WO2006083030A1

WO2006083030A1 - 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶

Info

Publication number: WO2006083030A1
Application number: PCT/JP2006/302300
Authority: WO
Inventors: Yusuke Amino; Wataru Kurosawa; Kazuko Hirasawa; Takashi Nakano
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2005-02-04
Filing date: 2006-02-03
Publication date: 2006-08-10
Also published as: JPWO2006083030A1

Abstract

カプシノイドの構成成分である脂肪酸を効率良くかつ簡便に製造しうる、工業的に適した製造方法を提供すること。更に、脂肪酸の精製を容易に行うことができ、かつ製造した脂肪酸を安定に保存することができる、脂肪酸の塩結晶を提供すること。下記一般式（２）：　で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、−５℃～１０℃にて、下記一般式（３）：　で表されるハロカルボン酸エステルとのクロスカップリング反応に供し、下記一般式（４）：　で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、を有することを特徴とする、下記一般式（５）：　で表される脂肪酸の製造方法（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｘ'、ｍ、ｎおよびｐは、明細書中で定義した通りである）。

Description

明細書

脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶

技術分野

本発明は、カプシノィド及ぴカプサイシン類の構成成分であるトランス一 8— メチル一 6—ノネン酸（trans - 8 - Methyl_6- nonenoic Acidまたは 8- Methylnon - 1 rans-6-enoic Acid) 、 8—メチノレノナン酸 (8-Methylnonanoic acid) 或は 7— メチルオクタン酸（7-Methyloctanoic acid) 等の脂肪酸の新規合成法に関す-るものである。

背景技術

トウガラシ（C a p s i c um a n n u um L. ) の辛味成分であるカプサイシン ( (E) -N- [ (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一メチル] —8—メチルー 6—ノネンアミド）は、肥満抑制作用、エネルギー代謝亢進などの生理活性を有するが、辛味が非常に強いために使用量が限定され、食品添加物や医薬品としての用途を妨げていた。

近年、矢澤らは、タイ産の強辛味品種 CH— 1 9から選抜した無辛味果実を長年かけて固定化した無辛味品種トウガラシ CH— 1 9甘を開発し、報告した（S. Yazawa et al. , Τ. J. Japan Soc. Hort. Sci. 1989， 58, 601-607.) 。

CH- 1 9甘は、辛味の無いカプシノィドを多量に含み、カブシノィドとしては、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイトが知られており、以下の化学式を有する。

これらカプシノィドはカプサイシンと同様の生理活性を有していながら、辛味が無いために食品添加物や医薬品として利用できる可能性がある。しかし天然物から高純度力プシノイドを大量に得る抽出技術には限界があった。そこで、化学合成法により、安価に大量の力プシノイドを生産するには、その構成成分である脂肪酸を工業的に製造する必要がある。

カブシノィドの構成成分である脂肪酸は、辛味物質カブサイシン類の脂肪酸と同一であることから、その製造法が古くから検討されて来た。

これ等の方法を大まかに分類すると、 1 ) トランス二重結合を持つ、トランス —8—メチル一 6—ノネン酸の合成法と、 2 ) 飽和体である、 8—メチルノナン酸や 7—メチルオタタン酸の合成法とに分類できる。これらを更に分類すると、 1 - 1 ) クライゼン転位反応等により立体選択的にトランス二重結合部分を構築した後に、増炭素反応によってトランス一 8—メチル一 6—ノネン酸を合成する方法、 1— 2 ) W i t t i g反応等によりまずシス一 8—メチル一 6—ノネン酸を合成して、これをトランス一 8—メチル一 6—ノネン酸に異性化する方法、 2 - 1 ) シス或はトランスの 8—メチルー 6—ノネン酸を接触f元して飽和体の 8 ーメチルノナン酸を合成する方法、及び 2— 2 ) 炭素一炭素結合を形成することにより、 8—メチルノナン酸を形成する方法に分類される。 1 - 1) の方法としては次の方法が知られている。（1) 別途、立体選択的に合成した 5—メチルへキシ一 t r a n s— 3—ェン酸とグルタル酸モノメチルェステルとの電解合成によってトランス一 8—メチルー 6—ノネン酸を得る方法 (高橋ら，. 薬学雑誌， 96(2), 137 (1976).) 。この方法は収率 6 %と実用性に乏しい。（2) 2， 3—ジクロロテトラヒドロピランと 2—プロピルマグネシウムブロミドとの反応で得た 3—クロ口一 2—イソプロピルテトラヒドロピランをナトリウムで開環して（E) —6—メチル一4一ヘプテン一 1—オールを得、これを 3段階で増炭してトランス一 8—メチル一6—ノネン酸を得る方法（I. Jezo, Chemicke Zvesti, 29(5), 714 (1975).、 D. J. Voaden et al. , J. Agric. Food Chem. , 32, 796 (1984). ) 。この方法は煩雑でかつ多段階の操作を要する。

(3) イソブチルアルデヒドとビュルマグネシゥムプロミドから得た 4ーメチル一 1—ペンテン一 3—オールのクライゼン転移反応によって、 6—メチルヘプト — t r a n s— 4—ェンー 1—ォーノレ或は（E) —ェチノレ 6—メチノレ一 4一へプテノエートを得、これから 4段階を経てトランス一 8—メチルー 6—ノネン酸を得る方法（0. P. Vig et al. Indian Journal of Chemistry, 17B, June, 558 (1979).、 H. Kaga et al. , Tetrahedron, 52(25), 8451 (1996). ) 。やはりこの方法も各段階での蒸留など、煩雑な多段階の操作を必要とする。

1一 2) の方法としては次の方法が知られている。（1) ε—力プロラクトンから 2段階でメチル 5—ォキソ一へキサノエートを得る。これとイソプチルトリフエニルホスホニゥムブロミドとの W i t t i g反応或はイソブチルフエニルスノレホンとの Ko c i e n s k i -Ly t h g o— J u l i a反応によってシスとトランスの混ざったメチル 8—メチル一6—ノネノエートを得て、 3段階の異性化法によって、シス：トランス =5 ： 95の 8—メチル一 6—ノネン酸メチルエステルを得る方法（P. M. Gannett et al. , J. Org. Chem., 53, 1064 (1988).) 。この方法による異性化反応は 30%と収率が低い。（2) 6—プロモへキサン酸とトリフエニルホスフ'ィンから得られる（6—カルボキシへキシル）トリフエニルホスホニゥムブロミドとイソプチルアルデヒドとの Wi t t i g反応により、シス体が主である 8—メチルー 6—ノネン酸を得、これに Na N 0₂と HN0₃とを反応させてトランス体が主である 8—メチルー 6 _ノネン酸を得る方法（H. Kaga et al. , J. Org. Chem. , 54, 3477 (1989). ) 。この反応で大量に副生するトリフエニルホスフィンォキシドの除去は大変煩雑である。また、この異性化法で得られる脂肪酸はシス：トランス = 1 ： 8であり、異性体の純度は満足の行くものでは無い。（3) ε—力プロラクトンを D I B ALで還元してラタトールにした後に、ィソブチルトリフエニルホスホニゥムプロミドと. W i t t i g反応を行い、シス体が主である 1ーヒドロキシー 8—メチルノン一 6 —ェンを得る。これに N a NO₂と HN0₃とを反応させて異性化させた後に、 C r 0₃で酸化する方法（H. Kaga et al.， Biosci. Biotech. Biochem. , 56(6), 946 (1992). ) 。この異性化条件も前掲論文と同じであり、得られるアルコールはシス：トランス = 1 1 ： 89で、満足のいく純度では無い。

2— 1) の方法としては、 1一 2) の方法の途中で得られるシス体の二重結合を接触還元等で還元する方法が報告されている（J. Ackroyd et al. , J. Chem. Research, Synopses, 344 (1987). ) 。しかしながら、不飽和体の合成において種々の問題が存在するのは、上述の通りである。

2-2) の方法としては次の方法が知られている。（1) シクロへキサノンから得られるメチル 6—ブロモへキサノエ一トとイソプチルマグネシウムブロミドとを、銅触媒（L i ₂CuC 1.₄) の存在下でグリニァカップリング反応に付し、メチル 8—メチルノナノエートを得る。これを加水分解して 8—メチルノナン酸 ¾ "得る方法 (S. A. Hassarajani et al. , J. Chem. Research, Synopses, 219 (1993). ) 。この方法では 1. 5当量のグリニア試薬を用いるにもかかわらず、収率は 66. 6%と低く、更に、一 7 8°Cの低温反応条件が必要である。

(2) へキサン一 1， 6—ジオールから得られる 1一ブロモ一6—テトラヒドロピラ二ルォキシへキサンとイソブチルマグネシゥムプロミドとを銅触媒（ L i ₂ CuC 1₄) の存在下にグリニァカツプリング反応に付して 8—メチルノナノ一ルを得、これをニクロム酸ピリジニゥム（PDC) によって酸化し、 8—メチルノナン酸を得る方法 ( S. A. Hassarajani et al.， Indian Journal of Chemistry, 34B, May, 429 (1995) . ) 。この方法でも 1 . 5当量のグリニア試薬を用いているにもかかわらず、カップリングの収率は 5 8 %と低く、更に P D C 酸化という後処理が煩雑な酸化反応が必要である。

一方、これ等の脂肪酸は常温で油状物質であるために、その精製は、もっぱら、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーによる精製又は Z及び減圧蒸留により行なわれ、塩基との塩結晶に導いて精製した例は無い。

また、二重結合を持つ脂肪酸である 8—メチル一 6—ノネン酸のシス体とトランス体の分離に成功した例は無い。カプサイシンはカブシノィドと異なり結晶性であることから、カプサイシンに導いた後であれば、シス体脂肪酸由来の化合物は再結晶で除去できるとの報告がある（H. Kaga et al. , J. Org. Chem. , 54, 3477 (1989) . ) 。し力、し、力プシノイドは油状であることから、最終製品において、結晶化で精製を行うことは出来ない。

発明の開示

本発明が解決しようとする課題は、カブシノィド及びカブサイシン類を工業的に製造するための中間体として有用な脂肪酸を、効率良く、高品質かつ簡便に製造しうる製造方法を提供することにある。また、力プシノイドは常温で油状物であるために、結晶化による精製が適用出来ない。従って、原料として高純度の脂肪酸が必要である。その高純度の脂肪酸を得るための手段として、脂肪酸の新規な塩結晶を見出し、これを利用して脂肪酸を精製する方法を確立することも本発明の課題である。

前述のように、カブシノィド及びカプサイシン類の構成成分である脂肪酸の合成法はいくつか知られているが、ほとんどの方法において、煩雑な操作を多段階にわたつて行わなければならない。幾何異性体の変換を要する方法においては、満足のいく純度のトランス体幾何異性体が得られていない。 .

これ等の中では、銅触媒（L i ₂ C u C 1 ₄ ) の存在下にグリニァカップリング反応を行う方法が簡便で優れている（上記 2— 2 ) — ( 1 ) ) 。しかしながら、この方法にも、（1 ) グリニア試薬を 1 . 5当量用いているにもかかわらず力ップリング反応の単離収率が 6 6 . 6 %に過ぎない。（2 ) 反応の際に一 7 8 °C の低温を必要とする。（3 ) メチル 6—ブロモへキサノエートとイソブチルマグネシゥ Λプロミドとの反応 1例に限られ、本反応を他の基質の組み合わせで行えるか否か定かでない。（4 ) 本反応を利用して二重結合のある脂肪酸の合成を行った例はなく、本反応の適用範囲が明確でない、等の問題、課題がある。また、このようなグリニア試薬の反応においては、反応基質がエステル基を有するた ' めに、グリニア試薬がこれと反応してケトンやアルコールを副生し、これが収率低下の原因となることが考えられる。

一方、 t—プチルマグネシウムクロリドと臭化ォクチルとのクロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）において、グリニア試薬を約 1 . 1当量用レ、、 4当量の NM P (N—メチ Λ ^ピロリジノンまたは 1—メチル一 2—ピロリドン）を共溶媒として T H F溶液に加えて 2 0 °Cで反応を行うと、副反応が抑制され、カップリング生成物が 8 5 %の収率で得られるとの報告がある（G. Cahiez et al. , Tetrahedron, 56, 2733 (2000) ) 。この文献の反応では、グリニア試薬がかさ高い t一プチルマグネシウムクロリドであったり、カップリングする試薬をほぼ当量で反応させるなど、副反応が起こり難い反応条件が選ばれている。また、この文献の反応例では、グリニア試薬が全てアルキルマグネシウムクロリド (ほとんどが t—ブチルマグネシ.ゥムクロリド）を用いた例に限られており、上記のァノレキ/レマグネシウムブロミドとメチノレ 6—ブロモへキサノエートとの反応がこの文献の反応条件でうまく進行するかは不明であつた。

そこで、本発明者らが、 n—プチルマグネシウムクロリドとェチル 6—ブロモへキサノエ一トとを用いて本反応条件を忠実に追試したところ、目的物は得られたものの、収率は高々 5 0 %であり、やはり上記方法と同様に、工業的な製造方法としては最適の方法ではないことが明らかとなった。なお、本発明の反応に必要な分岐したハロゲン化アルキルは塩化物（例えば 1—クロ口一 3—メチルプ口パンや 1一クロロー 3—メチルブタン）よりも臭化物（例えば 1—ブロモ一 3 一メチルプロパンや 1—プロモー 3—メチルブタン）の方がはるかに安価であり、アルキルマグネシウムブロミドを利用した方が工業的に有利である。

そこで、本発明者らは、力プシノイドの構成成分である脂肪酸の工業的に有利な、従来技術では達成し得なかった高収率の製造法を開発すべく、上記 2つのクロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）条件を参考にして、グリニァ試薬の種類、当量、反応温度、添加剤等の諸条件について鋭意検討を行った。その結果、（1) グリニア試薬として、 1—プロモ一 2—メチルプロパン、 1 —プロモ一 3—メチノレブタン、 1—プロモ一 4ーメチノレペンタン、 1ーブロモ一 5—メチノレへキサン、 t r a n s— 1—ブロモ一 5—メチノレー 2—へキセン等力、ら得られるアルキルまたはアルケニルマグネシウムハライドと、ハロカルボン酸エステノレとして、 6—プロモー n—へキサン酸ェチノレエステノレ、 5—プロモー n 一吉草酸ェチルエステル、 4ーブロモー n—酪酸ェチルエステル、 3—ブロモプロピオン酸ェチルエステル等とを種々の組み合わせで反応させ、目的の脂肪酸（エステル）を製造できること、（2) グリニア試薬の当量としては、好ましくは 1〜3当量、より好ましくは 1. 2〜2. 2当量、さらに好ましくは 1. 6〜1 . 9当量用いることにより、ハロカルボン酸エステルが未反応で残ることなく完全に反応させることが出来ること、（3) 反応温度は、低温（上記文献のような一 78°C等）では添加剤の NMPが固化して撹拌操作等に支障をきたし、高温（上記文献のように 20°C以上）ではケトン、アルコール等の副生物が大量に生成するために、 0°C付近（一 5°C〜10°C) にコントロールすることが効果的であること、（4) 銅触媒としては、 L i ₂CuC 1₄以外にも、 Cu I、 CuB r 、 Cu C 1等が有効であること、（5) 仮に、ハロカルボン酸エステルが未反応で残る場合でも、ハロカルボン酸エステルとして、 5—プロモー n—吉草酸ェチルエステル或は 4—ブロモ—n—酪酸ェチルエステルを用いれば、これらはアルカリ加水分解によってラタトン或はヒドロキシカルボン酸に容易に変換され、除去が容易であること、等を見出し、高純度の目的脂肪酸を、通常、エステルとして 95%以上の反応収率（脂肪酸として 85%以上の単離収率）で得ることが出来る、工業化可能で、極めて優れた製造方法を確立することに成功した。

また、クロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）以外の、銅触媒を用いる反応について鋭意検討を行った結果、クロスカツプリング反応のプロモ脂肪酸エテルの替わりにアクリル酸エステルを用い、これに対して、上記グリニァ試薬を共役付加反応させれば、目的とするカルボン酸エステルが得られることを新たに見出した。さらに、本反応においては、通常の共役付加反応の反応条件に加え、 T M S C 1 (トリメチルクロロシラン）及び D M P U ( 1 , 3—ジメチル一 3， 4 , 5， 6—テトラヒドロ一 2— ( 1 H) —ピリミジン）を加えて反応を行うと高収率で目的物が得られることが判明した。グリニア試薬のァクリル酸エステルへの共役付加反応によって、力プシノイドの構成成分である脂肪酸の合成を試みた例は知られていない。

更にこのようにして得た脂肪酸を塩結晶とすることにより、簡便に目的脂肪酸を精製し、工業的に製造し得ることも見出した。すなわち、従来、カブシノィドの脂肪酸の塩結晶については全く知られていなかつたが、本発明者らが、脂肪酸と塩基（金属、有機ァミン、アンモニア等）との塩について鋭意検討を行った結果、（1 ) 結晶性が良く、脂肪酸の結晶化による精製に有効で尚且つ保存にも有効と考えられる新規な塩結晶を多数見出し、（2 ) 塩結晶の形成による不飽和脂肪酸（例えば、トランス— 8—メチルー 6—ノネン酸）の精製法（シス体との分割精製）を確立し、これらの発見が高純度の脂肪酸を得るための工業的精製方法として有効であることを明らかにした。

以上、カブシノィドの脂肪酸の製造法に関し、種々の新規知見を得て本発明を完成した。

以下に説明するように、本発明は、カブシノィドの脂肪酸の製造法として、銅触媒を用いるクロスカップリング法及ぴ共役付加法に関する。また、脂肪酸の新規な塩結晶、それらを用いた脂肪酸の精製法に関する。

即ち、本発明は、下記の内容、すなわち、 [ 1 ] から [ 2 0 ] に記載の脂肪酸の製造方法、 [ 2 1 ] から [ 2 3 ] に記載の脂肪酸の新規な塩またはその結晶、 [24] から [26] に記載の脂肪酸の精製方法、および [27] と [28] に記載のカブシノィドの製造方法を含むものである。

1. 下記一般式（2) ：

(式中、尺¹ぉょび1 ²は、それぞれ独立して水素原子または C 一 C₆アルキル基であり、 Aは、結合またはビニレン基であり、 Xは、ハロゲン原子であり、 m および nはそれぞれ、 m+n= 1〜5を満足するような 0〜5の整数である）で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、一 5°C〜10°Cにて、下記一般式 (3) ：

(式中、 Rは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t—ブチル基またはベンジル基であり、 X，は、ハロゲン原子、メタンスルフォニルォキシ基、パラトルエンスルフォニルォキシ基またはトリフルォロメタンスルフォニルォキシ基であり、；は 1から 5の整数を表す）

で表されるハロカルボン酸エステルとのクロスカップリング反応に供し、下記一般式（4) ：

(式中、 R、 R R²、 A_s m、 nおよび pは、上記で定義した通りである）で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、

該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、を有することを特徴とする、下記一般式

(式中、 R R²、 A、 m、 nおよび！）は、上記で定義した通りである）で表される脂肪酸の製造方法。

2. グリニア試薬が、下記一般式（1) ：

nは、上記で定義した通りである）で表されるアルキルハラィド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、上記 1. 記載の製造方法。

3. R¹および R²が共にメチル基であり、かつ mが 0である、上記 1. または 2. のいずれか記載の製造方法。

4. Xおよび X' が臭素原子であり、 Rがメチル基又はェチル基であり、かつ、 Aが結合の場合 m+n + p = 4〜7であり、 Aがビニレン基の場合 m+ n + p =2〜7である、上記 1. から 3。のいずれか記載の製造方法。

5. Xおよび X' が臭素原子であり、 Rがェチル基であり、 Aが結合であり、 m+n= 1または 2であり、かつ 4である、上記 1. から 4. のいずれか記載の製造方法。

6. —般式（5) で表される脂肪酸が、 8—メチルノナン酸、トランス一 8— メチルー 6—ノネン酸または 7—メチルオクタン酸である、上記 1. から 5. のいずれか記載の製造方法。

7. クロスカップリング反応に使用される銅触媒が、塩化銅（ I) 、臭化銅（ I ) 、ヨウ化銅（ I ) 、ジリチウムテトラクロ口キュープレート（Π) (L i ₂ C u C 1 ₄) および臭化銅（I ) ■ジメチルスルフイドからなる群より選ばれるものである、上記 1. から 6. のいずれか記載の製造方法。

8. クロスカップリング反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（TH F) 、 N—メチルピロリドン（NMP) 、 1， 3—ジメチルー 3， 4, 5， 6 - テトラヒドロ一 2— ( 1 H) 一ピリミジン（DMPU) およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、上記 1. から 7. のいずれか記載の製造方法。

9. クロスカップリング反応がトリメチルクロロシラン（TMS C 1 ) の共存下にて行われる、上記しから 8. のいずれか記載の製造方法。

1 0. 下記一般式（ 2 ' ) ：

(式中、 1^ぉょび1 ²は、それぞれ独立して水素原子または C i— C ₆アルキル基であり、 Aは、結合またはビニレン基であり、 Xは、ハロゲン原子であり、 πι ' および n，はそれぞれ、 m， + n， = 1〜 4を満足するような 0〜 4の整数である）

で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、下記一般式（6) ：

(式中、 Rは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t一ブチル基またはベンジノレ基である）

で表されるアクリル酸エステルとの共役付加反応に供し、下記一般式（4 ' ) ：

(式中、 R、 R R²、 A、 m，および n' は、上記で定義した通りである）で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、

該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、

を有することを特徴とする、下記一般式（5' ) ：

(5')

(式中、 R R²、 Α、 πι，および n' は、上記で定義した通りである）で表される脂肪酸の製造方法。

11. グリニア試薬が、下記一般式（1 ' ) ：

(式中、 R R²、 A、 X、 m' および n' は、上記で定義した通りである）で表されるアルキルハラィド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、上記 1 0. 記載の製造方法。

1 2. R¹および R²が共にメチル基であり、かつ m' が 0である、上記 1 0 . または 1 1. 記載の製造方法。

13. Xが臭素原子であり、 Rがメチル基又はェチル基であり、かつ、 Aが結合の場合 m' +n， =3または 4であり、 Aがビニレン基の場合 m' + n ' = 1 または 2である、上記 10. から 1 2. のいずれか記載の製造方法。 14. 一般式（5' ) で表される脂肪酸が、 8—メチルノナン酸、トランス一 8—メチルー 6—ノネン酸または 7—メチルオクタン酸である、上記 1 0. から 1 3. のいずれか記載の製造方法。

1 5. 共役付加反応に使用される銅触媒が、塩化銅（ I) 、臭化銅（I) 、ョゥ化銅（I) 、ジリチウムテトラクロ口キュープレート（II) (L i ₂C u C 1

₄) および臭化銅（I ) ■ジメチルスルフイドからなる群より選ばれるものである、上記 10. から 14. のいずれか記載の製造方法。

16. 共役付加反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（THF) 、 N —メチルビ口リドン（NMP) 、 1, 3-ジメチル一 3, 4， 5, 6—テトラヒドロー 2— （1 H) —ピリミジン（DMPU) およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、上記 10. から 1 5. のいずれか記載の製造方法。

1 7. 共役付加反応がトリメチルクロロシラン（TMSC 1 ) の共存下にて行われる、上記 1 0. から 1 6. のいずれか記載の製造方法。

18. 共役付加反応の反応温度が一 78でから 50°Cの範囲内である、上記 1 0. から 1 7. のいずれか記載の製造方法。

1 9. 反応により得られる脂肪酸と塩基との塩結晶を形成することによって不純物を除去する工程を更に有することを特徴とする、上記 1. から 1 8. のいずれか記載の製造方法。

20. 脂肪酸と塩結晶を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジァミン、 1， 3—ジァミノプロパン、 1, 3—ジァミノ _ 2—プロパノーノレ、シクロへキシノレアミン、 4—メトキシペンジノレアミン、エタノールァミン、（S ) 又は（R) —フエニルダリシノール、（S) 又は（R) —フエ二ルァラニノ一 Λ^、シス一 2—アミノシクロへキサノール、トランス一 4 _アミノシクロへキサノール、（1 S, 2 R) —シス一 1—ァミノ一 2—インダノール、 D、 L又は D L—リジンおよび D、 L又は DL—アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、上記 1 9. に記載の製造方法。 21. 下記一般式（ 5 )

(式中、 R¹および R²は、それぞれ独立して水素原子または Ci— Ceアルキル基であり、 Aは、結合またはビニレン基であり、 mおよび nはそれぞれ、 m+.n = 1〜5を満足するような 0~5の整数であり、 pは 1から 5の整数である）で表される脂肪酸と塩基との塩またはその結晶。

2 2. R¹および R²がメチル基またはェチル基であり、かつ、 Aが結合の場合 m+ n + p = 4〜 7であり、 Aがビニレン基の場合 m+ n + p = 2〜 7である、上記 21. 記載の塩またはその結晶。

23. 脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシゥム、マグネシウム及ぴバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジァミン、 1, 3—ジァミノプロパン、 1， 3—ジアミノー 2—プロパノール、シク口へキシルァミン、 4—メトキシベンジルァミン、エタノールァミン、（S) 又は（R) —フエニルダリシノール、（S) 又は（R) —フエ二ルァラ二ノール、シス一 2—アミノシクロへキサノール、トランスー4一アミノシクロへキサノール、 (1 S, 2 R) 一シス一 1—ァミノ一 2—インダノール、 D、 L又は DL— リジン、 D、 L又は DL—アルギニンからなる群より選ばれる有機ァミン、或はアンモニアである、上記 2 1. または 22. のいずれか記載の塩またはその結晶 24. 下記一般式（5 a) ：

(式中、 1^ぉょび1^²は、それぞれ独立して水素原子または一 c₆アルキル基であり、 qは 1から 7の整数である）

で表される脂肪酸とそのシス異性体との混合物を、塩基と反応させて塩を形成し、形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて上記一般式（5 a) で表される脂肪酸の塩をシス異性体の塩と分離する工程を有することを特徴とする、上記一般式（5 a) で表される脂肪酸の精製方法。

2 5. R¹および R ²が共にメチル基であり、かつ、 q= 3または 4である-、上記 24. 記載の精製方法。

26. 脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシゥム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジァミン、 1， 3—ジァミノプロパン、 1, 3—ジァミノー 2—プロパノール、シク口へキシルァミン、 4ーメトキシベンジルァミン、エタノールァミン、（S) 又は (R) 一フエニルダリシノール、 (S) 又は（R) —フエ二ルァラ二ノール、シス一 2—アミノシク口へキサノーノレ、トランス一 4一アミノシク口へキサノール、（1 S， 2R) —シス一 1—アミノー 2—インダノーノレ、 D、 L又は DL— リジン、 D、 L又は DL—アルギニンからなる群より選ばれる有機ァミン、或はアンモニアである、上記 24. または 25. 記載の精製方法。

27. 上記 1. から 20. のいずれか記載の方法で得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、カプシノィドの製造方法。

28. 上記 21. から 23. のいずれか記載の塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、力プシノイドの製造方法。また、本発明には、目的とする脂肪酸を合成するために用いられる新規臭化ァルキル、臭化アルケニル並びにそれらの新規合成法も含まれる。新規合成法の例としては、 5—メチルへキサン酸をエステル化、還元、メシル化、ブロモ化することによって 1—プロモー 5—メチルへキサンを合成する方法を挙げることができる。また、ィソバレルアルデヒドとマロン酸との Kn o e v e n a g e l反応で得られる t r a n s— 5—メチルー 3—へキセン酸を同様に変換して 1一プロモ一 5—メチル一 2—へキセンを合成する方法も挙げることができる。

銅触媒の存在下での各種グリニァ試薬とブロモ脂肪酸エステルとのクロスカツプリング反応、又はアクリル酸エステルとの共役付加反応によって、カプシノィドの構成成分である脂肪酸を高収率かつ高純度で得ることが出来る。また、脂肪酸の塩結晶を利用することによって、該脂肪酸を精製すること、安定に保存すること等が可能となる。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明について実施の形態を説明する。

本発明を、一般式（2) 又は（2' ) で表されるグリニア試薬（以下、グリニァ試薬（2) 又は（2' ) と略す）と、一般式（3) で表されるハロカルボン酸エステル（以下、ハロカルボン酸エステノレ（3) と略す）とのクロスカップリング反応、或は、一般式（6) で表されるアクリル酸エステル（以下、アクリル酸エステル（6) と略す）との共役付加反応による、一般式（5) 又は（5' ) で表される脂肪酸（以下、脂肪酸（5) 又は（5' ) と略す）の製造方法、当該脂肪酸の塩基（金属、有機ァミン、アンモニア）との塩結晶、ならびに、その塩結晶を利用することによる当該脂肪酸の精製方法を中心に、以下に詳細に説明する力これらを代表例として説明するものであり、本発明は以下に述べる内容に限定されるものでは無い。

まず、本発明における一般式の符号 R、 R\ R²、 A、 X、 X，、 m、 m' 、 n、 n' 、 pおよび qの定義について説明する。

Rは、カルボキシル基の保護基であり、具体的には、メチル基、ェチル基、ィソプロピル基、 t—プチル基またはべンジル基であり、好ましくはメチル基またはェチル基である。

R ¹および R ²は、それぞれ独立して水素原子または C 一 C ₆ァルキル基である。 C — C₆アルキル基とは、炭素数 1乃至 6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチノレ基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、へキシル基等が挙げられる。好ましくは、 R ¹および R ²はメチル基またはェチル基であり、より好ましくは共にメチル基である。

Aは、結合またはビニレン基である。 Aが結合の場合とは、例えば式（1 ) 1S 下記式（6 ) で表される場合を指し、

Aがビニレン基の場合とは、例えば式（1 ) 1 下記式（7 ) 又は（8 ) で表される場合を指す。

Xは、ハロゲン原子であり、 X，はハロゲン原子、メタンスルフォ-ルォキシ基、ノ、。ラトノレエンスルフォニノレオキシ基またはトリフノレオロメタンスノレフォニノレォキシ基であり、ハロゲン原子とは、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子又は塩素原子であり、とりわけ好ましくは臭素原子である。

mおよび nはそれぞれ、 m + n = 1〜5を満足するような 0〜 5の整数である。 pは、 1から 5の整数である。好ましくは、 Aが結合の場合、 m+n + pは：〜 7であり、より好ましくは m+n= lまたは 2かつ p=4である。また、好ましくは、 Aがビニレン基の場合、 m+n + pは 2〜7である。より好ましくは、 m は 0である。

m' および n' はそれぞれ、 m' +n， = 1〜 4を満足するような 0〜 4の整数である。好ましくは、 Aが結合の場合、 m' +η' は 3または 4であり、 Αがビニレン基の場合、 m' +n，は 1または 2である。より好ましくは、 m，は 0 である。

qは、 1から 7の整数であり、好ましくは 3または 4であり、より好ましくは 4である。

脂肪酸（5) 又は（5' ) の具体例としては、好ましくは、以下の表 1および表 2に記載の化合物が挙げられ、より好ましくは、 8—メチノレノナン酸、 8—メチル一 6—ノネン酸または 7—メチルオクタン酸であり、更に好ましくは、ビニレン基の立体構造はトランス構造である。

表 1 化合物名 R¹ R² A mま 7こは m n + p (n ') 構造式

8—メチルノナン酸メチル基メチル基結合 0 6 (4)

8—メチノレー 6—ノネン酸メチル基メチル基ビニレン基 0 4 (2)

7—メチノレオクタン酸メチル基メチル基結合 0 5 (3)

9一メチルデカン酸メチル基メチル基 A

JTW口 0 7 (5)

8ーメチノレデカン酸チノレ基メチル基 0 6 (4)

6—メチルオクタン酸ェチル基メチル基ム

ifp口 0 4 (2)

6—メチル一 4—ヘプテン酸メチル基メチル基ビニレン基 0 2 (0)

表 2 化合物名 R¹ R² A mまたは n + p 構造式 m (η')

7—メチルー 5—ォクテン酸メチル基メチル基ビニレン基 0 3 (1)

8—メチノレ一 6—デセン酸ェチノレ基メチル基ビニレン基 0 4 (2)

.9—メチル一6—デセン酸メチル基メチル基ビニレン基 1 4 (2)

9—メチノレ— 7—デセン酸メチル基メチル基ビニレン基 0 5 (3)

10—メチル一8—ゥンデセン酸メチル基メチル基ビニレン基 0 6 (4)

11—メチルー 9 -ドデセン酸メチル基メチル基ビニレン基 0 7 (5)

次に、脂肪酸（5) 又は（5' ) の製造方法について説明する。

まず、一般式（1) または（1 ' ) で表されるアルキルハライドまたはァルケニルハライド（以下、アルキルハラィドまたはアルケニルハライド（1) 又は（ 1 ' ) と略す）を、グリニア試薬（2) または（2' ) に変換する工程について説明する。

グリニア試薬（2) または（2， ) の原料として用いるアルキルハライドまたはアルケニルハライド（1) または（1 ' ) のほとんどは、安価な試薬として入手できるが、幾つかの化合物は、対応するカルボン酸やアルコールから数段階で合成することができる。例えば、 1—ブロモ一 5—メチルへキサンは、 5—メチルへキサン酸をエステル化、還元、メシル化、ブロモ化することによって合成することができる。また、 1一プロモー 5—メチルー 2—へキセンは、イソバレルァノレデヒドとマ口ン酸との K n o e v e n a g e 1反』心 (H. Yaraanaka et al. , Η eterocycles, 20(8), 1541 (1983)) で得られる t r a η s— 5—メチル一 3— へキセン酸を同様に変換して合成することができる。

グリニア試薬（2) または（2， ) は、アルキルハライドまたはアルケニルハライド（1) または（1' ) とマグネシウムとを常法に従って反応させることによって調製することができる。

次に、グリニア試薬（2) とハロカルボン酸エステル（3) とのクロスカップリング反応により、一般式（4) .で表されるカルボン酸エステル（以下、力ルポン酸エステル（4) と略す）を生成する工程について説明する。

例えば、カルボン酸エステル（4) は、ハロカルボン酸エステル（3) と銅触媒とを溶解した溶液に、一 5°C〜10°Cにて、グリニア試薬（2) を加える（好ましくは滴下する）ことによって製造することが出来る。ハロカルボン酸エステル（3) は、公知の方法により、環状ケトンの B a e y e r -V i l l i g e r 酸化を経て数段階で合成することができるが、その製造方法はこれに限られるものではない。

銅触媒としては、塩化銅（I) (CuC l) 、臭化銅（ I) (CuB r) 、ョゥ化銅（I ) (Cu l) 、ジリチウムテトラクロ口キュープレート（I I ) (L i 2 C u C 1₄ (C u C 1₂+ 2 L i C 1 ) ) 、臭化銅 ( I ) ·ジメチルスルフィド（CuB r · Me ₂ S) 等を用いることが出来る。しかし、 L i ₂C u C 1₄を用いた場合には、ハロカルボン酸エステル（3) においてハロゲン原子の交換反応が起こり、ハロゲン化アルキルとしては反応性の乏しいクロロカルボン酸エステルが生成して不純物として残存し、目的物の精製が困難になることがあるので、反応によっては CuB r等の I価の銅触媒を用いた方が良い。銅触媒は、ダリユア試薬（2) とハロカルボン酸エステル（3) のエステル基との反応を十分抑制できる量を用いれば良く、例えば、ハロカルボン酸エステル（3) に対して 0 . 5から 20モル⁰ /₀、望ましくは 1から 10モル⁰ /₀、更に望ましくは 1から 5モル％の範囲で使用することが出来る。銅触媒の量が 0. 5モル％よりも少ないと、副生物（グリニア試薬（2) とハロカルボン酸エステル（3) のエステル基との反応によって生成するケトンやアルコール）の生成割合が高くなることがあり、 20モル％よりも多いと、後処理の際、不溶物が析出して、分液操作等の操作性が悪くなることがある。

反応温度は、一 20 °Cから 1 5 °Cの範囲であり、好ましくは一 5でから 1 0 °C の範囲であり、更に好ましくは一 3 °Cから 5 °Cの範囲である。反応温度が一 20 °Cよりも低いと、反応液の撹拌効率が悪くなり、 1 5°Cよりも高いと、副生物の生成割合が高くなる。なお、反応温度は、例えば、グリニア試薬の滴下速度を適宜調整すること等によって制御することが出来る。

また、反応時間は、グリニア試薬（2) およびハロカルボン酸エステル（3) の種類等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、グリニア試薬（2) の滴下終了後、 1 5分〜 3時間であり、好ましくは 30分〜 2時間である。

グリニア試薬（2) は、ハロカルボン酸エステル（3) が十分消失し、なおかつ副生物のケトンやアルコールの生成を十分抑えられる範囲の量で使用すれば良く、当業者であれば簡易な予備実験により必要量を知ることが出来るが、例えば、ハロカルボン酸エステル（3) に対して 1から 3当量、好ましくは 1. 2から 2. 2当量、より好ましくは 1. 6から 1. 9当量の範囲で使用することができる。グリニア試薬（2) の量が 1当量よりも少ないと、グリニア試薬（2) に対して過剰のハロカルボン酸エステル（3) が未反応のまま反応系中に残存し、それによって後の目的の脂肪酸の精製が困難となる場合があり、 3当量よりも多いと、グリニア試薬（2) がハロカルボン酸エステル（3) のエステル基と優先的に反応し、それによつて副生物であるケトンおよびアルコールの生成割合が増大する場合がある。

クロスカップリング反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン（THF) 、ジェチゾレエ一テル、 t—ブチノレメチルエーテノレ、ジメトキシェタン等のエーテル類、 N—メチルピロリドン (NMP) 、 1 , 3ージメチル— 3， 4， 5 , 6—テトラヒドロ一 2— (1 H) —ピリミジン（DMPU) 等を使用することができ、好ましくは、 THF、 NMP、 DMPUおよびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである。さらに好ましくは、グリニア試薬（2) の調製が容易である T H Fと銅触媒を十分に溶解せしめるのに有効である NM Pとの混合溶媒が有利に使用され得る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、グリニア試薬（2) およぴハロカルボン酸エステル（3) の種類等に応じて適宜選択すればよい。なお、 NMPを使用する場合、その量は、ハロカルボン酸エステル（3) に対して好ましくは 1から 10当量、より好ましくは 3から 5当量であればよい。 NMPの量が 1当量よりも少ないと、副生物の生成割合が高くなることがあり、 10当量よりも多いと、反応収率が低下することがある。

クロスカップリング反応をきれいにかつ高収率で進行させるために、添加剤を反応系に加えてもよい。添加剤としては、トリメチルクロロシラン（TMSC 1 ) 等が挙げられる。 TMSC 1は、特に、ハロカルボン酸エステル（3) として 3—ブロモプロピオン酸エステルを用いる場合、収率を向上させるために有効である。 TMSC 1の添加量は、好ましくはハロカルボン酸エステル（3) に対して 0. 5から 4. 0当量、より好ましくは 1. 0から 2. 0当量である。 TMS 〇 1の添加量が0 . 5当量よりも少ないと、ハロカルボン酸エステル（3 ) の脱離反応等の副反応が進行することがある。

上記条件でクロスカップリング反応を行えば、反応の選択性は非常に高く、一般に 9 0 %以上の純度で目的物のカルボン酸エステル（4 ) を得ることが出来る。この段階でカルボン酸エステル（4 ) を減圧蒸留すれば純度を更に向上させることが出来る。

なお、クロスカップリング反応において、ハロカルボン酸エステル（3 ) としてプロモカルボン酸エステルを用いた場合には、反応が完結していないと、得られる脂肪酸（5 ) に、未反応のプロモカルボン酸エステルに由来するプロモカルボン酸が不純物として混入することがあり、あるいは、ブロモカルボン酸エステルを用いてさらに銅触媒として L i ₂ C u C 1触媒を用いた場合には、得られる脂肪酸（5 ) に、ハロゲン原子の交換反応によって生成したクロロカルボン酸ェステルに由来するクロロカルボン酸が不純物として混入することがある。目的の脂肪酸（5 ) をこれら副生物と分離するのは困難を伴う場合がある。しかしながら、たとえこのような不純物が反応混合物に混入した場合にも、 5—プロモ一n —吉草酸ェチル等の、塩基で処理することにより 6員環ラタトン或はヒドロキシカルボン酸を容易に形成する基質をハロカルボン酸エステル（3 ) として用いれば、カルボン酸エステル（4 ) 生成後に塩基処理し、次いで抽出操作或は減圧蒸留することによって、塩基処理で生成した 6員環ラタトン或はヒドロキシカルボン酸を容易に除去できるメリットがある。従って、本クロスカップリング反応は、 5—プロモ一n—吉草酸エステルを用いると更に有利である。

次に、グリア試薬（2 ' ) とアクリル酸エステル（6 ) との共役付加反応により、一般式（4，）で表されるカルボン酸エステル（以下、カルボン酸エステル（4，）と略す）を生成する工程について説明する。

例えば、カルボン酸エステル（4， ) は、グリニア試薬（2 ' ) と銅触媒とを溶解した溶液に、アクリル酸エステル（6 ) の溶液を加える（好ましくは滴下する）ことによって合成することが出来る。銅触媒としては、塩化銅（ I ) (C u C 1 ) 、臭化銅（ I ) (C u B r ) 、ョゥ化銅（I ) (Cu I) 、ジリチウムテトラクロ口キュープレート（I I) (L i ₂C u C 1₄ (C u C 12 + 2 L i C 1 ) ) 、臭化銅（ I ) ·ジメチルスルフィド（CuB r ■ Me ₂S) 等を用いることが出来る。銅触媒は、共役付加反応を優先し、グリニア試薬（2' ) とアクリル酸エステル（6) のエステル基との反応を十分抑制できる量を用いれば良く、例えば、グリニア試薬（2' ) に対して 0. 5から 1 0モル⁰ /₀、望ましくは 1から 5モル％の範囲で使用することが出来る。銅触媒の量が 0. 5モル％よりも少ないと、グリニア試薬（2' ) とアタリル酸エステル（6) のエステル基との反応が優先することがあり、 10モル⁰ /₀よりも多いと、後処理の際、不溶物が析出して、分液操作等の操作性が悪くなることがある。

反応温度は、好ましくは一 90°Cから 50°Cの範囲であり、より好ましくは一 78°Cから 50°Cの範囲であり、さらに好ましくは一 78でから 10°Cの範囲である。反応温度が一 90°Cよりも低いと、反応液の撹拌効率が悪くなり、 50°C よりも高いと、副生物の生成割合が高くなる。

また、反応時間は、グリニア試薬（2' ) およびアクリル酸エステル（6) の種類等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、アクリル酸エステル（6) の滴下終了後、室温に昇温して、 0. 5時間〜 5時間であり、好ましくは 1時間〜 2 時間である。

グリニア試薬（2， ) は、アクリル酸エステル（6) が十分消失し、なおかつ副生物の生成を十分抑えられる範囲の量で使用すれば良く、例えば、アクリル酸エステル（6) に対して 0. 5から 2. 0当量、望ましくは 0. 8から 1. 3当量の範囲で使用することができる。グリニア試薬（2' ) の量が 0. 5当量よりも少ないと、未反応のアクリル酸エステル（6) が反応系中に残存し、それによつて後の目的の脂肪酸の精製が困難となる場合があり、 2. Q当量よりも多いと、ダリユア試薬（2，）がアクリル酸エステル（6) のエステル基と優先的に反応し、それによつて副生物であるケトンおよびアルコールの生成割合が増大する場合がある。

共役付加反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン（THF) 、ジェチルエーテル、 t一ブチルメチルエーテル、ジメトキシェタン等のエーテル類、 N—メチルピロリドン（NMP) 、 1， 3—ジメチル一 3， 4, 5， 6—テトラヒドロ一 2— (1 H) 一ピリミジン（DMPU) 等を使用することができ、好ましくは、 THF、 NMP、 DMPUおよびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである。さらに好ましくは、グリニア試薬（2' ) の調製が容易である THFと銅触媒を十分に溶解せしめるのに有効である DM P Uとの混合溶媒が有利に使用され得る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、グリニア試薬（2' ) およびアクリル酸エステル（6) の種類等に応じて適宜選択すればよい。なお、 DMPUを使用する場合、その量は、グリニア試薬（2' ) に対して好ましくは 0. 5から 4. 0当量、より好ましくは 1. 0 から 2. 0当量であればよい。 DMPUの量が 0. 5当量よりも少ないと、副生物の生成割合が高くなることがあり、 4. 0当量よりも多いと、反応収率が低下したり、低温下における撹拌に支障をきたすことがある。

共役付加反応を高純度かつ高収率で進行させるために、添加剤を反応系に加えてもよい。添加剤としては、トリメチルクロロシラン (TMSC 1 ) 等が挙げられる。 TMSC 1は、特に、アクリル酸エステル（6) の溶液中に共存させるのが有効である。 TMSC 1の添加.量は、好ましくはアクリル酸エステル（6) に対して 0. 5力ら 4. 0当量、より好ましくは 1. 0から 2. 0当量である。 T MSC 1の添加量が 0. 5当量よりも少ないと、グリニア試薬（2' ) とアタリル酸エステル（6) のエステル基との反応が優先することがある。

上記条件で共役付加反応を行えば、反応の選択性は非常に高く、一般に 70% 以上の純度で目的物のカルボン酸エステル（4，）を得ることが出来る。

次に、カルボン酸エステル（4) または（4' ) を加水分解する工程について説明する。

このような加水分解は、公知の手段 ·条件によって行うことができ、例えば、酸（塩酸、硫酸など）を用いてもよく、またアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）を用いてもよいが、反応後に水溶液を有機溶剤で洗って不純物を除去することが出来るので、アル力リを用いて加水分解するのがより望ましい。アルカリは、カルボン酸エステル（4 ) または（4 ' ) に対 5 して 1から 5当量、好ましくは 1 . 2から 2 . 5当量用いることができる。溶媒としては、例えば、水とメタノール、エタノール、ィソプロパノール、 T H F、ァセトニトリルなどとの混合溶媒などが挙げられ、その使用量は、適宜設定することができ、例えば、カルボン酸エステル（4 ) または（4 ' ) に対して 1 0から 2 0倍量（容量）である。加水分解処理の際の反応条件は、適宜設定すること0 ができ、例えば、 0〜： L 0 0 °Cで 1〜2 4時間である。

次いで、例えば、加水分解後の水溶液を、ジェチルエーテル、 t—プチルメチルェ一テル、酢酸ェチル、へキサン等で洗浄した後に塩酸、硫酸、リン酸等で酸性とし、へキサン等で抽出して、不純物の大部分を除去することによって、目的の脂肪酸（5 ) 又は（5 ' ) を得ることが出来る。得られた脂肪酸（5 ) 又は（5 5 ' ) の精製方法としては、反応粗製物の純度により、各種塩基と塩結晶を形成させて再結晶する方法、減圧蒸留する方法、クロマトグラフィーで精製する方法或いはこれらを組み合わせた方法等を採用することができるが、操作の簡便性という点では後述する塩結晶を形成させて再結晶する方法が優れており、とりわけ、合成する化合物が不飽和結合を有する場合や、工業的スケールの製造時には好0 ましい。

次に、脂肪酸（5 ) の精製方法について説明する。

当該精製方法は、脂肪酸（5 ) と塩基との塩結晶を形成することによって不純物を除去する工程を有する。なお、該工程は、脂肪酸（5 ) の製造方法にも含ま

,.. れ得る。

5 塩結晶の形成方法は、特に限定されるものではなく、例えば、塩結晶は、脂肪酸（5 ) と塩基とを溶媒中で攪拌することによって形成され得る。

塩基としては、金属、有機ァミン、アンモニア等を利用することが出来る。具体的には、金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシゥム、バリゥム等、有機ァミンとしては、エチレンジァミン、 1， 3—ジァミノプロパン、 1， 3—ジァミノー 2—プロパノール、シクロへキシルァミン、 4ーメトキシベンジルァミン、エタノールァミン、（S) 又は（R) —フエニルグリシノール、（S) 又は (R) —フエ二ルァラ二ノール、シス一 2—アミノシクロへキサノール、トランス一 4—アミノシクロへキサノーノレ、 ( 1 S, 2 R) —シス一 1一アミノー 2—インダノール、 D、 Lまたは DL—リジン、 D、しまたは D L—アルギニン等が挙げられる。 .

脂肪酸（5) と反応させる塩基の量は、反応系中の全ての脂肪酸（5) が塩結晶を形成し得るような量であればよく、例えば、脂肪酸（5) に対して、好ましくは 0. 8〜1. 2当量、より好ましくは 0. 9〜1. 1当量である。塩基の量が 0. 8当量よりも少ないと、塩基に対して過剰の脂肪酸（5) が塩を形成できずに反応系中に残存し、それによつて塩結晶の収率が低下することがあり、 1. 2当量よりも多いと、同様に塩の形成が阻害されることがある。ジァミンの場合、これらの半分の（当）量を用いれば良いのは言うまでも無い。

溶媒としては、それぞれの塩結晶を高収率 ·高純度で与え得るものを適宜選択すれば良く、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、ジェチルエーテノレ、 t—プチルメチルエーテル、 . THF等のエーテル類、へキサン、ヘプタン等の炭化水素類、アセトン等のケトン類、クロ口ホルム等のハロゲン溶媒或はこれらの混合溶媒を利用することが出来る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、脂肪酸（5) および塩基の種類等に応じて適宜選択すればよい。

塩結晶を形成する際の反応条件は、脂肪酸（5) 、塩基、溶媒の種類、それらの組み合わせ等に応じて適宜選択すればよい。

上記のようにして脂肪酸（5) と塩基との塩結晶を形成することによって、次いで、必要に応じて再結晶することによって、脂肪酸（5) 以外の反応副生物、例えばアルコールゃケトンは容易に効率よく除去することが出来る。

次いで、得られた塩結晶を、酸性水溶液、例えば塩酸水溶液に加えた後に、へキサン等で抽出することによって、高純度の目的の脂肪酸（5 ) を再生することが出来る。

次いで、一般式（5 a ) で表される脂肪酸（一般式（5 ) において、 =ビ二レン基、 111 = 0ぉょび11 + = (1 ；以下、脂肪酸（5 a ) と略す）の精製方法について説明する。

当該精製方法は、不飽和脂肪酸の立体（幾何）異性体（シス一トランス異性体 ) の混合物を分離する工程、より詳細には、脂肪酸（5 a ) とそのシス異性体との混合物を、塩基と反応させて塩を形成し、形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて脂肪酸（5 a ) の塩をシス異性体の塩と分離する工程を有する。なお、塩の形成についての詳細（方法、塩基、反応溶媒、反応条件等）は、上記脂肪酸（5 ) の精製方法における塩結晶の形成についての説明を参照することができる。

上記工程において、「形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて脂肪酸（5 a ) の塩をシス異性体の塩と分離する」とは、例えば、晶析、スラリー洗浄、再結晶化等によって塩を分離することをいう。

さらに、上記精製方法の具体例を以下に示す。

カブシノィド構成成分の脂肪酸の一つであるトランス一 8—メチル一6—ノネン酸とそのシス異性体（シス— 8—メチル一6—ノネン酸）との混合物は、蒸留やクロマトグラフィーでは分離することは不可能であるが、上記工程（塩基と塩を形成すること）によって容易に分離することができる。例えば、シス一 2—ァミノシク口へキサノールを塩基として用いれば、 1 2 %程度のシス一 8—メチル —6—ノネン酸を含有するトランス一 8—メチルー 6—ノネン酸を 2、 3回晶析することによって、トランス一 8—メチル一 6—ノネン酸を 9 7 %以上の純度で得ることが出来る。

次に、脂肪酸（5 ) と塩基との塩またはその結晶について説明する。カブシノィド構成成分の脂肪酸の塩またはその結晶を調製する試みは今まで行われたことがなかったが、該塩またはその結晶の形成に適した塩基及び溶媒を選択することにより、当該脂肪酸（5 ) と塩基との塩またはその結晶を調製することが出来る。

なお、塩またはその結晶の形成についての詳細（方法、塩基、反応溶媒、反応条件等）は、上記脂肪酸（5 ) の精製方法における塩結晶の形成についての説明を参照することができる。

本発明においては、 8—メチルノナン酸、 8—メチル一 6—ノネン酸または 7 一メチルォクタン酸と塩基との塩またはその結晶が好ましく、これら脂肪酸と、ナトリウム、カルシウム、エチレンジァミン、 1 , 3—ジァミノプロパン、 1 ， 3一ジァミノ一 2—プロパノ一ノレ、シクロへキシノレアミン、 4—メトキシべンジルァミン、エタノールァミン、（S ) —フエニルダリシノール、 ( S ) 一フエ二ルァラニノ一ノレ、シス一 2—アミノシクロへキサノーノレ、トランス一 4—ァミノシクロへキサノール、 ( 1 S , 2 R ) 一シス一 1ーァミノ一 2—インダノール、 L—リジン、 L—アルギニンまたはアンモニアとの塩またはその結晶がより好ましい。

次に、脂肪酸（5 ) と塩基との塩またはその結晶を用いた力プシノイドの製造方法について説明する。

当該製造方法は、上記の脂肪酸（5 ) と塩基との塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、得られる脂肪酸（5 ) をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有する。

酸性溶液としては、塩を溶解して塩を解離させ、脂肪酸（5 ) を遊離させるのに十分な酸性溶液であれば特に限定されるものではなく、例えば、塩酸溶液、クェン酸溶液、硫酸溶液等が挙げられ、好ましくは酸性水溶液、例えば、塩酸水溶液である。有機溶媒としては、得られる脂肪酸を十分に溶解することができるものであれば特に限定されるものではなく、例えば、へキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル等が挙げられる。このように脂肪酸（5 ) と塩基との塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出することによつて、高純度の脂肪酸（5) を高収率で得ることができる。このようにして得た脂肪酸（5) を減圧蒸留すれば、更に純度が高く、有機溶剤を含まない状態で得ることができる。

なお、塩基との塩結晶を用いる精製工程は、反応で得られた脂肪酸の純度によつて省略することもできる。

次いで、得られる脂肪酸（5) は、リパーゼ存在下でのバニリルアルコールとの反応に供される。該反応の反応条件（反応基質（脂肪酸（5) およびバニリルアルコール）およびリパーゼの使用量、溶媒の種類および使用量、反応温度、反応時間等）は、脂肪酸（5) の種類等に応じて適宜選択すればよく、例えば、 K. Kobata et al. , Biosci. Biotechnol. Biochem. , 66， 319 (2002)或いは特開 20 00— 3 1 2598号公報に記載の条件を採用することができる。

当該カプシノィドの製造方法によって、高純度でかつ高品質のカプシノィド類を高収率で合成することが出来る。

以上述べたように、本発明の製造方法は、操作が簡便であり、既存の技術よりも短時間で高収率かつ高純度でカブシノィド構成成分の脂肪酸を工業生産できる点で、極めて有用である。

実施例

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（B r u k e r AVANC E 400 (40 OMH z ) ) によって同定した。融点は Y a n a c o社製 MP 50 ODを用いて測定した。 GC—MSは、 HEWLETT PACKARD社 5890 SER I ES I I 、 5972 SER I ES、 7673 C O N T R O L L E Rを用いて測定した。 8 —メチルー 6—ノネン酸のトランス体とシス体との比は、 YMC社の脂肪酸分析キット [YMC— P a c k F A&ラベル化試薬（ 2—二トロフエニノレヒドラジン ) ] を用いて決定した。 (実施例 1) 8—メチルノナン酸ェチルエステルの合成（その 1) アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（5. l l g、 2 1 Ommo 1 ) を THF ( 1 Om 1 ) に懸濁させた。イソペンチルブロミド（ 28. 9 g、 1 9 1 mm o 1 ) のうち 40 Omgを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。 THF (50m l ) を加え、イソペンチルプロミドの残り全量の THF (100m l ) 溶液を室温にて 1時間かけてゆっくり滴下した後、さらに 2時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液を THFで洗いながら綿栓濾過し、イソペンチルマグネシゥムブ口ミドの THF溶液（全体量 2 O Om l ) を調製した。

アルゴン雰囲気下、塩化銅（ I ) (355mg、 3. 58mmo l ) を NMP (46m l、 478mmo 1 ) に溶解させた。反応容器を 0°C (水浴）に冷却し、 5—プロモ吉草酸ェチルエステル（25. O g、 1 1 9mm o 1 ) の THF ( 35m l ) 溶液を 10分かけて滴下した。続いて先に調製したイソペンチルマグネシゥムプロミドの THF溶液を 0°Cにて 2時間かけてゆつくり滴下した。さらに同温度にて 1時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（200m l ) にて反応をクェンチし、 n—へキサン（ 15 Om 1 ) にて 2回抽出した。合わせた n— へキサン層を飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l ) 、続いて飽和食塩水（1 00m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（25. 4 g) を得た。これを減圧蒸留し（2. 9 mmHg、 82°C) 、 8—メチルノナン酸ェチルエステルを 20. 2 g (収率 8 4%) 、無色透明油状物質として得た。

¾ー丽 R (CDC1₃, δ): 0.860 (d, 6H, J=6.63Hz), 1.13—1.33 (m， 11H), 1.48-1. 64 (m, 3H), 2.28 (t, 2H, J=7.55Hz) , 4.12 (q, 2H， J=7.13Hz).

1³C-NMR (CDC1₃, δ ) : 14.60， 22.98, 25.36, 27.56, 28.30， 29.54, 29.89， 34. 75, 39.31, 60.47, 174.2

(実施例 2) 8—メチノレノナン酸の合成（その 1)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（473 m g、 1 9. 5mmo 1 ) を THF (2m l ) に懸濁させた。イソペンチルプロミド（3. 23 g、 21. 4mmo 1 ) のうち 1 0 Omgを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。 THF (1m l ) を加え、イソペンチルブロミドの残り全量の THF (10m l ) 溶液を室温にて 1 5分かけてゆっくり滴下した後、さらに 45分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物を THFで洗いながら滴下漏斗に移し、イソペンチルマグネシウムブロミドの THF (2 Om 1 ) 溶液を調製した。

アルゴン雰囲気下、塩化銅（I) (40. Omg 0. 404mmo l) を N MP (5. 2m l 54. 1 mm o 1 ) に溶解させた。反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 5—プロモ吉草酸ェチルエステル（2. 80 g 1 3. 4mmo 1 ) の THF (5m l ) 溶液を 5分間かけて滴下した。さらに 5分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドの THF (2 Om 1 ) 溶液を 0°Cにて 25分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて 2時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（80m l ) にて反応をタエンチし、 n キサン（80m l ) にて 2 回抽出した。合わせた n キサン層を飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l ) 、続いて飽和食塩水（50ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（2. 75 g) を得た。 ¹ H— NMR測定により、未反応の 5—ブロモ吉草酸ェチルエステルが若干量残存していたことを確認した。

得られた粗生成物（2. 75 g) をエタノール（10m l ) に溶解し、 2M Na OH水溶液（10m l 20mm o 1 ) を室温にて加えた。 60°Cの油浴を用いて 30分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。 2M Na OH (30m l) を加え、 t—ブチルメチルテ (30m l ) にて 2回洗浄した。水層を 6M HC 1水溶液（20m l ) にて注意深く酸性にし、 n—へキサン（30m l) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（20m l ) 、続いて飽和食塩水（20m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（2. 07 g ) を得た。これをクーゲルロールにて減圧蒸留し（1. 7mmHg 180 °C) 8—メチルノナン酸を 2. 00 g (2段階収率 8 7%) 、無色透明油状物質として得た。クロスカツプリング反応時に若干量残存していた 5—プロモ吉草酸ェチルエステルは加水分解工程にて淘汰されたことを¹ H— N M R測定により確認した。 GC— MSにより純度を測定した所、 99. 0%であった。

XH-NMR (CDC1₃, 6)： 0.862 (d, 6H, J=6.64Hz), 1.14-1.17 (m, 2H), 1.26-1.3 5 (rn, 6H), 1.48—1.65 (ra, 3H), 2.35 (t, 2H, J=7.52Hz) .

¹³C—丽 R (CDCI3, 6 )： 22.95, 25.04， 27.55, 28.12, 29.47, 29.88， 34.51, 39. 31， 181.0

GC-MS: M=172.

(実施例 3) 8—メチルノナン酸の合成（その 2)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（473 mg、 1 9. 5mmo l ) を THF (2m 1 ) に懸濁させた。イソペンチルブロミド（3. 23 g、 21. 4mm o 1 ) のうち 10 Omgを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。 THF (lm l ) を加え、イソペンチルプロミドの残り全量の THF (10m l ) 溶液を室温にて 1 5分かけてゆっくり滴下した後、さらに 45分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物を THFで洗いながら滴下漏斗に移し、イソペンチルマグネシウムプロミドの THF (20m l ) 溶液を調製した。

アルゴン雰囲気下、ョゥ化銅（I ) (76. 3mg、 0. 402mm 0 1 ) を NMP (5. 2m l、 54. 1 mm o 1 ) に溶解させた。反応容器を 0°C (氷浴 ) に冷却し、 5—プロモ吉草酸ェチノレエステル（2. 80 g、 1 3. 4mmo 1 ) の THF (5m l ) 溶液を 5分間かけて滴下した。さらに 5分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムプロミドの THF (20m l) 溶液を 0°Cにて 25 分かけてゆつくり滴下した。さらに同温度にて 2時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液 (80m l ) にて反応をタエンチし、 n—へキサン（80m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を飽和塩化アンモユウム水溶液（50m 1 ) 、続いて飽和食塩水（50m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（2. 75 g) を得た。 ¹H— NMR測定により、未反応の 5—プロモ吉草酸ェチルエステルが若干量残存していたことを確認した。

得られた粗生成物（2. 75 g) をエタノール（1 0m l) に溶解し、 2M N a OH水溶液（1 Om 1、 2 Ommo 1 ) を室温にて加えた。 60°Cの油浴を用いて 30分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。 2M N a OH (20m l ) を加え、 t—プチルメチルエーテル (30m l ) にて 2回洗浄した。水層を 6 M HC 1水溶液（1 5m l) にて注意深く酸性にし、 n—へキサン (30m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（20m l ) 、続いて飽和食塩水（20m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（2. 06 g ) を得た。これをクーゲルロールにて減圧蒸留し（2. lmmHg、 1 80 °C) 、 8—メチルノナン酸を 1. 97 g (2段階収率 86%) 、無色透明油状物質として得た。 GC— MSにより純度を測定した所、 99. 4%であった。

(実施例 4) 8—メチルノナン酸の合成（その 3)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（5. 3 7 g、 22 lmmo 1 ) を THF ( 10m l ) に懸濁させた。ィソペンチルプロミド（3 1. 8 g、 21 1 mm o 1 ) のうち 20 Omgを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。 THF (100m 1 ) を加え、イソペンチルプロミドの残り全量の THF (70m l) 溶液を室温にて 1時間かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液を T.HFで洗いながら綿栓濾過し、イソペンチルマグネシゥムプロミドの THF溶液（全量 20 Om 1 ) を調製した。

アルゴン雰囲気下、 Cu C l ₂ (385mg、 2. 8 7mmo 1 ) を NMP ( 36. 8m 1、 383 mm o 1 ) に溶解させた。 THF (74m l ) を加え、反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 L i C l (243mg、 5. 73mm o 1 ) を添加した。 0°Cにて 1 5分撹拌後、 5—プロモ吉草酸ェチルエステル（20. 0 g、 95. 7mmo 1 ) の THF ( 5 m 1 ) 溶液を 5分間かけて滴下した。さらに 5分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムプロミドの THF溶液（全量 200m l ) のうち、 145m 1を 0°Cにて 30分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて 1時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（1 50m l ) にて反応をタエンチし、 n—へキサン（1 5 0m l ) にて 2回抽出した。合わせた n 一へキサン層を 5%重曹水（1 0 0m l ) 、続いて飽和食塩水 ( 1 00m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（2 0. 9 g) を得た。

得られた粗生成物（2 0. 9 g) をエタノール（1 00m l ) に溶解し、 2M N a OH水溶液 (7 1. 7m 1、 14 3mmo 1 ) を 0°C (氷浴）にて加えた。氷浴を外し、 6 0°Cの油浴を用いて 40分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。 2M N a OH (1 00m l ) を加え、ジェチルエーテル（1 5 0m l ) にて 2回洗浄した。水層を 6M HC 1水溶液（9 0m l ) にて注意深く酸性にし、 n—へキサン（1 5 0m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（1 00m l ) 、続いて飽和食塩水（1 00m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（1 5. 7 g) を得た。これを減圧蒸留し（1. 3mmHg 、 1 0 7°C) 、 8—メチルノナン酸を 1 3. 8 g ( 2段階収率 84%) 、無色透明油状物質として得た。 GC— MSにより純度を測定した所、 9 9. 3%であつた。

(実施例 5) 8—メチルノナン酸の合成（その 4)

温度計を備え付けた 5 0 0m 1.の 3口フラスコをアルゴン置換し、臭化銅（I ) ( 4 8 1 m g ； 3. 3 6 mm o 1 ) を加えた。室温にて NM P ( 4 3. 1 m l ， 44 9mmo 1 ) を加えて溶解させた後、反応容器を— 20 °Cに冷却した。 T HF ( 1 0m l ) を加えた後、 6—プロモ一 n—へキサン酸ェチルエステル（2 5. 0 g ； 1 1 2mmo 1 ) を滴下した（内温一 8°C) 。 1 0分撹拌後、別途調製したイソプチルマグネシウムプロミドの THF溶液（1 6 0m 1 ) を 60分かけてゆつくりと滴下した。

滴下終了してから 9 0分後、 1 0%塩化アンモニゥム水溶液（1 2 0m l ) をゆつくり滴下してクェンチし、 n—へキサン（1 2 0m l ) で抽出した。 n—へキサン層を 1 0%塩化アンモニゥム水溶液（100m l ) 、水（100m l ) 、飽和食塩水（50m l ) にて洗浄した。 n—へキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、 8—メチルノナン酸ェチルエステルの粗生成物 24. 2 gを薄黄色油状物質として得た。 GC— MSにより純度を測定した所、 97. 5%であった。

得られた 8—メチルノナン酸ェチルエステルのうち、 22. 2 gを 500m l ナス型フラスコに入れ、エタノール（77m l ) に溶解させて室温にて 2 M N a OH水溶液（77m l ; 1 54 mm o l ) を 5分かけて滴下した。滴下終了後、 60°Cの油浴を用いて 90分加熱撹拌し、 TLCにて原料の消失を確認した後、室温に冷却した。

エタノールを減圧濃縮した後、水（40m l ) 、 t一ブチルメチルエーテル（ 80m l) を加えて分液操作を行った。水層に対してさらに t—プチルメチルェ一テル（80m l ) で 2回分層し、洗浄した。続いて水層に対して 2M HC 1 水溶液（1 20m l ) をゆっくり加えて酸性にした後、 n—へキサン（80m l ) にて抽出した。 n—へキサン層を水（80m l ) 、水（40m l ) 、飽和食塩水（40m l ) にて洗浄し、 n—へキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、 1 7. 3 gの 8—メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。このうち、 1 5. 3 gに対して減圧蒸留を行い、 1 2. 7 gの 8 ーメチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。 GC— MSにより純度を測定した所、 99. 9%以上であった。 6—プロモー n—へキサン酸ェチルエステルからの総収率 8 1 %。

(実施例 6) 8—メチルノナン酸ェチルエステルの合成（その 2)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（71 8mg、 29. 5mmo 1 ) を THF (0. 5m l ) に懸濁させた。イソプチルプロミド（3. 68 g、 26. 8mm o 1 ) のうち 20 Omgを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。 THF (9. 5m l ) を加え、イソプチルプロミドの残り全量の THF (8m l ) 溶液を室温にて 25分かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物を THFで洗いながら滴下漏斗に移し、イソプチルマグネシゥムプロミドの T H F溶液（30ml ) を調製した。

アルゴン雰囲気下、塩化銅（ I ) (40. Omg、 0. 404 mm o 1 ) を N MP (5. 2m l、 54. lmmo l ) に溶解させた。反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 6—ブロモへキサン酸ェチノレエステル（3. 00 g、 1 3. 5mm o 1 ) の THF (5m l ) 溶液を 5分間かけて滴下した。さらに 10分後、先に調製したイソブチルマグネシウムプロミドの THF溶液（30m l ) のうち 24m 1を 0°Cにて 1 5分かけてゆつくり滴下した。さらに同温度にて 80分撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（80m 1 ) にて反応をクェンチし、 n—へキサン (80m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を飽和塩化アンモユウム水溶液（40m l ) 、続いて飽和食塩水（30m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、 8—メチルノナン酸ェチルエステル（2. 62 g、収率 97%) を得た。

(実施例 7) 8—メチルノナン酸ェチルエステルの合成（その 3)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（7 1 8mg、 29. 5mmo l ) を THF (0. 5m l ) に懸濁させた。イソプチルブロミド（3. 68 g、 26. 8 mm o 1 ) のうち 10 Omgを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。 THF (1 5 m l) を加え、イソプチルブロミドの残り全量の THF (5m l ) 溶液を室温にて 20分かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物を THFで洗いながら滴下漏斗に移し、イソプチルマグネシウムブロミドの THF溶液（25m l) を調製した。

アルゴン雰囲気下、ョゥ化銅（I) (76. 7mg、 0. 403 mm o 1 ) を NMP (5. 2m 1、 54. lmmo l ) に溶解させた。 THF (10m l ) を加えた後、反応容器を 0°C (水浴）に冷却し、 6—プロモへキサン酸ェチルエステル（3. 00 g、 1 3. 4mmo 1 ) の THF (5m 1 ) 溶液を 2分間かけて滴下した。続いて先に調製したイソプチルマグネシウムプロミドの THF溶液（ 25m l ) のうち 20m 1を 0°Cにて 20分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて 2. 5時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（80m l ) にて反応をタエンチし、 _n—へキサン（70m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を飽和塩化アンモユウム水溶液（40m l ) 、続いて飽和食塩水（30m 1 ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、 8—メチルノナン酸ェチルエステル（2. 6 6 g、収率 99%) を得た。 (実施例 8) 8—メチルノナン酸ェチルエステルの合成（その 4)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（718mg、 29. 5mmo 1 ) を THF (0. 5m l ) に懸濁させた。イソブチルブロミド（3. 68 g、 26. 9mm o 1 ) のうち 1 0 Omgを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。 THF (14 . 5m l ) を加え、イソブチルプロミドの残り全量の THF (5m l ) 溶液を室温にて 30分かけてゆっくり滴下した後、さらに 30分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液を THFで洗いながら綿栓濾過し、イソブチルマグネシゥムブロミドの T H F溶液（全量 35m l ) を調製した。

ァノレゴン雰囲気下、 Cu C l ₂ (54. Omg、 0. 403mmo 1 ) を NM P (5. 2m l、 54. Ommo 1 ) に溶解させた。反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 L i C l (34. lmg、 0. 804mm o 1 ) を添加した。 0°Cにて 5分撹拌後、 6—ブロモへキサン酸ェチルエステル（3 · 00 g、 1 3. 5 mm o 1 ) の THF (5m l) 溶液を 2分間かけて滴下した。 10分後、先に調製したイソブチルマグネシウムプロミドの THF溶液（全量 35m l ) のうち、 25 m 1を 0°Cにて 30分かけてゆっくり滴下した。原料が消失しないので 30分後、更に 5m 1を追加投入した。同温度にて 1. 5時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l ) にて反応をタエンチし、 n—へキサン（ 50 m 1 ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を飽和塩化アンモニゥム水溶液（30m 1) 、水（30m l ) 、飽和食塩水（30m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、 8—メチルノナン酸ェチルェステル（2. 65 g、収率 98%) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 9) 8—メチルノナン酸の合成（その 5) とリジン塩による精製 8—メチノレノナン酸ェチノレエステル（2. O O g、 10. 0 mm o 1 ) をエタノール（ 7. 5m l ) に溶解し、 2 M N a O H水溶液（ 7. 5 m 1、 1 5. 0 mmo 1 ) を室温にて加えた。 60°Cの油浴を用いて 30分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。 2M Na OH (10m l ) を加え、ジェチルエーテル（1 5m l) にて 2回洗浄した。水層に 2M HC 1 水溶液（25m l ) を注意深く加えて酸性にし、 n—へキサン（20m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（20m l ) 、続いて飽和食塩水（ 1 0m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（1. 59 g) を得た。得られた粗生成物を酢酸ェチノレ (20m l ) に溶解し、 L—リジン · 1水和物（ 1. 82 g、 1 1. 1 mm o 1 ) を加えた。 60°Cの油浴を用いて 30分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、反応液を濾過することにより、薄黄色のリジン塩を得た。得られた塩を 10%クェン酸水溶液（20m l ) に溶解し、 n—へキサン（20m l ) で 2回抽出し、合わせたへキサン層を水（20m l ) 、飽和食塩水（10m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色透明油状物質（1. 53 g) を得た。これを減圧蒸留し（1. 3mmHg、 1 1 0°C) 、 8—メチルノナン酸（1. 40 g、収率 8 1%) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 10) 8—メチルノナン酸の合成（その 6) とシクロへキシルァミン塩による精製

実施例 1と同様の方法で合成した 8—メチルノナン酸ェチルエステル（5. 0 0 g) をエタノール（1 8. 7m l ) に溶角？し、室温にて 2M Na OH水溶液 (18. 7m l ) をゆっくりと加えた。続いて 60°Cの油浴を用いて 30分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。 2M Na O H (20m l ) 、 t一ブチルメチルエーテル（20m l ) を加えて分液操作を行つた。水層に対してさらに t一ブチルメチルエーテル（20m l ) を加えて分層した。続いて水層に対して 2M HC 1水溶液（45m l ) を注意深く加えて酸性にし、 n—へキサン（2 0m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（2 0m l ) 、続いて飽和食塩水（1 0m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、 8—メチルノナン酸を 4. 0 6 g (粗収率 94%) 、薄黄色油状の粗生成物として得た。 G CMS分析により、構造未決定の不純物 X (0. 5 2%) 、 Y (0. 1 7%) 、 Z (0. 08 % ) を含み、 8—メチルノナン酸の純度は 9 9. 0%であった。

この粗生成物 4. 0 6 gのうち、 5 0 2mgを n—ヘプタン（2m 1 ) に、溶角させた。室温にてシクロへキシルァミン（0. 5 00m l ) をゆっくり滴下し、同温にて 30分間撹拌した。反応液を濾過して 8—メチルノナン酸シクロへキシルァミン塩（7 3 7mg) を得た。この塩に対して 1 0%クェン酸水溶液（3m 1 ) 、 n—ヘプタン（3m l ) を加えて分液操作を行った。さらに水層から n— ヘプタン（3m l ) で抽出し、合わせた n—ヘプタン層を飽和食塩水（3m l ) にて洗浄した。 n—ヘプタン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、 8—メチルノナン酸を 4 5 8. Omg (2段階収率 8 6%) 、無色透明油状物質として得た。 GCMS分析を行うと、前記不純物 X、 Y、 Ζは検出限界以下であり、 8—メチルノナン酸の純度は 9 9. 7%であった。

(実施例 1 1) 8—メチルノナン酸ェチルエステルの合成（その 5)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（2 6 7mg、 l lmmo l ) を THF (0 . 5m l ) に懸濁させた。 1—プ.ロモ一 4—メチルペンタン（1. 6 5 g、 1 0 mm o 1 ) のうち 3 00mgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの 1— ブロモ一4—メチルペンタンを THF (1 5m l ) に溶解した溶液を室温で 3 0 分かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。 THFを更に 1 Om 1追加し、グリニア試薬を調製した。

アルゴン雰囲気下、 C u C l ₂ (1 3 4mg、 1 mm o 1 ) と L i C 1 (8 5 mg、 2mmo 1 ) とを NMP (2. 5 7m l , 2 6. 7 mm o 1 ) に溶解させ、これに THF (5m l ) を加えた。'反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 4—プ口モー n—酪酸ェチルエステル（0. 8m l 5. 5 6 mm o 1 ) の THF (5 m l ) 溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を 0°Cで 10分かけて滴下した。同温度で 30分間、室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l ) を加え、 n—へキサン（50m l ) で 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を 5%クェン酸水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水 (30m l ) , 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水 (30m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣を PTLC (分取薄層クロマトグラフイ一）で精製して 8—メチルノナン酸ェチノレエステル（ 1. 03 g、収率 92. 1 %) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 1 2) 7—メチルオクタン酸ェチルエステルの合成（その 1) アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（26 7mg、 l lmlno l ) をTHF (0 . 5 m 1 ) に懸濁させた。イソプチルプロミド（ 1. 37 g、 l Ommo l ) のうち 30 Omgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのイソプチルプロミドを THF (1 5m l ) に溶解した溶液を室温で 30分かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。 THFを更に 1 Om l追加し、グリニア試薬を調製した。

アルゴン雰囲気下、 CuC l ₂ (1 34mg、 1 mm o 1 ) と L i C I (8 5 mg、 2mmo 1 ) とを NMP (1. 92m l , 2 Ommo 1 ) に溶解させ、これに THF (5m l ) を加えた。反応容器を 0°C (水浴）に冷却し、 5—ブロモ —n—吉草酸ェチルエステル（0. 8m 1、 5mmo 1 ) の THF (5m l ) 溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を 0°Cで 1 0分かけて滴下した。同温度で 30分間、室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液（50m l ) を加え、 n—へキサン（50m l) で 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を 5%クェン酸水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水（30m 1 ) 、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水（30m 1 ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣を PTLCで精製して 7—メチルオクタン酸ェチルエステル（i. _{0 3 g}、収率 92. 1%) を無色透明油状物質として得た。 ^-NMR (CDC1₃, 6 )： 0.86 (d, 6H， J=6.60Hz), 1.13—1.22 (m， 2H), 1.22—1.33

(m, 7H), 1.48-1.58 (ra， 1H), 1.58—1.70 (ra, 2H), 2.28 (t, 2H, J=7.68Hz) , 4.12 (q, 2H, J=7.16Hz).

(実施例 1 3) 7—メチルオクタン酸ェチルエステルの合成（その 2)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（1 1. 0 g、 452mmo 1 ) を THF ( 10m l ) に懸濁させた。ィソブチルブロミド（59. 0 g、 431 mm 0 1 ) のうち 80 Omgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。 THF (100m l ) を加えた後、残りのィソプチルプロミドを THF (100m l ) に溶解した溶液を室温で 1時間かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となり、グリニア試薬を調製した。

アルゴン雰囲気下、 CuC l (853mg、 8. 62mmo 1 ) を NMP ( 1 10m l、 1 145mmo 1 ) に溶解させた。反応容器を 0°C (水浴）に冷却し、 5—プロモー n—吉草酸ェチノレエステノレ（60. O g、 287mmo l ) の T HF (40m l ) 溶液を加えた。この溶液に、先に調製したグリニア試薬を 0 °C で 3. 5時間かけて滴下した。グリニア試薬滴下途中、反応溶液中に塩が析出して撹拌効率が悪いため、 THF (50m l ) を加え、グリニア試薬滴下終了後、 THF (50m l ) を追加した。さらに同温度で 1. 5時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（40.0m l ) を注意深く加え、 n—ヘプタン（25 Om l ) と分液操作を行った。水層から n—ヘプタン（300m l ) で抽出し、合わせた n—ヘプタン層を飽和塩化アンモユウム水溶液（1 50m l ) 、水（1 50m l ) 、飽和食塩水（1 50m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、薄黄色油状物質（ 55. 9 9 g) を得た。このうち 50. 9 7 gに対して減圧蒸留を行い（5. 9 mmHg、 1 20〜130°C) 、 7—メチルオクタン酸ェチルエステル（ 42. 9 g、収率 88. 2%) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 14) 7—メチルオクタン酸の合成上記実施例 1 3と同様にして合成した 7—メチルオクタン酸ェチルエステル粗生成物（6 7. 8 g) をエタノール（200m l ) に溶解し、 2M N a OH 水溶液（256ml) を室温にて加えた。 60°Cの油浴を用いて 1 00分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。水（1 00m l ) を加え、 t—プチルメチ^^エーテル（300m l ) にて 3回洗浄した。水層を 2M HC 1水溶液（300m l ) にて注意深く酸性にし、 n—へキサン（25 0m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（200m l ) 、続いて飽和食塩水（100m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（50. 3 g) を得た。これを減圧蒸留し、 7—メチルオクタン酸を 46. 4 g (2段階収率 86%) 、無色透明油状物質として得た。

- NMR (CDC1₃, 6 )： 0.875 (d, 6H, J=6.68Hz) , 1.13-1.23 (m, 2H) , 1.26-1.3 9 (m, 4H), 1.46-1.59 (ra, 1H), 1.60—1.70 (ra, 2H), 2.36 (t， 2H, J=7.60Hz) . ¹³C-NMR (CDC1₃, S ) : 22.94, 25.06, 27.37, 28.28, 29.68， 34.53， 39.13， 181 .1

(実施例 15) 9—メチルデ力ン酸の合成

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（ 1. 83 g、 75. 3mmo 1 ) を THF (5m 1 ) に懸濁させた。イソペンチルプロミド（1 6. 0 g、 7 1. 7mmo 1 ) のうち 50 Omgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。 THF (100m 1) を加えた後、残りのイソペンチルブロミドを THF (40m l ) に溶解した溶液を室温で 30分間かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となり、グリニア試薬を調製した。

アルゴン雰囲気下、 CuC l (445mg、 4. 48mmo 1 ) を NMP ( 1 7. 3m 1、 1 79mmo 1 ) に溶解させた。反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 5—ブロモへキサン酸ェチルエステル（ 10. 0 g、 44. 81111110 1 ) の丁 HF (5 Om 1 ) 溶液を加えた。この溶液に、先に調製したグリニア試薬を 0°C で 30分間かけて滴下した。さらに同温度で 2時間撹拌後、反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液 (100m l ) を注意深く加え、次いで n—へキサン (50m 1 ) を加えて分液操作を行った。水層から n—へキサン（50m l ) で 2回抽出し、合わせた n—へキサン層を飽和塩化アンモユウム水溶液（100m l ) 、水 (100m l ) 、飽和食塩水（100m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、無色油状物質の 9一メチルデカン酸ェチルエステル（8. 10 g) を得た。

上記 9—メチルデカン酸ェチルエステル粗生成物（8. 10 g) をエタノール (50m l ) に溶解し、 2M Na OH水溶液（40m l ) を室温にて加えた。反応液を室温で一夜撹拌した後、エタノールを減圧留去した。水（1 00m l ) を加え、ェチルエーテル（50m l ) で 3回洗浄した。水層を 2M HC 1水溶液（300m l ) にて注意深く酸性にし、 n—へキサン（100m l ) にて 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（50m l ) 、続いて飽和食塩水（50 m l) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色油状物質を得た。これを減圧蒸留し（l〜3mmHg、 102〜10 5 °C) 、 9—メチルデ力ン酸を 6. 5 1 g (2段階収率 78 %.) 、無色透明油状物質として得た。

^- MR (CDC1₃, δ )： 0.86 (d， 6H, J=6.6Hz) , 1.12—1.20 (m， 2H)， 1.20-1.40 ( ra, 8H), 1.50-1.58 (m， 1H)， 1.60-1.70 (ra, 2H)， 2.35 (t， 2H， J=7.6Hz) . (実施例 1 6) 10—メチルゥンデカン酸の合成

5一プロモへキサン酸ェチノレエステルの代わりに 7—プロモヘプタン酸ェチノレエステルを用いたこと以外は実施例 15と同様にして、 10—メチルゥンデカン酸を、減圧蒸留（l〜3mmHg、 125〜1 28°C) によって精製を行い、 2 段階収率 8 1 %で無色油状物として得た。

腿 R (CDC1₃, δ )： 0.86 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.10-1.20 (m, 2H)， 1.20-1.40 ( m， 10H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.60—1.70 (m， 2H), 2.35 (t, .2H， J=7.6Hz). (実施例 1 7) 6—メチルオタタン酸の合成

ィソペンチルプロミドの代わりに 1一クロロー 2—メチルプタンを、 5—プロモへキサン酸ェチノレエステルの代わりに 4一ブロモブタン酸ェチノレエステノレを用いたこと以外は実施例 1 5と同様にして、 6—メチルオクタン酸を、減圧蒸留（ l〜3mmHg、 83〜 85 °C) によって精製を行い、 2段階収率 8 3 %で無色油状物として得た。

XH-NMR (CDC1₃, δ )： 0.86 (d, 3H， J=7.1Hz), 0.86 (d， 3H, J=7.3Hz), 1.08-1. 20 (ra， 2H)， 1.25-1.45 (m, 5H), 1.60—1.70 (ra, 2H), 2.36 (t, 2H, J=7.5Hz) . (実施例 18) 7—メチルノナン酸の合成

ィソペンチルプロミドの代わりに 1一クロロー 2—メチルブタンを用いたこと以外は実施例 1 5と同様にして、 7—メチルノナン酸を、減圧蒸留（l〜3mm Hg、 92〜94°C) によって精製を行い、 2段階収率 90%で無色油状物として得た。

^- MR (CDCI3, δ )： 0.86 (m, 6H), 1.05—1.20 (m, 2H) , 1.22—1.42 (m, 7Η)， 1

.60-1.70 (m, 2Η)， 2.36 (t, 2Η, J=7.6Hz) .

(実施例 19) 8—メチルデ力ン酸の合成

イソペンチルブロミドの代わりに 1—クロ口一 2—メチルブタンを、 5—プロモへキサン酸ェチノレエステノレの代わりに 6—プロモへキサン酸ェチノレエステノレを用いたこと以外は実施例 1 5と同様にして、 8—メチルデカン酸を、減圧蒸留（ l〜3mmHg、 102〜105°C) によって精製を行い、 2段階収率 87%で無色油状物として得た。

^- MR (CDCI3, δ): 0.86 (m, 6H)， 1.08—1.20 (ra, 2H)， 1.20-1.45 (ra, 9H), 1

.60-1.70 (tn, 2H), 2.35 (t, 2H， J=7.6Hz) .

(実施例 20) 8—メチルノナン酸の合成（その 7)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（9. 97 g、 41 Ommo 1 ) を THF ( 1 5m 1 ) に懸濁させた。イソプチルブロミド（54. 8 1 g、 400mmo l ) のうち 2 gを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのィソプチルプロミドを THF (200m l ) に溶解した溶液を室温で 1時間かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。 THFを更に 1 00 m l追加し、グリニア試薬を調製した。

アルゴン雰囲気下、 CuC l ₂ (1. 34 g、 10 mm o 1 ) と L i C 1 (8 48mg、 2 Ommo 1 ) とを NMP (5 7. 7m 1、 60 Ommo 1 ) に溶解させ、これに THF (250m l ) を加えた。反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 6—プロモへキサン酸ェチノレエステノレ（3 7. Om l、 200mmo l) の T HF (50m l ) 溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を 0°Cで 30分かけて滴下した。同温度で 30分間、室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（300m l ) を加え、 n—へキサン（200m l ) で 3回抽出した。合わせた n—へキサン層を 5%クェン酸水溶液（1 50m l ) で 2回、飽和食塩水（ 1 50 m 1 ) 、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液（1 50m l ) で 2回、飽和食塩水（1 50m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して 8—メチルノナン酸ェチルエステル（42. 5 g) を無色透明油状物質として得た。

上記エステルをエタノール（20 Om 1 ) に溶解し、 2M N a OH (200 m l ) を加えた。 80°Cの油浴を用いて 1時間加熱撹拌した後、反応液を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。反応液に水（150m l ) を加え、ジェチルエーテル（1 50m l ) で 2回洗浄した。水層を 6 M HC 1水溶液で酸性（ p H2〜3) にし、 n—へキサン（1 50m l ) で 3回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（1 5'0m l ) と飽和食塩水（1 50m l ) とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮することにより、 8—メチルノナン酸（33. 0 g) を薄黄色油状物質として得た。

上記カルボン酸（8—メチルノナン酸）をジェチルエーテル（100ml ) に溶解し、水浴で冷却した。シクロへキシルァミン（1 9. 8 g、 20 Ommo 1 ) のジェチルエーテル（100m l ) 溶液を反応液に加え、反応液を室温に戻した後に 2時間撹拌した。析出した結晶を濾過して集め、少量のジェチルエーテルで洗った。濾液を約 5 Om 1まで濃縮し、再ぴ析出した結晶を濾過して集め、少量のジェチルエーテルで洗った。濾液は黄色に着色していた。この結晶を水（2 50m l ) に懸濁させ、濃塩酸で懸濁液の pHを 2〜 3に調節した。分離した油状物を n—へキサン（1 50m l ) で 3回抽出し、有機層を 5 %クェン酸水溶液 (150m l ) と飽和食塩水（1 50m l ) とで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して 8—メチルノナン酸（3 2. 0 g) を無色油状物として得た。 ¹H，NMRで微量の不純物が検出されたため、 PTLCで精製した後に減圧蒸留（1 2mmHg、 1 37〜1 42°C) して、 8—メチルノナン酸（27. 8 g、 80. 5%) を無色油状物として得た。

(実施例 2 1) t r a n s— 8—メチル一 6—ノネン酸ェチルエステルの合成（その 1)

(1) t r a n s— 1—プロモ一 5—メチノレ一 3一へキセンの合成

マロン酸（53. 3 g、 5 1 3mmo 1 ) 、ィソバレルアルデヒド（50m l 、 466 mm o 1 ) 、トリェチノレアミン（71. 1m l、 5 1 3 mm o 1 ) を 5 00m 1のフラスコに加え、 94 °Cの油浴を用いて 8時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後に、 1 1%硫酸水（225ml ) を加え、塩化メチレン（1 5 0m l ) で 3回抽出した。塩化メチレン層を水（1 00m 1 ) で 2回洗浄した後に無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、約 58 gの t r a.n s— 5—メチルー 3—へキセン酸を油状物として得た。

'H-NMR (CDC1₃, δ )： 0.99 (d, 6H, J=6.8Hz) , 2.25-2.35 (m, 1H), 3.06 (d, 2 H, J=5.9Hz) , 5.45—5.52 (m, 1H)， 5.55-5.60 (ra, 1H).

上記カノレポン酸 ( t r a n s - 5ーメチノレ一 3—へキセン酸）をエタノーノレ ( 200m l ) に溶解し、濃硫酸（3m l ) を加えた。反応液を 100 °Cの油浴を用いて 1時間 30分加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後に、室温で減圧濃縮した。残渣をジェチルエーテル（300m l ) に溶解し、溶液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（1 00m l ) で 3回、飽和食塩水（1 00m l ) で 1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、ろ液を室温で減圧濃縮してェチル t r a n s— 5—メチル一 3—へキセノエート（5 7. 3 g、 78. 8%) を油状物として得た。

^XH-NMR (CDC1₃, δ )： 0.98 (d, 6H, J=6.8Hz), 1.27 (t, 3H) , 2.25—2.32 (m, 1 H), 3.00 (d, 2H, J=5.9Hz) , 4.13 (q, 2H)， 5.45—5.57 (m, 2H).

水素化リチウムアルミニウム（LAH、 13. 93 g、 367mmo l ) をジェチルエーテル（200m l ) に懸濁し、懸濁液を氷浴で 0°Cに保った。上記ェステル (57. 3 g、 367mmo 1 ) をジェチルエーテノレ（100m l ) に溶解した溶液をゆっくり加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で 2時間撹拌した後に、再び氷浴で 0 °Cに冷却し、 7 %の硫酸水素力リゥム水溶液（550m l ) をゆつくり加えた。反応液をジェチルエーテル（400m l ) で 2回抽出し、飽和食塩水 (200m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾過して除き、濾液を室温で減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留（5〜10m mHg、 6 5〜73°C) して t r a n s— 5—メチノレー 3—へキセン一 1ーォール（37. 9 g、 71. 2%) を油状物として得た。

'H-NMR (CDC1₃, δ )： 0.98 (d， 6H, J=6.7Hz) , 1.48 (s, 1H)， 2.20-2.30 (ra， 3 H)， 3.62 (t, 2H， J=6.3Hz) , 5.30-5.37 (m, 1H), 5.51—5.57 (dd, 1H).

上記ァノレコーノレ ( t r a n s - 5ーメチノレ一 3—へキセン一 1—ォーノレ； 9. 63 g、 84. 3mmo 1 ) を塩化メチレン（ 70 m 1 ) に溶解し、溶液を氷浴で 0°Cに保った。この溶液にトリエチルァミン（23. 4m l、 169 mm 0 1 ) とメタンスルホユルクロリド（9. 8m 1、 1 27mmo 1 ) とを加えた後に、氷浴をはずし、室温で 2時間撹拌した。反応液に水（1 00m l) を加え、塩化メチレン（50m l ) で 2回抽出した。有機層を、 5%クェン酸水溶液（10 0 m 1 ) で 2回、飽和食塩水（100m l ) で 1回、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液（ 100 m 1 ) で 2回、飽和食塩水（100m l ) で 1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアセトン（100m l) に溶解し、溶液を氷浴で 0°Cに保つた。この溶液に臭化リチウム（29. 0 g、 334mmo 1 ) を加え、氷浴をはずして、室温で 2日間撹拌した。反応液に水（1 50m l ) を加え、ジェチルエーテル（ 1 00m l) で 3回抽出した。有機層を 5%クェン酸水溶液（1 00 m l ) で 2回、飽和食塩水（100m l ) で 1回、 5。/。炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 1 00 m 1 ) で 2回、飽和食塩水（100m l ) で 1回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を室温で減圧濃縮した。残渣を n—へキサンに溶解し、シリカゲル（200m l ) を充填した力ラムを通した。氷浴で冷却しながら減圧濃縮して n—へキサンを除去した後に減圧蒸留（99〜： L 04°C、 44 OmmH g) して、 t r a n s— 1—プロモー 5—メチル一 3—へキセン（1 2. 8 g、 85. 8 %) を油状物として得た

^XH-NMR (CDC1₃, δ )： 0.98 (d, 6H), 2.20-2.30 (ra， 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.36 (t， 2H， J=7.2Hz) , 5.30-5.40 (m, 1H), 5.60-5.70 (dd, 1H).

(2) t r a n s - 8—メチル一 6—ノネン酸ェチルエステルの合成

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（267mg、 1 11111110 1) を丁11？ (0 . 5m l ) に懸濁させた。（1) で得た t r a n s— 1—ブロモ— 5—メチル一 3一へキセン（ 1. 77 g、 10 mm o 1 ) のうち 200mgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの t r a n s— 1—プロモ一 5—メチルー 3—へキセンを T H F (1 5m l) に溶解し.た溶液を室温で 30分かけてゆつくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。 THFを更に 1 0m l追加し、グリニア試薬を調製した。

アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（ I ) (190mg、 1 mmo 1 ) を NMP ( 1 • 92m 1、 2 Ommo 1 ) に溶解させ、これに THF (10m l ) と TMS C 1 (1. 89m 1、 1 5mmo 1 ) を加えた。反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 3—ブロモプロピオン酸ェチノレエステル（ 905 m g、 5 mm o 1 ) の THF (5m l ) 溶液を加えた。先に調製したグリニア試薬を 0°Cで 10分かけて滴下した。同温度で 1. 5時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（50 m l ) を加え、 n—へキサン（50m l ) で 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を 5 %クェン酸水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水（30m l ) 、 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水（30m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣を PTLCで精製して t r a n s— 8—メチルー 6—ノネン酸ェチルエステル（480mg、収率 48%) を無色透明油状物質として得た。 ^-NMR (CDC1₃, δ )： 0.95 (d， 6H, J=6.8Hz), 1.25 (t, 3H), 1.35—1.42 (m, 2 H), 1.60-1.68 (m, 2H)， 1.95-2.10 (m， 2H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.29 (t， 2H , J=7.4Hz) , 4.12 (q, 2H) , 5.28-5.42 (m, 2H).

(実施例 22) 8—メチルノナン酸ェチルエステルの合成（その 6)

(1) 1—ブロモ一 5—メチノレへキサンの合成

t r a n s— 5—メチルー 3—へキセン酸の代わりに 5—メチルへキサン酸を用いたこと以外は実施例 2 1 (1) と同様にして、総収率 69. 7%で 1—プロモ一 5—メチルへキサンを得た (減圧蒸留； 95〜100°C、 38 OmmHg) 。

^-NMR (CDCI3, δ )： 0.88 (d, 6H， J=6.6Hz) , 1.17—1.23 (rn, 2H), 1.40—1.50 (ra, 2H), 1.50—1.60 (m， 1H), 1.80—1.90 (m, 2H)， 3.36 (t, 2H, J=6.8Hz) .

(2) 8—メチルノナン酸ェチルエステ^^の合成

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（26 7mg、 1 1 mmo 1 ) を THF (0 . 5m l ) に懸濁させた。（1) で得た 1—プロモ一 5—メチルへキサン（1. 79 g、 1 Ommo 1 ) のうち 200mgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの 1—プロモー 5—メチルへキサンを THF (1 5m l ) に溶解した溶液を室温で 30分かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。 THFを更に 1 Om 1追加し、グリニア試薬を調製した。

アルゴン雰囲気下、 Cu C l ₂ (1 34mg_s 1 mm o 1 ) と L i C 1 (85 mg、 2mm o 1 ) とを NMP (1. 92m l、 2 Ommo 1 ) に溶解させ、これに THF (10m l ) と TMSC 1 (1. 89m l , 1 5 mm o 1 ) を加えた。反応容器を 0°C (氷浴）に冷却し、 3—ブロモプロピオン酸ェチルエステル（ 905mg、 5mmo 1 ) の THF (5m l ) 溶液を加えた。先に調製したグリユア試薬を 0°Cで 10分かけて滴下した。同温度で 30分間、室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l ) を加え、 n—へキサン（ 50m l ) で 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を 5 %クェン酸水溶液（3 0m l ) で 2回、飽和食塩水（30m l ) 、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液（3 0m l ) で 2回、飽和食塩水（30m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣を PTLC で精製して 8—メチルノナン酸ェチルエステル（624mg、収率 6 2 %) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 23) t r a n s— 8—メチル一 6—ノネン酸ェチルエステルの合成（その 2)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（267mg、 1 1 mm o 1 ) を THF (0 . 5m l ) に懸濁させた。実施例 2 1 (1) で得た t r a n s— 1—プロモー 5 -メチノレ一 3—へキセン（ 1. 77 g、 10 mm o 1 ) のうち 300mgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの t r a n s— 1—ブロモ— 5—メチルー ₃—へキセンを THF ( 1 5m l ) に溶解した溶液を室温で 30分かけてゆつくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。 TH Fを更に 10m l追加し、グリニア試薬を調製した。このグリニア試薬溶液をェタノール一ドライアイスバスで一 78。Cに冷却し、 THF (10m l ) 、 DMP U ( 1 m 1 ) 及ぴ臭化銅（ Ϊ) ■ジメチルスルフイド（C u B r · SMe ₂、 1 03 m g、 0. 5 mm o 1 ) を加えた。

アルゴン雰囲気下、 THF (5m l ) に TMSC 1 (2m 1、 1 5. 8mmo 1 ) とアクリル酸ェチルエステル（ 1. 0m l、 9. 5mmo.1 ) とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニァ試薬溶液にゆつくり滴下した。反応液の温度を一 78 °Cから徐々に昇温し、室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l ) を加え、 n—へキサン（50m l ) で 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を 5%クェン酸水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水（30m l ) 、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水（30m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣を PTLCで精製して t r a n s— 8 _メチル一 6—ノネン酸ェチノレエステル（ 1. 37 g、収率 73. 2 % ) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 24) t r a n s— 8—メチルー 6—ノネン酸の合成

実施例 23と同様にして得た t r a n s— 8—メチル一 6—ノネン酸ェチルェステル（約 8. 0 g、 40. 3mmo 1 ) をエタノール (60m l ) に溶角军し、 2M Na OH (40m l) を加えた。 80 °Cの油浴を用いて 1時間加熱撹拌した後、反応液を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。反応液に水（100m 1 ) を加え、ジェチルエーテル（50m l ) で 2回洗浄した。水層を 6M HC 1水溶液で酸性（pH2〜3) にし、 n—へキサン（50m l ) で 3回抽出した。合わせた n—へキサン層を水（50m l ) と飽和食塩水（50m l ) とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮することにより、 t r a n s—8—メチルー 6—ノネン酸（5. 9 5 g) を薄黄色油状物質として得た。

上記カルボン酸（ t r a n s— 8—メチルー 6 _ノネン酸）をジェチルエーテノレ（ 100 m 1 ) に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に L—リジン ' 1水和物 (5. 85 g、 40. Ommo 1 ) を加え、反応液を室温に戻した後に 2時間撹拌した。析出した結晶を濾過して集め、少量のジェチルエーテルで洗った。濾液は黄色に着色していた。この結晶を水（100m l) に懸濁させ、濃塩酸で懸濁液の pHを 2〜3に調節した。分離した油状物を n—へキサン（50m l ) で 3 回抽出し、有機層を 5%クェン酸水溶液（50m l ) と飽和食塩水（50m l ) とで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して t r a n s— 8—メチル一 6—ノネン酸（4. 50 g、 6 5. 5%) を無色油状物として得た。

删 R (CDClg, δ )： 0.96 (d， 6H, J=6.8Hz), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.60—1.70 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (ra, 2H), 2.18—2.38 (ra, 1H)， 2.35 (t, 2H, J=7.4Hz) , 5. 28-5.42 (ra, 2H).

(実施例 25) 8—メチルノナン酸ェチルエステルの合成（その 7)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（267m g、 l lmπlo l) をTHF (0 . 5m l ) に懸濁させた。実施例 22 (1) で得た 1一ブロモ—5—メチルへキサン（1. 65 g、 10 mm o 1 ) のうち 300mgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの 1ーブロモー 5—メチルへキサンを THF (1 5m l ) に溶解した溶液を室温で 30分かけてゆつくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。 THFを更に 1 Om 1追加し、ダリユア試薬を調製した。このグリニア試薬溶液をエタノール一ドライアイスバスで一 78°C に冷却し、 THF (1 Om l ) 、 DMPU (lm l ) 及び CuB r · SMe ₂ ( 103mg、 0. 5mmo 1 ) を加えた。

アルゴン雰囲気下、 THF (5m l ) に TMSC 1 (2m 1、 15. 8mm o 1) とアクリル酸ェチルエステル（ 1 m 1、 9. 5mmo 1) とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニア試薬溶液にゆっくり滴下した。反応液の温度を一 78°Cから徐々に昇温し、室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（5 Om 1 ) を加え、 n—へキサン（50m l ) で 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を 5%クェン酸水溶液（30ml) で 2回、飽和食塩水（30m l ) 、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（30m l) で 2回、飽和食塩水（30m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣を PTLCで精製して 8—メチルノナン酸ェチルエステル（1. 47 g、収率 77. 3%) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 26) 7—メチルオクタン酸ェチルエステルの合成（その 3)

アルゴン雰囲気下、 Mg切削片状（267mg、 l lmmo l) を THF (0 . 5m l ) に懸濁させた。 1—ブロモ _4—メチノレペンタン（ 1. 3 7 g、 10 mmo 1 ) のうち 30 Omgを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの 1— プロモ一 4ーメチルペンタンを THF (1 5m l ) に溶解した溶液を室温で 30 分かけてゆっくり滴下した後、さらに 1時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。 THFを更に 1 Om 1追加し、グリニア試薬を調製した。このグリニァ試薬溶液をエタノール一ドライアイスバスで一 78 °Cに冷却し、 THF (10 m l ) 、 DMPU (l m l ) 及び C u B r · SMe ₂ (103mg、 0. 5 mm o 1 ) を力！]えた。

ァノレゴン雰囲気下、 THF (5m l ) に TMSC 1 (2m l , 1 5. 8 mmo 1 ) とアクリル酸ェチルエステル（ 1 m 1、 9. 5 mm o 1 ) とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニア試薬溶液にゆっくり滴下した。反応液の温度を一 78°Cから徐々に昇温し、室温で 1時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l ) を加え、 n一へキサン (50m l ) で 2回抽出した。合わせた n—へキサン層を 5%クェン酸水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水（30m l ) 、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（30m l ) で 2回、飽和食塩水（30m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣を PTLCで精製して 7—メチルオクタン酸ェチルエステル（1. 35 g、収率 76. 3%) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 27) 8^メチルノナン酸 'エチレンジァミン塩の調製

8—メチルノナン酸（50 Omg、 2. 9 mmo 1 ) に、エチレンジアミン（ 87mg、 1. 45 mmo 1 ) を加えて攪拌した。得られた溶液に n—へキサン (10m l ) を滴下し、析出した結晶を濾取して、 8—メチルノナン酸 ·ェチレンジァミン塩（モル比 2 ： 1、 562mg、 2. 78 mmo 1、収率 95. 9% ) を得た。

一 NMR (CDC1₃， 6 )： 0.85-0.87 (ra, 6H) , 1.12—1.20 (m, 2H)， 1.23-1.35 (m, 6H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.57—1.65 (ra, 2H), 2.28—2.32 (t， 2H), 2.89 (s, 1 H).

融点： 53. 1 - 53. 8°C

(実施例 28) 8—メチルノナン酸 1 , 3—ジァミノプロパン塩の調製エチレンジァミンの代わりに、 1 3—ジァミノプロパン（1 08mg、 1. 45mmo 1 ) を用いたこと以外は、実施例 27と同様にして、 8—メチノレノナン酸 · 1, 3—ジァミノプロパン塩 (モノレ it 2 : l、 39 1mg、 1. 87 mm ο 1、収率 64. 5%) を得た。

¾ -腿 R (CDClg, δ )： 0.85-0.87 (m, 6H), 1.12-1.18 (m, 2H), 1.24-1.34 (m， 6H), 1.49-1.61 (m， 3H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.15—2.19 (t, 2H)， 2.88—3.02 (t, 2H).

融点： 67. 8-68. 7°C

(実施例 29) 8—メチルノナン酸' 1， 3—ジァミノー 2—プロパノール塩のエチレンジァミンの代わりに、 1， 3—ジァミノー 2_プロパノール（1 31 mg、 1. 45mmo 1 ) を用い、溶媒にジチルエーテルを用いたこと以外は、実施例 27と同様にして、 8—メチルノナン酸 · 1， 3—ジァミノ一 2—プロパノール塩（モノレ比 2 ： 1、 528mg、 2. 43 mm o 1、収率 84. 5%) を得た。

-麗 R (CDC1₃, δ ) ： 0.85— 0.87.(m, 6H), 1.13—1.18 (m, 2H), 1.23—1.33 (ra,

6H), 1.47-1.58 (ra, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H)， 2.78—2.88 (m, 1H), 2.95—3.03

(m, 1H).

融点： 55. 4— 56. 0 °C

(実施例 30) 8—メチルノナン酸 ·エタノールァミン塩の調製

8—メチルノナン酸（25 Omg、 1. 45 mm o 1) に、エタノールァミン

(89mg、 1. 45mmo 1 ) を加えて攪拌した後、得られた溶液に n—へキサン（10m l ) を滴下し、析出した結晶を濾取して、 8—メチルノナン酸 'ェタノールアミン塩（243mg、 1. 04mmo 1、収率 71. 7 %) を得た。 'H-NMR (CDC1₃， 6 )： 0.85—0.88 (m, 6H), 1.12—1.20 (m， 2H), 1.24—1.36 (ra， 6H)， 1.47-1.58 (m, 3H), 2.15-2.19 (t, 2H)， 2.97—2.99 (in, 2H)， 3.74-3.76 (ra, 2H).

融点： 42. 2-42. 7°C

(実施例 3 1) 8—メチルノナン酸 · L—リジン塩の調製

L—リジン · 1水和物（424mg、 2. 90 mm o 1 ) を水（1m l ) に溶解した水溶液を 8—メチルノナン酸（50 Omg、 2. 9 Ommo 1 ) に滴下した。次いで、この水溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール（2 Om l ) を加え、析出した結晶を濾取して、 8—メチルノナン酸 · L一リジン塩 (788mg、 2. 48 mm o 1、収率 85. 5 %) を得た。

^LH-NMR (D₂0, 5 ) ： 0.77-0.83 (m, 6H)， 1.08—1.15 (m, 2H) , 1.20—1.29 (m， 6 Η), 1.32-1.54 (ra, 5Η), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.80—1.89 (m, 2H), 2.07—2.15 ( m, 2H), 2.92—2.97 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H).

融点： 142. 4- 143. 9°C

(実施例 32) 8—メチルノナン酸■ L—アルギニン塩の調製

8—メチルノナン酸（50 Omg、 2. 9 Ommo 1 ) に L—アルギニン（5 05mg、 2. 9 Ommo 1 ) を加えて水（10m l ) に溶解した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル（20m l ) を加え、析出した結晶を濾取して、 8—メチルノナン酸 · L一アルギニン塩（614mg、 1. 77 mm o 1、収率 6 1. 0 %) を得た。

^XH- MR (D₂0, δ) ： 0.75—0.78 (ra, 6H) , 1.04—1.11 (m, 2Η) , 1.18—1.27 (ra, 6 Η), 1.42-1.47 (ra, 3Η), 1.52—1.68 (m， 2H), 1.78-1.83 (m, 2H)， 2.06-2.10 ( t, 2H)， 3.14-3.18 (t, 2H)， 3.64-3.68 (t, 1H).

融点： 96. 4- 97. 0°C

(実施例 33) 8—メチルノナン酸 · （S) —フエニルダリシノール塩の調製エタノールァミンの代わりに（S) —フエニルダリシノール（1 99mg、 1 . 45mmo 1 ) を用いたこと以外は、実施例 30と同様にして、 8—メチルノナン酸 · （S) —フエニルダリシノール塩（41 2mg、 1. 42mmo l、収率 98. 6%) を得た。

^XH-NMR (CDC1₃, δ ) ： 0.82—0.88 (m, 6H)， 1.13—1.19 (ra, 2H)， 1.24—1.36 (m, 6H), 1.48-1.64 (m， 3H), 2.24-2.28 (t， 2H), 3.61—3.67 (m, 1H), 3.75—3.79 (m, 1H), 4.11-4.15 (m， 1H), 7。 26— 7.38 (m, 5H).

融点： 64. 7-65. 3°C

(実施例 34) 8—メチルノナン酸 ' （S) —フエ二ルァラ二ノール塩の調製エチレンジァミンの代わりに (S) —フエ二ルァラ二ノール (439 m g、 2 . 9 Ommo 1 ) を用いたこと以外は、実施例 27と同様にして、 8—メチルノナン酸 · （S) —フエニノレアラニノーノレ塩（80 Omg、 2. 47mmo 1、収率 85. 2%) を得た。

^-NMR (CDCI3, δ ) ： 0.84-0.86 (m, 6H), 1.12—1.18 (m， 2H), 1.25-1.38 (m, 6H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.56—1.64 (m, 2H), 2.23-2.27 (t， 2H), 2.65—2.70 (m, 1H)， 2.81—2.86 (ra, 1H), 3.20—3.28 (ra, 1H)， 3.47-3.52 (m, 1H), 3.69- 3.73 (m, 1H) , 7.18-7.32 (ra, 5H) .

融点： 58. 2— 58. 9°C

(実施例 35) 8—メチルノナン酸 ' 4ーメトキシベンジルァミン塩の調製エタノールァミンの代わりに 4—メトキシベンジスレアミン（ 1 99 m g、 1. 45mmo 1 ) を用い、 n—へキ.サンの代わりにジェチルエーテル（10m l ) を用いたこと以外は、実施例 30と同様にして、 8—メチルノナン酸■ 4ーメトキシベンジルァミン塩（28 Omg、 0. 9 lmmo 1、収率 62. 4%) を得た。

^-NMR (CDC1₃， 6 ) ： 0.85-0.87 (m, 6H)， 1.11-1,18 (ra, 2H), 1.23-1.33 (m， 6H), 1.47-1.58 (m， 3H), 2.13—2.17 (t, 2H)， 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.23-7.31 (ra, 2H).

融点： 50. 7— 5 1. 4 °C

(実施例 36) 8—メチルノナン酸 'シクロへキシルァミン塩の調製 8—メチノレノナン酸（50 Omg、 2. 9 Omm o 1 ) にシクロへキシノレアミン（288mg、 2. 90mm o 1 ) を加えて攪拌し、結晶化させた。得られた結晶を 50°Cに加熱しながら n—へキサン（10m l ) に溶解した後、減圧濃縮して液量を 5m lとした。得られた濃縮液を、室温下、 3時間静置して結晶化させることにより、 8—メチルノナン酸 .シクロへキシルァミン塩（606m g、 2. 23 mm o 1、収率 76. 9 %) を得た。

¾ - MR (CDC1₃, 6 ) ： 0.81-0.85 (ra, 6H), 1.11-1.20 (ra, 3H), 1.24-1.35 (m, 10H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.73—1.81 (m, 2H)， 1.96—2.02 (ra, 2H), 2.15—2.1 9 (t, 2H), 2.77-2.88 (ra, 1H).

融点： 70. 1 - 70. 6°C

(実施例 37) 8—メチルノナン酸 ' c i s— 2—アミノシクロへキサノール塩の調製

エタノーノレアミンの代わりに c i s— 2—アミノシク口へキサノーノレ (1 6 7 mg、 1. 45mmo 1 ) を用いたこと以外は、実施例 30と同様にして、 8— メチルノナン酸 · c i s— 2—アミノシクロへキサノール塩（ 378 m g、 1. 32mmo l、収率 91. 0%) を得た。

^-NMR (CDC1₃, δ ) ： 0.85—0.88 (ra, 6H)， 1.13—1.18 (ra, 2H), 1.25-1.35 (ra, 8H), 1.37-1.43 (ra, 1H), 1.49—1.70 (ra, 7H), 1.79—1.88 (m, 1H), 2.20—2.25 (t, 2H)， 2.98-3.03 (m, 1H), 3.88—3.93 (m， 1H).

融点： 94. 0— 94. 5 °C

(実施例 38) 8—メチルノナン酸 ' t r a n s—4—アミノシクロへキサノール塩の調製

8—メチノレノナン酸（ 25 Om g、 1. 45mm o 1 ) に t r a n s— 4—ァミノシクロへキサノール（1 6 7m g、 1. 45mmo 1 ) を加え、イソプロパノール（1 0m l) に溶解した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣に n—へキサン（1 0m l ) を加え、析出した結晶を濾取して、 8—メチルノナン酸' t r a n s— 4—アミノシクロへキサノーノレ塩（ 365 m g、 1. 27mmo l、収率 87. 6%) を得た。

ー丽 R (CDC1₃, δ ) ： 0.85-0.87 (ra, 6H), 1.14-1.20 (ra， 2H), 1.22—1.39 (ra, 10H), 1.48-1.58 (m, 1H)， 1.60—1.67 (m, 2H), 1.89-2.03 (ra, 3H), 2.28—2.3 4 (m, 2H), 2.72-2.82 (m， 1H), 3.58-3.67 (m, 1H).

融点： 8 7. 1 -87. 9°C

(実施例 39) 8—メチルノナン酸' （1 S， 2 R) — c i s— 1—アミノー 2 一^ f ンダノール塩の調製

エタノールァミンの代わりに ( 1 S, 2 R) — c i s— 1ーァミノ— 2 iンダノール（449m g、 1. 32mmo 1 ) を用いたこと以外は実施例 30と同様にして、 8—メチルノナン酸' （1 S, 2 R) — c i s— 1—アミノー 2—ィンダノール塩（449mg、 1. 32mmo l、収率 96. 6 %) を得た。

^-NMR (CDC1₃, δ ) ： 0.85-0.88 (ra, 6H), 1.13-1.18 (m， 2H), 1.24—1.33 (ra, 7H), 1.47-1.62 (m， 3H), 2.21-2.25 (t, 2H), 2.96—3.00 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 4.35-4.37 (ra, 1H), 4.51-4.53 (ra, 1H)， 7.24—7.26 (m, 4H)， 7.30— 7.35 (ra, 1H).

融点： 85. 5— 85. 7°C

(実施例 40) 8—メチルノナン酸'アンモニゥム塩の調製

8—メチルノナン酸（25 Omg、 1. 45 mm 0 1 ) に 28%アンモニア水少量を加えて攪袢した。得られた反応物にジェチルエーテル（1 0m l ) を加えて結晶を析出させ、この結晶を濾取した。さらに、濾液を減圧濃縮した後に再びジェチルエーテル（1 0m l ) を加え、析出した結晶を濾取して、 8—メチルノナン酸 .アンモニゥム塩（合計 12 Omg、 0. 631111110 1、収率43. 7% ) を得た。

-丽 R (d-MeOH, 6 ) ： 0.86—0.88 (ra, 6H), 1.15—1.22 (ra, 2H), 1.28—1.39 (m ， 6H), 1.48-1.64 (ra, 3H)， 2.11-2.18 (ra, 2H)， 3.30 - 3.31 · (s, 1H).

融点： 35. 3— 35. 8 °C

(実施例 4 1) 8—メチルノナン酸'ナトリウム塩の調製 8—メチルノナン酸（250mg、 1. 45 mm o 1 ) に 2 N N a OH水溶液（0. 73m l、 1. 45mmo 1 ) を加えた後、減圧濃縮して反応系内の水を除去した。得られた残渣にイソプロパノール（20m l ) を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して 8—メチルノナン酸 'ナトリウム塩（1 7 lrag、 0. 8 8 mm o 1、収率 60. 4 %) を得た。

^-NMR (D₂0， δ ) ： 0.76-0.78 (m， 6H)， 1.04-1.15 (m, 2H) , 1.19—1.25 (m, 6 H), 1.40-1.52 (m, 3H), 2.07-2.11 (m， 2H).

融点： 1 79. 3 - 1 80. 0°C

(実施例 42) 8—メチルノナン酸 'カルシウム塩の調製

8—メチルノナン酸（500mg、 2. 90 mm o 1 ) をイソプロパノール（ 5m l ) に溶解し、水酸化カルシウム（ 1 08mg、 1. 45mmo 1 ) を水（ 100m l ) に溶解した水溶液を滴下した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に水（10m l ) を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して 8—メチルノナン酸 'カルシウム塩（モル比 2： 1、 533mg、収率 95. 5%) を得た。 'H-NMR (d-MeOH, δ ) ： 0.84-0.91 (m, 6H)， 1.14-1.24 (m, 2H), 1.28-1.41 (m , 6H), 1.50-1.66 (m, 3H), 2.17-2.24 (m, 2H).

融点： 1 1 2. 3- 1 1 2. 8。C

(実施例 43) リジン塩による 8—メチルー 6—ノネン酸の精製

非特許文献 8に従って合成した t r a n s : c i s =6 : 1の 8—メチル—6 —ノネン酸（9. 18 g、 53. 9mmo 1 ) は薄黄色に着色していた。さらに蒸留することによって得た油状物質（6. 09 g、 35. 8mmo l、収率 60 %) は着色したままであった。

この薄黄色油状物質（6. 09 g、 3 5. 8mmo 1 ) をジェチルエーテル（ 20m l ) に溶解させた後、 L—リジン · 1水和物（7. 05 g、 43. 0mm o 1 ) を 0°C (氷浴）にて加えた。室温で 2. 5時間撹拌した後に析出した結晶を濾取し、薄黄色の 8—メチルー 6—ノネン酸 ' リジン塩（ 1 2. 5 g ) を得た。この塩を 10%クェン酸水溶液（90m l ) に溶解し、 n—へキサン（90m 1 ) で 2回抽出し、合わせたへキサン層を水（30m l ) で 2回、飽和食塩水（ 30m l ) で 5回洗浄すると n—へキサン層が脱色され、水層が茶色になった。へキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色透明油状物質の 8—メチルー 6—ノネン酸（5. 73 g、塩の脱着による収率 94%) を得た。

(実施例 44) シクロへキシルァミン塩による 8—メチル一 6—ノネン酸の t r a n s体、 c i s体の分割（その 1 )

非特許文献 8に従って合成した t r a n s : c i s = 6 : lの 8—メチルー 6 —ノネン酸（26 Omg、 1. 53 mm o 1 ) をジェチノレエーテノレ（1m l ) に溶解させた後、シクロへキシルァミン（0. 1 75m l、 1. 53mmo 1 ) を加えた。 30分間冷蔵庫（〜2°C) で静置すると結晶が析出し、室温に昇温して終夜撹拌した。 1 3時間後、析出した結晶を濾取し、アミン塩を 1 20mg得た。この塩を 10%クェン酸水溶液（8m l ) に溶解し、 n—へキサン（8m l ) で 2回抽出し、合わせたへキサン層を飽和食塩水（8m l ) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、 . t r a n s ： c i s = 23 ： 1の 8—メチル— 6—ノネン酸（87. 8 m g、収率 34 %) を無色透明油状物質として得た。

(実施例 45) c i s— 2—アミノシクロへキサノール塩による 8—メチル一6 一ノネン酸の t r a n s体、 c i. s体の分割（その 1、クロロホルム： n—へキサン = 1 : 6)

非特許文献 8に従って合成した 8—メチル— 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 88 : 1 2、 500mg、 2. 94 mm o 1 ) を n—へキサン（ 3 0ml ) に溶角爭し、クロ口ホルム（5m l ) に c i s— 2—アミノシクロへキサノール（288mg、 2. 5 Ommo 1 ) を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後 30分間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶に n—へキサン（20m l ) を加え、 10%クェン酸水溶液（10m 1 ) で 3回、飽和食塩水（1 0m l ) で 1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して 8 _メチル一6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 21 : l、 279mg、 1. 64 mm o 1 ) を得た。

得られた 8—メチル _ 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s ： c i s = 21 ： 1 、 279mg、 1. 64mmo 1 ) を再び n—へキサン（30m l) に溶解し、クロ口ホルム（3m l ) に。 i s— 2—アミノシクロへキサノール（1 7 Omg 、 1. 48 mm o 1 ) を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後 30分間室温で攪拌してから析出した結晶を濾取した。得られた結晶に n—へキサン（20m l ) を加えて、 10 %クェン酸水溶液（1 0m l) で 3回、飽和食塩水（10m l ) で 1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して t r a n s _8—メチルー 6—ノネン酸（1 9 5 m g、 1. 1 5 mm o 1、純度 97. 5 %、収率 44. 1 %) を得た。

(実施例 46) c i s—2—アミノシクロへキサノール塩による 8—メチル一6 —ノネン酸の t r a n s体、 c i s体の分割（その 2、クロ口ホルム： n—へキサン = 1 : 5)

一回目の晶析において、 8—メチルー 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s ： c i s = 88 : 1 2、 500mg、 2. 94 mm o 1 ) を n—へキサン（25m l ) に溶解したこと以外は、実施例 37と同様にして二回晶析を行い、 t r a n s —8—メチル一6—ノネン酸（207m g、 1. 221111110 1、純度97. 6 % 、収率 46. 7%) を得た。

(実施例 47) c i s— 2—アミノシクロへキサノール塩による 8—メチルー 6 —ノネン酸の t r a n s体、 c i s体の分害 U (その 3、クロ口ホルム： n—へキサン = 1 ： 7)

8—メチノレー 6—ノネン酸（異' |·生体比 t r a n s : c i s = 88 : 1 2、 50 0mg、 2. 94mmo 1 ) を n—へキサン（21m l ) に溶角军し、クロロホルム（3m l ) に c i s— 2—ァミノシクロへキサノール（288mg、 2. 50 mmo 1 ) を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後 30分間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶に n—へキサン（20m l ) を加え、 10 %クェン酸水溶液（10m l ) で 3回、飽和食塩水（1 0m l ) で 1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して 8—メチル一 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 1 5 : l 、 324mg、 1. 90 mm o 1 ) を得た。

得られた 8—メチル一 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 1 5 : l 、 324mg、 1. 9 Omm o 1 ) を再び n—へキサン（30m l ) に溶解し、ク口ロホノレム（3m l ) に c i s— 2—ァミノシク口へキサノーノレ（1 96 m g 、 1. 7 lmmo 1 ) を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後 30分間室温で攪拌してから析出した結晶を濾取した。得られた結晶に n—へキサン（20m l ) を加えて、 1 0%クェン酸水溶液（10m l ) で 3回、飽和食塩水（10m l ) で 1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して t r a n s _8—メチルー 6—ノネン酸（24 2m g、 1. 42mmo 1、純度 96. 8%、収率54. 4%) を得た。

(実施例 48) c i s— 2—アミノシクロへキサノール塩による 8—メチル一 6 —ノネン酸の t r a n s体、 c i s体の分割（その 4、クロ口ホルム： n—へキサン = 1 : 3)

8—メチノレー 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 88 : 1 2、 80 ◦ mg、 4. 7 Omm o 1 ) をクロ口ホルム（10m l ) に溶解し、クロロホルム（5m l ) に c i s— 2—アミノシクロへキサノール（460mg、 4. 00 mmo 1 ) を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣を再びクロ口ホルム（4m l ) に溶解し、 n—へキサン（1 2m l) を滴下した。反応液を室温で 3日間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶に n—へキサン（1 0m l ) を加え、 10%クェン酸水溶液（8m l ) で 3回、飽和食塩水（ 10m l ) で 1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して 8—メチル一6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s =29 : l、 408 m g _s 2. 40 mm o 1 ) を得た。

得られた 8—メチルー 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 29 : l 、 408mg、 2. 40 mm o 1 ) を再ぴク口口ホノレム（10m l ) に溶角翠し、クロロホルム (5m l ) に c i s一 2—ァミノシク口へキサノ一ノレ ( 249 m g 、 2. 1 6mmo 1 ) を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣を再ぴクロ口ホルム（3m l ) に溶解し、 n—へキサン（1 2m l ) を滴下した。反応液を室温で一夜攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶に n 一へキサン（1 5m l ) を加えて、 10%クェン酸水溶液（1 0m 1 ) で 3回、飽和食塩水（10m l ) で 1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して t r a n s— 8—メチル — 6—ノネン酸（250mg、 1. 471111110 1、純度98. 8%、収率35. 1%) を得た。

(実施例 49) t r a n s— 4—アミノシクロへキサノール塩による 8—メチル — 6—ノネン酸の t r a n s体、 c i s体の分害！！

8—メチル— 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 88 : 1 2、 50 0mg、 2. 94mmo 1 ) をクロロホノレム（1 Om 1 ) に溶解し、イソプロパノール (3m l ) に t r a n s— 4—アミノシクロへキサノール（27 lmg、 2. 3 5mmo 1) を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロ口ホルム（20m l ) を加えて結晶化させ、結晶を濾取した。得られた結晶に n—へキサン（30m l ) を加え、 1 0%クェン酸水溶液 (20m l ) で 3回、飽和食塩水（10m l ) で 1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して 8—メチルー 6—ノネン酸（異†生体比 t r a n s : c i s = 20 : l、 247mg、 1. 45 mm o 1 ) を得た。

得られた 8—メチルー 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 20 : l 、 247mg、 1. 45 mm o 1 ) を再びク口口ホルム（10m l ) に溶解し、クロロホノレム（5m l ) に t r a n s— 4—アミノシクロへキサノール (142 mg、 1. 23mmo 1 ) を溶解した溶液を室温で滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶に n—へキサン（1 5m l ) を加えて、 10%クェン酸水溶液（10m l ) で 3回、飽和食塩水（10m l ) で 1回洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して t r a n s— 8—メチノレ一 6 _ノネン酸（1 34mg、 0. 79 mm o 1、純度

95. 4%、収率 29. 8%) を得た。

(実施例 50) エチレンジァミン塩による 8—メチル一6—ノネン酸の t r a n s体、 c i s体の分割

8—メチル一 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 88 : 1 2、 25 0mg、 1. 47mm o 1 ) を n—へキサン（1 0m l ) に溶解し、ジェチルェ一テル（1m l ) にエチレンジァミン（4 Omg、 0. 66 mm o 1 ) を溶解した溶液を室温で滴下した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をイソプロパノール（1m l ) に溶解し、 n—へキサン（50m l ) を加えて室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶に n—へキサン（20m l ) を加え、

10 %クェン酸水溶液（10m l ) で 3回、飽和食塩水（10m l ) で 1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して t r a n s— 8—メチルー 6—ノネン酸（1 26mg、 0. 74 mm o 1、純度 95. 4 %、収率 55. 7 %) を得た。

(実施例 5 1) L—リジン塩による 8—メチル一 6—ノネン酸の t r a n s体、 c i s体の分割

8—メチル一 6—ノネン酸（異性体比 t r a n s : c i s = 88 : 1 2、 25 Omg、 1. 47mmo 1 ) に L—リジン · 1水和物（1 83mg、 1. 25m mo 1 ) を加えて水（1m l ) に溶解した。これにイソプロパノール（50m l ) を滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にメタノール（2m l) を加え室温で 3日間静置した後に結晶を濾取した。得られた結晶に n—へキサン（ 20m l ) を加え、 1 0%クェン酸水溶液（10m l) で 3回、飽和食塩水 ( 1 0m l ) で 1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して t r a n s— 8—メチル一 6—ノネン酸（6 2mg、 0. 36mmo 1、純度 94. 9%、収率27. 5 %) を得た。 (実施例 52) シクロへキシルァミン塩による 8—メチル一6—ノネン酸の t r a n s体、 c i s体の分割（その 2)

8—メチノレ一 6—ノネン酸（異 '性体比 t r a n s : c i s = 88 : 1 2、 25 Omg、 1. 47mmo 1 ) を n—へキサン（2m l ) に溶角军し、 n—へキサン (1m l ) にシクロへキシルァミン（1 3 lmg、 1. 3 2mmo l ) を溶解した溶液を室温で加え、室温で 3日間静置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶に n—へキサン（20m l) を加え、 10%クェン酸水溶液（ 10 m 1 ) で 3回、飽和食塩水（1 0m l ) で 1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して t r a n s _8—メチル— 6 _ノネン酸（1 36mg、 0. 80 mm o 1、純度 93. 8 %、収率 60 . 4%) を得た。

産業上の利用可能性

本発明は脂肪酸の製造方法を提供し、この製造方法によれば、力プシノイドの構成成分である脂肪酸を簡便にかつ高純度で大量生産することができる。また、本発明は脂肪酸の新規な塩結晶を提供し、この塩結晶を用いることによって、該脂肪酸の精製おょぴ安定保存が可能となる。従って、本発明によって、力プシノィドを工業的に有利に製造することが可能となる。

本出願は、日本で出願された特願 2005-0298 53を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲

1. 下記般式（2)

(式中、 1 ¹ぉょび1 ²は、それぞれ独立して水素原子または Ci— Ceアルキル 5 基であり、 Aは、結合またはビニレン基であり、 Xは、ハロゲン原子であり、 m および nはそれぞれ、 m+n二 1〜5を満足するような 0〜 5の整数である）で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、 — 5°C〜10°Cにて、下記一般式

(3) ：

0 (式中、 Rは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t一ブチル基またはベンジル基であり、 X，は、ハロゲン原子、メタンスノレフォニノレオキシ基、パラトノレエンスノレフォニノレオキシ基またはトリフノレオロメタンスノレフォニノレオキシ基であり、 ρは 1から 5の整数を表す）

で表されるハロカルボン酸エステルとのクロス力ップリング反応に供し、下記一 5 般式（4) ：

„ (式中、 R、 R¹, R²、 A、 m、 nおよび pは、上記で定義した通りである）で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、

該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、

0 を有することを特徴とする、下記一般式（5) ：

(式中、 R R²、 A、 m、 nおよび pは、上記で定義した通りである）で表される脂肪酸の製造方法。

2. グリニア試薬が、下記一般式（1) ：

および nは、上記で定義した通りである）

で表されるアルキルハラィド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、請求項 1記載の製造方法。

3. R¹および R ²が共にメチル基であり、かつ mが 0である、請求項 1又は 2 のいずれか記載の製造方法。

4. Xおよび X' が臭素原子であり、 Rがメチル基又はェチル基であり、かつ、 Aが結合の場合 m+n + p = 4〜7であり、 Aがビニレン基の場合 m+ n + p = 2〜 7である、請求項 1から 3の.いずれか記載の製造方法。

5. Xおよび X，が臭素原子であり、 Rがェチル基であり、 Aが結合であり、 m +n= lまたは 2であり、かつ p = 4である、請求項 1から 4のいずれか記載の製造方法。

6. —般式（5) で表される脂肪酸が、 8—メチルノナン酸、トランス一8—メチル一 6—ノネン酸または 7—メチルオクタン酸である、請求項 1から 5のいずれか記載の製造方法。

7. クロスカップリング反応に使用される銅触媒が、塩化銅（ I ) 、臭化銅 ( I) 、ヨウ化銅（I) 、ジリチウムテトラクロ口キュープレート（II) (L i ₂C u C 1₄) および臭化銅（ I ) 'ジメチルスルフイドからなる群より選ばれるものである、請求項 1から 6のいずれか記載の製造方法。

8. クロスカップリング反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（TH F) 、 N—メチルピロリドン（NMP) 、 1， 3—ジメチルー 3, 4， 5， 6 - テトラヒドロ— 2— (1 H) 一ピリミジン（DMPU) およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、請求項 1から 7のいずれか記載の製造方法。

9. クロスカップリング反応がトリメチルクロロシラン（TMSC 1 ) の共存下にて行われる、請求項 1から 8のいずれか記載の製造方法。

1 0. 下記一般式（ 2 ' ) ：

(式中、 1 ¹ぉょぴ1 ²は、それぞれ独立して水素原子または Ci— Ceアルキル基であり、 Aは、結合またはビニレン基であり、 Xは、ハロゲン原子であり、 m' および n，はそれぞれ、 m， +n， = 1〜 4を満足するような 0〜 4の整数である）

(式中、 Rは、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t—プチル基またはベンジル基である）

で表されるアクリル酸エステルとの共役付加反応に供し、下記一般式（4' ) ：

(式中、 R、 R¹, R²、 A、 m' および n，は、上記で定義した通りである）で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、

該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、

を有することを特徴とする、下記一般式（5' ) ：

(式中、 I ¹、 R²、 A、 m，および n，は、上記で定義した通りである）で表される脂肪酸の製造方法。

1 1. グリニア試薬が、下記一般式（1 ' ) ：

(式中、 I ¹、 R²、 A、 X、 m，および n，は、上記で定義した通りである）で表されるアルキルハラィド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、請求項 10記載の製造方法。

1 2. R¹および R²が共にメチル基であり、かつ m' が 0である、請求項 1 0 または 1 1記載の製造方法。

1 3. Xが臭素原子であり、 Rがメチル基又はェチル基であり.、かつ、 Aが結合の場合 m， +n， =3または 4であり、 Aがビニレン基の場合 m， + n ' = 1または 2である、請求項 10から 1 2のいずれか記載の製造方法。

14. 一般式（5' ) で表される脂肪酸が、 8—メチルノナン酸、トランス一 8 —メチルー 6—ノネン酸または 7—メチルオクタン酸である、請求項 10から 1 3のいずれか記載の製造方法。

15. 共役付加反応に使用される銅触媒が、塩化銅（ I ) 、臭化銅（I) 、ヨウ化銅（ I ) 、ジリチウムテトラクロ口キュープレート（II) (L i ₂C u C 1

4) および臭化銅（I ) 'ジメチルスルフイドからなる群より選ばれるものである、請求項 1 0から 14のいずれか記載の製造方法。

16. 共役付加反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（THF) 、 N— メチルピロリドン（NMP) 、 1， 3—ジメチルー 3， 4， 5， 6—テトラヒド口— 2— ( 1 H) —ピリミジン（DMPU) およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、請求項 10から 1 5のいずれか記載の製造方法。

17. 共役付加反応がトリメチルクロロシラン（TMSC 1 ) の共存下にて行われる、請求項 10から 1 6のいずれか記載の製造方法。

18. 共役付加反応の反応温度が一 78°Cから 50°Cの範囲内である、請求項 1 0から 1 7のいずれか記載の製造方法。

19. 反応により得られる脂肪酸と塩基との塩結晶を形成することによって不純物を除去する工程を更に有することを特徴とする、請求項 1から 18のいずれか記載の製造方法。， .

20. 脂肪酸と塩結晶を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、力ルシゥム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジァミン、 1， 3—ジァミノプロパン、 1， 3—ジァミノー 2—プロパノーノレ、シクロへキシルァミン、 4ーメトキシベンジルァミン、エタノールァミン、（S) 又は（R) —フエニルダリシノール、（S) 又は（R) —フエ二ルァラ二ノール、 , シス一 2—アミノシクロへキサノール、トランス一 4一アミノシクロへキサノー5 ル、（1 S， 2 R) 一シス一 1—ァミノ一 2—インダノール、 D、 L又は DL— リジンおよび D、 L又は DL—アルギニンからなる群より選ばれる有機ァミン、或はアンモニアである、請求項 1 9に記載の製造方法。

. 下記一般式（5)

(式中、 R¹および R²は、それぞれ独立して水素原子または Ci— Ceアルキル基であり、 Aは、結合またはビニレン基であり、 mおよび nはそれぞれ、 m+ n = 1〜5を満足するような 0〜5の整数であり、 pは 1から 5の整数である）で表される脂肪酸と塩基との塩またはその結晶。

2 2. R¹および R²がメチル基またはェチル基であり、かつ、 Aが結合の場合 m+ n + p = 4〜 7であり、 Aがビニレン基の場合 m+ n + p = 2〜 7である、請求項 21記載の塩またはその結晶。

23. 脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシゥム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、 1, 3—ジァミノプロパン、 1， 3—ジァミノ一 2—プロパノール、シクロへキシルァミン、 4ーメトキシベンジルァミン、エタノールァミン、（S) 又は (R) —フエニルダリシノール、（S) 又は（R) —フエ二ルァラ二ノール、シス一 2—アミノシク口へキサノール、トランスー4一アミノシクロへキサノーノレ ( 1 S, 2 R) 一シス一 1—アミ.ノー 2—インダノール、 D、 L又は DL—リジン、 D、 L又は DL—ア^/ギニンからなる群より選ばれる有機ァミン、或はアンモユアである、請求項 2 1または 22のいずれか記載の塩またはその結晶。

24. 下記一般式（5 a) ：

(式中、 1^ぉょぴ1 ²は、それぞれ独立して水素原子または一 C₆アルキル基であり、 qは 1から 7の整数である）

2 5. R¹および R²が共にメチル基であり、かつ、 q = 3または 4である、請求項 24記載の精製方法。

26. 脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシゥム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、 1， 3—ジァミノプロパン、 1， 3—ジァミノ一 2—プロパノール、シクロへキシルァミン、 4—メトキシベンジルァミン、エタノールァミン、（S) 又は (R) —フエニルダリシノール、 (S) 又は（R) —フエ二ルァラ二ノール、シス一 2—アミノシク口へキサノール、トランス _ 4—アミノシク口へキサノール、 ( 1 S, 2 R) 一シス一 1—ァミノ一 2—インダノール、 D、 L又は DL—リジン、 D、 L又は DL—アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニァである、請求項 24または 25記載の精製方法。

27. 請求項 1から 20のいずれか記載の方法で得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、力プシノィドの製造方法。

28. 請求項 21から 23のいずれか記載の塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、カブシノィドの製造方法。