PL185034B1 - Sposob┴wytwarzania┴kwasu┴(S)(+)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego,┴kwas┴(+)3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy┴i┴jego┴pochodne - Google Patents

Sposob┴wytwarzania┴kwasu┴(S)(+)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego,┴kwas┴(+)3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy┴i┴jego┴pochodne

Info

Publication number
PL185034B1
PL185034B1 PL96323563A PL32356396A PL185034B1 PL 185034 B1 PL185034 B1 PL 185034B1 PL 96323563 A PL96323563 A PL 96323563A PL 32356396 A PL32356396 A PL 32356396A PL 185034 B1 PL185034 B1 PL 185034B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
carbamoylmethyl
methylhexanoic
methylhexanoic acid
reacting
Prior art date
Application number
PL96323563A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323563A1 (en
Inventor
Huckabee┴Brian┴K.
Sobieray┴Denis┴M.
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL323563A1 publication Critical patent/PL323563A1/xx
Publication of PL185034B1 publication Critical patent/PL185034B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego, zna- mienny tym, ze (a) kondensuje sie aldehyd izowalerianowy z cyjanooctanem C 1 -C 6 alkilu w obecnosci zasady wybranej z grupy obejmujacej dietyloamine, metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan sodu, di-n-propyloamine; (b) poddaje sie ester C1 -C6 alkilowy kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2-enowego reakcji zmalonianem di-C1 -C 6 alkilu i mieszanine za- kwasza sie korzystnie kwasem chlorowodorowym; (c) kwas 3-izobutyloglutarowy cykli- zuje sie do bezwodnika w obecnosci bezwodnika octowego lub chlorku acetylu; (d) pod- daje sie bezwodnik kwasu 3-izobutylo-glutarowego reakcji z amoniakiem; (e) poddaje sie kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy reakcji z (R)-(+)-a -fenyloetyloamina; (f) sól (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowa kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metylo- neksanowego poddaje sie reakcji z kwasem korzystnie chlorowodorowym; i (g) poddaje sie kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy reakcji w srodowisku zasadowym z reagentem Hofmanna wybranym z grupy skladajacej sie z podhalogenianu metalu alka- licznego, tlenku tytanu, 1,1-bis(trifluoroacetoksy)-jodobenzenu, jodozobenzenu z kwasem mrówkowym, [hydroksy(tosyloksy)jodo]benzenu, 1,1-bis(acetoksy)jodobenzenu, tetraocta- nu olowiu, tribromku benzylotrimetyloamoniowego i N-bromosukcynimidu w obecnosci octanu rteci ( I I ) lub octanu srebra, zakwasza kwasem korzystnie chlorowodorowym, fil- truje i ewentualnie oczyszcza otrzymane cialo stale. 7. Zwiazek, którym jest kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy. 8 . Zwiazek, którym jest kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy. 9. Zwiazek, którym jest sól (R)-(+)-a -ienyloetyloaminowa kwasu (R)-(-)-3-(karbamo- ilometylo)-5-metyloheksanowego. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (S)-(+)-3-(aminometylo)-5metyloheksanowego. Przedmiotem wynalazku są także związki: kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy, kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy, sól (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowa kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego.
Kwas (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy, który nazywa się też kwasem P-izobutylo-y-aminomasłowym lub izobutylo-GABA, oznacza silnym środkiem przeciw185 034 drgawkowym. Izobutylo-GABA jest związany z endogennym inhibicyjnym neurotransmiterem, kwasem γ-aminomasłowym lub GABA, który jest związany z regulacją neuronowej aktywności mózgu.
Uważa się, że konwulsje można kontrolować przez kontrolowanie metabolizmu neurotransmitera, kwasu γ-aminomasłowego. Gdy stężenie GABA spada poniżej wartości progowej dla mózgu, powstają drgawki (Karlsson A., i in., Biochem. Pharmacol., 1974; 23: 3053-3061), a gdy poziom GABA podnosi się w mózgu podczas drgawek, atak kończy się (Hayashi T., Physiol., (London) 1959; 145: 570-578). Termin „atak” oznacza nadmierną niezsynchronizowaną neuronową aktywność przerywającą normalne funkcjonowanie.
Ze względu na ważność GABA jako inhibicyjnego neurotransmitera, i jego wpływ na stany drgawek i inne zaburzenia motoryczne, dokonano wielu prób zwiększania stężenia GABA w mózgu. W jednym z podejść zastosowano związki aktywujące dekarboksylazę kwasu L-glutamowego (GAD), jako że stężenia GAD i GABA zmieniają się równolegle i zwiększone stężenia GAD dają wzrost stężeń GABA (Janssens de Varebeke P., i in., Biochem. Pharmacol., 1983; 32: 2751-2755; Loscher W., Biochem. Pharmacol., 1982; 31: 837-842; Phillips N., i in., Biochem. Pharmacol., 1982; 31: 2257-2261). Np., kwas (±)-3(aminometylo)-5-metyloheksanowy, aktywator GAD, ma zdolność do tłumienia ataku z uniknięciem niepożądanego skutku ubocznego, ataksji.
Odkryto, że działanie przeciwdrgawkowe izobutylo-GABA jest stereoselektywne. To oznacza, że stereoizomer S izobutylo-GABA wykazuje lepszą przeciwdrgawkową aktywność niż stereoizomer R. Patrz, np., Yuen, i in., w Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; (tom 4, nr 6): 823-826. Tak więc będzie korzystne opracowanie skutecznego procesu syntezy stereoizomeru S izobutylo-GABA.
Dotychczas kwas (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy wytwarzano dwoma drogami syntetycznymi. Drogi te wykorzystują reakcje wymagające n-butylolitu, i każda obejmuje etap, który musi być prowadzony w niskich temperaturach (<-35°C) w starannie kontrolowanych warunkach. Te drogi syntezy obejmują stosowanie (4R,5S)-4-metylo-5fenylo-2-oksazolidynonu jako chiralnego środka pomocniczego do wprowadzania stereochemicznej konfiguracji koniecznej w końcowym produkcie. Patrz, np., zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 08/064285, dołączane jako odnośnik. Chociaż drogi te dają docelowy związek z wysoką enancjomeryczną czystością, są trudne do przeprowadzenia na dużą skalę i stosują reagenty, które są kosztowne i/lub trudne w manipulacjach.
Wynalazek zapewnia skuteczny stereoselektywny sposób wytwarzania stereoizomeru S izobutylo-GABA, pozwalający na uniknięcie powyższych trudności i zachodzący w mniejszej liczbie etapów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (S)-(+)-3(aminometylo)-5-metyloheksanowego, charakteryzujący się tym, że (a) kondensuje się aldehyd izowalerianowy z cyjanooctanem Cj-Cbalkilu w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej dietyloaminę, metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan sodu, di-npropyloaminę; (b) poddaje się ester Cj-C6alkilowy kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2-enowego reakcji z malonianem di-C1 -Cealkilu; (c) kwas 3-izobutyloglutarowy cyklizuje się do bezwodnika w obecności bezwodnika octowego łub chlorku acetylu; (d) poddaje się bezwodnik kwasu 3-izobutylo-glutarowego reakcji z amoniakiem; (e) poddaje się kwas (±)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy reakcji z (R)-(+)-a-fenyloetyloaminą; (f) sól (R)-(+)α-fenyloetyłoaminową kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego poddaje się reakcji z kwasem korzystnie chlorowodorowym; i (g) poddaje się kwas (R)-(-)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy reakcji w środowisku zasadowym z reagentem Hofmanna wybranym z grupy składającej się z podhalogenianu metalu alkalicznego, tlenku tytanu, 1,1-bis(trifluoroacetoksy)-jodobenzenu, jodozobenzenu z kwasem mrówkowym, [hydroksy(tosyloksy)jodo]benzenu, 1,1-bis(acetoksy)jodobenzenu, tetraoctanu ołowiu, tribromku benzylotrimetyloamoniowego, N-bromosukcynimidu i N-bromosukcynimidu w obecności octanu rtęci (II) lub octanu srebra.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także nowe związki: kwas (±)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy, kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksa4
185 034 nowy, sól (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowa kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego.
Schematem I poniżej przedstawia, zgodnie z wynalazkiem, skuteczny stereoselektywny sposób wytwarzania stereoizomeru S izobutylo-GABA.
HO O
VIII
185 034
Sposób według schematu I ogólnie obejmuje kondensację aldehydu izowalerianowego (I) z cyjanooctanem alkilu (II) z wytworzeniem estru alkilowego kwasu 2-cyjano-5metyloheks-2-enowego (Ha); poddanie estru alkilowego kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2enowego reakcji z małonianem dialkilu z wytworzeniem kwasu 3-izobutyloglutarowego (III); utworzenie bezwodnika kwasu 3-izobutyloglutarowego (IV); poddanie bezwodnika reakcji z amoniakiem z wytworzeniem kwasu (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego (V); poddanie kwasu (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy reakcji z (R)-(+)-a-fenyloetyloaminą z wytworzeniem soli (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowej kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego (VI); połączenie soli z kwasem z wytworzeniem kwasu (R)(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego (VII); i poddanie kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego reakcji z reagentem Hofmanna z wytworzeniem kwasu (S)-(+)-3-aminometylo-5-metyloheksanowego (VIII).
W jednym etapie sposobu, aldehyd izowalerianowy poddaje się kondensacji z cyjanooctanem alkilu z wytworzeniem estru alkilowego kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2-enowego. Ogólnie, reakcję prowadzi się w obecności zasady takiej jak di-n-propyloamina, dietyloamina, diizopropyloamina lub piperydyna, lub kombinacja kwasu i zasady taka jak di-n-propyloamina i kwas octowy, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak heksan, heptan, toluen lub tym podobne. Termin „obojętny rozpuszczalnik” oznacza ciecz, w której można prowadzić reakcję i która nie wpływa szkodliwie na substraty lub produkty. Jednakże należy zauważyć, że reakcja może zachodzić w nieobecności rozpuszczalnika. Ponadto powstający ester alkilowy kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2-enowego może także zawierać ester alkilowy kwasu 2-cyjano-5metyloheks-3 -enowego.
Grupa alkilowa, R, ze schematu I, cyjanooctanu alkilu, oznacza korzystnie C|-C6-alkil, rozgałęziony lub prostołańcuchowy, grupę cykloalkilową C3 do C6. Alternatywny sposób wytwarzania może obejmować stosowanie związku o wzorze II w którym R oznacza benzyl. Reprezentatywne przykłady grup C|-C6-alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl i heksyl. Reprezentatywne przykłady grup cykloalkilowych C3 do Cs obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Korzystnie, C|-C6-alkil oznacza etyl.
Ogólnie, aldehyd izowalerianowy i cyjanooctan alkilu łączy się w obojętnym rozpuszczalniku z zasadą i umieszcza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wodę uwalnianą zbiera się azeotropowo. Gdy reakcja wydaje się być zakończona, rozpuszczalnik można usunąć z wytworzeniem przede wszystkim estru alkilowego kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2enowego. Zwykle powstały ester alkilowy kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2-enowego nie jest wydzielany lub oczyszczany i można go użyć w następnym etapie w postaci surowej. Należy zauważyć, że reakcja będzie zachodziła w nieobecności rozpuszczalnika i ze w reakcji może także powstawać ester alkilowy kwasu 2-cyjano-5-mct;^Johcks-3-cnowego.
Kwas 3-izobutyloglutarowy wytwarza się z estru alkilowego kwasu 2-cyjano-5metyloheks-2-enowego przez poddanie estru alkilowego kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2enowego reakcji z małonianem dialkilu, następnie hydrolizę i dekarboksylację. Grupy alkilowe malonianu dialkilu mogą być takie same lub różne. Przykłady przydatnych grup alkilowych obejmują grupy C|-C6-alkilowe i grupy C3-C6-cykloalkilowe, jak zdefiniowano powyżej. Korzystnym małonianem dialkilu jest malonian dietylu.
Ogólnie, ester alkilowy kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2-enowego poddaje się reakcji bezpośrednio z małonianem dialkilu i zasadą. Oznacza to, że reakcja nie musi być prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku. Mieszaninę reakcyjną można następnie dodawać do kwasowego roztworu wodnego, takiego jak wodny roztwór kwasu siarkowego, wodny roztwór kwasu chlorowodorowego lub wodny roztwór kwasu bromowodorowego, i ogrzewać w temperaturze wrzenia w celu sprzyjania hydrolizie i dekarboksylacji. Postęp reakcji można monitorować metodą H-NMR lub innymi sposobami dobrze znanymi specjalistom, i kwas 3-izobutyloglutarowy wydziela się sposobami dobrze znanymi specjalistom. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak heksan, etanol lub metanol. Zasady, które można stosować, obejmują między innymi dietyloaminę, metanolan sodu, etanolan sodu, t-butanolan potasu i di-n-propyloaminę.
185 034
Bezwodnik kwasu 3-izobutyloglutarowego można wytwarzać z kwasu 3-izobutyloglutarowego stosując sposoby dobrze znane specjalistom wytwarzania bezwodnika kwasowego. Na przykład bezwodnik kwasu 3-izobutyloglutarowego można otrzymać przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia chlorku acetylu lub bezwodnika octowego z kwasem 3-izobutyloglutarowym i następnie destylację mieszaniny. Należy zauważyć, że bezwodnik kwasu 3-izobutyloglutarowego nie i musi być wydzielany i oczyszczany, ale można go stosować bezpośrednio, w postaci surowej, w kolejnych etapach.
W innym etapie sposobu, bezwodnik kwasu 3-izobutyloglutarowego poddaje się reakcji z amoniakiem z utworzeniem kwasu (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego. W tym etapie, cykliczny bezwodnik otwiera się i jedną z karbonylowych grup przekształca w amid. Kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy można rekrystalizować z wielu rozpuszczalników, w tym octanu etylu, wody, chloroformu i 2-butanonu.
Stereoizomer R kwasu 3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego można otrzymać przez poddanie kwasu (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego reakcji z (R)-(+)-afenyloetyloaminą z utworzeniem soli (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowej kwasu (R)-(-)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego, którą można wydzielić. Sól można przekrystalizować stosując różne rozpuszczalniki, takie jak chloroform, acetonitryl, octan etylu itetrahydrofuran.
Kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy można otrzymać przez rozpuszczenia soli w wodzie i zakwaszenie roztworu. Korzystnie rozdzielanie prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chloroform i stosuje się mniej niż 1 molowy równoważnik (R)-(+)-a-fenyloetyloaminy względem kwasu (±)-3-(karbamoilometylo)-5metyloheksanowego.
Alternatywnie, kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy można otrzymać łącząc kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy z (S)-(-)-a-fenyloetyloaminą w roztworze z wytworzeniem soli (S)-(-)-a-fenyloetyloaminowej kwasu (S)-(+)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego, który krystalizuje z roztworu pozostawiając roztwór wzbogacony w kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy. Kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy można następnie wydzielić z roztworu sposobami dobrze znanymi specjalistom.
W innym etapie sposobu, kwas (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy otrzymuje się z kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego w reakcji Hofmanna, która jest dobrze znana specjalistom. Warunki, w których można prowadzić reakcję Hofmanna, są dobrze znane specjalistom, i można stosować dowolne takie warunki znane specjalistom z wytworzeniem kwasu (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego z kwasu (R)-(-)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego. Przydatnym reagentem Hofmanna jest podhalogenin metalu alkalicznego, który można wytwarzać łącząc zasadę, taką jak wodorotlenek sodu, z chlorowcem takim jak brom. Można stosować inne zasady metali alkalicznych lub wapniowców lub inne chlorowce. Inne reagenty Hofmanna, które można stosować, obejmują miedzy innymi 1,1-bis(trifluoroacetoksy)jodobenzen, jodozobenzen z kwasem mrówkowym, [hydroksy(tosyloksy)jodo]benzen, 1,1-bis(acetoksy)jodobenzen, tetraoctan ołowiu, tribromek benzylotrimetyloamoniowy, N-bromosukcynimid w środowisku zasadowym (takim jak roztwór wodorotlenku potasu), i N-bromosukcynimid w obecności octanu rtęci (II) lub octanu srebra.
Wydzielanie kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego po reakcji Hofmanna prowadzi się łatwiej niż wydzielanie mieszaniny enancjomerów, ponieważ chlorek sodu lub bromek sodu mają skłonność do krystalizacji z produktem w przypadku mieszaniny enancjomerów. W przeciwieństwie do tego w niniejszym sposobie chlorek lub bromek nie krystalizują z produktem. Analiza halogenków pokazuje około 11% wagowych halogenku (w przeliczeniu na chlorek) w surowym produkcie (nie rekrystalizowanym) zawierającym mieszaninę enancjomerów i około 0,1% wagowych w produkcie według niniejszego sposobu.
Ponadto, kwas (S)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy może łatwo hydrolizować w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w wodnym roztworze kwasu chloro185 034 wodorowego z wytworzeniem kwasu 3-izobutyloglutarowego, który można stosować do wytwarzania dodatkowego kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego.
Rozważa się otrzymywanie lub wydzielanie związków według niniejszego sposobu w postaci hydratów lub solwatów, które mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Poniższe przykłady mają ilustrować konkretne odmiany wynalazku, i nie mają ograniczać opisu, w tym zastrzeżeń, w żaden sposób.
Przykłady
Wytwarzanie kwasu 3-izobutyloglutarowego
Mieszaninę cyjanooctanu etylu (62,4 g), heksanu (70 ml), aldehydu izowalerianowego (52,11 g), i di-n-propyloaminy (0,55 g) umieszcza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wodę zbiera się azeotropowo stosując oddzielacz wody. Gdy z reakcji nie zbiera się już wody, całość ochładza się i poddaje destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Malonian dietylu (105,7 g) i di-n-propyloaminę (5,6 g) dodaje się do pozostałego oleju (głównie estru etylowego kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2-enowego). Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez 1 godzinę z wytworzeniem estru dietylowego kwasu 2-cyjano-4-etoksykarbonylo-3-izobutylopentanodiowego i następnie wylewa do roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego (300 ml 6N). Mieszaninę umieszcza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reakcję utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż *H-NMR wskazuje, że hydroliza i dekarboksylacja zakończy się (około 72 godzin). Mieszaninę ochładza się do 70-80°C i wodną mieszaninę ekstrahuje toluenem (1 x 250 ml, 1 x 150 ml). Ekstrakty toluenowe łączy się i rozpuszczalnik usuwa się przez destylację z wytworzeniem 88,7 g kwasu 3-izobutyloglutarowego jako oleju. Po oczyszczeniu kwas 3-izobutyloglutarowy jest ciałem stałym o temperaturze topnienia w zakresie od około 40°C do około 42°C.
’H NMR (CDC13 200 MHz): δ 0,92 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,23 (dd; 2H, J, = 6,6 Hz, J2 = 6,5 Hz), 1,64 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 4H).
13C NMR (CDC13): δ 22,4, 25,1, 29,5, 38,4, 43,4, 179,2
IR(KBr): 680,7, 906,4, 919,9, 1116,6, 1211,1, 1232,3, 1249,6, 1301,7, 1409,7, 1417,4, 1448,3,1463,7, 1704,8,2958,3, 3047,0 cm'1.
Wytwarzanie bezwodnika kwasu 3-izobutyloglutarowego
Kwas 3-izobutyloglutarowy (156 g) i chlorek acetylu (130 g) łączy się i umieszcza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną na 16 godzin. Mieszaninę destyluje się pod ciśnieniem atmosferycznym aż do temperatury powracającego destylatu 135°C. Mieszaninę ochładza się następnie i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 129 g bezwodnika kwasu 3-izobutyloglutarowego (temperatura wrzenia 127-128°C, 1 mm Hg).
’Η-NMR (CDCh, 200 MHz): δ 0,91 (d, 6H, J=6, 6 Hz), 1,20-1,24 (m, 2H), 1,52-1,78 (m, 1H), 2,10-2,45 (m, 3H), 2,79-2,91 (m, 2H).
,JC-NMR (CDCI3, 50 MHz): δ 166,53,43,99, 36,48, 26,79, 25,08, 22,57.
IR (sam): 559,3, 592,0, 609,4, 659,5, 837,0, 954,6, 1033,7, 1070,3, 1184,1, 1241,9, 1288,2, 1369,2, 1388,5, 1411,6, 1425,1, 1469,5, 1760,7, 1810,8, 2873,4, 2958,3,3552,2 cm'1.
Wytwarzanie kwasu (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego
Wodny roztwór amoniaku (308 g 28% wodorotlenku amonu, 5,06 mol), wodę (431 g), i eter metyło-t-butylowy (200 g) łączy się i ochładza do 15°C. Dodaje się bezwodnik kwasu 3-izobutyloglutarowego i mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury 50 do 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do 20-25°C. Rozpuszczalnik odparowuje się i pH roztworu ustawia się na 1,0 stężonym kwasem chlorowodorowym. Dodaje się wodę (200 ml) i mieszaninę przesącza. Ciało stałe przemywa się wodą (200 ml). Osusza się je pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 408 g kwasu (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego jako białawego ciała stałego. Kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyIoheksanowy ma temperaturę topnienia w zakresie od około 107,5 do około 108,5°C.
’Η-NMR (DMSO-dć, 200 MHz): δ 0,84 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,07-1,17 (m, 2H), 1,50-1,72 (m, 1H), 1,98-2,25 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 7, 30 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
IR(KBr): 592,0, 655,7, 700,0, 1010,5, 1133,9, 1214,9, 1278,6, 1241,9, 1294,0, 1427,1, 1461,8, 1585,2, 1668,1, 1700,9, 2514,7, 2622,7, 2962,1, 3220,5, 3367,1 cm'1.
185 034
Wytwarzanie kwasu (+)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego (bez wydzielania i oczyszczania bezwodnika kwasu 3-izobutyloglutarowego)
Kwas 3-izobutyloglutarowy (68,8 kg) i bezwodnik octowy (44,5 kg) łączy się i umieszcza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną na 2,5 godziny. Mieszaninę destyluje się pod ciśnieniem atmosferycznym, następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu usunięcia kwasu octowego i bezwodnika octowego. Niedestylowany bezwodnik kwasu 3-izobutyloglutarowego rozpuszcza się w eterze metylo-t-butylowym (63 kg) i dodaje do wodnego roztworu amoniaku (49 kg 28% wodorotlenku amonu) i wody (92 kg) w temperaturze 25°C lub niższej. Mieszaninę miesza się przez 35 minut i warstwy oddziela. Warstwę wodną destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia lotnego niewodnego rozpuszczalnika. Do wodnej mieszaniny dodaje się stężony kwas chlorowodorowy (51 kg) z ustawieniem pH 1,5. Mieszaninę ochładza się do 0-10°C i przesącza. Ciało stałe przemywa się wodą (50 1) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciało stałe rozpuszcza się w gorącym (70°C) octanie etylu (237 kg) i przesącza. Roztwór ochładza się do 0-5°C i produkt odsącza się. Ciało stałe przemywa się zimnym octanem etylu (45 kg) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 47,5 kg kwasu (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego jako białawego ciała stałego o temperaturze topnienia w zakresie 106 do około 108°C.
Wytwarzanie soli (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowej kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)5-metylo-heksanowego
Kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy (17,0 g) umieszcza się w chloroformie (292 g) i dodaje się etanol (3,2 g). Mieszaninę ogrzewa się do 55°C i dodaje się (R)-(+)-a-fenyloetyloaminę (6,0 g). Po utworzeniu roztworu dodaje się jeszcze (R)-(+)-afenyloetyloaminę (2,0 g) i zarodkowe kryształy kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5metyloheksanowego (50 mg). Mieszaninę ochładza się do 32°C i przesącza. Ciało stałe przemywa się chloroformem (30 ml). Ciało stałe osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 10,5 g soli (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowej kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)5-metyloheksanowego jako białego ciała stałego o temperaturze topnienia w zakresie od około 123°C do około 126°C.
‘H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,83 (d, 6H, J=6, 4 Hz), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,32 (d, 3H, 6,6 Hz), 1,50-1,75 (m, 1H), 2,0-2,3 (m, 5H), 4,11 (q, 1H, J=6,6 Hz), 6,0 (s, (br), 3H), 6,72 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H).
IR(KBr): 700,0, 763,7, 1091,5,1270,9, 1400,1, 1523,5, 1633,4, 1660,4, 2869,6, 2933,2, 2956,3,3187,8,3376,7 cm4.
Chiralna HPLC: (Chiralcel OD-H (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA) heksan/izopropanol/kwas mrówkowy, 96:4:0,1) czystość enancjomeryczna >99% kwasu (R)-(-)3 -(karbamoilometylo)-5 -metyloheksanowego
Wytwarzanie kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego
Sól (R)-(+)-a-fenyloetyloaminową kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego (10,9 g) umieszcza się w wodzie (35 ml). Mieszaninę zakwasza się do pH 1,7 w temperaturze 31°C stężonym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę ochładza się do 4°C i przesącza. Ciało stałe przemywa się zimnym (4°C) 1M kwasem chlorowodorowym (10 ml) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 6,2 g kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego jako białego ciała stałego o temperaturze topnienia w zakresie od około 130°C do około 133°C.
‘H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,84 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 1H), 2,01-2,27 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 7, 30 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).
IR(KBr): 624,8, 954,6, 1168,7, 1207,2, 1236,1, 1294,0, 1411,6, 1592,9, 1643,1, 1712,5, 2873,4, 2931,3, 2958,3, 3224,4, 3332,4, 3434, 6 cm4.
Chiralna HPLC: (Chiralcel OD-H, heksan/izopropanol/kwas mrówkowy, 96/4/0,1) enancjomeryczna czystość >99% kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego.
Wytwarzanie kwasu (S)-(+)-3-aminometylo-5-metyloheksanowego
Kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy (30 g) rozpuszcza się w wodzie (28 g) i 50% roztworze wodorotlenku sodu (12,6 g) i ochładza do 5°C. W oddzielnej kolbie łączy się wodę (85 g), 50% roztwór wodorotlenku sodu (53 g), i brom (30,6 g) zacho185 034 wując temperaturę poniżej 10°C. Roztwór bromu dodaje się do roztworu kwasu (R)-(-)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego i ogrzewa do temperatury 80°C. Roztwór ochładza się do 45°C i wlewa do 37% roztworu kwasu chlorowodorowego (42 g). Mieszaninę ogrzewa się do 89°C i następnie ochładza do 3°C. Mieszaninę przesącza się i ciało stałe przemywa wodą (30 ml). Ciało stałe osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 16,7 g kwasu (S)-(+)-3-aminometylo-5-metyloheksanowy.
Ustalenie enancjomeru metodą HPLC: Pochodna z amidem 1-fluoro-2,3-dinitrofenylo5-L-alaninowym (Hypersil BDS (z Keystone Scientific, Inc., Bellefonte, PA), 0,05 M trietyloaminą (ustawioną na pH 3 kwasem fosforowym)/acetonitrylem, 62/38) czystość enancjomeryczna kwasu 99,8% (S)-(+)-3-aminometylo-5-metyloheksanowego.
Ciało stałe (16,3 g) rekrystalizuje się z mieszaniny izopropanolu (54 g) i wody (54 g) z wytworzeniem 14,7 g rekrystalizowanego kwasu (S)-(+)-3-aminometylo-5-metylo-heksanowego o temperaturze topnienia w zakresie od około 184°C do około 186°C - z rozkładem.
Ή-NMR (D20, 200 MHz): δ 0,88 (d, 3H, J=6, 5 Hz), 0,90 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,21 (t, 2H, J=7 Hz), 1,52-1,75 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H), 2,89-3,06 (m, 2H).
IR (KBr): 700,0, 823,5, 860,1, 1278,6, 1334,5, 1369,2, 1417,4, 1645,0, 2210,0, 2603,4, 2690,:2, 2775,1, 2844,5, 2873,4, 2896,6, 2923,6, 2956,3 cm-.
Wytwarzanie i rozdzielanie kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego i odtwarzanie kwasu 3-izobutyloglutarowego z kwasu (S)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego
Kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy (47 kg, 251 mol) umieszcza się w chloroformie (807 kg) i etanolu (8,8 kg). Mieszaninę ogrzewa się do 55°C i dodaje się (R)-(+)-a-fenyloetyloaminy (16,7 kg). Po utworzeniu roztworu dodaje się jeszcze (R)-(+)-afenyloetyloamine (5,5 kg) i zarodkowe kryształy kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5metyloheksanowego (100 g). Mieszaninę ochładza się do 32°C i przesącza. Ciało stałe przemywa się chloroformem (100 kg) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem soli (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowej kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego. Ciało stałe rozpuszcza się w wodzie (138,5 kg) i dodaje się stężony kwas chlorowodorowy (9,4 kg). Mieszaninę ochładza się do 0-10°C i przesącza. Ciało stałe przemywa się zimną wodą (20 1) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 17,7 kg kwasu (R)-(-)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego jako białego ciała stałego.
Przesącz chloroformowy ekstrahuje się wodnym roztworem wodorotlenku sodu (25 kg 50% wodorotlenku sodu rozpuszcza się w 106 kg wody). Wodny ekstrakt zakwasza się stężonym kwasem chlorowodorowym (94 kg) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 24 godziny.
Wodną mieszaninę ekstrahuje się eterem metylo-t-butylowym (70,5 kg). Roztwór eteru metylo-t-butylowego zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem kwasu 3-izobutyloglutarowego (27,4 kg).
185 034
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego, znamienny tym, że (a) kondensuje się aldehyd izowalerianowy z cyjanooctanem C1-C6alkilu w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej dietyloaminę, metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan sodu, di-n-propyloaminę; (b) poddaje się ester C}-C6alkilowy kwasu 2-cyjano-5-metyloheks-2-enowego reakcji z malonianem di-C1-C6alkilu i mieszaninę zakwasza się korzystnie kwasem chlorowodorowym; (c) kwas 3-izobutyloglutarowy cyklizuje się do bezwodnika w obecności bezwodnika octowego lub chlorku acetylu; (d) poddaje się bezwodnik kwasu 3-izobutylo-glutarowego reakcji z amoniakiem; (e) poddaje się kwas (±)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy reakcji z (R)-(+)-a-fenyloetyloaminą; (f) sól (R)-(+)α-fenyloetyloaminową kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego poddaje się reakcji z kwasem korzystnie chlorowodorowym; i (g) poddaje się kwas (R)-(-)-3(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy reakcji w środowisku zasadowym z reagentem Hofmanna wybranym z grupy składającej się z podhalogenianu metalu alkalicznego, tlenku tytanu, 1,1-bis(trifluoroacetoksy)-jodobenzenu, jodozobenzenu z kwasem mrówkowym, [hydroksy(tosyloksy)jodo]benzenu, 1,1-bis(acetoksy)jodobenzenu, tetraoctanu ołowiu, tribromku benzylotrimetyloamoniowego i N-bromosukcynimidu w obecności octanu rtęci (II) lub octanu srebra, zakwasza kwasem korzystnie chlorowodorowym, filtruje i ewentualnie oczyszcza otrzymane ciało stałe.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cyjanooctan C1-C6 alkilu stosuje się cyjanooctan etylu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się di-n-propyloaminę.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako malonian di-Cj-CR alkilu stosuje się malonian dietylu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako reagent Hofmanna stosuje się podbromin sodu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól (R)-(+)-a-fenyloetyloaminową kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego rozpuszcza się w wodzie i roztwór zakwasza się korzystnie kwasem chlorowodorowym, kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy poddaje się reakcji z wodorotlenkiem sodu i bromem.
  7. 7. Związek, którym jest kwas (±)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy.
  8. 8. Związek, którym jest kwas (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy.
  9. 9. Związek, którym jest sól (R)-(+)-a-fenyloetyloaminowa kwasu (R)-(-)-3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowego.
  10. 10. Sposób wytwarzania kwasu (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego, znamienny tym, że poddaje się kwas (R)-(-)-(3)-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy reakcji z wodorotlenkiem sodu i bromem.
PL96323563A 1995-06-02 1996-04-26 Sposob┴wytwarzania┴kwasu┴(S)(+)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego,┴kwas┴(+)3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy┴i┴jego┴pochodne PL185034B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/458,950 US5616793A (en) 1995-06-02 1995-06-02 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
PCT/US1996/005831 WO1996038405A1 (en) 1995-06-02 1996-04-26 Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323563A1 PL323563A1 (en) 1998-04-14
PL185034B1 true PL185034B1 (pl) 2003-02-28

Family

ID=23822760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323563A PL185034B1 (pl) 1995-06-02 1996-04-26 Sposob┴wytwarzania┴kwasu┴(S)(+)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego,┴kwas┴(+)3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy┴i┴jego┴pochodne

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5616793A (pl)
EP (1) EP0828704B1 (pl)
JP (1) JP3965440B2 (pl)
AT (1) ATE214361T1 (pl)
AU (1) AU699982B2 (pl)
CZ (1) CZ297631B6 (pl)
DE (1) DE69619809T2 (pl)
DK (1) DK0828704T3 (pl)
EE (1) EE03964B1 (pl)
ES (1) ES2173279T3 (pl)
HU (1) HUP9802090A3 (pl)
NZ (1) NZ307030A (pl)
PL (1) PL185034B1 (pl)
PT (1) PT828704E (pl)
SK (1) SK283663B6 (pl)
WO (1) WO1996038405A1 (pl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU714980B2 (en) 1996-07-24 2000-01-13 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
RS50257B (sr) * 2000-01-27 2009-07-15 Warner-Lambert Company Llc., Asimetrična sinteza pregabalina
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
PL1727620T3 (pl) * 2004-03-12 2007-12-31 Warner Lambert Co C1-symetryczne ligandy bifosfin i ich zastosowanie w asymetrycznej syntezie pregabaliny
HRP20100054T1 (hr) 2004-06-21 2010-05-31 Warner-Lambert Company Llc Dobivanje pregabalina i njemu sličnih spojeva
WO2006108151A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
MX2007012606A (es) * 2005-04-11 2008-01-11 Teva Pharma Proceso para elaborar (s)-pregabalina.
EP1879854B1 (en) * 2005-05-10 2011-09-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
BRPI0605833A (pt) * 2005-05-10 2007-12-18 Teva Pharma pregabalina livre de ácido isobutilglutárico e um processo para sua preparação
US7763749B2 (en) * 2005-05-10 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
CN100410242C (zh) * 2005-06-23 2008-08-13 江苏恩华药业股份有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法
ES2398579T3 (es) * 2005-09-19 2013-03-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
KR20080016658A (ko) * 2006-04-24 2008-02-21 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 3-이소부틸글루타르산의 합성 방법
WO2007139933A2 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
EP2071032A3 (en) 2006-05-31 2009-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
EP1912931A2 (en) * 2006-05-31 2008-04-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
ITMI20061297A1 (it) * 2006-07-04 2008-01-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione della'acido (r)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilesanoico e del pregabalin e intermedi di sintesi
GB0614133D0 (en) * 2006-07-15 2006-08-23 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process for preparing a pharmaceutical compound
KR101036536B1 (ko) * 2007-03-22 2011-05-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
WO2008137512A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing pregabalin via hofmann reaction and crystalline form thereof
WO2009004643A2 (en) * 2007-05-08 2009-01-08 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of (s)-pregabalin and intermediates thereof
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US20090137842A1 (en) * 2007-10-03 2009-05-28 Vollerner Yuri Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
JP5234901B2 (ja) * 2007-10-04 2013-07-10 学校法人東京理科大学 不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法
ES2397416T3 (es) 2007-11-30 2013-03-06 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. Procedimiento para preparar un gamma-aminoácido sustituido
ITMI20072262A1 (it) * 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
WO2009087674A2 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited Improved process for the preparation of (s)-pregabalin
US20110144383A1 (en) * 2008-02-18 2011-06-16 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
CN102099482B (zh) 2008-05-21 2014-04-16 桑多斯股份公司 5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的立体选择性酶水解方法
WO2009158343A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
EP2213659A1 (en) 2009-01-29 2010-08-04 The Provost, Fellows and Scholars of the College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Intermediates in the Enantioselective Synthesis of 3-(Aminomethyl)-5-Methyl-Hexanoic Acid
CN101987826A (zh) * 2009-08-04 2011-03-23 铜陵凯顺生物科技有限公司 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN102126979A (zh) * 2009-12-15 2011-07-20 中国科学院成都有机化学有限公司 一种光学纯的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备方法
WO2011077463A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Msn Laboratories Limited Process for preparing pregabalin and its intermediate
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
WO2011078172A1 (ja) * 2009-12-25 2011-06-30 株式会社カネカ 光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
KR101306585B1 (ko) * 2011-04-14 2013-09-10 한국외국어대학교 연구산학협력단 프레가발린의 제조방법
JP5230847B2 (ja) 2011-04-20 2013-07-10 財団法人乙卯研究所 ケイ素含有カルボン酸誘導体
CA2856666A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Lupin Limited Novel process for racemization of an optically active (s)-3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid to corresponding 3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid racemate
CN102863326A (zh) * 2012-03-20 2013-01-09 常州制药厂有限公司 一种抗癫痫药物中间体的制备方法
US9353134B2 (en) * 2012-10-18 2016-05-31 Kemphys Ltd. Silicon-containing carboxylic acid derivative
CN102898320A (zh) * 2012-10-26 2013-01-30 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 (3r)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法
US10023885B2 (en) 2012-11-07 2018-07-17 Hikal Limited Process for the preparation of pregabalin
CN102964263B (zh) * 2012-11-29 2014-12-03 太仓市茜泾化工有限公司 一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
CN104356016B (zh) * 2014-10-24 2019-08-23 浙江华海药业股份有限公司 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104496832A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普瑞巴林的合成方法
CN104557577B (zh) * 2014-12-26 2016-08-17 上海臣邦医药科技有限公司 高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制备方法
WO2016110750A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Lee Pharma Limited Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
CN104803868B (zh) * 2015-03-27 2020-10-02 浙江华海药业股份有限公司 一种回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803869A (zh) * 2015-03-27 2015-07-29 浙江华海药业股份有限公司 一种无溶剂反应制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803871B (zh) * 2015-05-12 2021-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林中间体的方法
CN104892441A (zh) * 2015-05-22 2015-09-09 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林异构体r-普瑞巴林的方法
CN107920987A (zh) 2015-05-26 2018-04-17 艾萨·欧蒂迪 控制延缓释放普瑞巴林
WO2017019791A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Synthesis of (s)-pregabalin
CN105481712A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 常州市阳光药业有限公司 普瑞巴林中间体拆分母液的消旋回收方法
WO2019193607A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center An improved process for the preparation of pregabalin
CN108912004B (zh) * 2018-08-01 2021-05-07 宏冠生物药业有限公司 一种普瑞巴林中间体的合成方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
CN112062689A (zh) * 2019-06-11 2020-12-11 太仓市茜泾化工有限公司 一种r-3-（氨甲酰基）-5-甲基己酸的制备方法
CN113045468A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 上虞京新药业有限公司 一种布瓦西坦中间体的制备方法
EP4103168A4 (en) 2020-02-14 2024-04-24 Council Of Scientific & Industrial Research PROCESS FOR PREPARING GAMMA-AMINO-BUTYRIC ACIDS AND THEIR ANALOGS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2944969A (en) * 1957-02-06 1960-07-12 Petrolite Corp Prevention of rust and corrosion
US3544467A (en) * 1966-02-07 1970-12-01 Chevron Res Acid-amide pour point depressants
US3857879A (en) * 1967-12-04 1974-12-31 W Abramitis Amine salts of substituted succinamic acids
DE2460285A1 (de) * 1973-12-25 1975-07-03 Ono Pharmaceutical Co Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4123438A (en) * 1975-03-05 1978-10-31 Stamicarbon, B.V. Process for preparing 2-pyrrolidones
US4739114A (en) * 1982-09-30 1988-04-19 Rhone-Poulenc Agrochimie Process for the preparation of 3-alkyl-substituted glutaric acids and 2-alkyl-substituted succinic acids
US4711671A (en) * 1985-10-03 1987-12-08 National Starch And Chemical Corporation Storage stable paper size composition containing ethoxylated lanolin
DE4033259A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-pyrrolidinonen
ES2165857T3 (es) * 1992-05-20 2002-04-01 Univ Northwestern Analogos de gaba y acido l-glutamico para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802090A2 (hu) 1998-12-28
CZ374297A3 (cs) 1998-10-14
US5629447A (en) 1997-05-13
PL323563A1 (en) 1998-04-14
EE03964B1 (et) 2003-02-17
AU699982B2 (en) 1998-12-17
AU5577896A (en) 1996-12-18
JP3965440B2 (ja) 2007-08-29
DE69619809D1 (de) 2002-04-18
ATE214361T1 (de) 2002-03-15
EP0828704B1 (en) 2002-03-13
NZ307030A (en) 1999-02-25
CZ297631B6 (cs) 2007-02-14
HUP9802090A3 (en) 1999-08-30
US5616793A (en) 1997-04-01
WO1996038405A1 (en) 1996-12-05
JPH11506098A (ja) 1999-06-02
DE69619809T2 (de) 2002-09-26
EP0828704A1 (en) 1998-03-18
SK283663B6 (sk) 2003-11-04
EE9700311A (et) 1998-06-15
SK162197A3 (en) 1998-10-07
DK0828704T3 (da) 2002-07-01
PT828704E (pt) 2002-08-30
ES2173279T3 (es) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185034B1 (pl) Sposob┴wytwarzania┴kwasu┴(S)(+)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego,┴kwas┴(+)3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy┴i┴jego┴pochodne
EP0830338B1 (en) Method of making 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
JP3255996B2 (ja) α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法
EP4284778B1 (en) Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
US6864374B2 (en) Synthesis of r(+)α-lipoic acid
US20080312457A1 (en) Process
JP2008545683A (ja) （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法
EP0173921A1 (en) Process for the racemization of an alpha-amino acid
JPH0432063B2 (pl)
CA2219278C (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5840964A (en) Process for the preparation of the enantiomers of 2-(2-fluoro-4-biphenyl)propionic acid
MXPA97008338A (en) Methods to make acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
WO2006003671A1 (en) A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate
EP0179487A1 (en) 2-Phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof
JPH1059947A (ja) キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法
AU700091C (en) Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
PL169083B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych PL PL PL
KR20000047396A (ko) (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법
BE572291A (pl)