JPWO2006083030A1 - 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶 - Google Patents
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Abstract
カプシノイドの構成成分である脂肪酸を効率良くかつ簡便に製造しうる、工業的に適した製造方法を提供すること。更に、脂肪酸の精製を容易に行うことができ、かつ製造した脂肪酸を安定に保存することができる、脂肪酸の塩結晶を提供すること。下記一般式（２）：で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、−５℃〜１０℃にて、下記一般式（３）：で表されるハロカルボン酸エステルとのクロスカップリング反応に供し、下記一般式（４）：で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、を有することを特徴とする、下記一般式（５）：で表される脂肪酸の製造方法（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｘ’、ｍ、ｎおよびｐは、明細書中で定義した通りである）。
Description
本発明は、カプシノイド及びカプサイシン類の構成成分であるトランス−８−メチル−６−ノネン酸（ｔｒａｎｓ−８−Ｍｅｔｈｙｌ−６−ｎｏｎｅｎｏｉｃ Ａｃｉｄまたは８−Ｍｅｔｈｙｌｎｏｎ−ｔｒａｎｓ−６−ｅｎｏｉｃ Ａｃｉｄ）、８−メチルノナン酸（８−Ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）或は７−メチルオクタン酸（７−Ｍｅｔｈｙｌｏｃｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）等の脂肪酸の新規合成法に関するものである。
トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ．）の辛味成分であるカプサイシン（（Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド）は、肥満抑制作用、エネルギー代謝亢進などの生理活性を有するが、辛味が非常に強いために使用量が限定され、食品添加物や医薬品としての用途を妨げていた。
近年、矢澤らは、タイ産の強辛味品種ＣＨ−１９から選抜した無辛味果実を長年かけて固定化した無辛味品種トウガラシＣＨ−１９甘を開発し、報告した（Ｓ．Ｙａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｊ．Ｊａｐａｎ Ｓｏｃ．Ｈｏｒｔ．Ｓｃｉ．１９８９，５８，６０１−６０７．）。
ＣＨ−１９甘は、辛味の無いカプシノイドを多量に含み、カプシノイドとしては、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイトが知られており、以下の化学式を有する。
これらカプシノイドはカプサイシンと同様の生理活性を有していながら、辛味が無いために食品添加物や医薬品として利用できる可能性がある。しかし天然物から高純度カプシノイドを大量に得る抽出技術には限界があった。そこで、化学合成法により、安価に大量のカプシノイドを生産するには、その構成成分である脂肪酸を工業的に製造する必要がある。
カプシノイドの構成成分である脂肪酸は、辛味物質カプサイシン類の脂肪酸と同一であることから、その製造法が古くから検討されて来た。
これ等の方法を大まかに分類すると、１）トランス二重結合を持つ、トランス−８−メチル−６−ノネン酸の合成法と、２）飽和体である、８−メチルノナン酸や７−メチルオクタン酸の合成法とに分類できる。これらを更に分類すると、１−１）クライゼン転位反応等により立体選択的にトランス二重結合部分を構築した後に、増炭素反応によってトランス−８−メチル−６−ノネン酸を合成する方法、１−２）Ｗｉｔｔｉｇ反応等によりまずシス−８−メチル−６−ノネン酸を合成して、これをトランス−８−メチル−６−ノネン酸に異性化する方法、２−１）シス或はトランスの８−メチル−６−ノネン酸を接触還元して飽和体の８−メチルノナン酸を合成する方法、及び２−２）炭素−炭素結合を形成することにより、８−メチルノナン酸を形成する方法に分類される。
１−１）の方法としては次の方法が知られている。（１）別途、立体選択的に合成した５−メチルヘキシ−ｔｒａｎｓ−３−エン酸とグルタル酸モノメチルエステルとの電解合成によってトランス−８−メチル−６−ノネン酸を得る方法（高橋ら，薬学雑誌，９６（２），１３７（１９７６）．）。この方法は収率６％と実用性に乏しい。（２）２，３−ジクロロテトラヒドロピランと２−プロピルマグネシウムブロミドとの反応で得た３−クロロ−２−イソプロピルテトラヒドロピランをナトリウムで開環して（Ｅ）−６−メチル−４−ヘプテン−１−オールを得、これを３段階で増炭してトランス−８−メチル−６−ノネン酸を得る方法（Ｉ．Ｊｅｚｏ，Ｃｈｅｍｉｃｋｅ Ｚｖｅｓｔｉ，２９（５），７１４（１９７５）．、Ｄ．Ｊ．Ｖｏａｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．，３２，７９６（１９８４）．）。この方法は煩雑でかつ多段階の操作を要する。（３）イソブチルアルデヒドとビニルマグネシウムブロミドから得た４−メチル−１−ペンテン−３−オールのクライゼン転移反応によって、６−メチルヘプト−ｔｒａｎｓ−４−エン−１−オール或は（Ｅ）−エチル ６−メチル−４−ヘプテノエートを得、これから４段階を経てトランス−８−メチル−６−ノネン酸を得る方法（Ｏ．Ｐ．Ｖｉｇ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７Ｂ，Ｊｕｎｅ，５５８（１９７９）．、Ｈ．Ｋａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２（２５），８４５１（１９９６）．）。やはりこの方法も各段階での蒸留など、煩雑な多段階の操作を必要とする。
１−２）の方法としては次の方法が知られている。（１）ε−カプロラクトンから２段階でメチル ５−オキソ−ヘキサノエートを得る。これとイソブチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのＷｉｔｔｉｇ反応或はイソブチルフェニルスルホンとのＫｏｃｉｅｎｓｋｉ−Ｌｙｔｈｇｏ−Ｊｕｌｉａ反応によってシスとトランスの混ざったメチル ８−メチル−６−ノネノエートを得て、３段階の異性化法によって、シス：トランス＝５：９５の８−メチル−６−ノネン酸メチルエステルを得る方法（Ｐ．Ｍ．Ｇａｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１０６４（１９８８）．）。この方法による異性化反応は３０％と収率が低い。（２）６−ブロモヘキサン酸とトリフェニルホスフィンから得られる（６−カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミドとイソブチルアルデヒドとのＷｉｔｔｉｇ反応により、シス体が主である８−メチル−６−ノネン酸を得、これにＮａＮＯ２とＨＮＯ３とを反応させてトランス体が主である８−メチル−６−ノネン酸を得る方法（Ｈ．Ｋａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，３４７７（１９８９）．）。この反応で大量に副生するトリフェニルホスフィンオキシドの除去は大変煩雑である。また、この異性化法で得られる脂肪酸はシス：トランス＝１：８であり、異性体の純度は満足の行くものでは無い。（３）ε−カプロラクトンをＤＩＢＡＬで還元してラクトールにした後に、イソブチルトリフェニルホスホニウムブロミドとＷｉｔｔｉｇ反応を行い、シス体が主である１−ヒドロキシ−８−メチルノン−６−エンを得る。これにＮａＮＯ２とＨＮＯ３とを反応させて異性化させた後に、ＣｒＯ３で酸化する方法（Ｈ．Ｋａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６（６），９４６（１９９２）．）。この異性化条件も前掲論文と同じであり、得られるアルコールはシス：トランス＝１１：８９で、満足のいく純度では無い。
２−１）の方法としては、１−２）の方法の途中で得られるシス体の二重結合を接触還元等で還元する方法が報告されている（Ｊ．Ａｃｋｒｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，３４４（１９８７）．）。しかしながら、不飽和体の合成において種々の問題が存在するのは、上述の通りである。
２−２）の方法としては次の方法が知られている。（１）シクロヘキサノンから得られるメチル ６−ブロモヘキサノエートとイソブチルマグネシウムブロミドとを、銅触媒（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）の存在下でグリニアカップリング反応に付し、メチル ８−メチルノナノエートを得る。これを加水分解して８−メチルノナン酸を得る方法（Ｓ．Ａ．Ｈａｓｓａｒａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，２１９（１９９３）．）。この方法では１．５当量のグリニア試薬を用いるにもかかわらず、収率は６６．６％と低く、更に、−７８℃の低温反応条件が必要である。（２）ヘキサン−１，６−ジオールから得られる１−ブロモ−６−テトラヒドロピラニルオキシヘキサンとイソブチルマグネシウムブロミドとを銅触媒（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）の存在下にグリニアカップリング反応に付して８−メチルノナノールを得、これを二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）によって酸化し、８−メチルノナン酸を得る方法（Ｓ．Ａ．Ｈａｓｓａｒａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４Ｂ，Ｍａｙ，４２９（１９９５）．）。この方法でも１．５当量のグリニア試薬を用いているにもかかわらず、カップリングの収率は５８％と低く、更にＰＤＣ酸化という後処理が煩雑な酸化反応が必要である。
一方、これ等の脂肪酸は常温で油状物質であるために、その精製は、もっぱら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製又は／及び減圧蒸留により行なわれ、塩基との塩結晶に導いて精製した例は無い。
また、二重結合を持つ脂肪酸である８−メチル−６−ノネン酸のシス体とトランス体の分離に成功した例は無い。カプサイシンはカプシノイドと異なり結晶性であることから、カプサイシンに導いた後であれば、シス体脂肪酸由来の化合物は再結晶で除去できるとの報告がある（Ｈ．Ｋａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，３４７７（１９８９）．）。しかし、カプシノイドは油状であることから、最終製品において、結晶化で精製を行うことは出来ない。
近年、矢澤らは、タイ産の強辛味品種ＣＨ−１９から選抜した無辛味果実を長年かけて固定化した無辛味品種トウガラシＣＨ−１９甘を開発し、報告した（Ｓ．Ｙａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｔ．Ｊ．Ｊａｐａｎ Ｓｏｃ．Ｈｏｒｔ．Ｓｃｉ．１９８９，５８，６０１−６０７．）。
ＣＨ−１９甘は、辛味の無いカプシノイドを多量に含み、カプシノイドとしては、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイトが知られており、以下の化学式を有する。
カプシノイドの構成成分である脂肪酸は、辛味物質カプサイシン類の脂肪酸と同一であることから、その製造法が古くから検討されて来た。
これ等の方法を大まかに分類すると、１）トランス二重結合を持つ、トランス−８−メチル−６−ノネン酸の合成法と、２）飽和体である、８−メチルノナン酸や７−メチルオクタン酸の合成法とに分類できる。これらを更に分類すると、１−１）クライゼン転位反応等により立体選択的にトランス二重結合部分を構築した後に、増炭素反応によってトランス−８−メチル−６−ノネン酸を合成する方法、１−２）Ｗｉｔｔｉｇ反応等によりまずシス−８−メチル−６−ノネン酸を合成して、これをトランス−８−メチル−６−ノネン酸に異性化する方法、２−１）シス或はトランスの８−メチル−６−ノネン酸を接触還元して飽和体の８−メチルノナン酸を合成する方法、及び２−２）炭素−炭素結合を形成することにより、８−メチルノナン酸を形成する方法に分類される。
１−１）の方法としては次の方法が知られている。（１）別途、立体選択的に合成した５−メチルヘキシ−ｔｒａｎｓ−３−エン酸とグルタル酸モノメチルエステルとの電解合成によってトランス−８−メチル−６−ノネン酸を得る方法（高橋ら，薬学雑誌，９６（２），１３７（１９７６）．）。この方法は収率６％と実用性に乏しい。（２）２，３−ジクロロテトラヒドロピランと２−プロピルマグネシウムブロミドとの反応で得た３−クロロ−２−イソプロピルテトラヒドロピランをナトリウムで開環して（Ｅ）−６−メチル−４−ヘプテン−１−オールを得、これを３段階で増炭してトランス−８−メチル−６−ノネン酸を得る方法（Ｉ．Ｊｅｚｏ，Ｃｈｅｍｉｃｋｅ Ｚｖｅｓｔｉ，２９（５），７１４（１９７５）．、Ｄ．Ｊ．Ｖｏａｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．，３２，７９６（１９８４）．）。この方法は煩雑でかつ多段階の操作を要する。（３）イソブチルアルデヒドとビニルマグネシウムブロミドから得た４−メチル−１−ペンテン−３−オールのクライゼン転移反応によって、６−メチルヘプト−ｔｒａｎｓ−４−エン−１−オール或は（Ｅ）−エチル ６−メチル−４−ヘプテノエートを得、これから４段階を経てトランス−８−メチル−６−ノネン酸を得る方法（Ｏ．Ｐ．Ｖｉｇ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７Ｂ，Ｊｕｎｅ，５５８（１９７９）．、Ｈ．Ｋａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２（２５），８４５１（１９９６）．）。やはりこの方法も各段階での蒸留など、煩雑な多段階の操作を必要とする。
１−２）の方法としては次の方法が知られている。（１）ε−カプロラクトンから２段階でメチル ５−オキソ−ヘキサノエートを得る。これとイソブチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのＷｉｔｔｉｇ反応或はイソブチルフェニルスルホンとのＫｏｃｉｅｎｓｋｉ−Ｌｙｔｈｇｏ−Ｊｕｌｉａ反応によってシスとトランスの混ざったメチル ８−メチル−６−ノネノエートを得て、３段階の異性化法によって、シス：トランス＝５：９５の８−メチル−６−ノネン酸メチルエステルを得る方法（Ｐ．Ｍ．Ｇａｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１０６４（１９８８）．）。この方法による異性化反応は３０％と収率が低い。（２）６−ブロモヘキサン酸とトリフェニルホスフィンから得られる（６−カルボキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミドとイソブチルアルデヒドとのＷｉｔｔｉｇ反応により、シス体が主である８−メチル−６−ノネン酸を得、これにＮａＮＯ２とＨＮＯ３とを反応させてトランス体が主である８−メチル−６−ノネン酸を得る方法（Ｈ．Ｋａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，３４７７（１９８９）．）。この反応で大量に副生するトリフェニルホスフィンオキシドの除去は大変煩雑である。また、この異性化法で得られる脂肪酸はシス：トランス＝１：８であり、異性体の純度は満足の行くものでは無い。（３）ε−カプロラクトンをＤＩＢＡＬで還元してラクトールにした後に、イソブチルトリフェニルホスホニウムブロミドとＷｉｔｔｉｇ反応を行い、シス体が主である１−ヒドロキシ−８−メチルノン−６−エンを得る。これにＮａＮＯ２とＨＮＯ３とを反応させて異性化させた後に、ＣｒＯ３で酸化する方法（Ｈ．Ｋａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６（６），９４６（１９９２）．）。この異性化条件も前掲論文と同じであり、得られるアルコールはシス：トランス＝１１：８９で、満足のいく純度では無い。
２−１）の方法としては、１−２）の方法の途中で得られるシス体の二重結合を接触還元等で還元する方法が報告されている（Ｊ．Ａｃｋｒｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，３４４（１９８７）．）。しかしながら、不飽和体の合成において種々の問題が存在するのは、上述の通りである。
２−２）の方法としては次の方法が知られている。（１）シクロヘキサノンから得られるメチル ６−ブロモヘキサノエートとイソブチルマグネシウムブロミドとを、銅触媒（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）の存在下でグリニアカップリング反応に付し、メチル ８−メチルノナノエートを得る。これを加水分解して８−メチルノナン酸を得る方法（Ｓ．Ａ．Ｈａｓｓａｒａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，２１９（１９９３）．）。この方法では１．５当量のグリニア試薬を用いるにもかかわらず、収率は６６．６％と低く、更に、−７８℃の低温反応条件が必要である。（２）ヘキサン−１，６−ジオールから得られる１−ブロモ−６−テトラヒドロピラニルオキシヘキサンとイソブチルマグネシウムブロミドとを銅触媒（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）の存在下にグリニアカップリング反応に付して８−メチルノナノールを得、これを二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）によって酸化し、８−メチルノナン酸を得る方法（Ｓ．Ａ．Ｈａｓｓａｒａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４Ｂ，Ｍａｙ，４２９（１９９５）．）。この方法でも１．５当量のグリニア試薬を用いているにもかかわらず、カップリングの収率は５８％と低く、更にＰＤＣ酸化という後処理が煩雑な酸化反応が必要である。
一方、これ等の脂肪酸は常温で油状物質であるために、その精製は、もっぱら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製又は／及び減圧蒸留により行なわれ、塩基との塩結晶に導いて精製した例は無い。
また、二重結合を持つ脂肪酸である８−メチル−６−ノネン酸のシス体とトランス体の分離に成功した例は無い。カプサイシンはカプシノイドと異なり結晶性であることから、カプサイシンに導いた後であれば、シス体脂肪酸由来の化合物は再結晶で除去できるとの報告がある（Ｈ．Ｋａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，３４７７（１９８９）．）。しかし、カプシノイドは油状であることから、最終製品において、結晶化で精製を行うことは出来ない。
本発明が解決しようとする課題は、カプシノイド及びカプサイシン類を工業的に製造するための中間体として有用な脂肪酸を、効率良く、高品質かつ簡便に製造しうる製造方法を提供することにある。また、カプシノイドは常温で油状物であるために、結晶化による精製が適用出来ない。従って、原料として高純度の脂肪酸が必要である。その高純度の脂肪酸を得るための手段として、脂肪酸の新規な塩結晶を見出し、これを利用して脂肪酸を精製する方法を確立することも本発明の課題である。
前述のように、カプシノイド及びカプサイシン類の構成成分である脂肪酸の合成法はいくつか知られているが、ほとんどの方法において、煩雑な操作を多段階にわたって行わなければならない。幾何異性体の変換を要する方法においては、満足のいく純度のトランス体幾何異性体が得られていない。
これ等の中では、銅触媒（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）の存在下にグリニアカップリング反応を行う方法が簡便で優れている（上記２−２）−（１））。しかしながら、この方法にも、（１）グリニア試薬を１．５当量用いているにもかかわらずカップリング反応の単離収率が６６．６％に過ぎない。（２）反応の際に−７８℃の低温を必要とする。（３）メチル ６−ブロモヘキサノエートとイソブチルマグネシウムブロミドとの反応１例に限られ、本反応を他の基質の組み合わせで行えるか否か定かでない。（４）本反応を利用して二重結合のある脂肪酸の合成を行った例はなく、本反応の適用範囲が明確でない、等の問題、課題がある。また、このようなグリニア試薬の反応においては、反応基質がエステル基を有するために、グリニア試薬がこれと反応してケトンやアルコールを副生し、これが収率低下の原因となることが考えられる。
一方、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドと臭化オクチルとのクロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）において、グリニア試薬を約１．１当量用い、４当量のＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノンまたは１−メチル−２−ピロリドン）を共溶媒としてＴＨＦ溶液に加えて２０℃で反応を行うと、副反応が抑制され、カップリング生成物が８５％の収率で得られるとの報告がある（Ｇ．Ｃａｈｉｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６，２７３３（２０００））。この文献の反応では、グリニア試薬がかさ高いｔ−ブチルマグネシウムクロリドであったり、カップリングする試薬をほぼ当量で反応させるなど、副反応が起こり難い反応条件が選ばれている。また、この文献の反応例では、グリニア試薬が全てアルキルマグネシウムクロリド（ほとんどがｔ−ブチルマグネシウムクロリド）を用いた例に限られており、上記のアルキルマグネシウムブロミドとメチル ６−ブロモヘキサノエートとの反応がこの文献の反応条件でうまく進行するかは不明であった。
そこで、本発明者らが、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドとエチル ６−ブロモヘキサノエートとを用いて本反応条件を忠実に追試したところ、目的物は得られたものの、収率は高々５０％であり、やはり上記方法と同様に、工業的な製造方法としては最適の方法ではないことが明らかとなった。なお、本発明の反応に必要な分岐したハロゲン化アルキルは塩化物（例えば１−クロロ−３−メチルプロパンや１−クロロ−３−メチルブタン）よりも臭化物（例えば１−ブロモ−３−メチルプロパンや１−ブロモ−３−メチルブタン）の方がはるかに安価であり、アルキルマグネシウムブロミドを利用した方が工業的に有利である。
そこで、本発明者らは、カプシノイドの構成成分である脂肪酸の工業的に有利な、従来技術では達成し得なかった高収率の製造法を開発すべく、上記２つのクロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）条件を参考にして、グリニア試薬の種類、当量、反応温度、添加剤等の諸条件について鋭意検討を行った。
その結果、（１）グリニア試薬として、１−ブロモ−２−メチルプロパン、１−ブロモ−３−メチルブタン、１−ブロモ−４−メチルペンタン、１−ブロモ−５−メチルヘキサン、ｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン等から得られるアルキルまたはアルケニルマグネシウムハライドと、ハロカルボン酸エステルとして、６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルエステル、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルエステル、３−ブロモプロピオン酸エチルエステル等とを種々の組み合わせで反応させ、目的の脂肪酸（エステル）を製造できること、（２）グリニア試薬の当量としては、好ましくは１〜３当量、より好ましくは１．２〜２．２当量、さらに好ましくは１．６〜１．９当量用いることにより、ハロカルボン酸エステルが未反応で残ることなく完全に反応させることが出来ること、（３）反応温度は、低温（上記文献のような−７８℃等）では添加剤のＮＭＰが固化して撹拌操作等に支障をきたし、高温（上記文献のように２０℃以上）ではケトン、アルコール等の副生物が大量に生成するために、０℃付近（−５℃〜１０℃）にコントロールすることが効果的であること、（４）銅触媒としては、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４以外にも、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ等が有効であること、（５）仮に、ハロカルボン酸エステルが未反応で残る場合でも、ハロカルボン酸エステルとして、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルエステル或は４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルエステルを用いれば、これらはアルカリ加水分解によってラクトン或はヒドロキシカルボン酸に容易に変換され、除去が容易であること、等を見出し、高純度の目的脂肪酸を、通常、エステルとして９５％以上の反応収率（脂肪酸として８５％以上の単離収率）で得ることが出来る、工業化可能で、極めて優れた製造方法を確立することに成功した。
また、クロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）以外の、銅触媒を用いる反応について鋭意検討を行った結果、クロスカップリング反応のブロモ脂肪酸エステルの替わりにアクリル酸エステルを用い、これに対して、上記グリニア試薬を共役付加反応させれば、目的とするカルボン酸エステルが得られることを新たに見出した。さらに、本反応においては、通常の共役付加反応の反応条件に加え、ＴＭＳＣｌ（トリメチルクロロシラン）及びＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン）を加えて反応を行うと高収率で目的物が得られることが判明した。グリニア試薬のアクリル酸エステルへの共役付加反応によって、カプシノイドの構成成分である脂肪酸の合成を試みた例は知られていない。
更にこのようにして得た脂肪酸を塩結晶とすることにより、簡便に目的脂肪酸を精製し、工業的に製造し得ることも見出した。すなわち、従来、カプシノイドの脂肪酸の塩結晶については全く知られていなかったが、本発明者らが、脂肪酸と塩基（金属、有機アミン、アンモニア等）との塩について鋭意検討を行った結果、（１）結晶性が良く、脂肪酸の結晶化による精製に有効で尚且つ保存にも有効と考えられる新規な塩結晶を多数見出し、（２）塩結晶の形成による不飽和脂肪酸（例えば、トランス−８−メチル−６−ノネン酸）の精製法（シス体との分割精製）を確立し、これらの発見が高純度の脂肪酸を得るための工業的精製方法として有効であることを明らかにした。
以上、カプシノイドの脂肪酸の製造法に関し、種々の新規知見を得て本発明を完成した。
以下に説明するように、本発明は、カプシノイドの脂肪酸の製造法として、銅触媒を用いるクロスカップリング法及び共役付加法に関する。また、脂肪酸の新規な塩結晶、それらを用いた脂肪酸の精製法に関する。
即ち、本発明は、下記の内容、すなわち、［１］から［２０］に記載の脂肪酸の製造方法、［２１］から［２３］に記載の脂肪酸の新規な塩またはその結晶、［２４］から［２６］に記載の脂肪酸の精製方法、および［２７］と［２８］に記載のカプシノイドの製造方法を含むものである。
１．下記一般式（２）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａは、結合またはビニレン基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、ｍおよびｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝１〜５を満足するような０〜５の整数である）
で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、−５℃〜１０℃にて、下記一般式（３）：
（式中、Ｒは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基であり、Ｘ’は、ハロゲン原子、メタンスルフォニルオキシ基、パラトルエンスルフォニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルフォニルオキシ基であり、ｐは１から５の整数を表す）
で表されるハロカルボン酸エステルとのクロスカップリング反応に供し、下記一般式（４）：
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、上記で定義した通りである）
で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、
該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、
を有することを特徴とする、下記一般式（５）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、上記で定義した通りである）
で表される脂肪酸の製造方法。
２．グリニア試薬が、下記一般式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは、上記で定義した通りである）
で表されるアルキルハライド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、上記１．記載の製造方法。
３．Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつｍが０である、上記１．または２．のいずれか記載の製造方法。
４．ＸおよびＸ’が臭素原子であり、Ｒがメチル基又はエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝４〜７であり、Ａがビニレン基の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝２〜７である、上記１．から３．のいずれか記載の製造方法。
５．ＸおよびＸ’が臭素原子であり、Ｒがエチル基であり、Ａが結合であり、ｍ＋ｎ＝１または２であり、かつｐ＝４である、上記１．から４．のいずれか記載の製造方法。
６．一般式（５）で表される脂肪酸が、８−メチルノナン酸、トランス−８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸である、上記１．から５．のいずれか記載の製造方法。
７．クロスカップリング反応に使用される銅触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）および臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィドからなる群より選ばれるものである、上記１．から６．のいずれか記載の製造方法。
８．クロスカップリング反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、上記１．から７．のいずれか記載の製造方法。
９．クロスカップリング反応がトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）の共存下にて行われる、上記１．から８．のいずれか記載の製造方法。
１０．下記一般式（２’）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａは、結合またはビニレン基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、ｍ’およびｎ’はそれぞれ、ｍ’＋ｎ’＝１〜４を満足するような０〜４の整数である）
で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、下記一般式（６）：
（式中、Ｒは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基である）
で表されるアクリル酸エステルとの共役付加反応に供し、下記一般式（４’）：
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ’およびｎ’は、上記で定義した通りである）
で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、
該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、
を有することを特徴とする、下記一般式（５’）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ’およびｎ’は、上記で定義した通りである）
で表される脂肪酸の製造方法。
１１．グリニア試薬が、下記一般式（１’）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、ｍ’およびｎ’は、上記で定義した通りである）
で表されるアルキルハライド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、上記１０．記載の製造方法。
１２．Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつｍ’が０である、上記１０．または１１．記載の製造方法。
１３．Ｘが臭素原子であり、Ｒがメチル基又はエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ’＋ｎ’＝３または４であり、Ａがビニレン基の場合ｍ’＋ｎ’＝１または２である、上記１０．から１２．のいずれか記載の製造方法。
１４．一般式（５’）で表される脂肪酸が、８−メチルノナン酸、トランス−８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸である、上記１０．から１３．のいずれか記載の製造方法。
１５．共役付加反応に使用される銅触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）および臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィドからなる群より選ばれるものである、上記１０．から１４．のいずれか記載の製造方法。
１６．共役付加反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、上記１０．から１５．のいずれか記載の製造方法。
１７．共役付加反応がトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）の共存下にて行われる、上記１０．から１６．のいずれか記載の製造方法。
１８．共役付加反応の反応温度が−７８℃から５０℃の範囲内である、上記１０．から１７．のいずれか記載の製造方法。
１９．反応により得られる脂肪酸と塩基との塩結晶を形成することによって不純物を除去する工程を更に有することを特徴とする、上記１．から１８．のいずれか記載の製造方法。
２０．脂肪酸と塩結晶を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジンおよびＤ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、上記１９．に記載の製造方法。
２１．下記一般式（５）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａは、結合またはビニレン基であり、ｍおよびｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝１〜５を満足するような０〜５の整数であり、ｐは１から５の整数である）
で表される脂肪酸と塩基との塩またはその結晶。
２２．Ｒ１およびＲ２がメチル基またはエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝４〜７であり、Ａがビニレン基の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝２〜７である、上記２１．記載の塩またはその結晶。
２３．脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジン、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、上記２１．または２２．のいずれか記載の塩またはその結晶。
２４．下記一般式（５ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ｑは１から７の整数である）
で表される脂肪酸とそのシス異性体との混合物を、塩基と反応させて塩を形成し、形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて上記一般式（５ａ）で表される脂肪酸の塩をシス異性体の塩と分離する工程を有することを特徴とする、上記一般式（５ａ）で表される脂肪酸の精製方法。
２５．Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつ、ｑ＝３または４である、上記２４．記載の精製方法。
２６．脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジン、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、上記２４．または２５．記載の精製方法。
２７．上記１．から２０．のいずれか記載の方法で得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、カプシノイドの製造方法。
２８．上記２１．から２３．のいずれか記載の塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、カプシノイドの製造方法。
また、本発明には、目的とする脂肪酸を合成するために用いられる新規臭化アルキル、臭化アルケニル並びにそれらの新規合成法も含まれる。新規合成法の例としては、５−メチルヘキサン酸をエステル化、還元、メシル化、ブロモ化することによって１−ブロモ−５−メチルヘキサンを合成する方法を挙げることができる。また、イソバレルアルデヒドとマロン酸とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応で得られるｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸を同様に変換して１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセンを合成する方法も挙げることができる。
銅触媒の存在下での各種グリニア試薬とブロモ脂肪酸エステルとのクロスカップリング反応、又はアクリル酸エステルとの共役付加反応によって、カプシノイドの構成成分である脂肪酸を高収率かつ高純度で得ることが出来る。また、脂肪酸の塩結晶を利用することによって、該脂肪酸を精製すること、安定に保存すること等が可能となる。
前述のように、カプシノイド及びカプサイシン類の構成成分である脂肪酸の合成法はいくつか知られているが、ほとんどの方法において、煩雑な操作を多段階にわたって行わなければならない。幾何異性体の変換を要する方法においては、満足のいく純度のトランス体幾何異性体が得られていない。
これ等の中では、銅触媒（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）の存在下にグリニアカップリング反応を行う方法が簡便で優れている（上記２−２）−（１））。しかしながら、この方法にも、（１）グリニア試薬を１．５当量用いているにもかかわらずカップリング反応の単離収率が６６．６％に過ぎない。（２）反応の際に−７８℃の低温を必要とする。（３）メチル ６−ブロモヘキサノエートとイソブチルマグネシウムブロミドとの反応１例に限られ、本反応を他の基質の組み合わせで行えるか否か定かでない。（４）本反応を利用して二重結合のある脂肪酸の合成を行った例はなく、本反応の適用範囲が明確でない、等の問題、課題がある。また、このようなグリニア試薬の反応においては、反応基質がエステル基を有するために、グリニア試薬がこれと反応してケトンやアルコールを副生し、これが収率低下の原因となることが考えられる。
一方、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドと臭化オクチルとのクロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）において、グリニア試薬を約１．１当量用い、４当量のＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノンまたは１−メチル−２−ピロリドン）を共溶媒としてＴＨＦ溶液に加えて２０℃で反応を行うと、副反応が抑制され、カップリング生成物が８５％の収率で得られるとの報告がある（Ｇ．Ｃａｈｉｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６，２７３３（２０００））。この文献の反応では、グリニア試薬がかさ高いｔ−ブチルマグネシウムクロリドであったり、カップリングする試薬をほぼ当量で反応させるなど、副反応が起こり難い反応条件が選ばれている。また、この文献の反応例では、グリニア試薬が全てアルキルマグネシウムクロリド（ほとんどがｔ−ブチルマグネシウムクロリド）を用いた例に限られており、上記のアルキルマグネシウムブロミドとメチル ６−ブロモヘキサノエートとの反応がこの文献の反応条件でうまく進行するかは不明であった。
そこで、本発明者らが、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドとエチル ６−ブロモヘキサノエートとを用いて本反応条件を忠実に追試したところ、目的物は得られたものの、収率は高々５０％であり、やはり上記方法と同様に、工業的な製造方法としては最適の方法ではないことが明らかとなった。なお、本発明の反応に必要な分岐したハロゲン化アルキルは塩化物（例えば１−クロロ−３−メチルプロパンや１−クロロ−３−メチルブタン）よりも臭化物（例えば１−ブロモ−３−メチルプロパンや１−ブロモ−３−メチルブタン）の方がはるかに安価であり、アルキルマグネシウムブロミドを利用した方が工業的に有利である。
そこで、本発明者らは、カプシノイドの構成成分である脂肪酸の工業的に有利な、従来技術では達成し得なかった高収率の製造法を開発すべく、上記２つのクロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）条件を参考にして、グリニア試薬の種類、当量、反応温度、添加剤等の諸条件について鋭意検討を行った。
その結果、（１）グリニア試薬として、１−ブロモ−２−メチルプロパン、１−ブロモ−３−メチルブタン、１−ブロモ−４−メチルペンタン、１−ブロモ−５−メチルヘキサン、ｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン等から得られるアルキルまたはアルケニルマグネシウムハライドと、ハロカルボン酸エステルとして、６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルエステル、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルエステル、３−ブロモプロピオン酸エチルエステル等とを種々の組み合わせで反応させ、目的の脂肪酸（エステル）を製造できること、（２）グリニア試薬の当量としては、好ましくは１〜３当量、より好ましくは１．２〜２．２当量、さらに好ましくは１．６〜１．９当量用いることにより、ハロカルボン酸エステルが未反応で残ることなく完全に反応させることが出来ること、（３）反応温度は、低温（上記文献のような−７８℃等）では添加剤のＮＭＰが固化して撹拌操作等に支障をきたし、高温（上記文献のように２０℃以上）ではケトン、アルコール等の副生物が大量に生成するために、０℃付近（−５℃〜１０℃）にコントロールすることが効果的であること、（４）銅触媒としては、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４以外にも、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ等が有効であること、（５）仮に、ハロカルボン酸エステルが未反応で残る場合でも、ハロカルボン酸エステルとして、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルエステル或は４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルエステルを用いれば、これらはアルカリ加水分解によってラクトン或はヒドロキシカルボン酸に容易に変換され、除去が容易であること、等を見出し、高純度の目的脂肪酸を、通常、エステルとして９５％以上の反応収率（脂肪酸として８５％以上の単離収率）で得ることが出来る、工業化可能で、極めて優れた製造方法を確立することに成功した。
また、クロスカップリング反応（グリニアカップリング反応）以外の、銅触媒を用いる反応について鋭意検討を行った結果、クロスカップリング反応のブロモ脂肪酸エステルの替わりにアクリル酸エステルを用い、これに対して、上記グリニア試薬を共役付加反応させれば、目的とするカルボン酸エステルが得られることを新たに見出した。さらに、本反応においては、通常の共役付加反応の反応条件に加え、ＴＭＳＣｌ（トリメチルクロロシラン）及びＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン）を加えて反応を行うと高収率で目的物が得られることが判明した。グリニア試薬のアクリル酸エステルへの共役付加反応によって、カプシノイドの構成成分である脂肪酸の合成を試みた例は知られていない。
更にこのようにして得た脂肪酸を塩結晶とすることにより、簡便に目的脂肪酸を精製し、工業的に製造し得ることも見出した。すなわち、従来、カプシノイドの脂肪酸の塩結晶については全く知られていなかったが、本発明者らが、脂肪酸と塩基（金属、有機アミン、アンモニア等）との塩について鋭意検討を行った結果、（１）結晶性が良く、脂肪酸の結晶化による精製に有効で尚且つ保存にも有効と考えられる新規な塩結晶を多数見出し、（２）塩結晶の形成による不飽和脂肪酸（例えば、トランス−８−メチル−６−ノネン酸）の精製法（シス体との分割精製）を確立し、これらの発見が高純度の脂肪酸を得るための工業的精製方法として有効であることを明らかにした。
以上、カプシノイドの脂肪酸の製造法に関し、種々の新規知見を得て本発明を完成した。
以下に説明するように、本発明は、カプシノイドの脂肪酸の製造法として、銅触媒を用いるクロスカップリング法及び共役付加法に関する。また、脂肪酸の新規な塩結晶、それらを用いた脂肪酸の精製法に関する。
即ち、本発明は、下記の内容、すなわち、［１］から［２０］に記載の脂肪酸の製造方法、［２１］から［２３］に記載の脂肪酸の新規な塩またはその結晶、［２４］から［２６］に記載の脂肪酸の精製方法、および［２７］と［２８］に記載のカプシノイドの製造方法を含むものである。
１．下記一般式（２）：
で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、−５℃〜１０℃にて、下記一般式（３）：
で表されるハロカルボン酸エステルとのクロスカップリング反応に供し、下記一般式（４）：
で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、
該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、
を有することを特徴とする、下記一般式（５）：
で表される脂肪酸の製造方法。
２．グリニア試薬が、下記一般式（１）：
で表されるアルキルハライド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、上記１．記載の製造方法。
３．Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつｍが０である、上記１．または２．のいずれか記載の製造方法。
４．ＸおよびＸ’が臭素原子であり、Ｒがメチル基又はエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝４〜７であり、Ａがビニレン基の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝２〜７である、上記１．から３．のいずれか記載の製造方法。
５．ＸおよびＸ’が臭素原子であり、Ｒがエチル基であり、Ａが結合であり、ｍ＋ｎ＝１または２であり、かつｐ＝４である、上記１．から４．のいずれか記載の製造方法。
６．一般式（５）で表される脂肪酸が、８−メチルノナン酸、トランス−８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸である、上記１．から５．のいずれか記載の製造方法。
７．クロスカップリング反応に使用される銅触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）および臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィドからなる群より選ばれるものである、上記１．から６．のいずれか記載の製造方法。
８．クロスカップリング反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、上記１．から７．のいずれか記載の製造方法。
９．クロスカップリング反応がトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）の共存下にて行われる、上記１．から８．のいずれか記載の製造方法。
１０．下記一般式（２’）：
で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、下記一般式（６）：
で表されるアクリル酸エステルとの共役付加反応に供し、下記一般式（４’）：
で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、
該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、
を有することを特徴とする、下記一般式（５’）：
で表される脂肪酸の製造方法。
１１．グリニア試薬が、下記一般式（１’）：
で表されるアルキルハライド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、上記１０．記載の製造方法。
１２．Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつｍ’が０である、上記１０．または１１．記載の製造方法。
１３．Ｘが臭素原子であり、Ｒがメチル基又はエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ’＋ｎ’＝３または４であり、Ａがビニレン基の場合ｍ’＋ｎ’＝１または２である、上記１０．から１２．のいずれか記載の製造方法。
１４．一般式（５’）で表される脂肪酸が、８−メチルノナン酸、トランス−８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸である、上記１０．から１３．のいずれか記載の製造方法。
１５．共役付加反応に使用される銅触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）および臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィドからなる群より選ばれるものである、上記１０．から１４．のいずれか記載の製造方法。
１６．共役付加反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、上記１０．から１５．のいずれか記載の製造方法。
１７．共役付加反応がトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）の共存下にて行われる、上記１０．から１６．のいずれか記載の製造方法。
１８．共役付加反応の反応温度が−７８℃から５０℃の範囲内である、上記１０．から１７．のいずれか記載の製造方法。
１９．反応により得られる脂肪酸と塩基との塩結晶を形成することによって不純物を除去する工程を更に有することを特徴とする、上記１．から１８．のいずれか記載の製造方法。
２０．脂肪酸と塩結晶を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジンおよびＤ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、上記１９．に記載の製造方法。
２１．下記一般式（５）：
で表される脂肪酸と塩基との塩またはその結晶。
２２．Ｒ１およびＲ２がメチル基またはエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝４〜７であり、Ａがビニレン基の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝２〜７である、上記２１．記載の塩またはその結晶。
２３．脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジン、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、上記２１．または２２．のいずれか記載の塩またはその結晶。
２４．下記一般式（５ａ）：
で表される脂肪酸とそのシス異性体との混合物を、塩基と反応させて塩を形成し、形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて上記一般式（５ａ）で表される脂肪酸の塩をシス異性体の塩と分離する工程を有することを特徴とする、上記一般式（５ａ）で表される脂肪酸の精製方法。
２５．Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつ、ｑ＝３または４である、上記２４．記載の精製方法。
２６．脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジン、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、上記２４．または２５．記載の精製方法。
２７．上記１．から２０．のいずれか記載の方法で得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、カプシノイドの製造方法。
２８．上記２１．から２３．のいずれか記載の塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、カプシノイドの製造方法。
また、本発明には、目的とする脂肪酸を合成するために用いられる新規臭化アルキル、臭化アルケニル並びにそれらの新規合成法も含まれる。新規合成法の例としては、５−メチルヘキサン酸をエステル化、還元、メシル化、ブロモ化することによって１−ブロモ−５−メチルヘキサンを合成する方法を挙げることができる。また、イソバレルアルデヒドとマロン酸とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応で得られるｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸を同様に変換して１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセンを合成する方法も挙げることができる。
銅触媒の存在下での各種グリニア試薬とブロモ脂肪酸エステルとのクロスカップリング反応、又はアクリル酸エステルとの共役付加反応によって、カプシノイドの構成成分である脂肪酸を高収率かつ高純度で得ることが出来る。また、脂肪酸の塩結晶を利用することによって、該脂肪酸を精製すること、安定に保存すること等が可能となる。
以下、本発明について実施の形態を説明する。
本発明を、一般式（２）又は（２’）で表されるグリニア試薬（以下、グリニア試薬（２）又は（２’）と略す）と、一般式（３）で表されるハロカルボン酸エステル（以下、ハロカルボン酸エステル（３）と略す）とのクロスカップリング反応、或は、一般式（６）で表されるアクリル酸エステル（以下、アクリル酸エステル（６）と略す）との共役付加反応による、一般式（５）又は（５’）で表される脂肪酸（以下、脂肪酸（５）又は（５’）と略す）の製造方法、当該脂肪酸の塩基（金属、有機アミン、アンモニア）との塩結晶、ならびに、その塩結晶を利用することによる当該脂肪酸の精製方法を中心に、以下に詳細に説明するが、これらを代表例として説明するものであり、本発明は以下に述べる内容に限定されるものでは無い。
まず、本発明における一般式の符号Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｘ’、ｍ、ｍ’ｎ、ｎ’、ｐおよびｑの定義について説明する。
Ｒは、カルボキシル基の保護基であり、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基である。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、炭素数１乃至６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はメチル基またはエチル基であり、より好ましくは共にメチル基である。
Ａは、結合またはビニレン基である。Ａが結合の場合とは、例えば式（１）が、下記式（６）で表される場合を指し、
Ａがビニレン基の場合とは、例えば式（１）が、下記式（７）又は（８）で表される場合を指す。
Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｘ’はハロゲン原子、メタンスルフォニルオキシ基、パラトルエンスルフォニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルフォニルオキシ基であり、ハロゲン原子とは、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子又は塩素原子であり、とりわけ好ましくは臭素原子である。
ｍおよびｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝１〜５を満足するような０〜５の整数である。ｐは、１から５の整数である。好ましくは、Ａが結合の場合、ｍ＋ｎ＋ｐは４〜７であり、より好ましくはｍ＋ｎ＝１または２かつｐ＝４である。また、好ましくは、Ａがビニレン基の場合、ｍ＋ｎ＋ｐは２〜７である。より好ましくは、ｍは０である。
ｍ’およびｎ’はそれぞれ、ｍ’＋ｎ’＝１〜４を満足するような０〜４の整数である。好ましくは、Ａが結合の場合、ｍ’＋ｎ’は３または４であり、Ａがビニレン基の場合、ｍ’＋ｎ’は１または２である。より好ましくは、ｍ’は０である。
ｑは、１から７の整数であり、好ましくは３または４であり、より好ましくは４である。
脂肪酸（５）又は（５’）の具体例としては、好ましくは、以下の表１および表２に記載の化合物が挙げられ、より好ましくは、８−メチルノナン酸、８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸であり、更に好ましくは、ビニレン基の立体構造はトランス構造である。
次に、脂肪酸（５）又は（５’）の製造方法について説明する。
まず、一般式（１）または（１’）で表されるアルキルハライドまたはアルケニルハライド（以下、アルキルハライドまたはアルケニルハライド（１）又は（１’）と略す）を、グリニア試薬（２）または（２’）に変換する工程について説明する。
グリニア試薬（２）または（２’）の原料として用いるアルキルハライドまたはアルケニルハライド（１）または（１’）のほとんどは、安価な試薬として入手できるが、幾つかの化合物は、対応するカルボン酸やアルコールから数段階で合成することができる。例えば、１−ブロモ−５−メチルヘキサンは、５−メチルヘキサン酸をエステル化、還元、メシル化、ブロモ化することによって合成することができる。また、１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセンは、イソバレルアルデヒドとマロン酸とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応（Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０（８），１５４１（１９８３））で得られるｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸を同様に変換して合成することができる。
グリニア試薬（２）または（２’）は、アルキルハライドまたはアルケニルハライド（１）または（１’）とマグネシウムとを常法に従って反応させることによって調製することができる。
次に、グリニア試薬（２）とハロカルボン酸エステル（３）とのクロスカップリング反応により、一般式（４）で表されるカルボン酸エステル（以下、カルボン酸エステル（４）と略す）を生成する工程について説明する。
例えば、カルボン酸エステル（４）は、ハロカルボン酸エステル（３）と銅触媒とを溶解した溶液に、−５℃〜１０℃にて、グリニア試薬（２）を加える（好ましくは滴下する）ことによって製造することが出来る。ハロカルボン酸エステル（３）は、公知の方法により、環状ケトンのＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化を経て数段階で合成することができるが、その製造方法はこれに限られるものではない。
銅触媒としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（ＣｕＣｌ２＋２ＬｉＣｌ））、臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド（ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ）等を用いることが出来る。しかし、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４を用いた場合には、ハロカルボン酸エステル（３）においてハロゲン原子の交換反応が起こり、ハロゲン化アルキルとしては反応性の乏しいクロロカルボン酸エステルが生成して不純物として残存し、目的物の精製が困難になることがあるので、反応によってはＣｕＢｒ等のＩ価の銅触媒を用いた方が良い。銅触媒は、グリニア試薬（２）とハロカルボン酸エステル（３）のエステル基との反応を十分抑制できる量を用いれば良く、例えば、ハロカルボン酸エステル（３）に対して０．５から２０モル％、望ましくは１から１０モル％、更に望ましくは１から５モル％の範囲で使用することが出来る。銅触媒の量が０．５モル％よりも少ないと、副生物（グリニア試薬（２）とハロカルボン酸エステル（３）のエステル基との反応によって生成するケトンやアルコール）の生成割合が高くなることがあり、２０モル％よりも多いと、後処理の際、不溶物が析出して、分液操作等の操作性が悪くなることがある。
反応温度は、−２０℃から１５℃の範囲であり、好ましくは−５℃から１０℃の範囲であり、更に好ましくは−３℃から５℃の範囲である。反応温度が−２０℃よりも低いと、反応液の撹拌効率が悪くなり、１５℃よりも高いと、副生物の生成割合が高くなる。なお、反応温度は、例えば、グリニア試薬の滴下速度を適宜調整すること等によって制御することが出来る。
また、反応時間は、グリニア試薬（２）およびハロカルボン酸エステル（３）の種類等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、グリニア試薬（２）の滴下終了後、１５分〜３時間であり、好ましくは３０分〜２時間である。
グリニア試薬（２）は、ハロカルボン酸エステル（３）が十分消失し、なおかつ副生物のケトンやアルコールの生成を十分抑えられる範囲の量で使用すれば良く、当業者であれば簡易な予備実験により必要量を知ることが出来るが、例えば、ハロカルボン酸エステル（３）に対して１から３当量、好ましくは１．２から２．２当量、より好ましくは１．６から１．９当量の範囲で使用することができる。グリニア試薬（２）の量が１当量よりも少ないと、グリニア試薬（２）に対して過剰のハロカルボン酸エステル（３）が未反応のまま反応系中に残存し、それによって後の目的の脂肪酸の精製が困難となる場合があり、３当量よりも多いと、グリニア試薬（２）がハロカルボン酸エステル（３）のエステル基と優先的に反応し、それによって副生物であるケトンおよびアルコールの生成割合が増大する場合がある。
クロスカップリング反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）等を使用することができ、好ましくは、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵおよびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである。さらに好ましくは、グリニア試薬（２）の調製が容易であるＴＨＦと銅触媒を十分に溶解せしめるのに有効であるＮＭＰとの混合溶媒が有利に使用され得る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、グリニア試薬（２）およびハロカルボン酸エステル（３）の種類等に応じて適宜選択すればよい。なお、ＮＭＰを使用する場合、その量は、ハロカルボン酸エステル（３）に対して好ましくは１から１０当量、より好ましくは３から５当量であればよい。ＮＭＰの量が１当量よりも少ないと、副生物の生成割合が高くなることがあり、１０当量よりも多いと、反応収率が低下することがある。
クロスカップリング反応をきれいにかつ高収率で進行させるために、添加剤を反応系に加えてもよい。添加剤としては、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）等が挙げられる。ＴＭＳＣｌは、特に、ハロカルボン酸エステル（３）として３−ブロモプロピオン酸エステルを用いる場合、収率を向上させるために有効である。ＴＭＳＣｌの添加量は、好ましくはハロカルボン酸エステル（３）に対して０．５から４．０当量、より好ましくは１．０から２．０当量である。ＴＭＳＣｌの添加量が０．５当量よりも少ないと、ハロカルボン酸エステル（３）の脱離反応等の副反応が進行することがある。
上記条件でクロスカップリング反応を行えば、反応の選択性は非常に高く、一般に９０％以上の純度で目的物のカルボン酸エステル（４）を得ることが出来る。この段階でカルボン酸エステル（４）を減圧蒸留すれば純度を更に向上させることが出来る。
なお、クロスカップリング反応において、ハロカルボン酸エステル（３）としてブロモカルボン酸エステルを用いた場合には、反応が完結していないと、得られる脂肪酸（５）に、未反応のブロモカルボン酸エステルに由来するブロモカルボン酸が不純物として混入することがあり、あるいは、ブロモカルボン酸エステルを用いてさらに銅触媒としてＬｉ２ＣｕＣｌ触媒を用いた場合には、得られる脂肪酸（５）に、ハロゲン原子の交換反応によって生成したクロロカルボン酸エステルに由来するクロロカルボン酸が不純物として混入することがある。目的の脂肪酸（５）をこれら副生物と分離するのは困難を伴う場合がある。しかしながら、たとえこのような不純物が反応混合物に混入した場合にも、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチル等の、塩基で処理することにより６員環ラクトン或はヒドロキシカルボン酸を容易に形成する基質をハロカルボン酸エステル（３）として用いれば、カルボン酸エステル（４）生成後に塩基処理し、次いで抽出操作或は減圧蒸留することによって、塩基処理で生成した６員環ラクトン或はヒドロキシカルボン酸を容易に除去できるメリットがある。従って、本クロスカップリング反応は、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エステルを用いると更に有利である。
次に、グリニア試薬（２’）とアクリル酸エステル（６）との共役付加反応により、一般式（４’）で表されるカルボン酸エステル（以下、カルボン酸エステル（４’）と略す）を生成する工程について説明する。
例えば、カルボン酸エステル（４’）は、グリニア試薬（２’）と銅触媒とを溶解した溶液に、アクリル酸エステル（６）の溶液を加える（好ましくは滴下する）ことによって合成することが出来る。
銅触媒としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（ＣｕＣｌ２＋２ＬｉＣｌ））、臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド（ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ）等を用いることが出来る。銅触媒は、共役付加反応を優先し、グリニア試薬（２’）とアクリル酸エステル（６）のエステル基との反応を十分抑制できる量を用いれば良く、例えば、グリニア試薬（２’）に対して０．５から１０モル％、望ましくは１から５モル％の範囲で使用することが出来る。銅触媒の量が０．５モル％よりも少ないと、グリニア試薬（２’）とアクリル酸エステル（６）のエステル基との反応が優先することがあり、１０モル％よりも多いと、後処理の際、不溶物が析出して、分液操作等の操作性が悪くなることがある。
反応温度は、好ましくは−９０℃から５０℃の範囲であり、より好ましくは−７８℃から５０℃の範囲であり、さらに好ましくは−７８℃から１０℃の範囲である。反応温度が−９０℃よりも低いと、反応液の撹拌効率が悪くなり、５０℃よりも高いと、副生物の生成割合が高くなる。
また、反応時間は、グリニア試薬（２’）およびアクリル酸エステル（６）の種類等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、アクリル酸エステル（６）の滴下終了後、室温に昇温して、０．５時間〜５時間であり、好ましくは１時間〜２時間である。
グリニア試薬（２’）は、アクリル酸エステル（６）が十分消失し、なおかつ副生物の生成を十分抑えられる範囲の量で使用すれば良く、例えば、アクリル酸エステル（６）に対して０．５から２．０当量、望ましくは０．８から１．３当量の範囲で使用することができる。グリニア試薬（２’）の量が０．５当量よりも少ないと、未反応のアクリル酸エステル（６）が反応系中に残存し、それによって後の目的の脂肪酸の精製が困難となる場合があり、２．０当量よりも多いと、グリニア試薬（２’）がアクリル酸エステル（６）のエステル基と優先的に反応し、それによって副生物であるケトンおよびアルコールの生成割合が増大する場合がある。
共役付加反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）等を使用することができ、好ましくは、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵおよびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである。さらに好ましくは、グリニア試薬（２’）の調製が容易であるＴＨＦと銅触媒を十分に溶解せしめるのに有効であるＤＭＰＵとの混合溶媒が有利に使用され得る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、グリニア試薬（２’）およびアクリル酸エステル（６）の種類等に応じて適宜選択すればよい。なお、ＤＭＰＵを使用する場合、その量は、グリニア試薬（２’）に対して好ましくは０．５から４．０当量、より好ましくは１．０から２．０当量であればよい。ＤＭＰＵの量が０．５当量よりも少ないと、副生物の生成割合が高くなることがあり、４．０当量よりも多いと、反応収率が低下したり、低温下における撹拌に支障をきたすことがある。
共役付加反応を高純度かつ高収率で進行させるために、添加剤を反応系に加えてもよい。添加剤としては、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）等が挙げられる。ＴＭＳＣｌは、特に、アクリル酸エステル（６）の溶液中に共存させるのが有効である。ＴＭＳＣｌの添加量は、好ましくはアクリル酸エステル（６）に対して０．５から４．０当量、より好ましくは１．０から２．０当量である。ＴＭＳＣｌの添加量が０．５当量よりも少ないと、グリニア試薬（２’）とアクリル酸エステル（６）のエステル基との反応が優先することがある。
上記条件で共役付加反応を行えば、反応の選択性は非常に高く、一般に７０％以上の純度で目的物のカルボン酸エステル（４’）を得ることが出来る。
次に、カルボン酸エステル（４）または（４’）を加水分解する工程について説明する。
このような加水分解は、公知の手段・条件によって行うことができ、例えば、酸（塩酸、硫酸など）を用いてもよく、またアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）を用いてもよいが、反応後に水溶液を有機溶剤で洗って不純物を除去することが出来るので、アルカリを用いて加水分解するのがより望ましい。アルカリは、カルボン酸エステル（４）または（４’）に対して１から５当量、好ましくは１．２から２．５当量用いることができる。溶媒としては、例えば、水とメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリルなどとの混合溶媒などが挙げられ、その使用量は、適宜設定することができ、例えば、カルボン酸エステル（４）または（４’）に対して１０から２０倍量（容量）である。加水分解処理の際の反応条件は、適宜設定することができ、例えば、０〜１００℃で１〜２４時間である。
次いで、例えば、加水分解後の水溶液を、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン等で洗浄した後に塩酸、硫酸、リン酸等で酸性とし、ヘキサン等で抽出して、不純物の大部分を除去することによって、目的の脂肪酸（５）又は（５’）を得ることが出来る。得られた脂肪酸（５）又は（５’）の精製方法としては、反応粗製物の純度により、各種塩基と塩結晶を形成させて再結晶する方法、減圧蒸留する方法、クロマトグラフィーで精製する方法或いはこれらを組み合わせた方法等を採用することができるが、操作の簡便性という点では後述する塩結晶を形成させて再結晶する方法が優れており、とりわけ、合成する化合物が不飽和結合を有する場合や、工業的スケールの製造時には好ましい。
次に、脂肪酸（５）の精製方法について説明する。
当該精製方法は、脂肪酸（５）と塩基との塩結晶を形成することによって不純物を除去する工程を有する。なお、該工程は、脂肪酸（５）の製造方法にも含まれ得る。
塩結晶の形成方法は、特に限定されるものではなく、例えば、塩結晶は、脂肪酸（５）と塩基とを溶媒中で攪拌することによって形成され得る。
塩基としては、金属、有機アミン、アンモニア等を利用することが出来る。具体的には、金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム等、有機アミンとしては、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、ＬまたはＤＬ−リジン、Ｄ、ＬまたはＤＬ−アルギニン等が挙げられる。
脂肪酸（５）と反応させる塩基の量は、反応系中の全ての脂肪酸（５）が塩結晶を形成し得るような量であればよく、例えば、脂肪酸（５）に対して、好ましくは０．８〜１．２当量、より好ましくは０．９〜１．１当量である。塩基の量が０．８当量よりも少ないと、塩基に対して過剰の脂肪酸（５）が塩を形成できずに反応系中に残存し、それによって塩結晶の収率が低下することがあり、１．２当量よりも多いと、同様に塩の形成が阻害されることがある。ジアミンの場合、これらの半分の（当）量を用いれば良いのは言うまでも無い。
溶媒としては、それぞれの塩結晶を高収率・高純度で与え得るものを適宜選択すれば良く、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、アセトン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン溶媒或はこれらの混合溶媒を利用することが出来る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、脂肪酸（５）および塩基の種類等に応じて適宜選択すればよい。
塩結晶を形成する際の反応条件は、脂肪酸（５）、塩基、溶媒の種類、それらの組み合わせ等に応じて適宜選択すればよい。
上記のようにして脂肪酸（５）と塩基との塩結晶を形成することによって、次いで、必要に応じて再結晶することによって、脂肪酸（５）以外の反応副生物、例えばアルコールやケトンは容易に効率よく除去することが出来る。
次いで、得られた塩結晶を、酸性水溶液、例えば塩酸水溶液に加えた後に、ヘキサン等で抽出することによって、高純度の目的の脂肪酸（５）を再生することが出来る。
次いで、一般式（５ａ）で表される脂肪酸（一般式（５）において、Ａ＝ビニレン基、ｍ＝０およびｎ＋ｐ＝ｑ；以下、脂肪酸（５ａ）と略す）の精製方法について説明する。
当該精製方法は、不飽和脂肪酸の立体（幾何）異性体（シス−トランス異性体）の混合物を分離する工程、より詳細には、脂肪酸（５ａ）とそのシス異性体との混合物を、塩基と反応させて塩を形成し、形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて脂肪酸（５ａ）の塩をシス異性体の塩と分離する工程を有する。
なお、塩の形成についての詳細（方法、塩基、反応溶媒、反応条件等）は、上記脂肪酸（５）の精製方法における塩結晶の形成についての説明を参照することができる。
上記工程において、「形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて脂肪酸（５ａ）の塩をシス異性体の塩と分離する」とは、例えば、晶析、スラリー洗浄、再結晶化等によって塩を分離することをいう。
さらに、上記精製方法の具体例を以下に示す。
カプシノイド構成成分の脂肪酸の一つであるトランス−８−メチル−６−ノネン酸とそのシス異性体（シス−８−メチル−６−ノネン酸）との混合物は、蒸留やクロマトグラフィーでは分離することは不可能であるが、上記工程（塩基と塩を形成すること）によって容易に分離することができる。例えば、シス−２−アミノシクロヘキサノールを塩基として用いれば、１２％程度のシス−８−メチル−６−ノネン酸を含有するトランス−８−メチル−６−ノネン酸を２、３回晶析することによって、トランス−８−メチル−６−ノネン酸を９７％以上の純度で得ることが出来る。
次に、脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶について説明する。
カプシノイド構成成分の脂肪酸の塩またはその結晶を調製する試みは今まで行われたことがなかったが、該塩またはその結晶の形成に適した塩基及び溶媒を選択することにより、当該脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶を調製することが出来る。
なお、塩またはその結晶の形成についての詳細（方法、塩基、反応溶媒、反応条件等）は、上記脂肪酸（５）の精製方法における塩結晶の形成についての説明を参照することができる。
本発明においては、８−メチルノナン酸、８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸と塩基との塩またはその結晶が好ましく、これら脂肪酸と、ナトリウム、カルシウム、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニンまたはアンモニアとの塩またはその結晶がより好ましい。
次に、脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶を用いたカプシノイドの製造方法について説明する。
当該製造方法は、上記の脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、得られる脂肪酸（５）をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有する。
酸性溶液としては、塩を溶解して塩を解離させ、脂肪酸（５）を遊離させるのに十分な酸性溶液であれば特に限定されるものではなく、例えば、塩酸溶液、クエン酸溶液、硫酸溶液等が挙げられ、好ましくは酸性水溶液、例えば、塩酸水溶液である。有機溶媒としては、得られる脂肪酸を十分に溶解することができるものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル等が挙げられる。このように脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出することによって、高純度の脂肪酸（５）を高収率で得ることができる。このようにして得た脂肪酸（５）を減圧蒸留すれば、更に純度が高く、有機溶剤を含まない状態で得ることができる。
なお、塩基との塩結晶を用いる精製工程は、反応で得られた脂肪酸の純度によって省略することもできる。
次いで、得られる脂肪酸（５）は、リパーゼ存在下でのバニリルアルコールとの反応に供される。該反応の反応条件（反応基質（脂肪酸（５）およびバニリルアルコール）およびリパーゼの使用量、溶媒の種類および使用量、反応温度、反応時間等）は、脂肪酸（５）の種類等に応じて適宜選択すればよく、例えば、Ｋ．Ｋｏｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６６，３１９（２００２）或いは特開２０００−３１２５９８号公報に記載の条件を採用することができる。
当該カプシノイドの製造方法によって、高純度でかつ高品質のカプシノイド類を高収率で合成することが出来る。
以上述べたように、本発明の製造方法は、操作が簡便であり、既存の技術よりも短時間で高収率かつ高純度でカプシノイド構成成分の脂肪酸を工業生産できる点で、極めて有用である。
本発明を、一般式（２）又は（２’）で表されるグリニア試薬（以下、グリニア試薬（２）又は（２’）と略す）と、一般式（３）で表されるハロカルボン酸エステル（以下、ハロカルボン酸エステル（３）と略す）とのクロスカップリング反応、或は、一般式（６）で表されるアクリル酸エステル（以下、アクリル酸エステル（６）と略す）との共役付加反応による、一般式（５）又は（５’）で表される脂肪酸（以下、脂肪酸（５）又は（５’）と略す）の製造方法、当該脂肪酸の塩基（金属、有機アミン、アンモニア）との塩結晶、ならびに、その塩結晶を利用することによる当該脂肪酸の精製方法を中心に、以下に詳細に説明するが、これらを代表例として説明するものであり、本発明は以下に述べる内容に限定されるものでは無い。
まず、本発明における一般式の符号Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｘ’、ｍ、ｍ’ｎ、ｎ’、ｐおよびｑの定義について説明する。
Ｒは、カルボキシル基の保護基であり、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基である。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、炭素数１乃至６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はメチル基またはエチル基であり、より好ましくは共にメチル基である。
Ａは、結合またはビニレン基である。Ａが結合の場合とは、例えば式（１）が、下記式（６）で表される場合を指し、
ｍおよびｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝１〜５を満足するような０〜５の整数である。ｐは、１から５の整数である。好ましくは、Ａが結合の場合、ｍ＋ｎ＋ｐは４〜７であり、より好ましくはｍ＋ｎ＝１または２かつｐ＝４である。また、好ましくは、Ａがビニレン基の場合、ｍ＋ｎ＋ｐは２〜７である。より好ましくは、ｍは０である。
ｍ’およびｎ’はそれぞれ、ｍ’＋ｎ’＝１〜４を満足するような０〜４の整数である。好ましくは、Ａが結合の場合、ｍ’＋ｎ’は３または４であり、Ａがビニレン基の場合、ｍ’＋ｎ’は１または２である。より好ましくは、ｍ’は０である。
ｑは、１から７の整数であり、好ましくは３または４であり、より好ましくは４である。
脂肪酸（５）又は（５’）の具体例としては、好ましくは、以下の表１および表２に記載の化合物が挙げられ、より好ましくは、８−メチルノナン酸、８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸であり、更に好ましくは、ビニレン基の立体構造はトランス構造である。
まず、一般式（１）または（１’）で表されるアルキルハライドまたはアルケニルハライド（以下、アルキルハライドまたはアルケニルハライド（１）又は（１’）と略す）を、グリニア試薬（２）または（２’）に変換する工程について説明する。
グリニア試薬（２）または（２’）の原料として用いるアルキルハライドまたはアルケニルハライド（１）または（１’）のほとんどは、安価な試薬として入手できるが、幾つかの化合物は、対応するカルボン酸やアルコールから数段階で合成することができる。例えば、１−ブロモ−５−メチルヘキサンは、５−メチルヘキサン酸をエステル化、還元、メシル化、ブロモ化することによって合成することができる。また、１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセンは、イソバレルアルデヒドとマロン酸とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応（Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０（８），１５４１（１９８３））で得られるｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸を同様に変換して合成することができる。
グリニア試薬（２）または（２’）は、アルキルハライドまたはアルケニルハライド（１）または（１’）とマグネシウムとを常法に従って反応させることによって調製することができる。
次に、グリニア試薬（２）とハロカルボン酸エステル（３）とのクロスカップリング反応により、一般式（４）で表されるカルボン酸エステル（以下、カルボン酸エステル（４）と略す）を生成する工程について説明する。
例えば、カルボン酸エステル（４）は、ハロカルボン酸エステル（３）と銅触媒とを溶解した溶液に、−５℃〜１０℃にて、グリニア試薬（２）を加える（好ましくは滴下する）ことによって製造することが出来る。ハロカルボン酸エステル（３）は、公知の方法により、環状ケトンのＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化を経て数段階で合成することができるが、その製造方法はこれに限られるものではない。
銅触媒としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（ＣｕＣｌ２＋２ＬｉＣｌ））、臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド（ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ）等を用いることが出来る。しかし、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４を用いた場合には、ハロカルボン酸エステル（３）においてハロゲン原子の交換反応が起こり、ハロゲン化アルキルとしては反応性の乏しいクロロカルボン酸エステルが生成して不純物として残存し、目的物の精製が困難になることがあるので、反応によってはＣｕＢｒ等のＩ価の銅触媒を用いた方が良い。銅触媒は、グリニア試薬（２）とハロカルボン酸エステル（３）のエステル基との反応を十分抑制できる量を用いれば良く、例えば、ハロカルボン酸エステル（３）に対して０．５から２０モル％、望ましくは１から１０モル％、更に望ましくは１から５モル％の範囲で使用することが出来る。銅触媒の量が０．５モル％よりも少ないと、副生物（グリニア試薬（２）とハロカルボン酸エステル（３）のエステル基との反応によって生成するケトンやアルコール）の生成割合が高くなることがあり、２０モル％よりも多いと、後処理の際、不溶物が析出して、分液操作等の操作性が悪くなることがある。
反応温度は、−２０℃から１５℃の範囲であり、好ましくは−５℃から１０℃の範囲であり、更に好ましくは−３℃から５℃の範囲である。反応温度が−２０℃よりも低いと、反応液の撹拌効率が悪くなり、１５℃よりも高いと、副生物の生成割合が高くなる。なお、反応温度は、例えば、グリニア試薬の滴下速度を適宜調整すること等によって制御することが出来る。
また、反応時間は、グリニア試薬（２）およびハロカルボン酸エステル（３）の種類等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、グリニア試薬（２）の滴下終了後、１５分〜３時間であり、好ましくは３０分〜２時間である。
グリニア試薬（２）は、ハロカルボン酸エステル（３）が十分消失し、なおかつ副生物のケトンやアルコールの生成を十分抑えられる範囲の量で使用すれば良く、当業者であれば簡易な予備実験により必要量を知ることが出来るが、例えば、ハロカルボン酸エステル（３）に対して１から３当量、好ましくは１．２から２．２当量、より好ましくは１．６から１．９当量の範囲で使用することができる。グリニア試薬（２）の量が１当量よりも少ないと、グリニア試薬（２）に対して過剰のハロカルボン酸エステル（３）が未反応のまま反応系中に残存し、それによって後の目的の脂肪酸の精製が困難となる場合があり、３当量よりも多いと、グリニア試薬（２）がハロカルボン酸エステル（３）のエステル基と優先的に反応し、それによって副生物であるケトンおよびアルコールの生成割合が増大する場合がある。
クロスカップリング反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）等を使用することができ、好ましくは、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵおよびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである。さらに好ましくは、グリニア試薬（２）の調製が容易であるＴＨＦと銅触媒を十分に溶解せしめるのに有効であるＮＭＰとの混合溶媒が有利に使用され得る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、グリニア試薬（２）およびハロカルボン酸エステル（３）の種類等に応じて適宜選択すればよい。なお、ＮＭＰを使用する場合、その量は、ハロカルボン酸エステル（３）に対して好ましくは１から１０当量、より好ましくは３から５当量であればよい。ＮＭＰの量が１当量よりも少ないと、副生物の生成割合が高くなることがあり、１０当量よりも多いと、反応収率が低下することがある。
クロスカップリング反応をきれいにかつ高収率で進行させるために、添加剤を反応系に加えてもよい。添加剤としては、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）等が挙げられる。ＴＭＳＣｌは、特に、ハロカルボン酸エステル（３）として３−ブロモプロピオン酸エステルを用いる場合、収率を向上させるために有効である。ＴＭＳＣｌの添加量は、好ましくはハロカルボン酸エステル（３）に対して０．５から４．０当量、より好ましくは１．０から２．０当量である。ＴＭＳＣｌの添加量が０．５当量よりも少ないと、ハロカルボン酸エステル（３）の脱離反応等の副反応が進行することがある。
上記条件でクロスカップリング反応を行えば、反応の選択性は非常に高く、一般に９０％以上の純度で目的物のカルボン酸エステル（４）を得ることが出来る。この段階でカルボン酸エステル（４）を減圧蒸留すれば純度を更に向上させることが出来る。
なお、クロスカップリング反応において、ハロカルボン酸エステル（３）としてブロモカルボン酸エステルを用いた場合には、反応が完結していないと、得られる脂肪酸（５）に、未反応のブロモカルボン酸エステルに由来するブロモカルボン酸が不純物として混入することがあり、あるいは、ブロモカルボン酸エステルを用いてさらに銅触媒としてＬｉ２ＣｕＣｌ触媒を用いた場合には、得られる脂肪酸（５）に、ハロゲン原子の交換反応によって生成したクロロカルボン酸エステルに由来するクロロカルボン酸が不純物として混入することがある。目的の脂肪酸（５）をこれら副生物と分離するのは困難を伴う場合がある。しかしながら、たとえこのような不純物が反応混合物に混入した場合にも、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチル等の、塩基で処理することにより６員環ラクトン或はヒドロキシカルボン酸を容易に形成する基質をハロカルボン酸エステル（３）として用いれば、カルボン酸エステル（４）生成後に塩基処理し、次いで抽出操作或は減圧蒸留することによって、塩基処理で生成した６員環ラクトン或はヒドロキシカルボン酸を容易に除去できるメリットがある。従って、本クロスカップリング反応は、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エステルを用いると更に有利である。
次に、グリニア試薬（２’）とアクリル酸エステル（６）との共役付加反応により、一般式（４’）で表されるカルボン酸エステル（以下、カルボン酸エステル（４’）と略す）を生成する工程について説明する。
例えば、カルボン酸エステル（４’）は、グリニア試薬（２’）と銅触媒とを溶解した溶液に、アクリル酸エステル（６）の溶液を加える（好ましくは滴下する）ことによって合成することが出来る。
銅触媒としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（ＣｕＣｌ２＋２ＬｉＣｌ））、臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド（ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ）等を用いることが出来る。銅触媒は、共役付加反応を優先し、グリニア試薬（２’）とアクリル酸エステル（６）のエステル基との反応を十分抑制できる量を用いれば良く、例えば、グリニア試薬（２’）に対して０．５から１０モル％、望ましくは１から５モル％の範囲で使用することが出来る。銅触媒の量が０．５モル％よりも少ないと、グリニア試薬（２’）とアクリル酸エステル（６）のエステル基との反応が優先することがあり、１０モル％よりも多いと、後処理の際、不溶物が析出して、分液操作等の操作性が悪くなることがある。
反応温度は、好ましくは−９０℃から５０℃の範囲であり、より好ましくは−７８℃から５０℃の範囲であり、さらに好ましくは−７８℃から１０℃の範囲である。反応温度が−９０℃よりも低いと、反応液の撹拌効率が悪くなり、５０℃よりも高いと、副生物の生成割合が高くなる。
また、反応時間は、グリニア試薬（２’）およびアクリル酸エステル（６）の種類等に応じて適宜選択すればよいが、例えば、アクリル酸エステル（６）の滴下終了後、室温に昇温して、０．５時間〜５時間であり、好ましくは１時間〜２時間である。
グリニア試薬（２’）は、アクリル酸エステル（６）が十分消失し、なおかつ副生物の生成を十分抑えられる範囲の量で使用すれば良く、例えば、アクリル酸エステル（６）に対して０．５から２．０当量、望ましくは０．８から１．３当量の範囲で使用することができる。グリニア試薬（２’）の量が０．５当量よりも少ないと、未反応のアクリル酸エステル（６）が反応系中に残存し、それによって後の目的の脂肪酸の精製が困難となる場合があり、２．０当量よりも多いと、グリニア試薬（２’）がアクリル酸エステル（６）のエステル基と優先的に反応し、それによって副生物であるケトンおよびアルコールの生成割合が増大する場合がある。
共役付加反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）等を使用することができ、好ましくは、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵおよびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである。さらに好ましくは、グリニア試薬（２’）の調製が容易であるＴＨＦと銅触媒を十分に溶解せしめるのに有効であるＤＭＰＵとの混合溶媒が有利に使用され得る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、グリニア試薬（２’）およびアクリル酸エステル（６）の種類等に応じて適宜選択すればよい。なお、ＤＭＰＵを使用する場合、その量は、グリニア試薬（２’）に対して好ましくは０．５から４．０当量、より好ましくは１．０から２．０当量であればよい。ＤＭＰＵの量が０．５当量よりも少ないと、副生物の生成割合が高くなることがあり、４．０当量よりも多いと、反応収率が低下したり、低温下における撹拌に支障をきたすことがある。
共役付加反応を高純度かつ高収率で進行させるために、添加剤を反応系に加えてもよい。添加剤としては、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）等が挙げられる。ＴＭＳＣｌは、特に、アクリル酸エステル（６）の溶液中に共存させるのが有効である。ＴＭＳＣｌの添加量は、好ましくはアクリル酸エステル（６）に対して０．５から４．０当量、より好ましくは１．０から２．０当量である。ＴＭＳＣｌの添加量が０．５当量よりも少ないと、グリニア試薬（２’）とアクリル酸エステル（６）のエステル基との反応が優先することがある。
上記条件で共役付加反応を行えば、反応の選択性は非常に高く、一般に７０％以上の純度で目的物のカルボン酸エステル（４’）を得ることが出来る。
次に、カルボン酸エステル（４）または（４’）を加水分解する工程について説明する。
このような加水分解は、公知の手段・条件によって行うことができ、例えば、酸（塩酸、硫酸など）を用いてもよく、またアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）を用いてもよいが、反応後に水溶液を有機溶剤で洗って不純物を除去することが出来るので、アルカリを用いて加水分解するのがより望ましい。アルカリは、カルボン酸エステル（４）または（４’）に対して１から５当量、好ましくは１．２から２．５当量用いることができる。溶媒としては、例えば、水とメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリルなどとの混合溶媒などが挙げられ、その使用量は、適宜設定することができ、例えば、カルボン酸エステル（４）または（４’）に対して１０から２０倍量（容量）である。加水分解処理の際の反応条件は、適宜設定することができ、例えば、０〜１００℃で１〜２４時間である。
次いで、例えば、加水分解後の水溶液を、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン等で洗浄した後に塩酸、硫酸、リン酸等で酸性とし、ヘキサン等で抽出して、不純物の大部分を除去することによって、目的の脂肪酸（５）又は（５’）を得ることが出来る。得られた脂肪酸（５）又は（５’）の精製方法としては、反応粗製物の純度により、各種塩基と塩結晶を形成させて再結晶する方法、減圧蒸留する方法、クロマトグラフィーで精製する方法或いはこれらを組み合わせた方法等を採用することができるが、操作の簡便性という点では後述する塩結晶を形成させて再結晶する方法が優れており、とりわけ、合成する化合物が不飽和結合を有する場合や、工業的スケールの製造時には好ましい。
次に、脂肪酸（５）の精製方法について説明する。
当該精製方法は、脂肪酸（５）と塩基との塩結晶を形成することによって不純物を除去する工程を有する。なお、該工程は、脂肪酸（５）の製造方法にも含まれ得る。
塩結晶の形成方法は、特に限定されるものではなく、例えば、塩結晶は、脂肪酸（５）と塩基とを溶媒中で攪拌することによって形成され得る。
塩基としては、金属、有機アミン、アンモニア等を利用することが出来る。具体的には、金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム等、有機アミンとしては、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、ＬまたはＤＬ−リジン、Ｄ、ＬまたはＤＬ−アルギニン等が挙げられる。
脂肪酸（５）と反応させる塩基の量は、反応系中の全ての脂肪酸（５）が塩結晶を形成し得るような量であればよく、例えば、脂肪酸（５）に対して、好ましくは０．８〜１．２当量、より好ましくは０．９〜１．１当量である。塩基の量が０．８当量よりも少ないと、塩基に対して過剰の脂肪酸（５）が塩を形成できずに反応系中に残存し、それによって塩結晶の収率が低下することがあり、１．２当量よりも多いと、同様に塩の形成が阻害されることがある。ジアミンの場合、これらの半分の（当）量を用いれば良いのは言うまでも無い。
溶媒としては、それぞれの塩結晶を高収率・高純度で与え得るものを適宜選択すれば良く、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、アセトン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン溶媒或はこれらの混合溶媒を利用することが出来る。使用する溶媒の量、および混合溶媒の混合比は、特に限定されるものではなく、脂肪酸（５）および塩基の種類等に応じて適宜選択すればよい。
塩結晶を形成する際の反応条件は、脂肪酸（５）、塩基、溶媒の種類、それらの組み合わせ等に応じて適宜選択すればよい。
上記のようにして脂肪酸（５）と塩基との塩結晶を形成することによって、次いで、必要に応じて再結晶することによって、脂肪酸（５）以外の反応副生物、例えばアルコールやケトンは容易に効率よく除去することが出来る。
次いで、得られた塩結晶を、酸性水溶液、例えば塩酸水溶液に加えた後に、ヘキサン等で抽出することによって、高純度の目的の脂肪酸（５）を再生することが出来る。
次いで、一般式（５ａ）で表される脂肪酸（一般式（５）において、Ａ＝ビニレン基、ｍ＝０およびｎ＋ｐ＝ｑ；以下、脂肪酸（５ａ）と略す）の精製方法について説明する。
当該精製方法は、不飽和脂肪酸の立体（幾何）異性体（シス−トランス異性体）の混合物を分離する工程、より詳細には、脂肪酸（５ａ）とそのシス異性体との混合物を、塩基と反応させて塩を形成し、形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて脂肪酸（５ａ）の塩をシス異性体の塩と分離する工程を有する。
なお、塩の形成についての詳細（方法、塩基、反応溶媒、反応条件等）は、上記脂肪酸（５）の精製方法における塩結晶の形成についての説明を参照することができる。
上記工程において、「形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて脂肪酸（５ａ）の塩をシス異性体の塩と分離する」とは、例えば、晶析、スラリー洗浄、再結晶化等によって塩を分離することをいう。
さらに、上記精製方法の具体例を以下に示す。
カプシノイド構成成分の脂肪酸の一つであるトランス−８−メチル−６−ノネン酸とそのシス異性体（シス−８−メチル−６−ノネン酸）との混合物は、蒸留やクロマトグラフィーでは分離することは不可能であるが、上記工程（塩基と塩を形成すること）によって容易に分離することができる。例えば、シス−２−アミノシクロヘキサノールを塩基として用いれば、１２％程度のシス−８−メチル−６−ノネン酸を含有するトランス−８−メチル−６−ノネン酸を２、３回晶析することによって、トランス−８−メチル−６−ノネン酸を９７％以上の純度で得ることが出来る。
次に、脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶について説明する。
カプシノイド構成成分の脂肪酸の塩またはその結晶を調製する試みは今まで行われたことがなかったが、該塩またはその結晶の形成に適した塩基及び溶媒を選択することにより、当該脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶を調製することが出来る。
なお、塩またはその結晶の形成についての詳細（方法、塩基、反応溶媒、反応条件等）は、上記脂肪酸（５）の精製方法における塩結晶の形成についての説明を参照することができる。
本発明においては、８−メチルノナン酸、８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸と塩基との塩またはその結晶が好ましく、これら脂肪酸と、ナトリウム、カルシウム、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニンまたはアンモニアとの塩またはその結晶がより好ましい。
次に、脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶を用いたカプシノイドの製造方法について説明する。
当該製造方法は、上記の脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、得られる脂肪酸（５）をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有する。
酸性溶液としては、塩を溶解して塩を解離させ、脂肪酸（５）を遊離させるのに十分な酸性溶液であれば特に限定されるものではなく、例えば、塩酸溶液、クエン酸溶液、硫酸溶液等が挙げられ、好ましくは酸性水溶液、例えば、塩酸水溶液である。有機溶媒としては、得られる脂肪酸を十分に溶解することができるものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル等が挙げられる。このように脂肪酸（５）と塩基との塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出することによって、高純度の脂肪酸（５）を高収率で得ることができる。このようにして得た脂肪酸（５）を減圧蒸留すれば、更に純度が高く、有機溶剤を含まない状態で得ることができる。
なお、塩基との塩結晶を用いる精製工程は、反応で得られた脂肪酸の純度によって省略することもできる。
次いで、得られる脂肪酸（５）は、リパーゼ存在下でのバニリルアルコールとの反応に供される。該反応の反応条件（反応基質（脂肪酸（５）およびバニリルアルコール）およびリパーゼの使用量、溶媒の種類および使用量、反応温度、反応時間等）は、脂肪酸（５）の種類等に応じて適宜選択すればよく、例えば、Ｋ．Ｋｏｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６６，３１９（２００２）或いは特開２０００−３１２５９８号公報に記載の条件を採用することができる。
当該カプシノイドの製造方法によって、高純度でかつ高品質のカプシノイド類を高収率で合成することが出来る。
以上述べたように、本発明の製造方法は、操作が簡便であり、既存の技術よりも短時間で高収率かつ高純度でカプシノイド構成成分の脂肪酸を工業生産できる点で、極めて有用である。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ４００（４００ＭＨｚ））によって同定した。融点はＹａｎａｃｏ社製ＭＰ５００Ｄを用いて測定した。ＧＣ−ＭＳは、ＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ社５８９０ＳＥＲＩＥＳＩＩ、５９７２ＳＥＲＩＥＳ、７６７３ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＲを用いて測定した。８−メチル−６−ノネン酸のトランス体とシス体との比は、ＹＭＣ社の脂肪酸分析キット［ＹＭＣ−ＰａｃｋＦＡ＆ラベル化試薬（２−ニトロフェニルヒドラジン）］を用いて決定した。
（実施例１）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その１）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（５．１１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（２８．９ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のうち４００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、イソペンチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を室温にて１時間かけてゆっくり滴下した後、さらに２時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液をＴＨＦで洗いながら綿栓濾過し、イソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全体量２００ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、塩化銅（Ｉ）（３５５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４６ｍｌ、４７８ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（２５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。続いて先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を０℃にて２時間かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２５．４ｇ）を得た。これを減圧蒸留し（２．９ｍｍＨｇ、８２℃）、８−メチルノナン酸エチルエステルを２０．２ｇ（収率８４％）、無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．１３−１．３３（ｍ，１１Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１４．６０，２２．９８，２５．３６，２７．５６，２８．３０，２９．５４，２９．８９，３４．７５，３９．３１，６０．４７，１７４．２
（実施例２）８−メチルノナン酸の合成（その１）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（４７３ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（３．２３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のうち１００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、イソペンチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を室温にて１５分かけてゆっくり滴下した後、さらに４５分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物をＴＨＦで洗いながら滴下漏斗に移し、イソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を調製した。
アルゴン雰囲気下、塩化銅（Ｉ）（４０．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（２．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに５分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃にて２５分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２．７５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ測定により、未反応の５−ブロモ吉草酸エチルエステルが若干量残存していたことを確認した。
得られた粗生成物（２．７５ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２ＭＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）にて２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２．０７ｇ）を得た。これをクーゲルロールにて減圧蒸留し（１．７ｍｍＨｇ、１８０℃）、８−メチルノナン酸を２．００ｇ（２段階収率８７％）、無色透明油状物質として得た。クロスカップリング反応時に若干量残存していた５−ブロモ吉草酸エチルエステルは加水分解工程にて淘汰されたことを１Ｈ−ＮＭＲ測定により確認した。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），１．１４−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２２．９５，２５．０４，２７．５５，２８．１２，２９．４７，２９．８８，３４．５１，３９．３１，１８１．０
ＧＣ−ＭＳ：Ｍ＝１７２．
（実施例３）８−メチルノナン酸の合成（その２）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（４７３ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（３．２３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のうち１００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、イソペンチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を室温にて１５分かけてゆっくり滴下した後、さらに４５分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物をＴＨＦで洗いながら滴下漏斗に移し、イソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を調製した。
アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（７６．３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（２．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに５分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃にて２５分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２．７５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ測定により、未反応の５−ブロモ吉草酸エチルエステルが若干量残存していたことを確認した。
得られた粗生成物（２．７５ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）にて２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２．０６ｇ）を得た。これをクーゲルロールにて減圧蒸留し（２．１ｍｍＨｇ、１８０℃）、８−メチルノナン酸を１．９７ｇ（２段階収率８６％）、無色透明油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．４％であった。
（実施例４）８−メチルノナン酸の合成（その３）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（５．３７ｇ、２２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（３１．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のうち２００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加え、イソペンチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液を室温にて１時間かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液をＴＨＦで洗いながら綿栓濾過し、イソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全量２００ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（３８５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３６．８ｍｌ、３８３ｍｍｏｌ）に溶解させた。ＴＨＦ（７４ｍｌ）を加え、反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、ＬｉＣｌ（２４３ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１５分撹拌後、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（２０．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに５分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全量２００ｍｌ）のうち、１４５ｍｌを０℃にて３０分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％重曹水（１００ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２０．９ｇ）を得た。
得られた粗生成物（２０．９ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７１．７ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）にて加えた。氷浴を外し、６０℃の油浴を用いて４０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）にて２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（９０ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（１００ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（１５．７ｇ）を得た。これを減圧蒸留し（１．３ｍｍＨｇ、１０７℃）、８−メチルノナン酸を１３．８ｇ（２段階収率８４％）、無色透明油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．３％であった。
（実施例５）８−メチルノナン酸の合成（その４）
温度計を備え付けた５００ｍｌの３口フラスコをアルゴン置換し、臭化銅（Ｉ）（４８１ｍｇ；３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にてＮＭＰ（４３．１ｍｌ，４４９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、反応容器を−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた後、６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル（２５．０ｇ；１１２ｍｍｏｌ）を滴下した（内温−８℃）。１０分撹拌後、別途調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１６０ｍｌ）を６０分かけてゆっくりと滴下した。
滴下終了してから９０分後、１０％塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍｌ）をゆっくり滴下してクエンチし、ｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）で抽出した。ｎ−へキサン層を１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄した。ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、８−メチルノナン酸エチルエステルの粗生成物２４．２ｇを薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９７．５％であった。
得られた８−メチルノナン酸エチルエステルのうち、２２．２ｇを５００ｍｌナス型フラスコに入れ、エタノール（７７ｍｌ）に溶解させて室温にて２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７７ｍｌ；１５４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。滴下終了後、６０℃の油浴を用いて９０分加熱撹拌し、ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、室温に冷却した。
エタノールを減圧濃縮した後、水（４０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ）を加えて分液操作を行った。水層に対してさらにｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ）で２回分層し、洗浄した。続いて水層に対して２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１２０ｍｌ）をゆっくり加えて酸性にした後、ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）にて抽出した。ｎ−ヘキサン層を水（８０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）にて洗浄し、ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、１７．３ｇの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。このうち、１５．３ｇに対して減圧蒸留を行い、１２．７ｇの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．９％以上であった。６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステルからの総収率８１％。
（実施例６）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その２）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（７１８ｍｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（３．６８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のうち２００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（９．５ｍｌ）を加え、イソブチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を室温にて２５分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物をＴＨＦで洗いながら滴下漏斗に移し、イソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、塩化銅（Ｉ）（４０．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに１０分後、先に調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）のうち２４ｍｌを０℃にて１５分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて８０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸エチルエステル（２．６２ｇ、収率９７％）を得た。
（実施例７）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その３）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（７１８ｍｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（３．６８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のうち１００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）を加え、イソブチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を室温にて２０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物をＴＨＦで洗いながら滴下漏斗に移し、イソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（７６．７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた後、反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を２分間かけて滴下した。続いて先に調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）のうち２０ｍｌを０℃にて２０分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて２．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（７０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸エチルエステル（２．６６ｇ、収率９９％）を得た。
（実施例８）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その４）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（７１８ｍｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（３．６８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のうち１００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１４．５ｍｌ）を加え、イソブチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を室温にて３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに３０分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液をＴＨＦで洗いながら綿栓濾過し、イソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全量３５ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（５４．０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、ＬｉＣｌ（３４．１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて５分撹拌後、６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を２分間かけて滴下した。１０分後、先に調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全量３５ｍｌ）のうち、２５ｍｌを０℃にて３０分かけてゆっくり滴下した。原料が消失しないので３０分後、更に５ｍｌを追加投入した。同温度にて１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−へキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸エチルエステル（２．６５ｇ、収率９８％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例９）８−メチルノナン酸の合成（その５）とリジン塩による精製
８−メチルノナン酸エチルエステル（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）にて２回洗浄した。水層に２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）を注意深く加えて酸性にし、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（１．５９ｇ）を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、Ｌ−リジン・１水和物（１．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、反応液を濾過することにより、薄黄色のリジン塩を得た。得られた塩を１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせたヘキサン層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色透明油状物質（１．５３ｇ）を得た。これを減圧蒸留し（１．３ｍｍＨｇ、１１０℃）、８−メチルノナン酸（１．４０ｇ、収率８１％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例１０）８−メチルノナン酸の合成（その６）とシクロヘキシルアミン塩による精製
実施例１と同様の方法で合成した８−メチルノナン酸エチルエステル（５．００ｇ）をエタノール（１８．７ｍｌ）に溶解し、室温にて２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１８．７ｍｌ）をゆっくりと加えた。続いて６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて分液操作を行った。水層に対してさらにｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて分層した。続いて水層に対して２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４５ｍｌ）を注意深く加えて酸性にし、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸を４．０６ｇ（粗収率９４％）、薄黄色油状の粗生成物として得た。ＧＣＭＳ分析により、構造未決定の不純物Ｘ（０．５２％）、Ｙ（０．１７％）、Ｚ（０．０８％）を含み、８−メチルノナン酸の純度は９９．０％であった。
この粗生成物４．０６ｇのうち、５０２ｍｇをｎ−ヘプタン（２ｍｌ）に溶解させた。室温にてシクロヘキシルアミン（０．５００ｍｌ）をゆっくり滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応液を濾過して８−メチルノナン酸シクロヘキシルアミン塩（７３７ｍｇ）を得た。この塩に対して１０％クエン酸水溶液（３ｍｌ）、ｎ−ヘプタン（３ｍｌ）を加えて分液操作を行った。さらに水層からｎ−ヘプタン（３ｍｌ）で抽出し、合わせたｎ−ヘプタン層を飽和食塩水（３ｍｌ）にて洗浄した。ｎ−ヘプタン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、８−メチルノナン酸を４５８．０ｍｇ（２段階収率８６％）、無色透明油状物質として得た。ＧＣＭＳ分析を行うと、前記不純物Ｘ、Ｙ、Ｚは検出限界以下であり、８−メチルノナン酸の純度は９９．７％であった。
（実施例１１）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その５）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。１−ブロモ−４−メチルペンタン（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの１−ブロモ−４−メチルペンタンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（２．５７ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルエステル（０．８ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を０℃で１０分かけて滴下した。同温度で３０分間、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）で精製して８−メチルノナン酸エチルエステル（１．０３ｇ、収率９２．１％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例１２）７−メチルオクタン酸エチルエステルの合成（その１）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのイソブチルブロミドをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（１．９２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルエステル（０．８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を０℃で１０分かけて滴下した。同温度で３０分間、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して７−メチルオクタン酸エチルエステル（１．０３ｇ、収率９２．１％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．１３−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）．
（実施例１３）７−メチルオクタン酸エチルエステルの合成（その２）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（１１．０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（５９．０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）のうち８００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた後、残りのイソブチルブロミドをＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１時間かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となり、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ（８５３ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１１０ｍｌ、１１４５ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルエステル（６０．０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に、先に調製したグリニア試薬を０℃で３．５時間かけて滴下した。グリニア試薬滴下途中、反応溶液中に塩が析出して撹拌効率が悪いため、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、グリニア試薬滴下終了後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を追加した。さらに同温度で１．５時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）を注意深く加え、ｎ−ヘプタン（２５ｏｍｌ）と分液操作を行った。水層からｎ−ヘプタン（３００ｍｌ）で抽出し、合わせたｎ−ヘプタン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、薄黄色油状物質（５５．９９ｇ）を得た。このうち５０．９７ｇに対して減圧蒸留を行い（５．９ｍｍＨｇ、１２０〜１３０℃）、７−メチルオクタン酸エチルエステル（４２．９ｇ、収率８８．２％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例１４）７−メチルオクタン酸の合成
上記実施例１３と同様にして合成した７−メチルオクタン酸エチルエステル粗生成物（６７．８ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５６ｍｌ）を室温にて加えた。６０℃の油浴を用いて１００分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。水（１００ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）にて３回洗浄した。水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（２５ｏｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２００ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（５０．３ｇ）を得た。これを減圧蒸留し、７−メチルオクタン酸を４６．４ｇ（２段階収率８６％）、無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），１．１３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２２．９４，２５．０６，２７．３７，２８．２８，２９．６８，３４．５３，３９．１３，１８１．１
（実施例１５）９−メチルデカン酸の合成
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（１．８３ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（１６．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のうち５００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた後、残りのイソペンチルブロミドをＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となり、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ（４４５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１７．３ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモヘキサン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に、先に調製したグリニア試薬を０℃で３０分間かけて滴下した。さらに同温度で２時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を注意深く加え、次いでｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて分液操作を行った。水層からｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出し、合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、無色油状物質の９−メチルデカン酸エチルエステル（８．１０ｇ）を得た。
上記９−メチルデカン酸エチルエステル粗生成物（８．１０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を室温で一夜撹拌した後、エタノールを減圧留去した。水（１００ｍｌ）を加え、エチルエーテル（５０ｍｌ）で３回洗浄した。水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（５０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色油状物質を得た。これを減圧蒸留し（１〜３ｍｍＨｇ、１０２〜１０５℃）、９−メチルデカン酸を６．５１ｇ（２段階収率７８％）、無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例１６）１０−メチルウンデカン酸の合成
５−ブロモヘキサン酸エチルエステルの代わりに７−ブロモヘプタン酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例１５と同様にして、１０−メチルウンデカン酸を、減圧蒸留（１〜３ｍｍＨｇ、１２５〜１２８℃）によって精製を行い、２段階収率８１％で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例１７）６−メチルオクタン酸の合成
イソペンチルブロミドの代わりに１−クロロ−２−メチルブタンを、５−ブロモヘキサン酸エチルエステルの代わりに４−ブロモブタン酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例１５と同様にして、６−メチルオクタン酸を、減圧蒸留（１〜３ｍｍＨｇ、８３〜８５℃）によって精製を行い、２段階収率８３％で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（実施例１８）７−メチルノナン酸の合成
イソペンチルブロミドの代わりに１−クロロ−２−メチルブタンを用いたこと以外は実施例１５と同様にして、７−メチルノナン酸を、減圧蒸留（１〜３ｍｍＨｇ、９２〜９４℃）によって精製を行い、２段階収率９０％で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．４２（ｍ，７Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例１９）８−メチルデカン酸の合成
イソペンチルブロミドの代わりに１−クロロ−２−メチルブタンを、５−ブロモヘキサン酸エチルエステルの代わりに６−ブロモヘキサン酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例１５と同様にして、８−メチルデカン酸を、減圧蒸留（１〜３ｍｍＨｇ、１０２〜１０５℃）によって精製を行い、２段階収率８７％で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例２０）８−メチルノナン酸の合成（その７）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（９．９７ｇ、４１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（５４．８１ｇ、４００ｍｍｏｌ）のうち２ｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのイソブチルブロミドをＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１時間かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１００ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８４８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（５７．７ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（２５０ｍｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（３７．０ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を０℃で３０分かけて滴下した。同温度で３０分間、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（１５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチルノナン酸エチルエステル（４２．５ｇ）を無色透明油状物質として得た。
上記エステルをエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を加えた。８０℃の油浴を用いて１時間加熱撹拌した後、反応液を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。反応液に水（１５０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性（ｐＨ２〜３）にし、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（１５０ｍｌ）と飽和食塩水（１５０ｍｌ）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸（３３．０ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
上記カルボン酸（８−メチルノナン酸）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。シクロヘキシルアミン（１９．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液を反応液に加え、反応液を室温に戻した後に２時間撹拌した。析出した結晶を濾過して集め、少量のジエチルエーテルで洗った。濾液を約５０ｍｌまで濃縮し、再び析出した結晶を濾過して集め、少量のジエチルエーテルで洗った。濾液は黄色に着色していた。この結晶を水（２５０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸で懸濁液のｐＨを２〜３に調節した。分離した油状物をｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を５％クエン酸水溶液（１５０ｍｌ）と飽和食塩水（１５０ｍｌ）とで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチルノナン酸（３２．０ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲで微量の不純物が検出されたため、ＰＴＬＣで精製した後に減圧蒸留（１２ｍｍＨｇ、１３７〜１４２℃）して、８−メチルノナン酸（２７．８ｇ、８０．５％）を無色油状物として得た。
（実施例２１）ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステルの合成（その１）
（１）ｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセンの合成
マロン酸（５３．３ｇ、５１３ｍｍｏｌ）、イソバレルアルデヒド（５０ｍｌ、４６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１．１ｍｌ、５１３ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのフラスコに加え、９４℃の油浴を用いて８時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後に、１１％硫酸水（２２５ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１５０ｍｌ）で３回抽出した。塩化メチレン層を水（１００ｍｌ）で２回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、約５８ｇのｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４５−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６０（ｍ，１Ｈ）．
上記カルボン酸（ｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（３ｍｌ）を加えた。反応液を１００℃の油浴を用いて１時間３０分加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後に、室温で減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に溶解し、溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、ろ液を室温で減圧濃縮してエチル ｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセノエート（５７．３ｇ、７８．８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１３（ｑ，２Ｈ），５．４５−５．５７（ｍ，２Ｈ）．
水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ、１３．９３ｇ、３６７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を氷浴で０℃に保った。上記エステル（５７．３ｇ、３６７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で２時間撹拌した後に、再び氷浴で０℃に冷却し、７％の硫酸水素カリウム水溶液（５５０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応液をジエチルエーテル（４００ｍｌ）で２回抽出し、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を室温で減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留（５〜１０ｍｍＨｇ、６５〜７３℃）してｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン−１−オール（３７．９ｇ、７１．２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４８（ｓ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３０−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．５７（ｄｄ，１Ｈ）．
上記アルコール（ｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン−１−オール；９．６３ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で０℃に保った。この溶液にトリエチルアミン（２３．４ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（９．８ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）とを加えた後に、氷浴をはずし、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を、５％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で０℃に保った。この溶液に臭化リチウム（２９．０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴をはずして、室温で２日間撹拌した。反応液に水（１５０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を室温で減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解し、シリカゲル（２００ｍｌ）を充填したカラムを通した。氷浴で冷却しながら減圧濃縮してｎ−ヘキサンを除去した後に減圧蒸留（９９〜１０４℃、４４０ｍｍＨｇ）して、ｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセン（１２．８ｇ、８５．８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９８（ｄ，６Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７０（ｄｄ，１Ｈ）．
（２）ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。（１）で得たｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセン（１．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち２００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．９２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（１０ｍｌ）とＴＭＳＣｌ（１．８９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、３−ブロモプロピオン酸エチルエステル（９０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。先に調製したグリニア試薬を０℃で１０分かけて滴下した。同温度で１．５時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、収率４８％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２２）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その６）
（１）１−ブロモ−５−メチルヘキサンの合成
ｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸の代わりに５−メチルヘキサン酸を用いたこと以外は実施例２１（１）と同様にして、総収率６９．７％で１−ブロモ−５−メチルヘキサンを得た（減圧蒸留；９５〜１００℃、３８０ｍｍＨｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
（２）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。（１）で得た１−ブロモ−５−メチルヘキサン（１．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち２００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの１−ブロモ−５−メチルヘキサンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（１．９２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（１０ｍｌ）とＴＭＳＣｌ（１．８９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、３−ブロモプロピオン酸エチルエステル（９０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。先に調製したグリニア試薬を０℃で１０分かけて滴下した。同温度で３０分間、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して８−メチルノナン酸エチルエステル（６２４ｍｇ、収率６２％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例２３）ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステルの合成（その２）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。実施例２１（１）で得たｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセン（１．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。このグリニア試薬溶液をエタノール−ドライアイスバスで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＤＭＰＵ（１ｍｌ）及び臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド（ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２、１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍｌ）にＴＭＳＣｌ（２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチルエステル（１．０ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニア試薬溶液にゆっくり滴下した。反応液の温度を−７８℃から徐々に昇温し、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステル（１．３７ｇ、収率７３．２％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例２４）ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸の合成
実施例２３と同様にして得たｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステル（約８．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。８０℃の油浴を用いて１時間加熱撹拌した後、反応液を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性（ｐＨ２〜３）にし、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（５．９５ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
上記カルボン酸（ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液にＬ−リジン・１水和物（５．８５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に戻した後に２時間撹拌した。析出した結晶を濾過して集め、少量のジエチルエーテルで洗った。濾液は黄色に着色していた。この結晶を水（１００ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸で懸濁液のｐＨを２〜３に調節した。分離した油状物をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を５％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）とで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（４．５０ｇ、６５．５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．２８−５．４２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２５）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その７）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。実施例２２（１）で得た１−ブロモ−５−メチルヘキサン（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの１−ブロモ−５−メチルヘキサンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。このグリニア試薬溶液をエタノール−ドライアイスバスで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＤＭＰＵ（１ｍｌ）及びＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍｌ）にＴＭＳＣｌ（２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチルエステル（１ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニア試薬溶液にゆっくり滴下した。反応液の温度を−７８℃から徐々に昇温し、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して８−メチルノナン酸エチルエステル（１．４７ｇ、収率７７．３％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例２６）７−メチルオクタン酸エチルエステルの合成（その３）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。１−ブロモ−４−メチルペンタン（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの１−ブロモ−４−メチルペンタンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。このグリニア試薬溶液をエタノール−ドライアイスバスで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＤＭＰＵ（１ｍｌ）及びＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍｌ）にＴＭＳＣｌ（２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチルエステル（１ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニア試薬溶液にゆっくり滴下した。反応液の温度を−７８℃から徐々に昇温し、室温で１時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して７−メチルオクタン酸エチルエステル（１．３５ｇ、収率７６．３％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例２７）８−メチルノナン酸・エチレンジアミン塩の調製
８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、エチレンジアミン（８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。得られた溶液にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を滴下し、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・エチレンジアミン塩（モル比２：１、５６２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率９５．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ）．
融点：５３．１−５３．８℃
（実施例２８）８−メチルノナン酸・１，３−ジアミノプロパン塩の調製
エチレンジアミンの代わりに、１，３−ジアミノプロパン（１０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２７と同様にして、８−メチルノナン酸・１，３−ジアミノプロパン塩（モル比２：１、３９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１９（ｔ，２Ｈ），２．８８−３．０２（ｔ，２Ｈ）．
融点：６７．８−６８．７℃
（実施例２９）８−メチルノナン酸・１，３−ジアミノ−２−プロパノール塩の調製
エチレンジアミンの代わりに、１，３−ジアミノ−２−プロパノール（１３１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用い、溶媒にジエチルエーテルを用いたこと以外は、実施例２７と同様にして、８−メチルノナン酸・１，３−ジアミノ−２−プロパノール塩（モル比２：１、５２８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率８４．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ）．
融点：５５．４−５６．０℃
（実施例３０）８−メチルノナン酸・エタノールアミン塩の調製
８−メチルノナン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に、エタノールアミン（８９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した後、得られた溶液にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を滴下し、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・エタノールアミン塩（２４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１９（ｔ，２Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，２Ｈ）．
融点：４２．２−４２．７℃
（実施例３１）８−メチルノナン酸・Ｌ−リジン塩の調製
Ｌ−リジン・１水和物（４２４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）に溶解した水溶液を８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）に滴下した。次いで、この水溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール（２０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・Ｌ−リジン塩（７８８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率８５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：０．７７−０．８３（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ）．
融点：１４２．４−１４３．９℃
（実施例３２）８−メチルノナン酸・Ｌ−アルギニン塩の調製
８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）にＬ−アルギニン（５０５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えて水（１０ｍｌ）に溶解した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・Ｌ−アルギニン塩（６１４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：０．７５−０．７８（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１０（ｔ，２Ｈ），３．１４−３．１８（ｔ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｔ，１Ｈ）．
融点：９６．４−９７．０℃
（実施例３３）８−メチルノナン酸・（Ｓ）−フェニルグリシノール塩の調製
エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−フェニルグリシノール（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例３０と同様にして、８−メチルノナン酸・（Ｓ）−フェニルグリシノール塩（４１２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率９８．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８２−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．２８（ｔ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
融点：６４．７−６５．３℃
（実施例３４）８−メチルノナン酸・（Ｓ）−フェニルアラニノール塩の調製
エチレンジアミンの代わりに（Ｓ）−フェニルアラニノール（４３９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２７と同様にして、８−メチルノナン酸・（Ｓ）−フェニルアラニノール塩（８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率８５．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８４−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２７（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
融点：５８．２−５８．９℃
（実施例３５）８−メチルノナン酸・４−メトキシベンジルアミン塩の調製
エタノールアミンの代わりに４−メトキシベンジルアミン（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用い、ｎ−ヘキサンの代わりにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を用いたこと以外は、実施例３０と同様にして、８−メチルノナン酸・４−メトキシベンジルアミン塩（２８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．１７（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
融点：５０．７−５１．４℃
（実施例３６）８−メチルノナン酸・シクロヘキシルアミン塩の調製
８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）にシクロヘキシルアミン（２８８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、結晶化させた。得られた結晶を５０℃に加熱しながらｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）に溶解した後、減圧濃縮して液量を５ｍｌとした。得られた濃縮液を、室温下、３時間静置して結晶化させることにより、８−メチルノナン酸・シクロヘキシルアミン塩（６０６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８１−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．４６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１９（ｔ，２Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ）．
融点：７０．１−７０．６℃
（実施例３７）８−メチルノナン酸・ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩の調製
エタノールアミンの代わりにｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（１６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例３０と同様にして、８−メチルノナン酸・ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩（３７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９１．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２５（ｔ，２Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ）．
融点：９４．０−９４．５℃
（実施例３８）８−メチルノナン酸・ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩の調製
８−メチルノナン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、イソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩（３６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率８７．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）．
融点：８７．１−８７．９℃
（実施例３９）８−メチルノナン酸・（１Ｓ，２Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール塩の調製
エタノールアミンの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（４４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例３０と同様にして、８−メチルノナン酸・（１Ｓ，２Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール塩（４４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９６．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，７Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２５（ｔ，２Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）．
融点：８５．５−８５．７℃
（実施例４０）８−メチルノナン酸・アンモニウム塩の調製
８−メチルノナン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に２８％アンモニア水少量を加えて攪拌した。得られた反応物にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて結晶を析出させ、この結晶を濾取した。さらに、濾液を減圧濃縮した後に再びジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・アンモニウム塩（合計１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＭｅＯＨ，δ）：０．８６−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３１（ｓ，１Ｈ）．
融点：３５．３−３５．８℃
（実施例４１）８−メチルノナン酸・ナトリウム塩の調製
８−メチルノナン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．７３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮して反応系内の水を除去した。得られた残渣にイソプロパノール（２０ｍｌ）を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して８−メチルノナン酸・ナトリウム塩（１７１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：０．７６−０．７８（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，２Ｈ）．
融点：１７９．３−１８０．０℃
（実施例４２）８−メチルノナン酸・カルシウム塩の調製
８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化カルシウム（１０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）に溶解した水溶液を滴下した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に水（１０ｍｌ）を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して８−メチルノナン酸・カルシウム塩（モル比２：１、５３３ｍｇ、収率９５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＭｅＯＨ，δ）：０．８４−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ）．
融点：１１２．３−１１２．８℃
（実施例４３）リジン塩による８−メチル−６−ノネン酸の精製
非特許文献８に従って合成したｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝６：１の８−メチル−６−ノネン酸（９．１８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）は薄黄色に着色していた。さらに蒸留することによって得た油状物質（６．０９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率６０％）は着色したままであった。
この薄黄色油状物質（６．０９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解させた後、Ｌ−リジン・１水和物（７．０５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）にて加えた。室温で２．５時間撹拌した後に析出した結晶を濾取し、薄黄色の８−メチル−６−ノネン酸・リジン塩（１２．５ｇ）を得た。この塩を１０％クエン酸水溶液（９０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（９０ｍｌ）で２回抽出し、合わせたヘキサン層を水（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で５回洗浄するとｎ−ヘキサン層が脱色され、水層が茶色になった。ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色透明油状物質の８−メチル−６−ノネン酸（５．７３ｇ、塩の脱着による収率９４％）を得た。
（実施例４４）シクロヘキシルアミン塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その１）
非特許文献８に従って合成したｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝６：１の８−メチル−６−ノネン酸（２６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）に溶解させた後、シクロヘキシルアミン（０．１７５ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間冷蔵庫（〜２℃）で静置すると結晶が析出し、室温に昇温して終夜撹拌した。１３時間後、析出した結晶を濾取し、アミン塩を１２０ｍｇ得た。この塩を１０％クエン酸水溶液（８ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（８ｍｌ）で２回抽出し、合わせたヘキサン層を飽和食塩水（８ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２３：１の８−メチル−６−ノネン酸（８７．８ｍｇ、収率３４％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例４５）ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その１、クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：６）
非特許文献８に従って合成した８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（５ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（２８８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後３０分間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２１：１、２７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を得た。
得られた８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２１：１、２７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を再びｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（３ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（１７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後３０分間室温で攪拌してから析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加えて、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（１９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、純度９７．５％、収率４４．１％）を得た。
（実施例４６）ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その２、クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：５）
一回目の晶析において、８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２５ｍｌ）に溶解したこと以外は、実施例３７と同様にして二回晶析を行い、ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（２０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、純度９７．６％、収率４６．７％）を得た。
（実施例４７）ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その３、クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：７）
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２１ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（３ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（２８８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後３０分間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝１５：１、３２４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を得た。
得られた８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝１５：１、３２４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を再びｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（３ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（１９６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後３０分間室温で攪拌してから析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加えて、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（２４２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、純度９６．８％、収率５４．４％）を得た。
（実施例４８）ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その４、クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：３）
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、８００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（５ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（４６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣を再びクロロホルム（４ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を滴下した。反応液を室温で３日間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（８ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２９：１、４０８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を得た。
得られた８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２９：１、４０８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を再びクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（５ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（２４９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣を再びクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を滴下した。反応液を室温で一夜攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（１５ｍｌ）を加えて、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、純度９８．８％、収率３５．１％）を得た。
（実施例４９）ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、イソプロパノール（３ｍｌ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（２７１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム（２０ｍｌ）を加えて結晶化させ、結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２０：１、２４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を得た。
得られた８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２０：１、２４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を再びクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（５ｍｌ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１４２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（１５ｍｌ）を加えて、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（１３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、純度９５．４％、収率２９．８％）を得た。
（実施例５０）エチレンジアミン塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）にエチレンジアミン（４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をイソプロパノール（１ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（１２６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、純度９５．４％、収率５５．７％）を得た。
（実施例５１）Ｌ−リジン塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）にＬ−リジン・１水和物（１８３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えて水（１ｍｌ）に溶解した。これにイソプロパノール（５０ｍｌ）を滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にメタノール（２ｍｌ）を加え室温で３日間静置した後に結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、純度９４．９％、収率２７．５％）を得た。
（実施例５２）シクロヘキシルアミン塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その２）
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１ｍｌ）にシクロヘキシルアミン（１３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で加え、室温で３日間静置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（１３６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、純度９３．８％、収率６０．４％）を得た。
（実施例１）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その１）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（５．１１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（２８．９ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のうち４００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、イソペンチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を室温にて１時間かけてゆっくり滴下した後、さらに２時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液をＴＨＦで洗いながら綿栓濾過し、イソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全体量２００ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、塩化銅（Ｉ）（３５５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４６ｍｌ、４７８ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（２５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。続いて先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を０℃にて２時間かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２５．４ｇ）を得た。これを減圧蒸留し（２．９ｍｍＨｇ、８２℃）、８−メチルノナン酸エチルエステルを２０．２ｇ（収率８４％）、無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．１３−１．３３（ｍ，１１Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１４．６０，２２．９８，２５．３６，２７．５６，２８．３０，２９．５４，２９．８９，３４．７５，３９．３１，６０．４７，１７４．２
（実施例２）８−メチルノナン酸の合成（その１）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（４７３ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（３．２３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のうち１００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、イソペンチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を室温にて１５分かけてゆっくり滴下した後、さらに４５分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物をＴＨＦで洗いながら滴下漏斗に移し、イソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を調製した。
アルゴン雰囲気下、塩化銅（Ｉ）（４０．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（２．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに５分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃にて２５分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２．７５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ測定により、未反応の５−ブロモ吉草酸エチルエステルが若干量残存していたことを確認した。
得られた粗生成物（２．７５ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２ＭＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）にて２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２．０７ｇ）を得た。これをクーゲルロールにて減圧蒸留し（１．７ｍｍＨｇ、１８０℃）、８−メチルノナン酸を２．００ｇ（２段階収率８７％）、無色透明油状物質として得た。クロスカップリング反応時に若干量残存していた５−ブロモ吉草酸エチルエステルは加水分解工程にて淘汰されたことを１Ｈ−ＮＭＲ測定により確認した。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），１．１４−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２２．９５，２５．０４，２７．５５，２８．１２，２９．４７，２９．８８，３４．５１，３９．３１，１８１．０
ＧＣ−ＭＳ：Ｍ＝１７２．
（実施例３）８−メチルノナン酸の合成（その２）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（４７３ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（３．２３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のうち１００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、イソペンチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を室温にて１５分かけてゆっくり滴下した後、さらに４５分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物をＴＨＦで洗いながら滴下漏斗に移し、イソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を調製した。
アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（７６．３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（２．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに５分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃にて２５分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２．７５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ測定により、未反応の５−ブロモ吉草酸エチルエステルが若干量残存していたことを確認した。
得られた粗生成物（２．７５ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍｌ）にて２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２．０６ｇ）を得た。これをクーゲルロールにて減圧蒸留し（２．１ｍｍＨｇ、１８０℃）、８−メチルノナン酸を１．９７ｇ（２段階収率８６％）、無色透明油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．４％であった。
（実施例４）８−メチルノナン酸の合成（その３）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（５．３７ｇ、２２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（３１．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のうち２００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加え、イソペンチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液を室温にて１時間かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液をＴＨＦで洗いながら綿栓濾過し、イソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全量２００ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（３８５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３６．８ｍｌ、３８３ｍｍｏｌ）に溶解させた。ＴＨＦ（７４ｍｌ）を加え、反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、ＬｉＣｌ（２４３ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１５分撹拌後、５−ブロモ吉草酸エチルエステル（２０．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに５分後、先に調製したイソペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全量２００ｍｌ）のうち、１４５ｍｌを０℃にて３０分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％重曹水（１００ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（２０．９ｇ）を得た。
得られた粗生成物（２０．９ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７１．７ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）にて加えた。氷浴を外し、６０℃の油浴を用いて４０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）にて２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（９０ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（１００ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（１５．７ｇ）を得た。これを減圧蒸留し（１．３ｍｍＨｇ、１０７℃）、８−メチルノナン酸を１３．８ｇ（２段階収率８４％）、無色透明油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．３％であった。
（実施例５）８−メチルノナン酸の合成（その４）
温度計を備え付けた５００ｍｌの３口フラスコをアルゴン置換し、臭化銅（Ｉ）（４８１ｍｇ；３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にてＮＭＰ（４３．１ｍｌ，４４９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、反応容器を−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた後、６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル（２５．０ｇ；１１２ｍｍｏｌ）を滴下した（内温−８℃）。１０分撹拌後、別途調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１６０ｍｌ）を６０分かけてゆっくりと滴下した。
滴下終了してから９０分後、１０％塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍｌ）をゆっくり滴下してクエンチし、ｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）で抽出した。ｎ−へキサン層を１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄した。ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、８−メチルノナン酸エチルエステルの粗生成物２４．２ｇを薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９７．５％であった。
得られた８−メチルノナン酸エチルエステルのうち、２２．２ｇを５００ｍｌナス型フラスコに入れ、エタノール（７７ｍｌ）に溶解させて室温にて２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７７ｍｌ；１５４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。滴下終了後、６０℃の油浴を用いて９０分加熱撹拌し、ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、室温に冷却した。
エタノールを減圧濃縮した後、水（４０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ）を加えて分液操作を行った。水層に対してさらにｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ）で２回分層し、洗浄した。続いて水層に対して２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１２０ｍｌ）をゆっくり加えて酸性にした後、ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）にて抽出した。ｎ−ヘキサン層を水（８０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）にて洗浄し、ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、１７．３ｇの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。このうち、１５．３ｇに対して減圧蒸留を行い、１２．７ｇの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．９％以上であった。６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステルからの総収率８１％。
（実施例６）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その２）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（７１８ｍｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（３．６８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のうち２００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（９．５ｍｌ）を加え、イソブチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を室温にて２５分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物をＴＨＦで洗いながら滴下漏斗に移し、イソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、塩化銅（Ｉ）（４０．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに１０分後、先に調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）のうち２４ｍｌを０℃にて１５分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて８０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸エチルエステル（２．６２ｇ、収率９７％）を得た。
（実施例７）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その３）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（７１８ｍｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（３．６８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のうち１００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）を加え、イソブチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を室温にて２０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応混合物をＴＨＦで洗いながら滴下漏斗に移し、イソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（７６．７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた後、反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を２分間かけて滴下した。続いて先に調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）のうち２０ｍｌを０℃にて２０分かけてゆっくり滴下した。さらに同温度にて２．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（７０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸エチルエステル（２．６６ｇ、収率９９％）を得た。
（実施例８）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その４）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（７１８ｍｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（３．６８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のうち１００ｍｇを室温にて加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１４．５ｍｌ）を加え、イソブチルブロミドの残り全量のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を室温にて３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに３０分撹拌した。この時緩やかな還流状態となった。反応溶液をＴＨＦで洗いながら綿栓濾過し、イソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全量３５ｍｌ）を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（５４．０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．２ｍｌ、５４．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、ＬｉＣｌ（３４．１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて５分撹拌後、６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を２分間かけて滴下した。１０分後、先に調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（全量３５ｍｌ）のうち、２５ｍｌを０℃にて３０分かけてゆっくり滴下した。原料が消失しないので３０分後、更に５ｍｌを追加投入した。同温度にて１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）にて反応をクエンチし、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−へキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸エチルエステル（２．６５ｇ、収率９８％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例９）８−メチルノナン酸の合成（その５）とリジン塩による精製
８−メチルノナン酸エチルエステル（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）にて２回洗浄した。水層に２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）を注意深く加えて酸性にし、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（１．５９ｇ）を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、Ｌ−リジン・１水和物（１．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、反応液を濾過することにより、薄黄色のリジン塩を得た。得られた塩を１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせたヘキサン層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色透明油状物質（１．５３ｇ）を得た。これを減圧蒸留し（１．３ｍｍＨｇ、１１０℃）、８−メチルノナン酸（１．４０ｇ、収率８１％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例１０）８−メチルノナン酸の合成（その６）とシクロヘキシルアミン塩による精製
実施例１と同様の方法で合成した８−メチルノナン酸エチルエステル（５．００ｇ）をエタノール（１８．７ｍｌ）に溶解し、室温にて２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１８．７ｍｌ）をゆっくりと加えた。続いて６０℃の油浴を用いて３０分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて分液操作を行った。水層に対してさらにｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて分層した。続いて水層に対して２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４５ｍｌ）を注意深く加えて酸性にし、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸を４．０６ｇ（粗収率９４％）、薄黄色油状の粗生成物として得た。ＧＣＭＳ分析により、構造未決定の不純物Ｘ（０．５２％）、Ｙ（０．１７％）、Ｚ（０．０８％）を含み、８−メチルノナン酸の純度は９９．０％であった。
この粗生成物４．０６ｇのうち、５０２ｍｇをｎ−ヘプタン（２ｍｌ）に溶解させた。室温にてシクロヘキシルアミン（０．５００ｍｌ）をゆっくり滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応液を濾過して８−メチルノナン酸シクロヘキシルアミン塩（７３７ｍｇ）を得た。この塩に対して１０％クエン酸水溶液（３ｍｌ）、ｎ−ヘプタン（３ｍｌ）を加えて分液操作を行った。さらに水層からｎ−ヘプタン（３ｍｌ）で抽出し、合わせたｎ−ヘプタン層を飽和食塩水（３ｍｌ）にて洗浄した。ｎ−ヘプタン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、８−メチルノナン酸を４５８．０ｍｇ（２段階収率８６％）、無色透明油状物質として得た。ＧＣＭＳ分析を行うと、前記不純物Ｘ、Ｙ、Ｚは検出限界以下であり、８−メチルノナン酸の純度は９９．７％であった。
（実施例１１）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その５）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。１−ブロモ−４−メチルペンタン（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの１−ブロモ−４−メチルペンタンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（２．５７ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルエステル（０．８ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を０℃で１０分かけて滴下した。同温度で３０分間、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）で精製して８−メチルノナン酸エチルエステル（１．０３ｇ、収率９２．１％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例１２）７−メチルオクタン酸エチルエステルの合成（その１）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのイソブチルブロミドをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（１．９２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルエステル（０．８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を０℃で１０分かけて滴下した。同温度で３０分間、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して７−メチルオクタン酸エチルエステル（１．０３ｇ、収率９２．１％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．１３−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）．
（実施例１３）７−メチルオクタン酸エチルエステルの合成（その２）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（１１．０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（５９．０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）のうち８００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた後、残りのイソブチルブロミドをＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１時間かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となり、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ（８５３ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１１０ｍｌ、１１４５ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモ−ｎ−吉草酸エチルエステル（６０．０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に、先に調製したグリニア試薬を０℃で３．５時間かけて滴下した。グリニア試薬滴下途中、反応溶液中に塩が析出して撹拌効率が悪いため、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、グリニア試薬滴下終了後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を追加した。さらに同温度で１．５時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）を注意深く加え、ｎ−ヘプタン（２５ｏｍｌ）と分液操作を行った。水層からｎ−ヘプタン（３００ｍｌ）で抽出し、合わせたｎ−ヘプタン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、薄黄色油状物質（５５．９９ｇ）を得た。このうち５０．９７ｇに対して減圧蒸留を行い（５．９ｍｍＨｇ、１２０〜１３０℃）、７−メチルオクタン酸エチルエステル（４２．９ｇ、収率８８．２％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例１４）７−メチルオクタン酸の合成
上記実施例１３と同様にして合成した７−メチルオクタン酸エチルエステル粗生成物（６７．８ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５６ｍｌ）を室温にて加えた。６０℃の油浴を用いて１００分加熱撹拌した後、反応容器を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。水（１００ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）にて３回洗浄した。水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（２５ｏｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（２００ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、薄黄色油状物質（５０．３ｇ）を得た。これを減圧蒸留し、７−メチルオクタン酸を４６．４ｇ（２段階収率８６％）、無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８７５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），１．１３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２２．９４，２５．０６，２７．３７，２８．２８，２９．６８，３４．５３，３９．１３，１８１．１
（実施例１５）９−メチルデカン酸の合成
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（１．８３ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。イソペンチルブロミド（１６．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のうち５００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた後、残りのイソペンチルブロミドをＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となり、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ（４４５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１７．３ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、５−ブロモヘキサン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に、先に調製したグリニア試薬を０℃で３０分間かけて滴下した。さらに同温度で２時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を注意深く加え、次いでｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて分液操作を行った。水層からｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出し、合わせたｎ−ヘキサン層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、無色油状物質の９−メチルデカン酸エチルエステル（８．１０ｇ）を得た。
上記９−メチルデカン酸エチルエステル粗生成物（８．１０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ）を室温にて加えた。反応液を室温で一夜撹拌した後、エタノールを減圧留去した。水（１００ｍｌ）を加え、エチルエーテル（５０ｍｌ）で３回洗浄した。水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）にて注意深く酸性にし、ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）にて２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（５０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色油状物質を得た。これを減圧蒸留し（１〜３ｍｍＨｇ、１０２〜１０５℃）、９−メチルデカン酸を６．５１ｇ（２段階収率７８％）、無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例１６）１０−メチルウンデカン酸の合成
５−ブロモヘキサン酸エチルエステルの代わりに７−ブロモヘプタン酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例１５と同様にして、１０−メチルウンデカン酸を、減圧蒸留（１〜３ｍｍＨｇ、１２５〜１２８℃）によって精製を行い、２段階収率８１％で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例１７）６−メチルオクタン酸の合成
イソペンチルブロミドの代わりに１−クロロ−２−メチルブタンを、５−ブロモヘキサン酸エチルエステルの代わりに４−ブロモブタン酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例１５と同様にして、６−メチルオクタン酸を、減圧蒸留（１〜３ｍｍＨｇ、８３〜８５℃）によって精製を行い、２段階収率８３％で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（実施例１８）７−メチルノナン酸の合成
イソペンチルブロミドの代わりに１−クロロ−２−メチルブタンを用いたこと以外は実施例１５と同様にして、７−メチルノナン酸を、減圧蒸留（１〜３ｍｍＨｇ、９２〜９４℃）によって精製を行い、２段階収率９０％で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．４２（ｍ，７Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例１９）８−メチルデカン酸の合成
イソペンチルブロミドの代わりに１−クロロ−２−メチルブタンを、５−ブロモヘキサン酸エチルエステルの代わりに６−ブロモヘキサン酸エチルエステルを用いたこと以外は実施例１５と同様にして、８−メチルデカン酸を、減圧蒸留（１〜３ｍｍＨｇ、１０２〜１０５℃）によって精製を行い、２段階収率８７％で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（実施例２０）８−メチルノナン酸の合成（その７）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（９．９７ｇ、４１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた。イソブチルブロミド（５４．８１ｇ、４００ｍｍｏｌ）のうち２ｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのイソブチルブロミドをＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１時間かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１００ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８４８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（５７．７ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（２５０ｍｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（３７．０ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に先に調製したグリニア試薬を０℃で３０分かけて滴下した。同温度で３０分間、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（１５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチルノナン酸エチルエステル（４２．５ｇ）を無色透明油状物質として得た。
上記エステルをエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を加えた。８０℃の油浴を用いて１時間加熱撹拌した後、反応液を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。反応液に水（１５０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性（ｐＨ２〜３）にし、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（１５０ｍｌ）と飽和食塩水（１５０ｍｌ）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮することにより、８−メチルノナン酸（３３．０ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
上記カルボン酸（８−メチルノナン酸）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。シクロヘキシルアミン（１９．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液を反応液に加え、反応液を室温に戻した後に２時間撹拌した。析出した結晶を濾過して集め、少量のジエチルエーテルで洗った。濾液を約５０ｍｌまで濃縮し、再び析出した結晶を濾過して集め、少量のジエチルエーテルで洗った。濾液は黄色に着色していた。この結晶を水（２５０ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸で懸濁液のｐＨを２〜３に調節した。分離した油状物をｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を５％クエン酸水溶液（１５０ｍｌ）と飽和食塩水（１５０ｍｌ）とで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチルノナン酸（３２．０ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲで微量の不純物が検出されたため、ＰＴＬＣで精製した後に減圧蒸留（１２ｍｍＨｇ、１３７〜１４２℃）して、８−メチルノナン酸（２７．８ｇ、８０．５％）を無色油状物として得た。
（実施例２１）ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステルの合成（その１）
（１）ｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセンの合成
マロン酸（５３．３ｇ、５１３ｍｍｏｌ）、イソバレルアルデヒド（５０ｍｌ、４６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１．１ｍｌ、５１３ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのフラスコに加え、９４℃の油浴を用いて８時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後に、１１％硫酸水（２２５ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１５０ｍｌ）で３回抽出した。塩化メチレン層を水（１００ｍｌ）で２回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、約５８ｇのｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４５−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６０（ｍ，１Ｈ）．
上記カルボン酸（ｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（３ｍｌ）を加えた。反応液を１００℃の油浴を用いて１時間３０分加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後に、室温で減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に溶解し、溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、ろ液を室温で減圧濃縮してエチル ｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセノエート（５７．３ｇ、７８．８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１３（ｑ，２Ｈ），５．４５−５．５７（ｍ，２Ｈ）．
水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ、１３．９３ｇ、３６７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を氷浴で０℃に保った。上記エステル（５７．３ｇ、３６７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり加えた。氷浴をはずし、反応液を室温で２時間撹拌した後に、再び氷浴で０℃に冷却し、７％の硫酸水素カリウム水溶液（５５０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応液をジエチルエーテル（４００ｍｌ）で２回抽出し、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を室温で減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留（５〜１０ｍｍＨｇ、６５〜７３℃）してｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン−１−オール（３７．９ｇ、７１．２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４８（ｓ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３０−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．５７（ｄｄ，１Ｈ）．
上記アルコール（ｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン−１−オール；９．６３ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で０℃に保った。この溶液にトリエチルアミン（２３．４ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（９．８ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）とを加えた後に、氷浴をはずし、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を、５％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。この残渣をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴で０℃に保った。この溶液に臭化リチウム（２９．０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴をはずして、室温で２日間撹拌した。反応液に水（１５０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を室温で減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解し、シリカゲル（２００ｍｌ）を充填したカラムを通した。氷浴で冷却しながら減圧濃縮してｎ−ヘキサンを除去した後に減圧蒸留（９９〜１０４℃、４４０ｍｍＨｇ）して、ｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセン（１２．８ｇ、８５．８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９８（ｄ，６Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７０（ｄｄ，１Ｈ）．
（２）ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。（１）で得たｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセン（１．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち２００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．９２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（１０ｍｌ）とＴＭＳＣｌ（１．８９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、３−ブロモプロピオン酸エチルエステル（９０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。先に調製したグリニア試薬を０℃で１０分かけて滴下した。同温度で１．５時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、収率４８％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２２）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その６）
（１）１−ブロモ−５−メチルヘキサンの合成
ｔｒａｎｓ−５−メチル−３−ヘキセン酸の代わりに５−メチルヘキサン酸を用いたこと以外は実施例２１（１）と同様にして、総収率６９．７％で１−ブロモ−５−メチルヘキサンを得た（減圧蒸留；９５〜１００℃、３８０ｍｍＨｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
（２）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。（１）で得た１−ブロモ−５−メチルヘキサン（１．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち２００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの１−ブロモ−５−メチルヘキサンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。
アルゴン雰囲気下、ＣｕＣｌ２（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（１．９２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（１０ｍｌ）とＴＭＳＣｌ（１．８９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃（氷浴）に冷却し、３−ブロモプロピオン酸エチルエステル（９０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。先に調製したグリニア試薬を０℃で１０分かけて滴下した。同温度で３０分間、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して８−メチルノナン酸エチルエステル（６２４ｍｇ、収率６２％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例２３）ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステルの合成（その２）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。実施例２１（１）で得たｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセン（１．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りのｔｒａｎｓ−１−ブロモ−５−メチル−３−ヘキセンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。このグリニア試薬溶液をエタノール−ドライアイスバスで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＤＭＰＵ（１ｍｌ）及び臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド（ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２、１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍｌ）にＴＭＳＣｌ（２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチルエステル（１．０ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニア試薬溶液にゆっくり滴下した。反応液の温度を−７８℃から徐々に昇温し、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステル（１．３７ｇ、収率７３．２％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例２４）ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸の合成
実施例２３と同様にして得たｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸エチルエステル（約８．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。８０℃の油浴を用いて１時間加熱撹拌した後、反応液を室温に戻し、エタノールを減圧留去した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性（ｐＨ２〜３）にし、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を水（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮することにより、ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（５．９５ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
上記カルボン酸（ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液にＬ−リジン・１水和物（５．８５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に戻した後に２時間撹拌した。析出した結晶を濾過して集め、少量のジエチルエーテルで洗った。濾液は黄色に着色していた。この結晶を水（１００ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸で懸濁液のｐＨを２〜３に調節した。分離した油状物をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を５％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）とで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（４．５０ｇ、６５．５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．２８−５．４２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２５）８−メチルノナン酸エチルエステルの合成（その７）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。実施例２２（１）で得た１−ブロモ−５−メチルヘキサン（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの１−ブロモ−５−メチルヘキサンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。このグリニア試薬溶液をエタノール−ドライアイスバスで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＤＭＰＵ（１ｍｌ）及びＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍｌ）にＴＭＳＣｌ（２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチルエステル（１ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニア試薬溶液にゆっくり滴下した。反応液の温度を−７８℃から徐々に昇温し、室温で１時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して８−メチルノナン酸エチルエステル（１．４７ｇ、収率７７．３％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例２６）７−メチルオクタン酸エチルエステルの合成（その３）
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ切削片状（２６７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させた。１−ブロモ−４−メチルペンタン（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のうち３００ｍｇを室温で加え、発熱、発泡を確認した。残りの１−ブロモ−４−メチルペンタンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分かけてゆっくり滴下した後、さらに１時間撹拌した。この間緩やかな還流状態となった。ＴＨＦを更に１０ｍｌ追加し、グリニア試薬を調製した。このグリニア試薬溶液をエタノール−ドライアイスバスで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＤＭＰＵ（１ｍｌ）及びＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍｌ）にＴＭＳＣｌ（２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチルエステル（１ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）とを加えた溶液を調製した。この溶液を先に調製したグリニア試薬溶液にゆっくり滴下した。反応液の温度を−７８℃から徐々に昇温し、室温で１時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせたｎ−ヘキサン層を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して７−メチルオクタン酸エチルエステル（１．３５ｇ、収率７６．３％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例２７）８−メチルノナン酸・エチレンジアミン塩の調製
８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、エチレンジアミン（８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。得られた溶液にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を滴下し、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・エチレンジアミン塩（モル比２：１、５６２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率９５．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ）．
融点：５３．１−５３．８℃
（実施例２８）８−メチルノナン酸・１，３−ジアミノプロパン塩の調製
エチレンジアミンの代わりに、１，３−ジアミノプロパン（１０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２７と同様にして、８−メチルノナン酸・１，３−ジアミノプロパン塩（モル比２：１、３９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１９（ｔ，２Ｈ），２．８８−３．０２（ｔ，２Ｈ）．
融点：６７．８−６８．７℃
（実施例２９）８−メチルノナン酸・１，３−ジアミノ−２−プロパノール塩の調製
エチレンジアミンの代わりに、１，３−ジアミノ−２−プロパノール（１３１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用い、溶媒にジエチルエーテルを用いたこと以外は、実施例２７と同様にして、８−メチルノナン酸・１，３−ジアミノ−２−プロパノール塩（モル比２：１、５２８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率８４．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ）．
融点：５５．４−５６．０℃
（実施例３０）８−メチルノナン酸・エタノールアミン塩の調製
８−メチルノナン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に、エタノールアミン（８９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した後、得られた溶液にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を滴下し、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・エタノールアミン塩（２４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１９（ｔ，２Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，２Ｈ）．
融点：４２．２−４２．７℃
（実施例３１）８−メチルノナン酸・Ｌ−リジン塩の調製
Ｌ−リジン・１水和物（４２４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）に溶解した水溶液を８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）に滴下した。次いで、この水溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール（２０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・Ｌ−リジン塩（７８８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率８５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：０．７７−０．８３（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ）．
融点：１４２．４−１４３．９℃
（実施例３２）８−メチルノナン酸・Ｌ−アルギニン塩の調製
８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）にＬ−アルギニン（５０５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えて水（１０ｍｌ）に溶解した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・Ｌ−アルギニン塩（６１４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：０．７５−０．７８（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１０（ｔ，２Ｈ），３．１４−３．１８（ｔ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｔ，１Ｈ）．
融点：９６．４−９７．０℃
（実施例３３）８−メチルノナン酸・（Ｓ）−フェニルグリシノール塩の調製
エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−フェニルグリシノール（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例３０と同様にして、８−メチルノナン酸・（Ｓ）−フェニルグリシノール塩（４１２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率９８．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８２−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．２８（ｔ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
融点：６４．７−６５．３℃
（実施例３４）８−メチルノナン酸・（Ｓ）−フェニルアラニノール塩の調製
エチレンジアミンの代わりに（Ｓ）−フェニルアラニノール（４３９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例２７と同様にして、８−メチルノナン酸・（Ｓ）−フェニルアラニノール塩（８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率８５．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８４−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２７（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
融点：５８．２−５８．９℃
（実施例３５）８−メチルノナン酸・４−メトキシベンジルアミン塩の調製
エタノールアミンの代わりに４−メトキシベンジルアミン（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用い、ｎ−ヘキサンの代わりにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を用いたこと以外は、実施例３０と同様にして、８−メチルノナン酸・４−メトキシベンジルアミン塩（２８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．１７（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
融点：５０．７−５１．４℃
（実施例３６）８−メチルノナン酸・シクロヘキシルアミン塩の調製
８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）にシクロヘキシルアミン（２８８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、結晶化させた。得られた結晶を５０℃に加熱しながらｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）に溶解した後、減圧濃縮して液量を５ｍｌとした。得られた濃縮液を、室温下、３時間静置して結晶化させることにより、８−メチルノナン酸・シクロヘキシルアミン塩（６０６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８１−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．４６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１９（ｔ，２Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ）．
融点：７０．１−７０．６℃
（実施例３７）８−メチルノナン酸・ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩の調製
エタノールアミンの代わりにｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（１６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例３０と同様にして、８−メチルノナン酸・ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩（３７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９１．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２５（ｔ，２Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ）．
融点：９４．０−９４．５℃
（実施例３８）８−メチルノナン酸・ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩の調製
８−メチルノナン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、イソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩（３６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率８７．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）．
融点：８７．１−８７．９℃
（実施例３９）８−メチルノナン酸・（１Ｓ，２Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール塩の調製
エタノールアミンの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（４４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例３０と同様にして、８−メチルノナン酸・（１Ｓ，２Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール塩（４４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９６．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８５−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，７Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２５（ｔ，２Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）．
融点：８５．５−８５．７℃
（実施例４０）８−メチルノナン酸・アンモニウム塩の調製
８−メチルノナン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に２８％アンモニア水少量を加えて攪拌した。得られた反応物にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて結晶を析出させ、この結晶を濾取した。さらに、濾液を減圧濃縮した後に再びジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、８−メチルノナン酸・アンモニウム塩（合計１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＭｅＯＨ，δ）：０．８６−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３１（ｓ，１Ｈ）．
融点：３５．３−３５．８℃
（実施例４１）８−メチルノナン酸・ナトリウム塩の調製
８−メチルノナン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．７３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮して反応系内の水を除去した。得られた残渣にイソプロパノール（２０ｍｌ）を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して８−メチルノナン酸・ナトリウム塩（１７１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：０．７６−０．７８（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，２Ｈ）．
融点：１７９．３−１８０．０℃
（実施例４２）８−メチルノナン酸・カルシウム塩の調製
８−メチルノナン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化カルシウム（１０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）に溶解した水溶液を滴下した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に水（１０ｍｌ）を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して８−メチルノナン酸・カルシウム塩（モル比２：１、５３３ｍｇ、収率９５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＭｅＯＨ，δ）：０．８４−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ）．
融点：１１２．３−１１２．８℃
（実施例４３）リジン塩による８−メチル−６−ノネン酸の精製
非特許文献８に従って合成したｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝６：１の８−メチル−６−ノネン酸（９．１８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）は薄黄色に着色していた。さらに蒸留することによって得た油状物質（６．０９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率６０％）は着色したままであった。
この薄黄色油状物質（６．０９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解させた後、Ｌ−リジン・１水和物（７．０５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）にて加えた。室温で２．５時間撹拌した後に析出した結晶を濾取し、薄黄色の８−メチル−６−ノネン酸・リジン塩（１２．５ｇ）を得た。この塩を１０％クエン酸水溶液（９０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（９０ｍｌ）で２回抽出し、合わせたヘキサン層を水（３０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３０ｍｌ）で５回洗浄するとｎ−ヘキサン層が脱色され、水層が茶色になった。ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、無色透明油状物質の８−メチル−６−ノネン酸（５．７３ｇ、塩の脱着による収率９４％）を得た。
（実施例４４）シクロヘキシルアミン塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その１）
非特許文献８に従って合成したｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝６：１の８−メチル−６−ノネン酸（２６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）に溶解させた後、シクロヘキシルアミン（０．１７５ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間冷蔵庫（〜２℃）で静置すると結晶が析出し、室温に昇温して終夜撹拌した。１３時間後、析出した結晶を濾取し、アミン塩を１２０ｍｇ得た。この塩を１０％クエン酸水溶液（８ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（８ｍｌ）で２回抽出し、合わせたヘキサン層を飽和食塩水（８ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮することにより、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２３：１の８−メチル−６−ノネン酸（８７．８ｍｇ、収率３４％）を無色透明油状物質として得た。
（実施例４５）ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その１、クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：６）
非特許文献８に従って合成した８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（５ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（２８８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後３０分間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２１：１、２７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を得た。
得られた８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２１：１、２７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を再びｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（３ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（１７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後３０分間室温で攪拌してから析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加えて、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（１９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、純度９７．５％、収率４４．１％）を得た。
（実施例４６）ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その２、クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：５）
一回目の晶析において、８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２５ｍｌ）に溶解したこと以外は、実施例３７と同様にして二回晶析を行い、ｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（２０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、純度９７．６％、収率４６．７％）を得た。
（実施例４７）ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その３、クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：７）
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２１ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（３ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（２８８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後３０分間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝１５：１、３２４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を得た。
得られた８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝１５：１、３２４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を再びｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（３ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（１９６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。滴下後３０分間室温で攪拌してから析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加えて、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（２４２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、純度９６．８％、収率５４．４％）を得た。
（実施例４８）ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その４、クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：３）
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、８００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（５ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（４６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣を再びクロロホルム（４ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を滴下した。反応液を室温で３日間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（８ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２９：１、４０８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を得た。
得られた８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２９：１、４０８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を再びクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（５ｍｌ）にｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール（２４９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣を再びクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１２ｍｌ）を滴下した。反応液を室温で一夜攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（１５ｍｌ）を加えて、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、純度９８．８％、収率３５．１％）を得た。
（実施例４９）ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、イソプロパノール（３ｍｌ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（２７１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム（２０ｍｌ）を加えて結晶化させ、結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２０：１、２４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を得た。
得られた８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝２０：１、２４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を再びクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（５ｍｌ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１４２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（１５ｍｌ）を加えて、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（１３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、純度９５．４％、収率２９．８％）を得た。
（実施例５０）エチレンジアミン塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）にエチレンジアミン（４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で滴下した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をイソプロパノール（１ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（１２６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、純度９５．４％、収率５５．７％）を得た。
（実施例５１）Ｌ−リジン塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）にＬ−リジン・１水和物（１８３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えて水（１ｍｌ）に溶解した。これにイソプロパノール（５０ｍｌ）を滴下し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にメタノール（２ｍｌ）を加え室温で３日間静置した後に結晶を濾取した。得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、純度９４．９％、収率２７．５％）を得た。
（実施例５２）シクロヘキシルアミン塩による８−メチル−６−ノネン酸のｔｒａｎｓ体、ｃｉｓ体の分割（その２）
８−メチル−６−ノネン酸（異性体比ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝８８：１２、２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（２ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１ｍｌ）にシクロヘキシルアミン（１３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で加え、室温で３日間静置した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶にｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）で３回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮してｔｒａｎｓ−８−メチル−６−ノネン酸（１３６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、純度９３．８％、収率６０．４％）を得た。
本発明は脂肪酸の製造方法を提供し、この製造方法によれば、カプシノイドの構成成分である脂肪酸を簡便にかつ高純度で大量生産することができる。また、本発明は脂肪酸の新規な塩結晶を提供し、この塩結晶を用いることによって、該脂肪酸の精製および安定保存が可能となる。従って、本発明によって、カプシノイドを工業的に有利に製造することが可能となる。
本出願は、日本で出願された特願２００５−０２９８５３を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。
本出願は、日本で出願された特願２００５−０２９８５３を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。
Claims (28)
- 下記一般式（２）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａは、結合またはビニレン基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、ｍおよびｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝１〜５を満足するような０〜５の整数である）
で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、−５℃〜１０℃にて、下記一般式（３）：
（式中、Ｒは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基であり、Ｘ’は、ハロゲン原子、メタンスルフォニルオキシ基、パラトルエンスルフォニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルフォニルオキシ基であり、ｐは１から５の整数を表す）
で表されるハロカルボン酸エステルとのクロスカップリング反応に供し、下記一般式（４）：
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、上記で定義した通りである）
で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、
該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、
を有することを特徴とする、下記一般式（５）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、上記で定義した通りである）
で表される脂肪酸の製造方法。 - グリニア試薬が、下記一般式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは、上記で定義した通りである）
で表されるアルキルハライド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、請求項１記載の製造方法。 - Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつｍが０である、請求項１又は２のいずれか記載の製造方法。
- ＸおよびＸ’が臭素原子であり、Ｒがメチル基又はエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝４〜７であり、Ａがビニレン基の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝２〜７である、請求項１から３のいずれか記載の製造方法。
- ＸおよびＸ’が臭素原子であり、Ｒがエチル基であり、Ａが結合であり、ｍ＋ｎ＝１または２であり、かつｐ＝４である、請求項１から４のいずれか記載の製造方法。
- 一般式（５）で表される脂肪酸が、８−メチルノナン酸、トランス−８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸である、請求項１から５のいずれか記載の製造方法。
- クロスカップリング反応に使用される銅触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）および臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィドからなる群より選ばれるものである、請求項１から６のいずれか記載の製造方法。
- クロスカップリング反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、請求項１から７のいずれか記載の製造方法。
- クロスカップリング反応がトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）の共存下にて行われる、請求項１から８のいずれか記載の製造方法。
- 下記一般式（２’）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａは、結合またはビニレン基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、ｍ’およびｎ’はそれぞれ、ｍ’＋ｎ’＝１〜４を満足するような０〜４の整数である）
で表されるグリニア試薬を、銅触媒の存在下、下記一般式（６）：
（式中、Ｒは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基である）
で表されるアクリル酸エステルとの共役付加反応に供し、下記一般式（４’）：
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ’およびｎ’は、上記で定義した通りである）
で表されるカルボン酸エステルを生成する工程と、
該カルボン酸エステルを加水分解する工程と、
を有することを特徴とする、下記一般式（５’）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ’およびｎ’は、上記で定義した通りである）
で表される脂肪酸の製造方法。 - グリニア試薬が、下記一般式（１’）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、ｍ’およびｎ’は、上記で定義した通りである）
で表されるアルキルハライド又はアルケニルハライドから変換して得られるものである、請求項１０記載の製造方法。 - Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつｍ’が０である、請求項１０または１１記載の製造方法。
- Ｘが臭素原子であり、Ｒがメチル基又はエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ’＋ｎ’＝３または４であり、Ａがビニレン基の場合ｍ’＋ｎ’＝１または２である、請求項１０から１２のいずれか記載の製造方法。
- 一般式（５’）で表される脂肪酸が、８−メチルノナン酸、トランス−８−メチル−６−ノネン酸または７−メチルオクタン酸である、請求項１０から１３のいずれか記載の製造方法。
- 共役付加反応に使用される銅触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ジリチウムテトラクロロキュープレート（ＩＩ）（Ｌｉ２ＣｕＣｌ４）および臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィドからなる群より選ばれるものである、請求項１０から１４のいずれか記載の製造方法。
- 共役付加反応に使用される溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジン（ＤＭＰＵ）およびこれらの混合溶媒からなる群より選ばれるものである、請求項１０から１５のいずれか記載の製造方法。
- 共役付加反応がトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）の共存下にて行われる、請求項１０から１６のいずれか記載の製造方法。
- 共役付加反応の反応温度が−７８℃から５０℃の範囲内である、請求項１０から１７のいずれか記載の製造方法。
- 反応により得られる脂肪酸と塩基との塩結晶を形成することによって不純物を除去する工程を更に有することを特徴とする、請求項１から１８のいずれか記載の製造方法。
- 脂肪酸と塩結晶を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジンおよびＤ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、請求項１９に記載の製造方法。
- 下記一般式（５）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａは、結合またはビニレン基であり、ｍおよびｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝１〜５を満足するような０〜５の整数であり、ｐは１から５の整数である）
で表される脂肪酸と塩基との塩またはその結晶。 - Ｒ１およびＲ２がメチル基またはエチル基であり、かつ、Ａが結合の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝４〜７であり、Ａがビニレン基の場合ｍ＋ｎ＋ｐ＝２〜７である、請求項２１記載の塩またはその結晶。
- 脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジン、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、請求項２１または２２のいずれか記載の塩またはその結晶。
- 下記一般式（５ａ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ｑは１から７の整数である）
で表される脂肪酸とそのシス異性体との混合物を、塩基と反応させて塩を形成し、形成した塩の結晶性または溶解度の違いに基づいて上記一般式（５ａ）で表される脂肪酸の塩をシス異性体の塩と分離する工程を有することを特徴とする、上記一般式（５ａ）で表される脂肪酸の精製方法。 - Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、かつ、ｑ＝３または４である、請求項２４記載の精製方法。
- 脂肪酸と塩を形成する塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウムからなる群より選ばれる金属、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、シクロヘキシルアミン、４−メトキシベンジルアミン、エタノールアミン、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）又は（Ｒ）−フェニルアラニノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−リジン、Ｄ、Ｌ又はＤＬ−アルギニンからなる群より選ばれる有機アミン、或はアンモニアである、請求項２４または２５記載の精製方法。
- 請求項１から２０のいずれか記載の方法で得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、カプシノイドの製造方法。
- 請求項２１から２３のいずれか記載の塩またはその結晶を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、得られる脂肪酸をリパーゼ存在下でバニリルアルコールと反応させる工程を有することを特徴とする、カプシノイドの製造方法。
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