JP2023512405A - キラルプロスタグランジンエノール中間体の調製プロセス及び本プロセスに有用な中間化合物 - Google Patents
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Abstract
【化１】TIFF2023512405000068.tif97170本発明は、分別結晶化によって式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物をそのジアステレオマーへ分離するステップと、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の１５－オキソ基を還元し、それによって式１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１の化合物を得るステップと、引き続き式１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１の化合物の保護基を除去し、式１の化合物を単離するステップと、任意選択的に、式１の化合物を結晶化するステップとを含む、式１のキラルプロスタグランジンエノール中間体の調製プロセスに関する。任意選択的に、分別結晶化中に形成された望ましくない異性体は、エピマー化し、結果として生じた混合物から更なる量の望ましい異性体を回収することができる。本発明はまた、本プロセスに有用な新規中間体を提供する。本発明は、更に、式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物の分別結晶化プロセスに関する。
Description
本発明は、式１のキラルプロスタグランジンエノール中間体の調製プロセスに関する。本発明は、更に、このプロセスに使用される中間体及びそれらの調製に関する。
式１のキラルエノールは、ヒトの治療に有用な有効プロスタグランジン及びプロスタサイクリン誘導体の潜在的な重要な中間体である。
式１の化合物は、プロスタグランジン番号付けに従って１６－メチル－１７－（３－メチルフェニル）－１５－ヒドロキシエノールと命名される。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓによる式１の化合物の名前は、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－５－ヒドロキシ－４－［（１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェニル）－１－ペンテン－１－イル］－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンである。
式１の化合物の調製は、特許文献１及び特許文献２に記載されている。式１の化合物は、前記文書に特許請求されている、プロスタグランジン誘導体の中間体である。
上記の文書に記載されている公知のプロセスによれば（引用された出願において、式１の化合物の調製のために同じ方法が記載されている）、光学活性２－（Ｒ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸（２）が、メタノール及び硫酸でメチルエステル（３）に変換され、メチルエステル（３）をジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させることによって、キラルホスホネート（４）が調製された。キラルホスホネート（４）は、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中で水素化ナトリウム塩基の存在下に、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）反応でベンゾイル－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（５）と反応させられた。結果として生じた保護されたエノン（６）は、ベンゾイルエノール（７）へと－４０℃においてＴＨＦ中で（－）－Ｂ－クロロ－ジイソピノカンフェイルボラン、（（－）－ＤＩＰ－Ｃｌ）で還元された。ベンゾイルエノールは、精製されなかった。ベンゾイル基は、メタノール性炭酸カリウムで除去されて式１のキラルエノールを与え、それは、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル及び酢酸エチルを使ってシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製された。生成物の結晶化又は状態は全く記載されていない。
キラル出発原料を使用する公知のプロセスの全収率は、ベンゾイル－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（５）を基準として計算される１７％である。
公知のプロセスの不利点は、次のとおりである：
・ 側鎖の形成が、高価な３－（Ｒ）－光学活性ホスホネート（４）を使って実施される；ホスホネート（４）の合成のための出発原料は、高価な、キラル２－（Ｒ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸（２）である、
・ ＨＷＥ反応の塩基性条件（ＮａＨ、ＤＭＥ）下で、キラル側鎖が容易にラセミ化でき、６エノンの光学純度の低下をもたらす、
・ ６エノンの１５－オキソ基の還元が、－４０℃での低温凍結での反応において、大過剰の高価なキラル試薬（（－）－ＤＩＰ－Ｃｌ）を使って実施される。
・ 側鎖の形成が、高価な３－（Ｒ）－光学活性ホスホネート（４）を使って実施される；ホスホネート（４）の合成のための出発原料は、高価な、キラル２－（Ｒ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸（２）である、
・ ＨＷＥ反応の塩基性条件（ＮａＨ、ＤＭＥ）下で、キラル側鎖が容易にラセミ化でき、６エノンの光学純度の低下をもたらす、
・ ６エノンの１５－オキソ基の還元が、－４０℃での低温凍結での反応において、大過剰の高価なキラル試薬（（－）－ＤＩＰ－Ｃｌ）を使って実施される。
それ故、より穏和な反応条件で、より容易に入手可能な出発原料を使用して、式１の化合物をより経済的に製造するためのプロセスが必要とされている。
我々は、
・ アルデヒド（５）のベンゾイル保護基が、１５－オキソ基の還元を容易にするために、ｐ－フェニルベンゾイル基で置き換えられた、
・ 側鎖が構築された後に結晶質エノンを得、それが、分別結晶化によってエノンジアステレオマーの分離を可能にした、
・ 側鎖の形成が、安価なラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）を使って実施される、
・ ＨＷＥ反応にラセミホスホネートを使用することによって、塩基性媒体中でラセミ化を受け、製造収率及び光学純度を下げる、キラルホスホネートを使用する不利点を回避する、
・ エノンの１５－オキソ基は、容易にアクセスできる試薬で還元することができ、その結果エネルギー集約的低温凍結を必要とする化学反応を用いる必要がない
プロセスを開発した。
・ アルデヒド（５）のベンゾイル保護基が、１５－オキソ基の還元を容易にするために、ｐ－フェニルベンゾイル基で置き換えられた、
・ 側鎖が構築された後に結晶質エノンを得、それが、分別結晶化によってエノンジアステレオマーの分離を可能にした、
・ 側鎖の形成が、安価なラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）を使って実施される、
・ ＨＷＥ反応にラセミホスホネートを使用することによって、塩基性媒体中でラセミ化を受け、製造収率及び光学純度を下げる、キラルホスホネートを使用する不利点を回避する、
・ エノンの１５－オキソ基は、容易にアクセスできる試薬で還元することができ、その結果エネルギー集約的低温凍結を必要とする化学反応を用いる必要がない
プロセスを開発した。
我々の発明の重要な要素は、結晶質である、ラセミ側鎖を含有する新規エノン中間体（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）と、分別結晶化によるエノンジアステレオマーの成し遂げられた分離とを提供することである。
したがって、本発明は、式１
の化合物の調製プロセスであって、
式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を、分別結晶化によってそのジアステレオマー１６－（Ｒ）－１０と１６－（Ｓ）－１０とへ分離するステップ、
式１６－（Ｒ）－１０の化合物の１５－オキソ基を還元し、それによって式１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１の化合物を得るステップ、
式１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１の化合物の保護基を除去し、式１の化合物を単離するステップ、
及び任意選択的に、式１の化合物を結晶化させるステップ
を含むプロセスに関する。
式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を、分別結晶化によってそのジアステレオマー１６－（Ｒ）－１０と１６－（Ｓ）－１０とへ分離するステップ、
を含むプロセスに関する。
式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物の分別結晶化のために使用される溶媒は、好ましくは、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される。メタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物が好ましい。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルが特に好ましい。
式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物の分別結晶化は、好ましくは、
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ２を得るステップと；
任意選択的に
（ｃ）前に濾過した結晶Ｋｒ１を、洗浄液と組み合わせた濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
（ｄ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ４を得るステップと
を含む。
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ２を得るステップと；
任意選択的に
（ｃ）前に濾過した結晶Ｋｒ１を、洗浄液と組み合わせた濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
（ｄ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ４を得るステップと
を含む。
式１６－（Ｓ）－１０の化合物は、ステップ（ａ）において及び任意選択のステップ（ｃ）において結晶Ｋｒ１及びＫｒ３として得られ、式１６－（Ｒ）－１０の化合物は、ステップ（ｂ）において及び任意選択のステップ（ｄ）において結晶Ｋｒ２及びＫｒ４として得られる。
ステップ（ａ）における及び任意選択のステップ（ｃ）における結晶Ｋｒ１及びＫｒ３は、異性体１６－（Ｓ）－１０を主に含有する。それ故、結晶Ｋｒ１及びＫｒ３は、本説明において式１６－（Ｓ）－１０又は１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの化合物とも呼ばれる。
ステップ（ｂ）における及び任意選択のステップ（ｄ）における結晶Ｋｒ２及びＫｒ４は、異性体１６－（Ｒ）－１０を主に含有する。それ故、結晶Ｋｒ２及びＫｒ４は、本説明において式１６－（Ｒ）－１０又はＰＰＢ－エノンの化合物とも呼ばれる。
ステップ（ａ）において及び任意選択のステップ（ｃ）において、還流後に、混合物は、好ましくは３０～３２℃に冷却され、この温度で撹拌される。
２５～３５℃での（好ましくは３０～３２℃での）ステップ（ａ）における及び任意選択のステップ（ｃ）における、並びに０～５℃でのステップ（ｂ）における及び任意選択のステップ（ｄ）における、撹拌は、好ましくは約０．５～３時間、より好ましくは約３０～６０分間続行される。
収率を最大限にするために、任意選択のステップ（ｃ）及び（ｄ）が、好ましくはその上実施される。
得られた結晶Ｋｒ２及び／又はＫｒ４は、任意選択的に、好ましくはＣ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から；又は前記溶媒とジクロロメタンとの混合物から選択される溶媒から再結晶される。再結晶のために、メタノールとジクロロメタンとの混合物、又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの混合物が特に好ましく、ここで、ジクロロメタンの比率は、好ましくは、最大でも３０ｖｏｌ％であり；例えばメタノール：ジクロロメタン５：１混合物又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ジクロロメタン５：１混合物である。
本発明の別の重要な態様は、分別結晶化によって得られた「ふさわしくない」１６－（Ｓ）－異性体を容易にエピマー化できることを我々が見いだしたことである。それ故、収率を上げるために、得られた結晶Ｋｒ１又はＫｒ３は、好ましくはエピマー化され、上記の分別結晶化が繰り返される。
エピマー化は、酸性条件か又は塩基性条件下かのどちらかで実施することができる。エピマー化は、例えば、トリエチルアミンを使ってシリカゲルの存在下に酢酸エチル中で、又は酸化アルミニウムの存在下に酢酸エチル中で、又はパラ－トルエンスルホン酸を使ってトルエン中で実施することができる。
好ましくは、エピマー化は、約１５～２０時間中撹拌することによって約６５～７５℃でパラ－トルエンスルホン酸を使ってトルエン中で、又は約１０～１４時間中撹拌することによって約５５～６５℃でトリエチルアミンを使ってシリカゲルの存在下に酢酸エチル中で実施される。
式１６－（Ｒ）－１０の化合物の１５－オキソ基は、当技術分野において公知の方法を用いて、好ましくはシリカゲルの存在下に水素化ホウ素ナトリウムの水溶液で還元することができる。
式１５－（Ｒ，Ｓ）－１６－（Ｒ）－１１の化合物の保護基は、公知の方法を用いて、例えば、炭酸カリウムの存在下でのメタノール分解によって、又はＮａＯＭｅ／メタノール、好適な水性－有機溶媒混合物中のＮａＯＨ若しくは他の塩基を使用することによって、又はアルコール中の鉱酸によって等で除去することができる。
脱保護後に、所望の生成物が単離される。単離は、結晶化若しくはクロマトグラフィー、又はそれらの組合せなどの、公知の方法を用いて実施され得る。好ましくは、クロマトグラフィーが適用され、その方法によって、所望の１５－エピマーを、単一ステップで望ましくないものから及び他の不純物から分離することができる。クロマトグラフィーは、ジクロロメタン：アセトン溶離液を使って、好ましくはジクロロメタン：アセトン＝７：１混合物、引き続き２：１混合物を使って例えばシリカゲルカラムで実施され得る。
生成物を含有する分画は、好ましくは組み合わせられ、蒸発させられ、それによって生成物がオイルの形態で得られる。任意選択的に、蒸発残渣は、結晶化させられ、それによって式１の結晶質ヒドロキシエノールが得られる。ヒドロキシエノールは、好ましくは、エーテル型溶媒又は溶媒混合物から、例えばｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジイソプロピルエーテルとの混合物から結晶化させられる。
式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物は、好ましくは、式９のアルデヒドを式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートと反応させることによって調製される：
文献においてＨｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）として知られる、上記の反応は、様々な塩基を使用して；好ましくは約２０～２５℃で水酸化カリウム塩基を使って、又は約０～１０℃で水素化ナトリウムを使って実施され得る。
ＨＷＥ反応の出発原料の１つ、式９のアルデヒドは、好ましくは、当技術分野において公知の方法で、例えばリン酸の存在下にジメチルスルホキシド及び例えばジシクロヘキシルカルボジイミドで、又はニトロキシルラジカルを含有する触媒の存在下で次亜塩素酸ナトリウムで、好ましくはニトロキシルラジカルを含有する触媒の存在下で次亜塩素酸ナトリウムで、式８のＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトンを酸化することによって調製される：
式８の化合物（ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン）は、多数のプロスタグランジン誘導体のための出発原料であるため、プロスタグランジン化学において多量に入手可能な、容易にアクセスできる化合物である。
ＨＷＥ反応の他の出発原料は、ラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）である。式４の光学活性ホスホネート及び式（３－（Ｒ，Ｓ）－４）のラセミホスホネートは、公知の化合物である（国際公開第２０１１１１１７１４ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１００２９９２５ Ａ１号パンフレット）。キラルホスホネートは、費用のかかるプロセスによって高価なキラルカルボン酸（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，１９９８，ｐｐ １７６７－１７７５に公表された研究は、出発キラルカルボン酸それ自体を得ることの困難さを強調している）から調製することができるが、一方、ラセミ化合物は、費用のかからないプロセスによって安価なラセミカルボン酸から調製することができる。
工業規模生産に好適である、ラセミ化合物の調製のための２つのプロセス変形が提供される。
したがって、式（３－（Ｒ，Ｓ）－４）のラセミホスホネートは、有利には、変形Ａ）又はＢ）に従って、以下の反応スキーム：
（ここで、変形Ａ）は、
式１２のメチルフェニル酢酸を、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下で好ましくはヨウ化メチルでアルキル化するステップ；
式１３の結果として生じたメチルフェニルプロピオン酸を、塩酸又は硫酸などの、酸の存在下でメタノールを使用して式１４のメチルエステルへ変換するステップ；
引き続き式１４のメチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下でジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させ、それによって式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートを得るステップ
を含み；
変形Ｂ）は、
式１２のメチルフェニル酢酸を、塩酸又は硫酸などの、酸の存在下でメタノールを使用して式１５のメチルフェニル酢酸メチルエステルへ変換するステップ；
式１５のメチルフェニル酢酸メチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下で好ましくはヨウ化メチルでアルキル化し、それによって式１４のメチルエステルを得るステップ；
引き続き式１４の前記メチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下でジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させ、それによって式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートを得るステップ
を含む）
によって調製される。
式１２のメチルフェニル酢酸を、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下で好ましくはヨウ化メチルでアルキル化するステップ；
式１３の結果として生じたメチルフェニルプロピオン酸を、塩酸又は硫酸などの、酸の存在下でメタノールを使用して式１４のメチルエステルへ変換するステップ；
引き続き式１４のメチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下でジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させ、それによって式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートを得るステップ
を含み；
変形Ｂ）は、
式１２のメチルフェニル酢酸を、塩酸又は硫酸などの、酸の存在下でメタノールを使用して式１５のメチルフェニル酢酸メチルエステルへ変換するステップ；
式１５のメチルフェニル酢酸メチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下で好ましくはヨウ化メチルでアルキル化し、それによって式１４のメチルエステルを得るステップ；
引き続き式１４の前記メチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下でジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させ、それによって式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートを得るステップ
を含む）
によって調製される。
本発明の更なる目的は、以下の新規中間化合物：
式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０：
の化合物、
式１６－（Ｒ）－１０：
の化合物、
式１６－（Ｓ）－１０：
の化合物、
及び式１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１：
の化合物である。
式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０：
式１６－（Ｒ）－１０：
式１６－（Ｓ）－１０：
及び式１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１：
これらの化合物は、プロスタグランジン及びプロスタサイクリン誘導体の調製のための中間体として有用である。
本発明の更なる目的は、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される、好ましくはメタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される溶媒を使用する、式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物の分別結晶化プロセスであって、
好ましくは、
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、次いで混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ２を得るステップと；
任意選択的に
（ｃ）前に濾過した結晶Ｋｒ１を、洗浄液と組み合わせた濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、次いで混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
（ｄ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ４を得るステップと
を含み、
ここで、
式１６－（Ｓ）－１０の化合物は、ステップ（ａ）において及び任意選択のステップ（ｃ）において結晶Ｋｒ１及びＫｒ３として得られ、式１６－（Ｒ）－１０の化合物は、ステップ（ｂ）において及び任意選択のステップ（ｄ）において結晶Ｋｒ２及びＫｒ４として得られる
プロセスである。
好ましくは、
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、次いで混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ２を得るステップと；
任意選択的に
（ｃ）前に濾過した結晶Ｋｒ１を、洗浄液と組み合わせた濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、次いで混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
（ｄ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ４を得るステップと
を含み、
ここで、
式１６－（Ｓ）－１０の化合物は、ステップ（ａ）において及び任意選択のステップ（ｃ）において結晶Ｋｒ１及びＫｒ３として得られ、式１６－（Ｒ）－１０の化合物は、ステップ（ｂ）において及び任意選択のステップ（ｄ）において結晶Ｋｒ２及びＫｒ４として得られる
プロセスである。
両異性体とも、好ましくは、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から；又は前記溶媒とジクロロメタンとの混合物から；好ましくはメタノールとジクロロメタンの混合物から、又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの混合物から選択される溶媒からの、再結晶によって更に精製することができる。
本発明の更なる目的は、式１６－（Ｓ）－１０の化合物の調製プロセスであって、
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される、好ましくはメタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
任意選択的に
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過するステップと；
（ｃ）前に濾過した結晶Ｋｒ１を濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
任意選択的に、得られた結晶Ｋｒ１又はＫｒ３を、ジクロロメタンと、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される溶媒との混合物から；好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物から、又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの混合物から再結晶し、それによって式１６－（Ｓ）－１０の化合物を得るステップと
を含むプロセスである。
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される、好ましくはメタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
任意選択的に
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過するステップと；
（ｃ）前に濾過した結晶Ｋｒ１を濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
任意選択的に、得られた結晶Ｋｒ１又はＫｒ３を、ジクロロメタンと、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される溶媒との混合物から；好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物から、又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの混合物から再結晶し、それによって式１６－（Ｓ）－１０の化合物を得るステップと
を含むプロセスである。
本発明の別の目的は、６．２；１１．４；１４．５；１５．６；１７．４；１８．１；１８．６；２０．４；２３．２及び２４．９±±０．２度２－ｔｈｅｔａに、銅アノードを用いて得られるその粉末Ｘ線回折パターンにおける主ピークを有する式１
の化合物の結晶形態である。
本説明において用いられる用語及び略語
本明細書で用いるところでは、不斉炭素原子に関連して、
Ｒ記号は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則による置換基の結合順が時計回りであることを意味し、
Ｓ記号は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則による置換基の結合順が反時計回りであることを意味し、
Ｒ，Ｓ記号は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則による置換基の結合順が同じ割合で時計回り及び反時計回りであることを意味する。
本明細書で用いるところでは、不斉炭素原子に関連して、
Ｒ記号は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則による置換基の結合順が時計回りであることを意味し、
Ｓ記号は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則による置換基の結合順が反時計回りであることを意味し、
Ｒ，Ｓ記号は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則による置換基の結合順が同じ割合で時計回り及び反時計回りであることを意味する。
エナンチオマーは、全ての不斉炭素原子が互いに逆の立体配置を有するそれらの立体異性分子である（すなわち、それらは互いに鏡像である）。
ジアステレオマーは、互いに鏡像関係にはない、それらの立体異性分子である。
エピマーは、ただ一つのキラル中心の立体配置においてのみ異なる、それらのジアステレオマーである。
本説明において、比率が液体に関連して与えられる場合、それらは、体積／体積比であることを意味する。
好ましくは、完全プロセスの出発原料は、ＰＰＢ保護基を含有するＣｏｒｅｙラクトン（８）であり、それは、第１の反応ステップにおいてアルデヒド（９）へと酸化され、９アルデヒドは、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）反応において３－（Ｒ，Ｓ）－４ラセミホスホネートと反応させられる。
本プロセスの出発原料は、直接には、式９のアルデヒドであり得る。しかしながら、アルデヒドはより不安定であり、ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン８がより容易に入手可能であり、貯蔵するのがより容易であり、そのため後者の使用がより好都合である。
得られたエノンジアステレオマー（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）は、分別結晶化によって分離される。
望ましくない、「ふさわしくない」異性体（１６－（Ｓ）－１０）は、酸性媒体又は塩基性媒体中でエピマー化することができる。約１：１の異性体比１６－（Ｒ）－１０：１６－（Ｓ）－１０に達した後に、更なる量の所望の異性体、ＰＰＢ－エノンを分別結晶化によって得ることができる。
ＰＰＢ－エノンの結晶は組み合わせられ、１５－オキソ基は、ヒドロキシル基へと還元される。ｐ－フェニルベンゾイル保護エノール（１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１）の保護基を除去した後、式１の所望の化合物が単離される。
ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトンから出発する、全体プロセスの個々のステップが、以下に詳述される。
ステップ１：酸化
ＰＰＢ保護Ｃｏｒｅｙラクトン（８）の第一級ヒドロキシル基は、第一級ヒドロキシル基をアルデヒドに選択的に変換する任意の公知の酸化方法によって酸化することができる。酸化方法は、例えば、
・ コリンズ試薬（三酸化クロム－ピリジン錯体、ＣｒＯ３・Ｐｙ２））、重クロム酸ピリジニウム、又はクロロクロム酸ピリジニウムなどのクロム含有酸化剤
・ Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化などの超原子価ヨウ素試薬
・ Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化などの、活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
・ ニトロキシルラジカル［ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル）又はＡＺＡＤＯ（２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル）などの］を含有する触媒の存在下での次亜塩素酸ナトリウム（水溶液又は結晶質五水和物）
を含み得る。
ＰＰＢ保護Ｃｏｒｅｙラクトン（８）の第一級ヒドロキシル基は、第一級ヒドロキシル基をアルデヒドに選択的に変換する任意の公知の酸化方法によって酸化することができる。酸化方法は、例えば、
・ コリンズ試薬（三酸化クロム－ピリジン錯体、ＣｒＯ３・Ｐｙ２））、重クロム酸ピリジニウム、又はクロロクロム酸ピリジニウムなどのクロム含有酸化剤
・ Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化などの超原子価ヨウ素試薬
・ Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化などの、活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
・ ニトロキシルラジカル［ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル）又はＡＺＡＤＯ（２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル）などの］を含有する触媒の存在下での次亜塩素酸ナトリウム（水溶液又は結晶質五水和物）
を含み得る。
ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトンの酸化は、活性化ジメチルスルホキシド－ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含むＰｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化系及び次亜塩素酸ナトリウム－ＴＥＭＰＯ酸化剤を使用するＡｎｅｌｌｉ酸化で行われる。
Ｐｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，８５，３０２７－３０２８）：
Ａｎｅｌｌｉ酸化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，２５５９－２５６２）：
両方の酸化は、ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（９）の調製に好適である。Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）反応の前にアルデヒドを単離することは必要ではない。
しかしながら、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化手順は、非常に不快な副生成物、嫌な臭気を有する、ジメチルスルフィド、及びＤＣＵ（ジシクロヘキシル尿素）を生み出すため、Ａｎｅｌｌｉ酸化がより好ましいと考えられる。ＤＣＵの除去は、よく結晶化するＤＣＵは結晶質ＰＰＢ－エノンを汚染するため、ＰＰＢ－エノンを精製するときに費用のかかる及び時間を消費するカラムクロマトグラフィーを必要とする。
酸化後に、敏感なアルデヒドを反応混合物から単離することは必要ではなく；好ましくは、結果として生じた反応混合物は、次の反応ステップに運ばれる。
ステップ２：ＨＷＥ反応
ｐ－フェニルベンゾイル保護基を含有するＣｏｒｅｙアルデヒド（９）は、ＨＷＥ反応（Ｒ．Ｂｒｕｃｋｎｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，Ｍ．Ｈａｒｍａｔａ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ ２０１０）を用いてラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）と反応させられる。ホスホネートアニオンの形成のために文献において利用可能な幾つかの塩基があり；これらのうちで、水素化ナトリウム及び水酸化カリウムが我々の実験のために選択された。
ｐ－フェニルベンゾイル保護基を含有するＣｏｒｅｙアルデヒド（９）は、ＨＷＥ反応（Ｒ．Ｂｒｕｃｋｎｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，Ｍ．Ｈａｒｍａｔａ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ ２０１０）を用いてラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）と反応させられる。ホスホネートアニオンの形成のために文献において利用可能な幾つかの塩基があり；これらのうちで、水素化ナトリウム及び水酸化カリウムが我々の実験のために選択された。
両方の場合に、ホスホネートアニオンとＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（９）との間のＨＷＥ反応が完全であったため、ホスホネートアニオンの形成は、両塩基で適切であった。しかしながら、スケールアップの観点から、水酸化カリウム溶液の使用が好ましい。
水酸化カリウム溶液は、空気湿度に敏感である、水素化ナトリウム分散系よりも取り扱うのがはるかに容易であり、そのため無水媒体を必要とせず、且つアニオン形成及びＨＷＥ反応は、ＮａＨ塩基を使用する場合よりも少ない冷却エネルギーを必要とする。
１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）の収率は、酸化がＡｎｅｌｌｉ方法によって実施され、水酸化カリウム溶液がホスホネートアニオンを形成するために使用された場合に最高であった。この場合に、イソプロパノールから結晶化させられた、１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの収率は８５％であった。生成物は、１：１の比でＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）（「適した」）と、そのエピマー、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）（「ふさわしくない」）異性体とを含有する。
ステップ３：分別結晶化
ジアステレオマーの物理的特性が異なることは化学文献において周知である（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ、２０１９年５月２０日にダウンロードされた）。したがって、開発の早期段階において、我々は、カラムクロマトグラフィーによってＰＰＢ－エノンジアステレオマーを分離することを試みた。我々は、良好な収率での効果的な、工業的に適用できるクロマトグラフ分離を見いださなかったが、我々は、この技法によって純粋なエピマーを得た。クロマトグラフ分離後に得られた両異性体（１６－（Ｒ）－１０及び１６－（Ｓ）－１０）は、結晶質であった。
ジアステレオマーの物理的特性が異なることは化学文献において周知である（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ、２０１９年５月２０日にダウンロードされた）。したがって、開発の早期段階において、我々は、カラムクロマトグラフィーによってＰＰＢ－エノンジアステレオマーを分離することを試みた。我々は、良好な収率での効果的な、工業的に適用できるクロマトグラフ分離を見いださなかったが、我々は、この技法によって純粋なエピマーを得た。クロマトグラフ分離後に得られた両異性体（１６－（Ｒ）－１０及び１６－（Ｓ）－１０）は、結晶質であった。
その後、ジアステレオマーの分別結晶化のための幾つかの溶媒が試みられ、Ｃ１～３アルコール及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルがこの目的に好適であることが分かった。
それらを使って結晶化が試みられた溶媒のいくつかへのＰＰＢ－エノン異性体の溶解度（ｇ／１００ｍｌ）が以下に示される。
溶解度データに基づき、Ｃ１～３アルコール及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）における分別結晶化は、比較的良好な収率で行うことができる（しかしながら、同様にエーテル型である、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）は、溶解度の観点から、好適ではないことが注目されるべきである）。メタノール及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル並びにこれらの溶媒の混合物が特に好ましい。
結晶化手順を数回繰り返すと、メタノールの場合に、第１世代生成物はいくつかのバッチにおいて２、３パーセントより高い１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン含有量で結晶化することが分かった。実験は、ＴＢＭＥの使用がこの技術をより確固不動のものにすることを示し、メタノールに反して、例外が観察されることはなかった。更なる利点は、１６－（Ｓ）－誘導体が室温で両溶媒に等しく不溶性でありながら、「適した」異性体がメタノールによりもＴＢＭＥにわずかにより溶けやすいことである。これは、我々がはるかによりきれいな生成物を得た理由であり得る。既に第１世代において、１６－（Ｓ）不純物は、約２．５％にすぎず、それは、再結晶後に約０．５％に低下する。最終生成物中の不純物の総量が１．５％を超え得ないため、これは非常に有利である。こうして、より少ない結晶化ステップがより純粋な生成物をもたらす。
加えて、最終生成物からの１６－（Ｓ）不純物の除去は、はるかにより困難であり、ヒドロキシエノール（１）の多数の再結晶を必要とし、そのため初めにより純粋な生成物を得ることが特に有利である。
ＴＢＭＥ及びメタノールにおける分別結晶化の比較：
上記に基づき、とりわけ工業規模での、分別結晶化のために、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルが特に好ましい溶媒である。
アルコールに及びＴＢＭＥにの両方で、より溶けにくい１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）が、約３０℃での、分別結晶化中に先ず沈澱する。
分別結晶化は、好ましくは、約１５～６０分間、１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中で若しくはＣ１～３アルコール中で、又はそれらの混合物中で還流させることによって実施され、次いで反応混合物は、約２５～３５℃に、好ましくは約３０～３２℃に冷却され、温度を維持しながら、更なる０．５～３時間、好ましくは約３０分間撹拌される。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの沈澱した結晶（Ｋｒ１）は、濾過され、濾液は、ＰＰＢ－エノン種晶を接種され、約０～５℃に冷却され、所望の異性体（１６－（Ｒ）－異性体）が、０．５～３時間にわたって、好ましくは約１時間にわたって結晶化させられる（Ｋｒ２）。
ＰＰＢ－エノン種晶は、溶離液としてクロロホルム：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを使ったシリカゲルカラムでのジアステレオマー混合物のカラムクロマトグラフィーによって得られた。
好ましくは、濾過されたＫｒ１結晶を母液に添加し、懸濁液を再加熱して還流させ、結晶化プロセスを繰り返すことによって追加の１６－（Ｒ）－異性体、ＰＰＢ－エノンを結晶化混合物から回収することができる。１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（Ｋｒ３）は、約２５～３５℃で結晶化させられ、その後、母液は、ＰＰＢ－エノン結晶を接種され、０～５℃に冷却され、第２世代のＰＰＢ－エノン結晶が得られる（Ｋｒ４）。
実験データに基づき、メタノール又はメタノール含有結晶化溶媒混合物の使用は、所望のエピマー純度の生成物を生み出すためにより多くの再結晶を必要とする。
以下の具体的な例のデータに基づく、ＴＢＭＥからの分別結晶化の収率：
ＰＰＢ－エノン（Ｋｒ２及びＫｒ４を一緒にした）の収率：出発１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）を基準として計算される：３１％、それに含有されるＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を基準として：６２％。
ＰＰＢ－エノン（Ｋｒ２及びＫｒ４を一緒にした）の収率：出発１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）を基準として計算される：３１％、それに含有されるＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を基準として：６２％。
組み合わせられたＫｒ２及びＫｒ４結晶は、ＴＢＭＥ：ジクロロメタン混合物から再結晶することができる。再結晶の収率は９８％である。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（Ｋｒ３の量）の収率：出発１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）を基準として計算される：４８．５％。
エピマー化
我々のプロセスの更なる利点は、「ふさわしくない」異性体、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を、塩基性媒体中及び酸性媒体中の両方でエピマー化できることである。
我々のプロセスの更なる利点は、「ふさわしくない」異性体、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を、塩基性媒体中及び酸性媒体中の両方でエピマー化できることである。
エピマー化に関して、分子は塩基に及びその上酸にも敏感である（分解／脱離を予期することができる）ため、化合物が許容できる収率でエピマー化できることが意外にも見いだされたことは注目される。これは、酸性条件及び塩基性条件の両方に関して真実である。エピマー化平衡は、およそ１：１の異性体比においてである。１：１の比率でＰＰＢ－エノンジアステレオマーを含有する、反応混合物から、分別結晶化によって追加のＰＰＢ－エノンを得ることができる。１エピマー化によってこのようにして達することができる、収率増加は、用いられる条件に応じて、１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算されるおよそ１２～１７％（１６－（Ｓ）ＰＰＢ－エノンを基準として２４～３４％）である。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの繰り返しエピマー化は、ＰＰＢ－エノンの収率を著しく高め得る（理論的にはほとんど１００％まで）が、エピマー化中に形成される副生成物は、ＰＰＢ－エノンの最大収率をかなり低下させる。我々の経験では、エピマー化の繰り返しは、収率の注目すべ増加をもたらさない。
エピマー化によって得られるＰＰＢ－エノン結晶を考慮すると、ＰＰＢ－エノンの収率は、４７％（１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）である。
組み合わせられたＰＰＢ－エノン結晶は、必要ならば、それらの純度を更に高めるためにジクロロメタン：ＴＢＭＥ混合物から９８％の収率で再結晶することができる。
ステップ４：還元
次のステップは、ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）の１５－オキソ基の還元である。還元中に、予期される生成物、ＰＰＢ－エノール（１５－（Ｒ），１６－（Ｒ）－１１）に加えて、エピマー不純物、１５－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノール（１５－（Ｓ），１６－（Ｒ）－１１）もまた形成される。
次のステップは、ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）の１５－オキソ基の還元である。還元中に、予期される生成物、ＰＰＢ－エノール（１５－（Ｒ），１６－（Ｒ）－１１）に加えて、エピマー不純物、１５－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノール（１５－（Ｓ），１６－（Ｒ）－１１）もまた形成される。
還元は、当技術分野において慣習的な方法に従って実施され得る。
シリカゲルの存在下での水性水素化ホウ素ナトリウムでの還元（米国特許第６４８２９５９ Ｂ１号明細書）は、予期される異性体が大量に生み出されることを示した。還元後に、粗生成物中の異性体比は、ＰＰＢ－エノール：１５－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノール＝６：４であった。
還元後に、クエンチされた及びワーク－アップされた反応混合物は、ジアステレオマーの分離なしに、次の反応ステップに運ばれた。
ステップ５：脱保護、単離及び結晶化
最後の変換は、ｐ－フェニルベンゾイル保護基の除去であり、それは、例えばプロスタグランジン化学において一般的に用いられる公知の方法によって、炭酸カリウムの存在下でのメタノール分解によって実施することができる。他の試薬、例えばＮａＯＭｅ／メタノール、好適な水性－有機溶媒混合物中のＮａＯＨ若しくは他の塩基、又はアルコール中の鉱酸もまた使用され得る。
最後の変換は、ｐ－フェニルベンゾイル保護基の除去であり、それは、例えばプロスタグランジン化学において一般的に用いられる公知の方法によって、炭酸カリウムの存在下でのメタノール分解によって実施することができる。他の試薬、例えばＮａＯＭｅ／メタノール、好適な水性－有機溶媒混合物中のＮａＯＨ若しくは他の塩基、又はアルコール中の鉱酸もまた使用され得る。
所望の生成物は、次いで、結果として生じた混合物から単離される。単離は、結晶化若しくはクロマトグラフィー、又はそれらの組合せなどの、当技術分野において公知の方法を用いて実施され得る。好ましくは、クロマトグラフィーが適用され、その方法によってワンステップで望ましくないエピマーから及び他の不純物から所望の１５エピマーを分離することができる。
クロマトグラフィーは、好ましくは、例えば、溶離液としてジクロロメタン：アセトンを使ってシリカゲルカラムで実施される。所望のエピマーを含有する分画が組み合わせられ、蒸発させられる。
蒸発残渣は、式１のヒドロキシエノール生成物に相当する。
ヒドロキシエノール１はまた、必要ならば、エーテル型溶媒若しくはエーテル型溶媒混合物からの、好ましくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジイソプロピルエーテルとの混合物からの残渣の結晶化によって、結晶形態で得ることができる。
収率：４８％ オイルの形態でのヒドロキシエノール（１）［ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を基準として計算される］
収率：３５％ 結晶質ヒドロキシエノール（１）［ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を基準として計算される］
収率：４８％ オイルの形態でのヒドロキシエノール（１）［ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を基準として計算される］
収率：３５％ 結晶質ヒドロキシエノール（１）［ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を基準として計算される］
出発原料として使用される、ラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）の調製
ＨＷＥ反応のために必要とされるラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）は、公知の化学ステップによって公知の化合物から調製することができる。我々の実験に関しては、ラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）は、３－メチルフェニル酢酸から出発して、２つの方法で調製された。
ＨＷＥ反応のために必要とされるラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）は、公知の化学ステップによって公知の化合物から調製することができる。我々の実験に関しては、ラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）は、３－メチルフェニル酢酸から出発して、２つの方法で調製された。
方法Ａによれば、メチルフェニル酢酸（１２）は、第１ステップにおいてアルキル化され、結果として生じたメチルフェニルプロピオン酸（１３）は、メチルエステル（１４）に変換され、メチルエステルは、強塩基の存在下でジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させられ、それによってラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）を得た。
方法Ｂによれば、最初の２つのステップが入れ替えられる、すなわち、出発メチルフェニル酢酸（１２）が先ずメタノールでエステル化され、結果として生じたメチルフェニル酢酸メチルエステル（１５）が、メチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）を得るためにアルキル化された。
方法Ａ）
メチルフェニル酢酸（１２）のアルキル化は、塩基としてブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を使用して、ヨウ化メチルで実施された。転化率は、両塩基に関して９９．５％超であったが、工業的実現可能性を考慮すると、リチウムジイソプロピルアミドが、低温凍結を必要とせず、且つスケールアップするのにより安全であるため好ましい。
メチルフェニル酢酸（１２）のアルキル化は、塩基としてブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を使用して、ヨウ化メチルで実施された。転化率は、両塩基に関して９９．５％超であったが、工業的実現可能性を考慮すると、リチウムジイソプロピルアミドが、低温凍結を必要とせず、且つスケールアップするのにより安全であるため好ましい。
メチルフェニルプロピオン酸（１３）のエステル化は、濃塩酸又は濃硫酸の存在下でメタノールで行われた。転化率は、両酸に関して９５％超であり、そのため腐食性の少ない硫酸の使用がより好ましいと考えられる。
ホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）は、強塩基の存在下でメチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）をジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させることによって調製された。この場合に使用される塩基は、また、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドであった。ブチルリチウムの使用は、より少ない副生成物を生成したが、反応が低温凍結を必要とし、一方、リチウムジイソプロピルアミド塩基に関する反応温度は、０～１０℃である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，７５７４－７５７６）。
方法Ｂ）
方法Ｂ）において、メチルフェニル酢酸（１２）が第１の反応ステップにおいてエステル化される。エステル化は、濃硫酸の存在下にメタノール中で実施された。結果として生じたメチルフェニル酢酸メチルエステル（１５）は、ＬＤＡの存在下にヨウ化メチルでアルキル化された。
方法Ｂ）において、メチルフェニル酢酸（１２）が第１の反応ステップにおいてエステル化される。エステル化は、濃硫酸の存在下にメタノール中で実施された。結果として生じたメチルフェニル酢酸メチルエステル（１５）は、ＬＤＡの存在下にヨウ化メチルでアルキル化された。
このようにして得られたメチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）は、方法Ａ）において記載されたようにホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）に変換された。
上記の方法（Ａ及びＢの両方）は、３－（Ｒ，Ｓ）－４の調製のための工業的に適用できるプロセスを提供する。
メチルフェニル酢酸を基準として計算される式３－（Ｒ，Ｓ）－４の化合物の収率（ルートＡ、実施例８．１．２、８．１．３及び８．１．５）は９０．２％であり、（ルートＢ、実施例８．２）：９２．９％であった。
要約すれば、式１の光学活性ヒドロキシエノールの調製のための新規プロセスが開示される。式１のヒドロキシエノールは、プロスタグランジン及びプロスタサイクリン最終生成物及び誘導体の、例えば国際公開第２０１００２９９２５ Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１１１１１７１４ Ａ１号パンフレットに記載されるものの合成における貴重な中間体であることができる。
我々は、容易に入手可能な出発原料から、結晶質であり、且つ分別結晶化によってジアステレオマーへ分離することができる、新規中間体、１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを調製できることを見いだした。
我々はまた、望ましくない異性体、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを、塩基性媒体中及び酸性媒体中の両方でエピマー化できることを見いだした。平衡反応混合物において、ジアステレオマーの比率は、ＰＰＢ－エノン：１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン＝１：１である。
エピマー化後に、分別結晶化は、追加量の所望の異性体、ＰＰＢ－エノンを提供することができる。
ＰＰＢ－エノン及びその１６－エピマー、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン、並びに１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンは、新規化合物である。
我々は、ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を、シリカゲルの存在下に水素化ホウ素ナトリウムの水溶液で有利に還元できることを見いだした。還元中に形成されるジアステレオマーの比率はＰＰＢ－エノール：１５－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノール＝６：４である。
ＰＰＢ－エノール及びその１５－エピマー、１５－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノール、並びに１５－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノールは、新規化合物である。
好ましくは、式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物は、大量にプロスタグランジン化学において入手可能である、ｐ－フェニルベンゾイル（ＰＰＢ）保護基を含有する光学活性Ｃｏｒｅｙラクトン（８）から、及び順繰りに安価な出発原料から簡単に調製することができる、式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートから、ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン（８）の第一級ヒドロキシル基の酸化及びこのようにして得られたＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（９）のＨｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）反応でのラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）との反応によって調製することができる。生成物、１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンは、１６－メチル基の立体配置が異なる、ジアステレオマーを１：１の比率で含有する。
本発明のプロセス及び公知のプロセスの収率に関連して、我々は、下記：
式４のホスホネート及び式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネート（側鎖を形成するために使用される出発原料）の調製：
－ 公知のプロセス、キラル合成（欧州特許第２３４３２９２号明細書の実施例１及び２）：
式２の２－（Ｒ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸を基準とする式４のキラルホスホネートの収率：７５．９％
－ 本明細書に記載されるラセミ合成：
ルートＡ）（実施例８．１．２、８．１．３．、及び８．１．５．）：式１３のラセミ（３－メチルフェニル）プロピオン酸を基準とする式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートの収率：９０．２％
ルートＢ）（実施例８．２）：式１２のメチルフェニル酢酸を基準とする式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートの収率：９２．９％
に注目する。
式４のホスホネート及び式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネート（側鎖を形成するために使用される出発原料）の調製：
－ 公知のプロセス、キラル合成（欧州特許第２３４３２９２号明細書の実施例１及び２）：
式２の２－（Ｒ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸を基準とする式４のキラルホスホネートの収率：７５．９％
－ 本明細書に記載されるラセミ合成：
ルートＡ）（実施例８．１．２、８．１．３．、及び８．１．５．）：式１３のラセミ（３－メチルフェニル）プロピオン酸を基準とする式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートの収率：９０．２％
ルートＢ）（実施例８．２）：式１２のメチルフェニル酢酸を基準とする式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートの収率：９２．９％
に注目する。
本出願に記載されるプロセスによって、ラセミホスホネートは、相当するキラル出発原料からの公知のキラルホスホネートよりも高い収率でラセミ出発原料から調製することができる（７５．９％の代わりに、収率は、それぞれ、９０．２％及び９２．９％であり；後者の場合、収率は、早期の出発原料から計算される）。
それぞれ、式４のホスホネート及び式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートからの式１のヒドロキシエノールの調製：
－ 公知のプロセス（欧州特許第２３４３２９２号明細書の実施例３～５）：
式４のキラルホスホネートから出発して：１５．３％
－ 本発明によるプロセス［実施例１．ｂ．（３－（Ｒ，Ｓ）－４を基準として収率を考慮する）、（２＋５．４）、６．及び７、結晶化なし］：
式（３－（Ｒ，Ｓ）－４）のラセミホスホネートから出発して：１４．８％
適した異性体に対して、すなわち、式４の化合物を基準として：２９．６％
－ 公知のプロセス（欧州特許第２３４３２９２号明細書の実施例３～５）：
式４のキラルホスホネートから出発して：１５．３％
－ 本発明によるプロセス［実施例１．ｂ．（３－（Ｒ，Ｓ）－４を基準として収率を考慮する）、（２＋５．４）、６．及び７、結晶化なし］：
式（３－（Ｒ，Ｓ）－４）のラセミホスホネートから出発して：１４．８％
適した異性体に対して、すなわち、式４の化合物を基準として：２９．６％
ラセミ出発原料から出発して、我々は、公知のプロセスに従ってキラル出発原料から出発して得られる収率にほぼ達した、すなわち、所与の量のラセミ出発原料から、公知のプロセスによって同じ量のキラル出発原料からとほとんど同じ量のキラル標的化合物を生み出すことができる。我々が「適した」異性体に関して計算する場合、収率は、１５．３から２９．６にほぼ倍増する。
キラル又はラセミ（３－メチルフェニル）プロピオン酸からの式１のヒドロキシエノールの調製（一緒に上記の２つの段階）
－ 公知のプロセス（欧州特許第２３４３２９２号明細書の実施例１～５）：
２－（Ｒ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸（式２の化合物）を基準として：１１．６％
－ 本発明によるプロセス［実施例８．１．３．、８．１．５．、１．ｂ（３－（Ｒ，Ｓ）－４）を基準とする収率を考慮する）、（２＋５．４）、６．及び７、結晶化なし］：
２－（Ｒ，Ｓ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸（式１３の化合物）を基準として：１３．３％
適した異性体に対して、すなわち、式２の化合物を基準として：２６．６％
－ 公知のプロセス（欧州特許第２３４３２９２号明細書の実施例１～５）：
２－（Ｒ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸（式２の化合物）を基準として：１１．６％
－ 本発明によるプロセス［実施例８．１．３．、８．１．５．、１．ｂ（３－（Ｒ，Ｓ）－４）を基準とする収率を考慮する）、（２＋５．４）、６．及び７、結晶化なし］：
２－（Ｒ，Ｓ）－（３－メチルフェニル）プロピオン酸（式１３の化合物）を基準として：１３．３％
適した異性体に対して、すなわち、式２の化合物を基準として：２６．６％
ラセミ出発原料から出発して、我々は、キラル出発原料に関して記載された収率を超えた。「適した」異性体を基準として計算される場合、収率は、１１．６％から２６．６％倍増超である。
「主な」プロスタグランジン出発原料からの式１のヒドロキシエノールの調製：
－ 公知のプロセス（欧州特許第２３４３２９２号明細書の実施例３～５）：
ベンゾイル－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（５）を基準として：１７．０％
－ 本発明によるプロセス［実施例１．ｂ、（２＋５．４）、６．及び７、結晶化なし］：ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン（８）を基準として：１９．２％
－ 公知のプロセス（欧州特許第２３４３２９２号明細書の実施例３～５）：
ベンゾイル－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（５）を基準として：１７．０％
－ 本発明によるプロセス［実施例１．ｂ、（２＋５．４）、６．及び７、結晶化なし］：ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン（８）を基準として：１９．２％
２．２百分率ポイント増加が収率において達成され、それは、１３％の相対的増加に相当する（この値は、我々がアルデヒド関してデータを提供できるならば、更により高いであろうが、我々がもう一つの反応ステップを考慮することになるため、敏感なアルデヒドは反応混合物から単離されなかった）。
我々は、ラセミ側鎖が出発原料へ組み入れられるため、原則として、材料の半分が所望の最終生成物を形成できないことに注目する。そのため、我々が同じ効率で同じ方法でステップを全て行った場合、理論的には、収率は、公知のプロセスの収率の半分、すなわち８．５％であろう（これと比較して我々は１９．２％を達成した）。
しかしながら、すなわち、ラセミ側鎖の組み入れとプロセスのその後の中間体での所望の異性体の分離（分別結晶化による）とによって、我々は、公知のプロセスの製造を達成した、及びそれを超えさえし、我々は、プロセスの全体収率を大きく向上させた。製造におけるこの向上は、恐らく、
－ 我々がキラル側鎖のラセミ化による損失を回避する、
－ 分別結晶化によるそのエピマーへのラセミ保護エノン中間体の分離が効率的である（加えて、より高い割合の望ましくない異性体を含有する結晶をエピマー化し、更なる分別結晶化が更なる所望の異性体をもたらす）、
－ １５－オキソ基の還元がより効率的に（及びより穏和な反応条件下で）実施される
などの、幾つかの要因による。
－ 我々がキラル側鎖のラセミ化による損失を回避する、
－ 分別結晶化によるそのエピマーへのラセミ保護エノン中間体の分離が効率的である（加えて、より高い割合の望ましくない異性体を含有する結晶をエピマー化し、更なる分別結晶化が更なる所望の異性体をもたらす）、
－ １５－オキソ基の還元がより効率的に（及びより穏和な反応条件下で）実施される
などの、幾つかの要因による。
ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン（８）から出発する完全プロセスに関連して、我々は、以下に注目する：
・ それは、出発原料の１つのみが大量に入手可能である光学活性の、ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン（８）であるため、公知のプロセスよりも経済的である。ラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）の費用のかかる分割又はその費用のかかる立体選択的合成は必要とされない。
・ 全収率は、公知のプロセスの収率よりも高い。
・ 我々のプロセスに従って調製されたヒドロキシエノール（１）は、好ましくは結晶化し、一方、公知のプロセスでは、生成物は結晶化せず；物質のその外観又は状態は、記載されていない又は特徴付けられていない。しかしながら、結晶質中間体は、取り扱うのがより容易であり、且つ一般に他の形態（例えばオイル）よりも安定である。
・ ｐ－フェニルベンゾイル保護基を含有するジアステレオマー混合物（１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン）は、結晶質であり、ジアステレオマーエノンの結晶質エピマーの分離が分別結晶化によって可能になる。１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンエピマー間の相違は非常に少なく、小さいメチル基が異なる空間位置にあるにすぎず、そのためエピマーが分別結晶化によって分離できることは意外であることが注目される。
・ １５－オキソ基の還元は穏和な条件下で起こり、その結果国際公開第２０１００２９９２５ Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１１１１１７１４ Ａ１号パンフレットに記載されるキラル試薬及び－４０℃を適用する方法を用いることが必要ではないことが分かった。
・ それは、出発原料の１つのみが大量に入手可能である光学活性の、ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン（８）であるため、公知のプロセスよりも経済的である。ラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）の費用のかかる分割又はその費用のかかる立体選択的合成は必要とされない。
・ 全収率は、公知のプロセスの収率よりも高い。
・ 我々のプロセスに従って調製されたヒドロキシエノール（１）は、好ましくは結晶化し、一方、公知のプロセスでは、生成物は結晶化せず；物質のその外観又は状態は、記載されていない又は特徴付けられていない。しかしながら、結晶質中間体は、取り扱うのがより容易であり、且つ一般に他の形態（例えばオイル）よりも安定である。
・ ｐ－フェニルベンゾイル保護基を含有するジアステレオマー混合物（１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン）は、結晶質であり、ジアステレオマーエノンの結晶質エピマーの分離が分別結晶化によって可能になる。１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンエピマー間の相違は非常に少なく、小さいメチル基が異なる空間位置にあるにすぎず、そのためエピマーが分別結晶化によって分離できることは意外であることが注目される。
・ １５－オキソ基の還元は穏和な条件下で起こり、その結果国際公開第２０１００２９９２５ Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１１１１１７１４ Ａ１号パンフレットに記載されるキラル試薬及び－４０℃を適用する方法を用いることが必要ではないことが分かった。
以下の非限定的な例は、本発明を例示するのに役立つ。
Ｘ線、ＤＳＣ及びＮＭＲ記録は、以下のパラメーターを用いて取った：
Ｘ線ディフラクトグラム：
装置：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ
開始位置［°２Ｔｈｅｔａ］：２．００８４
終了位置［°２Ｔｈｅｔａ］：３９．９８６４
測定温度［℃］：２５．００
アノード材料：Ｃｕ
Ｋ－Ａｌｐｈａ１［Å］：１．５４０６０
Ｋ－Ａｌｐｈａ２［Å］：１．５４４４３
ＤＳＣ：
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｓｔａｒｅ ｂａｓｉｃ Ｖ９．３０
方法：開始温度：３０℃
終了温度：１５０℃
加熱速度：５℃／分
量：２～６ｍｇ、穴あきアルミニウムるつぼ（４０μｌ）
ＮＭＲ：
装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ
溶媒：ＤＭＳＯ
Ｘ線ディフラクトグラム：
装置：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ
開始位置［°２Ｔｈｅｔａ］：２．００８４
終了位置［°２Ｔｈｅｔａ］：３９．９８６４
測定温度［℃］：２５．００
アノード材料：Ｃｕ
Ｋ－Ａｌｐｈａ１［Å］：１．５４０６０
Ｋ－Ａｌｐｈａ２［Å］：１．５４４４３
ＤＳＣ：
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｓｔａｒｅ ｂａｓｉｃ Ｖ９．３０
方法：開始温度：３０℃
終了温度：１５０℃
加熱速度：５℃／分
量：２～６ｍｇ、穴あきアルミニウムるつぼ（４０μｌ）
ＮＭＲ：
装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ
溶媒：ＤＭＳＯ
実施例１：１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの調製
酸化及びＨＷＥ反応
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ）－４－（ｍ－トリル）－３－オキソ－ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
酸化及びＨＷＥ反応
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ）－４－（ｍ－トリル）－３－オキソ－ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
実施例１．ａ
酸化：Ｐｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化
５．９４ｋｇのｐ－フェニルベンゾイルＣｏｒｅｙラクトン（ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン）（８）を４１ｋｇの蒸留トルエンに懸濁させ、９．０ｋｇのＮ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、次いで、不活性雰囲気下で、３．４Ｌの、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のリン酸の０．７５Ｍ溶液を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を５０℃に加熱した。温度を維持しながら反応混合物を撹拌し、次いで２×０．６５Ｌの、ＤＭＳＯ中の０．７５Ｍリン酸を３０分毎に添加した。ＤＭＳＯ中のリン酸の第２の０．６５Ｌ部分の添加後に、それを再び３０分間撹拌した。
酸化：Ｐｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化
５．９４ｋｇのｐ－フェニルベンゾイルＣｏｒｅｙラクトン（ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン）（８）を４１ｋｇの蒸留トルエンに懸濁させ、９．０ｋｇのＮ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、次いで、不活性雰囲気下で、３．４Ｌの、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のリン酸の０．７５Ｍ溶液を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を５０℃に加熱した。温度を維持しながら反応混合物を撹拌し、次いで２×０．６５Ｌの、ＤＭＳＯ中の０．７５Ｍリン酸を３０分毎に添加した。ＤＭＳＯ中のリン酸の第２の０．６５Ｌ部分の添加後に、それを再び３０分間撹拌した。
ＨＷＥ反応
ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（９）を含有する、酸化後に形成された反応混合物に、３－（Ｒ，Ｓ）－４ホスホネートの溶液を－３０℃で添加した。ＨＷＥ反応が完了した（約４０分）後に、６７Ｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液を反応混合物へ添加し、それを室温で約１．５時間撹拌した。結晶質反応混合物を遠心分離器に入れ、遠心分離した結晶を４３ｋｇのジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗浄液とを組み合わせ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で中性に、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。蒸発濃縮物をジクロロメタンで希釈し、次いでジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物を使用して、トルエンで調製されたシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を組み合わせ、大気圧で濃縮し、濃縮物をイソプロパノールで結晶化させた。結晶質懸濁液を０～５℃で撹拌して結晶化を完了させた。結晶を次いで濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量：５．５６ｋｇ（６７％）、ｍ．ｐ．：１２７～１４６℃。
ＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（９）を含有する、酸化後に形成された反応混合物に、３－（Ｒ，Ｓ）－４ホスホネートの溶液を－３０℃で添加した。ＨＷＥ反応が完了した（約４０分）後に、６７Ｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液を反応混合物へ添加し、それを室温で約１．５時間撹拌した。結晶質反応混合物を遠心分離器に入れ、遠心分離した結晶を４３ｋｇのジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗浄液とを組み合わせ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で中性に、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。蒸発濃縮物をジクロロメタンで希釈し、次いでジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物を使用して、トルエンで調製されたシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を組み合わせ、大気圧で濃縮し、濃縮物をイソプロパノールで結晶化させた。結晶質懸濁液を０～５℃で撹拌して結晶化を完了させた。結晶を次いで濾過し、洗浄し、乾燥させた。
収量：５．５６ｋｇ（６７％）、ｍ．ｐ．：１２７～１４６℃。
ホスホネート溶液の調製（塩基：水素化ナトリウム）：
１５．６ｋｇの蒸留トルエンに、０．９４３ｋｇの水素化ナトリウムを無水雰囲気下で量り取り、次いで、０℃で、１１Ｌの蒸留トルエン中の６．１５ｋｇの３－（Ｒ，Ｓ）－４ホスホネートの溶液を０～１０℃で添加した。添加後に、冷却を停止し、反応混合物を完全な溶解まで撹拌した。
１５．６ｋｇの蒸留トルエンに、０．９４３ｋｇの水素化ナトリウムを無水雰囲気下で量り取り、次いで、０℃で、１１Ｌの蒸留トルエン中の６．１５ｋｇの３－（Ｒ，Ｓ）－４ホスホネートの溶液を０～１０℃で添加した。添加後に、冷却を停止し、反応混合物を完全な溶解まで撹拌した。
実施例１．ｂ
酸化：Ａｎｅｌｌｉ酸化
６４０ｍＬのジクロロメタンと３３．５ｍＬのイソプロパノールとの混合物に、２．６ｇの臭化カリウム、５５．１ｇの炭酸水素ナトリウム、７７．０ｇのＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン（８）、０．６８３ｇのＴＥＭＰＯ及び５４０ｍＬのジクロロメタンを添加した。激しく撹拌しながら、反応混合物を－５～０℃に冷却し、１１９ｍＬの次亜塩素酸ナトリウム溶液（１．９３Ｍ水溶液）を添加し、次いで温度を維持しながら撹拌した。酸化が完了したとき、３９０ｍＬの水及び７７ｍＬの２０％チオ硫酸ナトリウム溶液を１０～２０℃で反応混合物に添加した。添加後に、反応混合物を約３０分間３０～３５℃で撹拌し、次いで相を分離し、水相を１３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相は、式９のＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒドを含有し、それを、更なる精製なしに次の反応ステップ（ＨＷＥ反応）に使用した。
酸化：Ａｎｅｌｌｉ酸化
６４０ｍＬのジクロロメタンと３３．５ｍＬのイソプロパノールとの混合物に、２．６ｇの臭化カリウム、５５．１ｇの炭酸水素ナトリウム、７７．０ｇのＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙラクトン（８）、０．６８３ｇのＴＥＭＰＯ及び５４０ｍＬのジクロロメタンを添加した。激しく撹拌しながら、反応混合物を－５～０℃に冷却し、１１９ｍＬの次亜塩素酸ナトリウム溶液（１．９３Ｍ水溶液）を添加し、次いで温度を維持しながら撹拌した。酸化が完了したとき、３９０ｍＬの水及び７７ｍＬの２０％チオ硫酸ナトリウム溶液を１０～２０℃で反応混合物に添加した。添加後に、反応混合物を約３０分間３０～３５℃で撹拌し、次いで相を分離し、水相を１３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相は、式９のＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒドを含有し、それを、更なる精製なしに次の反応ステップ（ＨＷＥ反応）に使用した。
ＨＷＥ反応
０～５℃に冷却されたホスホネートの溶液に、酸化ステップにおいて形成されたＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（９）の溶液を不活性雰囲気下で添加し、次いで反応混合物を、温度を維持しながら撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を、５～１０℃で１８０ｍＬの２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液へ注ぎ、撹拌後に、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮し、濃縮物の溶媒をイソプロパノールに変えた。濃縮中に、結晶化が起こる。追加のイソプロパノールを結晶質反応混合物に添加し、それを次いで３時間０～５℃で撹拌した。結晶を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。
収量：９１．８６ｇ（８５％）。
０～５℃に冷却されたホスホネートの溶液に、酸化ステップにおいて形成されたＰＰＢ－Ｃｏｒｅｙアルデヒド（９）の溶液を不活性雰囲気下で添加し、次いで反応混合物を、温度を維持しながら撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を、５～１０℃で１８０ｍＬの２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液へ注ぎ、撹拌後に、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮し、濃縮物の溶媒をイソプロパノールに変えた。濃縮中に、結晶化が起こる。追加のイソプロパノールを結晶質反応混合物に添加し、それを次いで３時間０～５℃で撹拌した。結晶を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。
収量：９１．８６ｇ（８５％）。
ホスホネート溶液の調製（塩基：水酸化カリウムの水溶液）：
７６．７７ｇのホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）を、１４６ｍＬのジクロロメタン中へ、不活性雰囲気下に、室温で量り取り、２４．６ｍＬの水中の１４．６８ｇの水酸化カリウムの溶液を添加した。完全な溶解後に、反応混合物を０℃に冷却した。
７６．７７ｇのホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）を、１４６ｍＬのジクロロメタン中へ、不活性雰囲気下に、室温で量り取り、２４．６ｍＬの水中の１４．６８ｇの水酸化カリウムの溶液を添加した。完全な溶解後に、反応混合物を０℃に冷却した。
１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンのＤＳＣ曲線を図１に示す。
１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの粉末Ｘ線回折パターンを図２に示し、特性ピークを下の表１にリストアップする。
１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲスペクトルの帰属を下の表２に示す。
実施例２（参考例）：ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）の調製
カラムクロマトグラフィー
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ，４Ｒ）－４－（ｍ－トリル）－３－オキソ－ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
１．５９５ｇの１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）を５ｍｌのクロロホルム：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル＝３０：１に溶解させた。クロロホルム：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル＝３０：１及び１０：１を溶離液として使用して、５０ｇのシリカゲルでできたカラムでクロマトグラフィーを実施した。
カラムクロマトグラフィー
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ，４Ｒ）－４－（ｍ－トリル）－３－オキソ－ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
先ず式１６－（Ｒ）－１０のエピマーが、その後式１６－（Ｓ）－１０のエピマーが、両方ともオイルとして溶離された。
収量：ＰＰＢ－エノン：０．３６７ｇ、２３％（放置すると結晶化するオイル）
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン：０．０７３ｇ、４．６％（放置すると結晶化するオイル）
収量：ＰＰＢ－エノン：０．３６７ｇ、２３％（放置すると結晶化するオイル）
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン：０．０７３ｇ、４．６％（放置すると結晶化するオイル）
得られた結晶は、分別結晶化において種晶として使用することができる。
実施例３：ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）の調製
分別結晶化
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ，４Ｒ）－４－（ｍ－トリル）－３－オキソ－ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
分別結晶化
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ，４Ｒ）－４－（ｍ－トリル）－３－オキソ－ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
実施例３ａ．：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルにおける分別結晶化
５．５８ｋｇの１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）を１６７Ｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに懸濁させ、次いで加熱して還流させた。約３０分間還流させた後、混合物を３０～３２℃に冷却し、温度を維持しながら、更なる３０分間撹拌した。結晶（Ｋｒ１）を濾過し、洗浄し、乾燥させた。先ず、望ましくない異性体、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンが沈澱し；濾過された結晶において、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン：ＰＰＢ－エノンの比は約７８：２２であった。
５．５８ｋｇの１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）を１６７Ｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに懸濁させ、次いで加熱して還流させた。約３０分間還流させた後、混合物を３０～３２℃に冷却し、温度を維持しながら、更なる３０分間撹拌した。結晶（Ｋｒ１）を濾過し、洗浄し、乾燥させた。先ず、望ましくない異性体、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンが沈澱し；濾過された結晶において、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン：ＰＰＢ－エノンの比は約７８：２２であった。
洗浄液と組み合わせた濾液に、ＰＰＢ－エノン結晶（１６－（Ｒ）－１０）を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら、１時間撹拌した。結晶（Ｋｒ２、ＰＰＢ－エノン、１６－（Ｒ）－１０）を濾過し、冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
洗浄液と組み合わせた濾液に、前に濾過したＫｒ１結晶（１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン、１６－（Ｓ）－１０）を懸濁させ、懸濁液を加熱して還流させた。約３０分間還流させた後、混合物を３０～３２℃に冷却し、温度を維持しながら、追加の１時間撹拌した。結晶（Ｋｒ３、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン、１６－（Ｓ）－１０）を濾過し、洗浄し、乾燥させた。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの収量：２．７０６ｋｇ（４８．５％）、純度８５％超（ＨＰＬＣ）。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの収量：２．７０６ｋｇ（４８．５％）、純度８５％超（ＨＰＬＣ）。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンは、実施例４に従って更に精製することができる。
洗浄液と組み合わせた濾液に、ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を接種し、０～５℃に冷却し、温度を維持しながら、１時間撹拌した。結晶（Ｋｒ４、ＰＰＢ－エノン、１６－（Ｒ）－１０）を濾過し、冷（０～５℃）ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
ＰＰＢ－エノン（Ｋｒ２及びＫｒ４結晶）の収量：１．７１ｋｇ（３１％）無色結晶。
ＰＰＢ－エノン（Ｋｒ２及びＫｒ４結晶）の収量：１．７１ｋｇ（３１％）無色結晶。
組み合わせたＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）結晶を、４０～４２℃でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ジクロロメタン＝５：１混合物（１０．３Ｌ）に溶解させ、約２５Ｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルをそれに添加し、ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を接種し、約３０分間撹拌した後、懸濁液を０～５℃に冷却した。約１時間撹拌した後、結晶を濾過し、冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：１．６７ｋｇ（９８％）、無色結晶。
収量：１．６７ｋｇ（９８％）、無色結晶。
ジアステレオマー混合物１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの分別結晶化（ＴＢＭＥ溶媒における）によって得られたＰＰＢ－エノンの収量：１．６７ｋｇ（３０％）。
ＨＰＬＣによって測定される、このようにして得られたＰＰＢ－エノン生成物中の異性体比：
ＰＰＢ－エノン：１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン＝９９．６：０．４
ＰＰＢ－エノン：１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン＝９９．６：０．４
ＰＰＢ－エノンのＤＳＣ曲線を図３に示す。
ＰＰＢ－エノンの粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、特性ピークを下の表３にリストアップする。
ＰＰＢ－エノンの１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲスペクトルの帰属を下の表４に与える。
実施例３．ｂ：メタノールにおける分別結晶化
５．５８ｋｇの１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）を１６７Ｌのメタノールに懸濁させ、次いで加熱して還流させた。約３０分間還流させた後、混合物を３０～３２℃に冷却し、温度を維持しながら、更なる３０分間撹拌した。結晶（Ｋｒ１）を濾過し、洗浄し、乾燥させた。先ず、望ましくない異性体、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンが沈澱した。
５．５８ｋｇの１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ，Ｓ）－１０）を１６７Ｌのメタノールに懸濁させ、次いで加熱して還流させた。約３０分間還流させた後、混合物を３０～３２℃に冷却し、温度を維持しながら、更なる３０分間撹拌した。結晶（Ｋｒ１）を濾過し、洗浄し、乾燥させた。先ず、望ましくない異性体、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンが沈澱した。
洗浄液と組み合わせた濾液に、ＰＰＢ－エノン結晶（１６－（Ｒ）－１０）を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、１時間撹拌した。結晶（Ｋｒ２、ＰＰＢ－エノン、１６－（Ｒ）－１０）を濾過し、冷（０～５℃）メタノールで洗浄し、乾燥させた。
洗浄液と組み合わせた濾液に、前に濾過したＫｒ１結晶（１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン、１６－（Ｓ）－１０）を懸濁させ、懸濁液を加熱して還流させた。約３０分間還流させた後、混合物を３０～３２℃に冷却し、温度を維持しながら、追加の１時間撹拌した。結晶（Ｋｒ３、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン、１６－（Ｓ）－１０）を濾過し、洗浄し、乾燥させた。これは、２．９ｇのＫｒ３結晶（収率５２％）、７８％超の純度（ＨＰＬＣ）を与えた。
洗浄液と組み合わせた濾液に、ＰＰＢ－エノン結晶（１６－（Ｒ）－１０）を接種し、０～５℃に冷却し、温度を維持しながら、１時間撹拌した。結晶（Ｋｒ４）（ＰＰＢ－エノン、１６－（Ｒ）－１０）を濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。
収量（Ｋｒ２及びＫｒ４結晶）：１．６９ｋｇ（３０％）無色結晶。
収量（Ｋｒ２及びＫｒ４結晶）：１．６９ｋｇ（３０％）無色結晶。
組み合わせたＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）結晶を４０～４２℃でメタノール：ジクロロメタン＝５：１混合物に溶解させ、約２５ｍＬのメタノールをそれに添加し、ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を接種し、約３０分間撹拌した後、懸濁液を０～５℃に冷却した。約１時間撹拌した後、結晶を濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。
沈澱した結晶をメタノール：ジクロロメタン＝５：１に溶解させ、上記の結晶化を繰り返した。
収量（２つの再結晶ステップに関して）：１．６２ｇ（９６％）、無色結晶。
収量（２つの再結晶ステップに関して）：１．６２ｇ（９６％）、無色結晶。
ジアステレオマー混合物１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの分別結晶化（メタノール溶媒での）によって得られたＰＰＢ－エノンの収量：１．６２ｇ（２９％）。
ＨＰＬＣによって測定される、このようにして得られたＰＰＢ－エノン生成物中の異性体比：ＰＰＢ－エノン：１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン＝９７．８９：２．１１。
注：このプロセスを数回繰り返したとき、約４回の繰り返し毎に、沈澱したＫｒ２＋Ｋｒ４結晶の量は、１．６９ｇから１．７０～１．７５ｇへ増加し、１０％超の望ましくないエピマー、１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを含有した。
ＰＰＢ－エノンのＤＳＣ曲線を図５に示す。
ＰＰＢ－エノンの粉末Ｘ線回折パターンを図６に示し、特性ピークを下の表５にリストアップする。
ＰＰＢ－エノンの１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲスペクトルの帰属を下の表６に与える。
実施例４：１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）の結晶化
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ，４Ｓ）－４－（ｍ－トリル）－３－オキソ－ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
実施例３．ａにおいて調製された１０ｇのＫｒ３結晶（少なくとも８５％の１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを含有する）を６０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次いで室温で撹拌しながら２００ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを添加した。沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、次いで結晶化をもう２回繰り返した。最後の結晶化の生成物（１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン）は、２％未満のＰＰＢ－エノンを含有した。
収量：６．４ｇ（６４％）、ｍ．ｐ．：１６８．６～１６９．５℃
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ，４Ｓ）－４－（ｍ－トリル）－３－オキソ－ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
実施例３．ａにおいて調製された１０ｇのＫｒ３結晶（少なくとも８５％の１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを含有する）を６０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次いで室温で撹拌しながら２００ｍＬのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを添加した。沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、次いで結晶化をもう２回繰り返した。最後の結晶化の生成物（１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン）は、２％未満のＰＰＢ－エノンを含有した。
収量：６．４ｇ（６４％）、ｍ．ｐ．：１６８．６～１６９．５℃
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンのＤＳＣ曲線を図７に示す。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの粉末Ｘ線回折パターンを図８に示し、特性ピークを下の表７にリストアップする。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの粉末Ｘ線回折パターンを図８に示し、特性ピークを下の表７にリストアップする。
１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンの１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲスペクトルの帰属を下の表８に与える。
実施例５：１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）のエピマー化、引き続く実施例３．ａに従った分別結晶化による混合物からのＰＰＢ－エノンの調製
実施例５．１
実施例３．ａにおいてＫｒ３として得られた５．０００ｇの１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、次いで５．０ｇのシリカゲル及び２．５０ｍＬのトリエチルアミンをそれに添加し、約２３時間５５～６５℃で撹拌した。反応の終わりに、異性体比はおよそ１：１であり、１０～１５％の副生成物が形成された。反応混合物を次いで冷却し、濾過し、結晶を酢酸エチルで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、実施例３．ａに記載されたように分別結晶化してＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を得た。
ＰＰＢ－エノンの収量：１．４４２ｇ（２９％；１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（Ｋｒ３）を基準として計算される、１４．５％ 出発１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）。
実施例５．１
実施例３．ａにおいてＫｒ３として得られた５．０００ｇの１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、次いで５．０ｇのシリカゲル及び２．５０ｍＬのトリエチルアミンをそれに添加し、約２３時間５５～６５℃で撹拌した。反応の終わりに、異性体比はおよそ１：１であり、１０～１５％の副生成物が形成された。反応混合物を次いで冷却し、濾過し、結晶を酢酸エチルで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、実施例３．ａに記載されたように分別結晶化してＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を得た。
ＰＰＢ－エノンの収量：１．４４２ｇ（２９％；１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（Ｋｒ３）を基準として計算される、１４．５％ 出発１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）。
実施例５．２
実施例３．ａにおいてＫｒ３として得られた５．０００ｇの１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、７５．０ｇの酸化アルミニウムミンをそれに添加し、次いでそれを約１．５時間２０～２５℃で撹拌した。反応の終わりに、異性体比はおよそ１：１であり、１０～１５％の副生成物が形成された。反応混合物を次いで冷却し、濾過し、結晶を酢酸エチルで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、実施例３．ａに記載されたように分別結晶化してＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を得た。
収量：０．８６５ｇ（１７％；１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される、８．５％；１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）。
実施例３．ａにおいてＫｒ３として得られた５．０００ｇの１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、７５．０ｇの酸化アルミニウムミンをそれに添加し、次いでそれを約１．５時間２０～２５℃で撹拌した。反応の終わりに、異性体比はおよそ１：１であり、１０～１５％の副生成物が形成された。反応混合物を次いで冷却し、濾過し、結晶を酢酸エチルで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、実施例３．ａに記載されたように分別結晶化してＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を得た。
収量：０．８６５ｇ（１７％；１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される、８．５％；１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）。
実施例５．３
実施例３．ａにおいてＫｒ３として得られた５．０００ｇの１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を１００ｍＬのトルエンに溶解させ、２．５ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．５００ｇのｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液をそれに添加し、次いで、それを約１５～２０時間６５～７５℃で撹拌した。反応の終わりに、異性体比はおよそ１：１であり、約５％の副生成物が形成された。反応混合物を次いで冷却し、０．４２２ｍＬのトリエチルアミンで中和した。沈殿物を濾過し、結晶をトルエンで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、実施例３．ａに記載されたように分別結晶化してＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を得た。
収量：１．６９８ｇ（３４％；１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される、１７％；１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）。
実施例３．ａにおいてＫｒ３として得られた５．０００ｇの１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を１００ｍＬのトルエンに溶解させ、２．５ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．５００ｇのｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液をそれに添加し、次いで、それを約１５～２０時間６５～７５℃で撹拌した。反応の終わりに、異性体比はおよそ１：１であり、約５％の副生成物が形成された。反応混合物を次いで冷却し、０．４２２ｍＬのトリエチルアミンで中和した。沈殿物を濾過し、結晶をトルエンで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、実施例３．ａに記載されたように分別結晶化してＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を得た。
収量：１．６９８ｇ（３４％；１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される、１７％；１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）。
実施例５．４
実施例３．ａにおいてＫｒ３として得られた５７．７７１ｇの１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を１１５５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２８．８ｇのシリカゲル及び５７．７ｍＬのトリエチルアミンをそれに添加し、次いで、それを約１２時間５５～６５℃で撹拌した。反応の終わりに、異性体比はおよそ１：１であり、１０～１５％の副生成物が形成された。反応混合物を次いで冷却し、濾過し、結晶を酢酸エチルで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、実施例３．ａに記載されたように分別結晶化してＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を得た。
収量：２０．１０ｇ（３４．８％；１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される、１７．４％；１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）。
実施例３．ａにおいてＫｒ３として得られた５７．７７１ｇの１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノン（１６－（Ｓ）－１０）を１１５５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２８．８ｇのシリカゲル及び５７．７ｍＬのトリエチルアミンをそれに添加し、次いで、それを約１２時間５５～６５℃で撹拌した。反応の終わりに、異性体比はおよそ１：１であり、１０～１５％の副生成物が形成された。反応混合物を次いで冷却し、濾過し、結晶を酢酸エチルで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。蒸発残渣を、実施例３．ａに記載されたように分別結晶化してＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を得た。
収量：２０．１０ｇ（３４．８％；１６－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される、１７．４％；１６－（Ｒ，Ｓ）－ＰＰＢ－エノンを基準として計算される）。
結果として生じたＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）結晶は、実施例３．ａに記載されたようにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ジクロロメタン＝５：１の混合物から再結晶することができる。
収量：１９．７０ｇ（９８％）。
収量：１９．７０ｇ（９８％）。
実施例６、ＰＰＢ－エノンの還元
１５－オキソ基の還元
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ｍ－トリル）ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
１５－オキソ基の還元
［（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ｍ－トリル）ペンタ－１－エニル］－２－オキソ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル］４－フェニルベンゾエート
シリカゲルの存在下での水素化ホウ素ナトリウムでの還元：
１．５１ｋｇのＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を１３．７Ｌのジクロロメタンに溶解させ、２．０４ｋｇのシリカゲルを添加し、懸濁液を不活性雰囲気下で０±５℃に冷却した。激しい撹拌下に、３４０ｍＬの水中の０．１８３ｋｇの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を添加した。温度を維持しながら反応混合物を撹拌した。１時間撹拌した後、２７０ｍＬのメタノールを添加した。還元が完了した後（約５～８時間）、２．０５Ｌの水中の５１５ｍＬの濃塩酸の溶液を０±５℃で注意深く添加し、次いで、冷却を止めた後、１．３６Ｌのメタノールを添加した。約２０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過された固体をジクロロメタン：メタノール＝５：１で洗浄し、組み合わせた濾液を十分に撹拌し、相を分離した。有機層を水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで乾燥剤を濾別し、洗浄し、蒸発させた。
収量 １．５２ｋｇ（１００％）、粘着性のオイル。異性体比：ＰＰＢ－エノール：１５－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノール＝６：４。
１．５１ｋｇのＰＰＢ－エノン（１６－（Ｒ）－１０）を１３．７Ｌのジクロロメタンに溶解させ、２．０４ｋｇのシリカゲルを添加し、懸濁液を不活性雰囲気下で０±５℃に冷却した。激しい撹拌下に、３４０ｍＬの水中の０．１８３ｋｇの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を添加した。温度を維持しながら反応混合物を撹拌した。１時間撹拌した後、２７０ｍＬのメタノールを添加した。還元が完了した後（約５～８時間）、２．０５Ｌの水中の５１５ｍＬの濃塩酸の溶液を０±５℃で注意深く添加し、次いで、冷却を止めた後、１．３６Ｌのメタノールを添加した。約２０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過された固体をジクロロメタン：メタノール＝５：１で洗浄し、組み合わせた濾液を十分に撹拌し、相を分離した。有機層を水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで乾燥剤を濾別し、洗浄し、蒸発させた。
収量 １．５２ｋｇ（１００％）、粘着性のオイル。異性体比：ＰＰＢ－エノール：１５－（Ｓ）－ＰＰＢ－エノール＝６：４。
実施例７、ＰＰＢ保護基の除去
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－［（Ｅ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ｍ－トリル）ペンタ－１－エニル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン
実施例６の１．３６ｋｇのＰＰＢ－エノール（１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１）を、４０～４５℃で４．９Ｌの蒸留メタノールに溶解させ、０．３８ｋｇの炭酸カリウムを添加した。温度を維持しながら、反応混合物を１時間撹拌し、次いでそれを０～５℃に冷却し、４．２８Ｌの１Ｍ塩酸溶液を添加した。温度を維持しながら、撹拌を１時間続行し、次いで沈澱した結晶を濾別し、メタノール－水混合物で洗浄した。３．６２Ｌの１Ｍ塩酸を組み合わせた濾液に添加し、それを３０～４５分間室温で撹拌した。撹拌を完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮溶液を２×１０Ｌのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウムで洗浄し、洗浄液を５Ｌのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、洗浄液を有機相に添加した。組み合わせた有機相を減圧下で（約３．５ｋｇに）濃縮した。
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－［（Ｅ，３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ｍ－トリル）ペンタ－１－エニル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン
溶離液としてジクロロメタン：アセトン＝７：１、その後ジクロロメタン：アセトン＝２：１を使用して、ジクロロメタン：アセトン＝７：１を使って調製されたシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって蒸発濃縮物を精製した。生成物含有分画を組み合わせ、減圧下で濃縮した。
収量：４１５．９３ｇ（４８％）濃厚オイル。
収量：４１５．９３ｇ（４８％）濃厚オイル。
蒸発残渣は好ましくは結晶化する。
これを行うために、蒸発残渣を、４０～５０℃での浴を用いてｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに溶解させ、次いで撹拌しながら０～５℃に冷却した。結晶化が始まった後、結晶懸濁液を追加の２５～３５分間撹拌し、ジイソプロピルエーテルの添加によって結晶化を完了させた。沈澱した結晶を含有する混合物を、温度を維持しながら、追加の１時間撹拌した。
結晶を濾過し、洗浄し、一定重量まで室温で乾燥させた。
収量：３０３．６ｇ（結晶化ステップに関して７３％）、無色結晶。
収量：３０３．６ｇ（結晶化ステップに関して７３％）、無色結晶。
化合物それ自体は、例えば、特許出願国際公開第２０１００２９９２５ Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１１１１１７１４ Ａ１号パンフレットから公知であるが、この化合物の結晶形態は、その中で記載されても特徴付けられてもいない。
結晶形態は、７２．５～７３．４℃の融点及び［α］Ｄ＝２５°（１％エタノール溶液で、２０℃で測定される）の旋光度で特徴付けられる。
結晶質ヒドロキシエノールのＤＳＣ曲線を図９に示す。
ヒドロキシエノールの粉末Ｘ線回折パターンを図１０に示し、特性ピークを下の表９にリストアップする。
ヒドロキシエノールの１３Ｃ及び１Ｈ ＮＭＲスペクトルの帰属を下の表１０に示す。
実施例８、ラセミホスホネートの調製
（２－オキソ－３－ｍ－トリル－ブチル）ホスホン酸ジメチルエステル
実施例８．１、ルートＡ
出発原料：メチルフェニル酢酸
反応ステップ：アルキル化（メチル化）
エステル化（メチルエステルの形成）
ホスホネート形成
８．１．１．メチルフェニルプロピオン酸（１３）の調製
ａ）塩基：ブチルリチウム
４．３１ｋｇのメチルフェニル酢酸（１２）を３８．０ｋｇの無水テトラヒドロフランに溶解させた。不活性雰囲気下で、反応混合物を－６０～－７５℃に冷却し、２６．２ｋｇの１５％ブチルリチウム溶液を添加した。添加後に、反応混合物を更なる１５分間撹拌し、次いで温度を維持しながら、８０５ｍＬのジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）を添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を－３０℃に加熱し、３．６０Ｌのヨウ化メチルを添加した。冷却を停止し、１０分間撹拌した後、反応混合物を９８Ｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウムへ投入した。沈降後に、相を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×３２ｋｇ）で洗浄し、最初の洗浄ステップにおいて、８１．８ｇのピロ亜硫酸ナトリウムをまた混合物へ添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。
収量：４．６２ｋｇ（９８％）、オレンジ色液体。
（２－オキソ－３－ｍ－トリル－ブチル）ホスホン酸ジメチルエステル
実施例８．１、ルートＡ
出発原料：メチルフェニル酢酸
反応ステップ：アルキル化（メチル化）
エステル化（メチルエステルの形成）
ホスホネート形成
ａ）塩基：ブチルリチウム
４．３１ｋｇのメチルフェニル酢酸（１２）を３８．０ｋｇの無水テトラヒドロフランに溶解させた。不活性雰囲気下で、反応混合物を－６０～－７５℃に冷却し、２６．２ｋｇの１５％ブチルリチウム溶液を添加した。添加後に、反応混合物を更なる１５分間撹拌し、次いで温度を維持しながら、８０５ｍＬのジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）を添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を－３０℃に加熱し、３．６０Ｌのヨウ化メチルを添加した。冷却を停止し、１０分間撹拌した後、反応混合物を９８Ｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウムへ投入した。沈降後に、相を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３×３２ｋｇ）で洗浄し、最初の洗浄ステップにおいて、８１．８ｇのピロ亜硫酸ナトリウムをまた混合物へ添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。
収量：４．６２ｋｇ（９８％）、オレンジ色液体。
８．１．２．メチルフェニルプロピオン酸（１３）の調製
ｂ）塩基：リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
ＬＤＡ溶液の調製：
１８７ｍＬのジイソプロピルアミンを３００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた。不活性雰囲気下で、溶液を－２０℃に冷却し、次いで５１１ｍＬの２．５Ｍブチルリチウム溶液を滴加した。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。
ｂ）塩基：リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
ＬＤＡ溶液の調製：
１８７ｍＬのジイソプロピルアミンを３００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた。不活性雰囲気下で、溶液を－２０℃に冷却し、次いで５１１ｍＬの２．５Ｍブチルリチウム溶液を滴加した。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。
アルキル化
８０ｇのメチルフェニル酢酸（１２）を８００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた。不活性雰囲気下で、溶液を－２０℃に冷却し、次いで、温度を維持しながら、調製されたＬＤＡ溶液をそれに添加した。反応混合物を３０分間－１０℃で撹拌し、次いで４０ｍＬのヨウ化メチルを－２０～－１０℃で添加した。添加後に、反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。反応混合物を次いで１２００ｍＬの２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、激しい撹拌後に相を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム容積で２回洗浄し、最初の洗浄ステップにおいて、１．５２ｇのピロ亜硫酸ナトリウムをまた混合物へ添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。
収量：８７．５ｇ（１００％）、オレンジ色液体。
８０ｇのメチルフェニル酢酸（１２）を８００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた。不活性雰囲気下で、溶液を－２０℃に冷却し、次いで、温度を維持しながら、調製されたＬＤＡ溶液をそれに添加した。反応混合物を３０分間－１０℃で撹拌し、次いで４０ｍＬのヨウ化メチルを－２０～－１０℃で添加した。添加後に、反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。反応混合物を次いで１２００ｍＬの２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、激しい撹拌後に相を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム容積で２回洗浄し、最初の洗浄ステップにおいて、１．５２ｇのピロ亜硫酸ナトリウムをまた混合物へ添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。
収量：８７．５ｇ（１００％）、オレンジ色液体。
８．１．３．メチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）の調製
ａ）塩酸を使用するエステル化
４．６０ｋｇのメチルフェニルプロピオン酸（１３）を３５ｋｇの蒸留メタノールに溶解させ、３５０ｍｌの濃塩酸を添加し、それを室温で撹拌した。所望の転化率に達した後（約１２時間）、１．１７Ｌのトリエチルアミンを反応混合物に添加し、次いで大気圧で、それを約１５Ｌに濃縮した。４０ｋｇのトルエンを添加し、激しく撹拌した後、水相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、トルエンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。
収量：４．７４ｋｇ（９５％）、黄色液体。
ａ）塩酸を使用するエステル化
４．６０ｋｇのメチルフェニルプロピオン酸（１３）を３５ｋｇの蒸留メタノールに溶解させ、３５０ｍｌの濃塩酸を添加し、それを室温で撹拌した。所望の転化率に達した後（約１２時間）、１．１７Ｌのトリエチルアミンを反応混合物に添加し、次いで大気圧で、それを約１５Ｌに濃縮した。４０ｋｇのトルエンを添加し、激しく撹拌した後、水相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、トルエンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。
収量：４．７４ｋｇ（９５％）、黄色液体。
８．１．４．メチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）の調製
ｂ）硫酸を使用するエステル化
４．６０ｋｇのメチルフェニルプロピオン酸（１３）を３６ｋｇの蒸留メタノールに溶解させ、２２５ｍｌの濃硫酸を添加し、それを２０～２５℃で撹拌した。１時間後に、激しく撹拌しながら、８９０ｇの炭酸ナトリウムを反応混合物に添加し、次いで減圧下で、それを約４．６ｋｇに濃縮した。３２ｋｇのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを濃縮物に添加し、それを１０％炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、組み合わせた水相をブチルメチルエーテルで１回抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。
収量：３，２５ｋｇ（６５％）、黄色液体。
ｂ）硫酸を使用するエステル化
４．６０ｋｇのメチルフェニルプロピオン酸（１３）を３６ｋｇの蒸留メタノールに溶解させ、２２５ｍｌの濃硫酸を添加し、それを２０～２５℃で撹拌した。１時間後に、激しく撹拌しながら、８９０ｇの炭酸ナトリウムを反応混合物に添加し、次いで減圧下で、それを約４．６ｋｇに濃縮した。３２ｋｇのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを濃縮物に添加し、それを１０％炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、組み合わせた水相をブチルメチルエーテルで１回抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。
収量：３，２５ｋｇ（６５％）、黄色液体。
８．１．５．ラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）の調製
ａ．）塩基：ブチルリチウム
２３．８ｋｇの１５％ブチルリチウム溶液を、不活性雰囲気下で、４９ｋｇの蒸留トルエンに添加し、その後反応混合物を－７５～－８５℃に冷却し、温度を維持しながら、２４ｋｇの蒸留トルエン中の８．２５ｋｇのジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）の溶液を添加した。温度を維持しながら、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、－７５～－８５℃で、２０ｋｇの蒸留トルエン中の４．７４ｋｇのメチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）の溶液を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、７０Ｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液と１３Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液との混合物へ投入した。混合物を３０分間室温で撹拌し、沈降後に、相を分離し、水相を２×２０Ｌのトルエンで抽出し、組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。
収量：６．８３ｋｇ（９５％）、淡黄色オイル。
ａ．）塩基：ブチルリチウム
２３．８ｋｇの１５％ブチルリチウム溶液を、不活性雰囲気下で、４９ｋｇの蒸留トルエンに添加し、その後反応混合物を－７５～－８５℃に冷却し、温度を維持しながら、２４ｋｇの蒸留トルエン中の８．２５ｋｇのジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）の溶液を添加した。温度を維持しながら、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、－７５～－８５℃で、２０ｋｇの蒸留トルエン中の４．７４ｋｇのメチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）の溶液を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、７０Ｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液と１３Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液との混合物へ投入した。混合物を３０分間室温で撹拌し、沈降後に、相を分離し、水相を２×２０Ｌのトルエンで抽出し、組み合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。
収量：６．８３ｋｇ（９５％）、淡黄色オイル。
８．１．６．ラセミホスホネート（３－（Ｒ，Ｓ）－４）の調製
ｂ．）塩基：ＬＤＡ
ＬＤＡ溶液の調製
４５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の１３．９ｍＬのジイソプロピルアミンアミンの溶液を不活性雰囲気下で０℃に冷却し、５４ｍＬのブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ）を滴加した。添加後に、それを２０分間撹拌した。
ｂ．）塩基：ＬＤＡ
ＬＤＡ溶液の調製
４５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の１３．９ｍＬのジイソプロピルアミンアミンの溶液を不活性雰囲気下で０℃に冷却し、５４ｍＬのブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ）を滴加した。添加後に、それを２０分間撹拌した。
ホスホネート形成：
６４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６．３６ｇのメチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）の溶液に、不活性雰囲気下で、３７．７ｍｌのジメチルメチルホスホネートを添加した。調製されたＬＤＡ溶液を０℃で滴加した。５～１０分の後撹拌後に、反応混合物を、激しい撹拌下に５Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ＝２～３）、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。収量：８．９１ｇ（９２．４％）。
６４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６．３６ｇのメチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）の溶液に、不活性雰囲気下で、３７．７ｍｌのジメチルメチルホスホネートを添加した。調製されたＬＤＡ溶液を０℃で滴加した。５～１０分の後撹拌後に、反応混合物を、激しい撹拌下に５Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ＝２～３）、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。収量：８．９１ｇ（９２．４％）。
実施例８．２、ルートＢ
出発原料： メチルフェニル酢酸
反応ステップ：エステル化（メチルエステルの形成）
アルキル化（メチル化）
ホスホネート形成
メチルフェニル酢酸メチルエステル（１５）の調製
３１．７４ｇのメチルフェニル酢酸（１２）を３１５ｍｌのメタノールに溶解させた。室温で撹拌しながら、１．８ｍＬの濃硫酸をそれに添加した。反応の完了（２～３時間）後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。
収量：３４．１１ｇ（９８．３％）オイル。
出発原料： メチルフェニル酢酸
反応ステップ：エステル化（メチルエステルの形成）
アルキル化（メチル化）
ホスホネート形成
３１．７４ｇのメチルフェニル酢酸（１２）を３１５ｍｌのメタノールに溶解させた。室温で撹拌しながら、１．８ｍＬの濃硫酸をそれに添加した。反応の完了（２～３時間）後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。
収量：３４．１１ｇ（９８．３％）オイル。
メチルフェニルプロピオン酸メチルエステル（１４）の調製
１９．２ｍＬのジイソプロピルアミンを３４５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた。不活性雰囲気下で、それを－６０℃に冷却し、８５．９ｍＬの、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を撹拌しながら滴加した。１０分の後撹拌後に、１６ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１５．０１ｇのメチルフェニル酢酸メチルエステル（１５）の溶液を反応混合物に滴加した。１０分の後撹拌後に、１５ｍＬのヨウ化メチルを添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を３４０ｍＬの２Ｎ塩酸へ注いだ。相を分離し、水相をジイソプロピルエーテルで抽出し、有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。
収量：１６．２１ｇ（９９．５％）。
１９．２ｍＬのジイソプロピルアミンを３４５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた。不活性雰囲気下で、それを－６０℃に冷却し、８５．９ｍＬの、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を撹拌しながら滴加した。１０分の後撹拌後に、１６ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１５．０１ｇのメチルフェニル酢酸メチルエステル（１５）の溶液を反応混合物に滴加した。１０分の後撹拌後に、１５ｍＬのヨウ化メチルを添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を３４０ｍＬの２Ｎ塩酸へ注いだ。相を分離し、水相をジイソプロピルエーテルで抽出し、有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させた。
収量：１６．２１ｇ（９９．５％）。
Claims (19)
- 式１
式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を分別結晶化によってそのジアステレオマー１６（Ｒ）－１０と１６－（Ｓ）－１０とへ分離するステップ、
を含むプロセス。 - 式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の前記化合物の前記分別結晶化のために使用される溶媒は、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から、好ましくはメタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される、請求項１に記載のプロセス。
- 式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の前記化合物の前記分別結晶化は、
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の前記化合物を前記溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の前記化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ２を得るステップと；
任意選択的に
（ｃ）前記前に濾過した結晶Ｋｒ１を、洗浄液と組み合わせた濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
（ｄ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の前記化合物の結晶を接種し、０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ４を得るステップと
を含み、
ここで、式１６－（Ｓ）－１０の化合物は、ステップ（ａ）において及び任意選択のステップ（ｃ）において結晶Ｋｒ１及びＫｒ３として得られ、式１６－（Ｒ）－１０の化合物は、ステップ（ｂ）において及び任意選択のステップ（ｄ）において結晶Ｋｒ２及びＫｒ４として得られる、請求項２に記載のプロセス。 - Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から；又は前記溶媒とジクロロメタンとの混合物から、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物から、又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの混合物から選択される溶媒から前記結晶Ｋｒ２及び／又はＫｒ４を再結晶する更なるステップを含む、請求項３に記載のプロセス。
- 前記得られた結晶Ｋｒ１又はＫｒ３を酸性又は塩基性条件下でエピマー化し、引き続き請求項３又は４に記載の分別結晶化を繰り返す更なるステップを含む、請求項３又は４に記載のプロセス。
- 前記エピマー化は、約１５～２０時間の間ずっと撹拌することによって約６５～７５℃でパラ－トルエンスルホン酸を使ってトルエン中で、又は約１０～１４時間の間ずっと撹拌することによって約５５～６５℃でトリエチルアミンを使って、シリカゲルの存在下に酢酸エチル中で実施される、請求項５に記載のプロセス。
- 式１６－（Ｒ）－１０の前記化合物の１５－オキソ基は、シリカゲルの存在下に水素化ホウ素ナトリウムの水溶液で還元される、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式１の前記化合物は、溶離液としてジクロロメタン：アセトンを使って好ましくはシリカゲルカラムでの、クロマトグラフィーによって単離される、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式１の前記得られた化合物は、エーテル型溶媒又は溶媒混合物から、好ましくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジイソプロピルエーテルとの混合物から結晶化される、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の前記化合物は、式９のアルデヒドを式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネート：
- 前記反応は、約２０～２５℃で水酸化カリウム塩基を使って、又は約０～１０℃で水素化ナトリウムを使って実施される、請求項１０に記載のプロセス。
- 式（３－（Ｒ，Ｓ）－４）の前記ラセミホスホネートは、変形Ａ）又はＢ）に従って、以下の反応スキーム：
式１２のメチルフェニル酢酸を、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下で好ましくはヨウ化メチルでアルキル化するステップ；
式１３の結果として生じたメチルフェニルプロピオン酸を、塩酸又は硫酸などの、酸の存在下でメタノールを使用して式１４のメチルエステルへ変換するステップ；
引き続き式１４の前記メチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下でジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させ、それによって式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートを得るステップ
を含み；
変形Ｂ）は、
式１２のメチルフェニル酢酸を、塩酸又は硫酸などの、酸の存在下でメタノールを使用して式１５のメチルフェニル酢酸メチルエステルへ変換するステップ；
式１５の前記メチルフェニル酢酸メチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下で好ましくはヨウ化メチルでアルキル化し、それによって式１４のメチルエステルを得るステップ；
引き続き式１４の前記メチルエステルを、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの、強塩基の存在下でジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）と反応させ、それによって式３－（Ｒ，Ｓ）－４のラセミホスホネートを得るステップ
を含む）
によって調製される、請求項９～１１のいずれか一項に記載のプロセス。 - 式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０：
- 式１６－（Ｒ）－１０：
- 式１６－（Ｓ）－１０：
- 式１５－（Ｒ，Ｓ），１６－（Ｒ）－１１：
- Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される、好ましくはメタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される溶媒を使用する式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０
好ましくは、
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の前記化合物を前記溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の前記化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ２を得るステップと；
任意選択的に
（ｃ）前記前に濾過した結晶Ｋｒ１を、洗浄液と組み合わせた濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
（ｄ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の前記化合物の結晶を接種し、０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ４を得るステップと
を含み、
ここで、
式１６－（Ｓ）－１０の化合物は、ステップ（ａ）において及び任意選択のステップ（ｃ）において結晶Ｋｒ１及びＫｒ３として得られ、式１６－（Ｒ）－１０の化合物は、ステップ（ｂ）において及び任意選択のステップ（ｄ）において結晶Ｋｒ２及びＫｒ４として得られ、
任意選択的に、前記得られた結晶を、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から、又は前記溶媒とジクロロメタンとの混合物から；好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物から、又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの混合物から選択される溶媒から再結晶するステップと
を含むプロセス。 - 式１６－（Ｓ）－１０
（ａ）式１６－（Ｒ，Ｓ）－１０の化合物を、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される、好ましくはメタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される溶媒に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ１を得るステップと；
任意選択的に
（ｂ）洗浄液と組み合わせた濾液に、式１６－（Ｒ）－１０の前記化合物の結晶を接種し、懸濁液を０～５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過するステップと；
（ｃ）前記前に濾過した結晶Ｋｒ１を濾液に懸濁させ、懸濁液を還流させ、引き続き混合物を２５～３５℃に冷却し、温度を維持しながら撹拌し、引き続き沈澱した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させ、それによって結晶Ｋｒ３を得るステップと；
任意選択的に、前記得られた結晶Ｋｒ１又はＫｒ３を、ジクロロメタンと、Ｃ１～３アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される溶媒との混合物から、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物から、又はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの混合物から再結晶し、それによって式１６－（Ｓ）－１０の前記化合物を得るステップと
を含むプロセス。 - ６．２；１１．４；１４．５；１５．６；１７．４；１８．１；１８．６；２０．４；２３．２及び２４．９±０．２度２－ｔｈｅｔａに銅アノードを用いて得られるその粉末Ｘ線回折パターンにおける主ピークを有する式１
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