ATR): v (cm-1) 807, 839, 892, 962, 1020, 1084, 1183, 1272, 1348, 1378, 1451, 1647, 1740, 2917, 2971, 3074.
Ejemplo 10: Proceso para preparar 2-metilbutanoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo 2-butilo) a partir de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) (este proceso corresponde a la transesterificación (C) antes mencionada con un éster carboxilato)
Figure imgf000020_0002
El aire de un reactor equipado con un agitador, un tubo de destilación, una cabeza de destilación, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, se introdujo en el reactor 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) obtenido según el ejemplo 6 (154,3 g: 1,0 mol), 2-metilbutanoato de metilo (203,3 g: 1,75 mol) e isopropóxido de titanio(IV) (2,8 g: 0,01 mol). La mezcla se calentó hasta 100 °C, mientras se destilaba por la parte superior del cabezal de destilación el subproducto de metanol producido a medida que avanzaba la reacción. Una vez finalizada la destilación del metanol, la presión en el reactor se redujo gradualmente hasta 0,133 kPa, y la temperatura en el reactor se elevó hasta 120 °C. Después de destilar el exceso de 2-metilbutanoato de metilo, el residuo se sometió a destilación a presión reducida para obtener 2-metilbutanoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo 2-butilo) (183,7 g: 0,77 mol, 77,1 % de rendimiento, 99,4 % de pureza).
Los siguientes son los datos espectrales del 2-metilbutanoato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6: R2 = grupo 2-butilo) así preparado.
Espectro de resonancia magnética nuclear: RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 80,88 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (1H, dq, J = 7,3, 6,5 Hz), 1,59 (3H, s), 1,61-1,69 (7H, m), 2,06 (1H, quint., J = 7,3 Hz), 2,15 (1H, quint., J = 7,3, Hz), 2,34 (1H, tq, J = 6,9, 6,0), 2,41 (1H, quint., J = 7,1 Hz), 4,01-4,08 (2H, m), 4,73 (1H, s), 4,81 (1H, s), 5,06 (1H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
RMN de 13C (126 MHz, CDCla): 5 11,59, 11,61, 16,63, 17,78, 19,83, 19,85, 25,72, 26,70, 28,58, 41,13, 41,16, 46,20, 65,43, 112,38, 121,66, 132,82, 144,84, 176,63 ppm.
Espectro de masas: EI (70 eV): m/z 238 (M+), 169, 156, 136, 121, 107, 93, 87, 81,69, 57, 41,29.
Espectro de absorción de infrarrojos (procedimiento ATR): v (cm-1) 753, 837, 892, 980, 1014, 1083, 1151, 1182, 1238, 1262, 1355, 1378, 1461, 1647, 1735, 2879, 2935, 2969, 3075.
Ejemplos comparativos
El proceso descrito en la bibliografía de patentes 1 mencionada anteriormente, en el que se utiliza bis(trimetilsilil)amida de litio como base para preparar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4), se llevó a cabo como ejemplo comparativo con diversas temperaturas de reacción y diversas cantidades de la base.
Ejemplo comparativo 1: Preparación del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) utilizando bis(trimetilsilil)amida de litio como base.
Figure imgf000021_0001
El aire de un reactor equipado con un agitador, un condensador y un termómetro se purgó con gas nitrógeno. A continuación, se colocó en el reactor 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (209,8 g: 1,30 mol) y tetrahidrofurano (700,0 g), y la temperatura de la mezcla de reacción se redujo hasta entre 0 °C y 5 °C. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución (727,3 ml) de n-butil-litio 1,65 M (1,20 mol) en n-hexano a una temperatura de la mezcla de reacción de 5 °C a 10 °C durante 1 hora. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 25 °C durante 1 hora. A continuación, la temperatura de la mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y se añadió gota a gota 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) (168,2 g: 1,00 mol) a una temperatura de la mezcla de reacción de 40 °C a 45 °C durante 2 horas. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de la mezcla de reacción de 45 °C a 50 °C durante 6 horas. La temperatura de la mezcla de reacción se redujo hasta entre 0 °C y 5 °C y, a continuación, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% en peso (286,0 g) para extinguir la reacción. A continuación, se separó la fase acuosa. A la fase acuosa resultante se le añadió gota a gota ácido clorhídrico al 20,0 % en peso (400,0 g) para acidificar la fase acuosa. A continuación, la fase acuosa se sometió a extracción con éter dietílico (270,0 g). El extracto se lavó con agua (200,0 g) y, a continuación, con una solución acuosa de cloruro de sodio al 7,5 % en peso (200,0 g), y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) (134,6 g: 0,80 mol, 80,9 % de rendimiento, 80,9 % de pureza, 98,8 % de conversión).
Los resultados de la GC del producto obtenido demostraron que el ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4), se formó en una proporción de producción del 8,57 %.
Ejemplo comparativo 2: Preparación del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) utilizando bis(trimetilsilil)amida de litio como base
Figure imgf000021_0002
Se repitieron los procedimientos del ejemplo comparativo 1 con la excepción de que la reacción de bis(trimetilsilil)amida de litio con 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo (3) se llevó a cabo entre 5 °C y 25 °C. Se obtuvo ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) (149,7 g: 0,83 mol, 82,9 % de rendimiento, 89,1 % de pureza, 99,1 % de conversión).
Los resultados de la GC del producto obtenido demostraron que el ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4), se formó en una proporción de producción del 1,10 %.
Ejemplo comparativo 3: Preparación del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) utilizando bis(trimetilsilil)amida de litio como base
Figure imgf000022_0001
Se repitieron los procedimientos del ejemplo comparativo 1 con la excepción de que se usó 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (171,1 g: 1,06 mol) y una solución (618,2 ml) de n-butil-litio 1,65 M (1,02 mol) en n-hexano. Se obtuvo el ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) (117,8 g: 0,70 mol, 70,3 % de rendimiento, 82,5 % de pureza, 77,8 % de conversión).
Los resultados de la GC del producto obtenido demostraron que el ácido 2-isopropiliden-5-metil-4-hexenoico, que es un regioisómero del ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4), se formó en una proporción de producción del 1,83 %.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1.- Un proceso para preparar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico con la siguiente fórmula (4):
Figure imgf000023_0001
comprendiendo el proceso las etapas de:
someter un reactivo de Grignard de la siguiente fórmula general (1):
R1MgX (1)
en la que R1 representa un grupo hidrocarburo monovalente lineal, ramificado o aromático que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano a una reacción de desprotonación para formar un derivado de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano; y
someter el 3-metil-2-butenoato de 2-metil-3-buten-2-ilo de la siguiente fórmula (3):
Figure imgf000023_0002
a una reacción de reordenación en presencia del derivado de 1,1,1,3,3-hexametildisilazano para formar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4).
2.- Un proceso para preparar 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol con la siguiente fórmula (5):
Figure imgf000023_0003
comprendiendo el proceso las etapas de:
el proceso según la reivindicación 1 para preparar ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4), y reducir el ácido 2-isopropenil-5-metil-4-hexenoico (4) así preparado para formar 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5).
3.- Un proceso para preparar un carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo con la siguiente fórmula general (6):
Figure imgf000023_0004
en la que R2 representa un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, comprendiendo el proceso las etapas de:
el proceso según la reivindicación 2 para preparar 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5), y
esterificar el 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ol (5) así preparado para formar carboxilato de 2-isopropenil-5-metil-4-hexen-1-ilo (6).
ES21169104T 2020-04-21 2021-04-19 Procesos para preparar ácido 2-isoprenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isoprenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un éster carboxilato del mismo Active ES2942280T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020075249A JP7210501B2 (ja) 2020-04-21 2020-04-21 ２－イソプロペニル－５－メチル－４－ヘキセン酸、２－イソプロペニル－５－メチル－４－ヘキセン－１－オール及びそのカルボン酸エステルの製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2942280T3 true ES2942280T3 (es) 2023-05-31

Family

ID=75581445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21169104T Active ES2942280T3 (es) 2020-04-21 2021-04-19 Procesos para preparar ácido 2-isoprenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isoprenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un éster carboxilato del mismo

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11286227B2 (es)
EP (1) EP3901125B1 (es)
JP (1) JP7210501B2 (es)
CN (1) CN113527079B (es)
ES (1) ES2942280T3 (es)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH509986A (de) 1968-01-10 1971-07-15 Givaudan & Cie Sa Verfahren zur Herstellung von Lavandulylsäurenitril
EP1810974A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-25 Ludwig-Maximilians-Universität München Preparation and use of magnesium amides
WO2012085169A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Haag Benjamin Metallic amidoborates for functionalizing organic compounds
EP2868651B1 (en) * 2013-10-30 2017-08-09 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing 2-isopropylidene-5-methyl-4-hexenyl butyrate
EP2868647B1 (en) * 2013-10-30 2017-07-12 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing (E)-2-isopropyl-5-methyl-2,4-hexadienyl acetate
US9738587B2 (en) * 2014-12-02 2017-08-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing 2-isopropenyl-5-methyl-4-hexen-1-yl 3-methyl-2-butenoate
WO2016094730A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Synereca Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as antibiotic potentiators

Also Published As

Publication number Publication date
US20210323902A1 (en) 2021-10-21
EP3901125A1 (en) 2021-10-27
US11286227B2 (en) 2022-03-29
CN113527079A (zh) 2021-10-22
EP3901125B1 (en) 2023-01-18
CN113527079B (zh) 2023-11-14
JP2021172594A (ja) 2021-11-01
JP7210501B2 (ja) 2023-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7330537B2 (ja) ３－ヒドロキシ－３，６－ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン－２－オンおよびその誘導体の製造
CN107417505B (zh) α-卤代四甲基环己酮及其与（2,3,4,4-四甲基环戊基）甲基羧酸酯的制备方法
KR101753937B1 (ko) 5-아세톡시-(e3)-3-펜테닐-메톡시메틸에테르의 제조 방법 및 5-아세톡시-(e3)-3-펜테닐-메톡시메틸에테르를 이용한 (e3)-3-알케닐아세테이트의 제조 방법
ES2942280T3 (es) Procesos para preparar ácido 2-isoprenil-5-metil-4-hexenoico, 2-isoprenil-5-metil-4-hexen-1-ol y un éster carboxilato del mismo
JP2013227345A (ja) ハーフエステルの合成方法
ES2970684T3 (es) Procedimiento para preparar acetato de 2-(1,5,5-trimetil-2-ciclopentenil)etilo
JPH0561265B2 (es)
JP2008297234A (ja) ブロモテトラフルオロアルカノール類の製造方法
JP4745655B2 (ja) ５−ノルボルネン−２−カルボン酸およびそのエステルの製造方法
ES2974301T3 (es) Compuestos éter vinílico, compuesto aldehído, proceso para preparar el compuesto aldehído y un compuesto carboxilato a partir de los mismos
EP1205464B1 (en) Production method of 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid intermediate therefor and production method thereof
KR100763770B1 (ko) 아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법
EP3415491B1 (en) Method for producing phenoxyethanol derivative
WO2006109570A1 (ja) ２－イソプロペニル－５－メチル－４－ヘキセン－１－イル ３－メチル－２－ブテノアートの製造方法
WO2006083030A1 (ja) 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶
Tellier et al. Synthesis of α-trifluoromethyl unsaturated acids and derivatives
JP2015044754A (ja) ３−エトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルプロピオン酸アルキルの製造方法
JP5573079B2 (ja) ３−メルカプト−１−プロパノールの製造方法
JPWO2003004515A1 (ja) エストラジオール誘導体の製造方法、当該方法で用いる中間体及びその製造方法
JP2008120759A (ja) エーテル基を有するβ−ジケトン化合物の製造法
JPWO2013038931A1 (ja) ２−オキソ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン類縁体の製造方法
JPH04283533A (ja) 鎖状テルペン類
JPS5940153B2 (ja) シンキチカンサレタ グリシツドサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ
JPH043391B2 (es)