JPH0432063B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロリン化合物を３−メルカプト−２
−メチルプロピオン酸の誘導体、即ちβ−メルカ
プトイソブチル酸と反応させることによりプロリ
ン誘導体を製造する製法に関する。

このような製法は既にオランダ特許出願（公
開）第7701457号で公知である。それによると、
例えば塩化３−アセチルチオ−２−メチルプロピ
オン酸をＬ−プロリンと反応させて１−（３−ア
セチルチオ−２−DL−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンを調製することが示されているが、こ
の生成物は偏左右異性体（diastereoisomers）の
混合物である。

本願においては薬学的分野において適応しうる
と思われる化合物に関するものであり、薬理的効
果は屡々唯一の立体異性体と関連している本願の
場合にはβ−メルカプトイソブチル基においてＤ
配置を示す異性体に関連しているのであるが、上
記のような反応についての欠点は反応生成物を依
然として光学異性体に分離しなければならないこ
とである。

本発明の目的はこのような光学対掌体えの分離
を不必要にした製法を提供することである。これ
は次の工程（本発明製法の特徴をなすものである
が）により達成される、即ち、メルカプト官能基
（mercapto function）が保護された光学活性を
有するＤ（−）−３−メルカプト−２−メチルプロ
ピオン酸を出発物質とし、この酸を対応した酸塩
化物に変え、易揮発性物質を留去し、得られた該
酸塩化物を更に一般式 ［式中、Ｒは水酸基、アミノ基または低級アルコ
キシ基であり、R₁およびR₂は各々水素原子、水
酸基または低級アルキル基を示す］で示されるＬ
−プロリン化合物と反応させ、次に保護されたメ
ルカプト官能基を遊離させて 一般式 ［式中、Ｒ、R₁およびR₂は上記と同じ意味を有
する）で示される所望のプロリン誘導体を得、そ
の際全ての工程を45℃以下の温度で行なうことを
特徴とする製造方法である。Ｌ−プロリン自体の
誘導体、即ち一般式およびにおいてＲがOH
でR₁とR₂がＨであるものが特に好ましい。

本発明方法は上記の通り出発物質の３−メルカ
プト−２−メチルプロピオン酸としてＤ（−）−３
−メルカプト−２−メチルプロピオン酸を使用す
ることを特徴とし、また該方法における全反応を
45℃以下の温度で行なうことを特徴とする。

本発明方法は上記特徴により、上記のようにジ
アステレオイソマー混合物として得られたプロリ
ン誘導体から所望の光学活性プロリン誘導体を分
離する方法に較べて極めて高収率で所望化合物を
製造し得る。また、本発明方法において反応を45
℃以下の温度で行なうのは、出発物質として用い
るＤ（−）−３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸の光学活性純度（光学活性純度とは単一化合
物の光学異性体混合物における特定の光学異性体
含有率をいう。例えばＤ体98％、Ｌ体２％を含有
する混合物はＤ体について光学活性純度98％であ
るとする。）を維持するためである。

メルカプト官能基がそれと同じ目的に使用され
うるものとして知られている基のうちの一つによ
つて保護されている出発生成物であるＤ（−）−３
−メルカプト−２−メチルプロピオン酸（即ちＤ
（−）−β−メルカプトイソブチル酸）は依然新規
な化合物であり、これは本願と同じ優先権主張日
を有する本出願人によるオランダ特許出願第
7809121号に記載されているような方法、即ち次
の工程より調製することができる。

(1) ３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン
酸のラセミ混合体を出発物質とし、 (2) これに適宜の分割剤、例えばシンコニジンを
加え、 (3) 形成したシンコニジンＤ（−）−塩を晶出単離
し、 (4) 必要ならこの塩を更に再晶出によりＬ異性体
から精製し、 (5) 精製されたシンコニジンＤ（−）−塩を加水分
解してシンコニジンを除去し、 (6) 遊離したＤ（−）−３−ベンゾイルチオ−２−
メチルプロピオン酸を採取して精製する。

ベンゾイル基以外のメルカプト保護基を所望の
場合にはこれをそれ自体公知の方法で最終生成物
において他の所望の保護基と置換させることがで
きる。他の保護基の例としてはアセチル，ｔ−ブ
チルオキシおよびベンジルオキシ等が挙げられ
る。上記出願第7809121号にはこれらおよび他の
有用な保護基の例も示されている。

次に本発明を例示するものとして、下記一般式 に示されたごとくしてＤ（−）−３−ベンゾイルチ
オ−２−メチルプロピオン酸から３工程で調製さ
れた１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンの製法を示す。

１ 酸塩化物への変換 窒素雰囲気下に50mlの塩化チオニル（トリフ
エニルフオスフアイトから蒸留により精製）を
33.6ｇのＤ（−）−３−ベンゾイルチオ−２−メ
チルプロピオン酸（〔α〕_D＝−45°；96％エタノ
ール中１％）に添加し、混合物を40℃の水浴中
で撹拌すると均質な液体混合物が序々に形成し
た。約６時間後にガスの発生がほとんど終了し
た。各回少量の反応混合物をメタノールに溶解
しこの溶液をTLCプレートのクロマトグラフ
にかけることにより反応を遂行した。

酸が全部無くなつてから25mlの１，２−ジク
ロロエタンを加えた。

揮発性成分を40〜45℃の温度で減圧下に混合
物から除去して塩化Ｄ（−）−３−ベンゾイルチ
オ−２−メチルプロピオン酸を無色乃至淡黄色
の油状物としてほぼ定量的収率でえた。

２ 酸塩化物とＬ−プロリンの反応 上記で得た酸塩化物６ｇを100mlのアセトン
と５mlのジメチルアニリンに溶解した2.3ｇの
Ｌ−プロリンの溶液に撹拌下に０℃で加え、15
分間撹拌した。更に０℃で45分間撹拌した後、
混合物を氷を加えた水100ｇおよび濃縮HCl5ml
中に注入した。有機層が分離し、水層を100ml
のメチレンで３回抽出した。塩化メチレン抽出
物を有機層と合せて一つの有機相とし、これを
氷と水の混合体100mlと濃縮HCl4mlで洗浄し更
に氷／水混合体100mlで２回再洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥させ更に有機溶媒を蒸発さ
せて6.5ｇ（約100％）の粗生１−（３−ベンゾ
イルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンを得た。

３ 脱ベンゾイル 上記２で得た6.5ｇの１−（３−ベンゾイルチ
オ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リンをメタノール50ml中に溶解し、この溶液を
窒素雰囲気下に０℃でメタノール100mlに溶解
した3.24ｇのNaOCH₃溶液に加えた。得られた
溶液を０℃で１時間撹拌した後融解しつつある
氷100ｇと濃縮HCl30mlより成る混合液に注入
した。混合液を減圧下に蒸発させて約100mlの
容積まで濃縮させ、各回50mlの塩化メチレンで
６回抽出した。塩化メチレン層を合体させ、各
回50mlの５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽
出した。更に重炭酸塩層を合体させ、濃縮HCl
でPH１に酸性化させ、NaClで飽和させ各回
50mlの塩化メチレンで６回抽出した。各抽出物
を合せて有機相を形成し蒸発にて濃縮させた。
その結果4.7ｇ（84％）の粗生１−（３−メルカ
プト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンが得られたが、このものは淡褐色の油状
物で序々に凝固した。この粗生成物を塩化メチ
レンを加えたヘキサンで処理して融点100.9−
102.9℃、〔α〕_D＝−127.4°（96％エタノール中１
％）の結晶性生成物をえた。

上記３工程を中間性生物を単離させずに遂行す
ることも可能である。このような調製の結果、出
発化合物Ｄ（−）−３−ベンゾイルチオ−２−メチ
ルプロピオン酸に対して84％の収率をえた。

上記の製法に対して、溶媒、反応時間および反
応プロセスを変えて調製を行い、より良い結果を
得たので、その調製法の詳細を次に述べる。

第一工程（酸塩化物への変換）は上記と同様で
あるが第二工程（酸塩化物とＬ−プロリンとの反
応）は次のごとく遂行された。

撹拌下で０〜５℃の温度で、酸塩化物を約１時
間でジクロロメタンに溶解したＬ−プロリン（５
％過剰）と２当量のジメチルアニリンにより成る
溶液中に分注し、この溶液を窒素雰囲気下に維持
した。カツプリング反応が終了し（反応時間４時
間以上）、反応混合物を氷と稀HClの溶液に注入
した。有機層が分離し、これを稀HClで２回洗浄
してジメチルアニリンを全ておよび過剰のＬ−プ
ロリンを除去し、更に水で２回洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥した後ジクロロメタンを留去し
た。得られた粗生成物（濃い油状物）の収率は95
〜100％であつた。

第三工程（脱ベンゾイル）は次のごとく遂行さ
れた。

上記で得た粗生成物をメタノールに溶解し、窒
素雰囲気下に２当量のNaOCH₃を０℃で添加し、
反応が終了するまで撹拌を続けた（約２時間）。
反応混合物を酢酸でPH５に中性化し、つづいて氷
と水の混合体に注入した。得られた混合物をトル
エンで３回抽出することにより、同様に形成した
安息香酸メチルを該混合物から除去した。次に減
圧下に水相からメタノールを留出させ、反応混合
物をHClでPH１に酸性化しNaClで塩析させた。
有機層が分離し、水性層を、カリウム、ニトロプ
ルシド（potassium nitroprusside）とネガテイ
ブ反応が行われるようになるまで、ジクロロメタ
ン（約５回）抽出した。各ジクロロメタン抽出物
を合体させて有機層に添加し、この有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して油状
物（収率90〜95％）を得たが、このものは更に晶
出する必要があつた。この目的のため該油状物を
酢酸エチルに溶解し、これにシクロヘキサンをゆ
つくりと加えた。濁りが生じると同時にこの溶液
に種晶を加え更にシクロヘキサンを極めてゆつく
りと分注した。所望の生成物が総収率80−85％で
晶出したが、このものは融点105−107℃、〔α〕_D
＝−129.5°（96％エタノール中１％）であつた。

Ｄ（−）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸の代りに、メルカプト官能基がベンゾイ
ル以外の基で保護されたＤ（−）−３−メルカプト
−２−メチルプロピオン酸を出発物質として用い
ることも勿論可能である。保護基としては、本願
と同じ優先権主張日を有する本出願人によるオラ
ンダ特許出願第7809121号に示したものが使用し
うる。

最終生成物および種々の中間生成物の光学的純
度は各生成物をそれ自体公知の方法でβ−メルカ
プトイソブチル酸の二量体、即ち（−Ｓ−CH₂−
CH（CH₃）−COOH）₂に転化せしめることにより
決定した。HPLCを用いることにより本化合物の
各光学的異性体の割合を定量的に決定することが
できる。かくしてＳ−ベンゾイル−β−メルカプ
トイソブチル酸を１−（３−メルカプト−２−Ｄ
−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンに転化す
る過程において、β−メルカプトイソブチル酸部
分の光学的純度は何ら変化しないことが判明し
た。

実験により、温度を３時間80℃に保持すると、
光学的に活性なＤ（−）−Ｓ−ベンゾイル−３−メ
ルカプト−２−メチルプロピオン酸塩化物は２〜
５％程度ラセミ化することが判明した。このよう
なラセミ化による光学純度のロスは所望の目的化
合物の収率及び品質に重大な影響を及ぼすもので
ある。光学的に純粋な酸塩化物を光学的に純粋な
Ｌ−プロリンと結合すると、単一のジアステレオ
マー（即ち所望の目的生成物）が高い収率で得ら
れ、その生成物は明確な融点を有する（即ち高純
度である）。光学純度が98％（即ち４％のセラミ
化）の酸塩化物を使用すると、光学的に純粋なＬ
−プロリンと結合して得られる生成物は２％の望
ましくないジアステレオマーを含むことになり、
これは不純物となる。そうすると再結晶による精
製が必要となり、これは全体としての収率の低下
を招く。

以下の実施例は、反応物の高い光学純度の意義
を示すものである。

(a) −47°の［α］²⁰ _D（即ち光学純度100％）を有
する出発物質Ｄ−（−）−Ｓ−アセチル−３−メ
ルカプト−２−メチルプロピオン酸及び光学的
に純粋なＬ−プロリンを使用した実験では、90
〜95％の収率で所望の目的生成物が明確な融点
を有する結晶固体として得られ、融点79.1°〜
80.2℃であつた。さらに精製する必要はなかつ
た。

(b) −44°の［α］²⁰ _D（即ち光学純度97％、６％の
ラセミ化）を有する出発物質Ｄ−（−）−Ｓ−ア
セチル−３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸及び光学的に純粋なＬ−プロリンを使用し
た実験では、約95％の収率で結晶しにくい油状
物として目的生成物が得られ、融点は65°〜75
℃と広い範囲のものであつた。所望の目的生成
物は、水（２重量％）を含むｔ−ブチルアセテ
ートから１回又は２回再結晶化したときにはじ
めて良好な品質（融点79〜80℃）で得られた。
しかし全体の収率は65〜75％にしかならなかつ
た。

上述の全ての実験において、必要とされる中間
体の酸塩化物は前述した三段階の合成の第１段階
に記載したように調製したものであり、酸塩化物
の形成及び精製は45℃を越えない混合物温度で行
つた。このような温度範囲内で操作することは、
光学的に純粋な生成物を得るために極めて重要で
ある。温度により誘起される酸塩化物のセラミ化
は標準的な温度異存性による直線的な一次反応
（Arrheniusプロツト）として起るものと考えら
れ、それによれば例えば80℃で３時間では２〜５
％のラセミ化が起り、100℃で３時間では20〜25
％のラセミ化が起り、130℃で３時間では100％の
ラセミ化が起るものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ メルカプト官能基が保護された３−メルカプ
   ト−２−メチルプロピオン酸を対応する酸塩化物
   に変換し、易揮発性物質を留去し、得られた該酸
   塩化物を一般式 ［式中、Ｒはヒドロキシ基、アミノ基または低級
   アルコキシ基であり、R₁とR₂はそれぞれ水素原
   子、ヒドロキシ基または低級アルキル基を示す］
   のＬ−プロリン化合物と反応させ、保護されたメ
   ルカプト官能基を遊離させて、一般式 ［式中、Ｒ、R₁及びR₂は上記と同じ意味を有す
   る］に示される所望のプロリン誘導体を得ること
   から成るプロリン誘導体の製法であつて、３−メ
   ルカプト−２−メチルプロピオン酸がＤ（−）−３
   −メルカプト−２−メチルプロピオン酸であり、
   全ての工程を45℃以下の温度で行なうことを特徴
   とする製造方法。 ２ ＲがOHでありR₁とR₂が共にＨであることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の製造方
   法。