KR101306585B1 - 프레가발린의 제조방법 - Google Patents

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KR101306585B1
KR101306585B1 KR1020110034513A KR20110034513A KR101306585B1 KR 101306585 B1 KR101306585 B1 KR 101306585B1 KR 1020110034513 A KR1020110034513 A KR 1020110034513A KR 20110034513 A KR20110034513 A KR 20110034513A KR 101306585 B1 KR101306585 B1 KR 101306585B1
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Abstract

본 발명은 디알릴 3-이소부틸펜탄디오에이트를 칸디다 안타크티카 리파아제 B 또는 포르신 리버 에스터라아제와 반응시켜 모노-에스테르 중간체(즉, (R)-3-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-메틸헥사노익 산)을 얻는 단계; 상기 모노-에스테르 중간체와 마그네슘 나이트라이드를 반응시켜 아미드 모이이티를 갖는 중간체(즉, (R)-3-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-메틸헥사노익 산)을 얻는 단계; 및 상기 아미드 모이이티를 갖는 중간체를 아민화하여 프레가발린을 얻는 단계를 포함하는, 프레가발린의 제조방법을 제공한다.

Description

프레가발린의 제조방법{Process for the preparation of pregabalin}
본 발명은 높은 입체 선택성을 갖는, 프레가발린의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
프레가발린은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 광학적으로 활성인 화합물로서, 항경련제로서 사용되고 있다.
<화학식 1>
Figure 112011027296170-pat00001
프레가발린의 다양한 제조방법이 알려져 있으며, 예를 들어 4-이소부틸다이하이드로-2H-피란-2,6(3H)-다이온을 퀴놀린(quinoline)으로 비대칭화하는 방법 (Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 1481-1485), 4-이소부틸다이하이드로-2H-피란-2,6(3H)-다이온을 고리열림 반응 후, 디아스테레오머를 제조한 후 비대칭화 분리하는 방법, L-luecine을 이용하여 제조하는 방법 등이 알려져 있다(Organic Process Reserch & Development 1 (1997) 26-38). 또한 신코나를 기반으로 한 설폰아미이드 촉매를 이용하여 4-이소부틸다이하이드로-2H-피란-2,6(3H)-다이온을 비대칭화하는 방법이 알려져 있다(Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2211-2217). 기타, 3-시아노-5-헥사노익 산의 비대칭 수소화반응을 이용하는 방법이 개발된 바 있다(미국 특허 제6891059호).
한편, Organic Process Reserch & Development 1 (1997) 26-38 은 포르신 리버 에스터라아제(porcine liver esterase, PLE)와 같은 효소를 사용하여 디프로필 3-이소부틸펜탄디오에이트를 비대칭화하여 중간체를 제조한 후, 리튬 메톡사이드 및 포름아미드를 사용하여 아미드 모이어티를 갖는 중간체를 제조한 다음, 이를 프레가발린으로 전환하는 방법을 개시한 바 있다 (하기 반응식 1 참조).
<반응식 1>
Figure 112011027296170-pat00002
상기 공정(A)는 포르신 리버 에스터라아제(PLE)의 효소 반응을 위해 DMSO(디메틸술폭시드)와 같은 유기용매의 사용을 필요로 한다. 그러나, DMSO는 끓는점이 매우 높아, 반응생성물의 분리정제시 DMSO를 제거하기 어려운 문제가 있다. 또한, 상기 공정(A)를 통하여 얻어지는 생성물의 광학적 순도는 85%에 불과하므로, 입체선택성이 낮은 문제가 있다. 또한, 상기 공정(B)에서 사용되는 리튬 시약은 수분에 반응성이 너무 높아 대량생산 공정에서 폭발의 위험성을 가지고 있어 사용하기가 곤란하며, 특히 공정(B)로부터 얻어지는 수율이 66%에 불과하여, 프레가발린의 산업적 대량생산 공정에 적합하지 않다.
본 발명은 새로운 중간체 즉, 디알릴 3-이소부틸펜탄디오에이트를 사용하여, 무-유기용매(organic solvent-free) 조건하에서 효소반응을 수행함으로써 높은 광학적 순도로 모노-에스테르 중간체(하기 화학식 4의 화합물)를 제조한 후, 얻어진 모노-에스테르 중간체로부터 높은 수율로 아미드 모이이티를 갖는 중간체(하기 화학식 5의 화합물)를 제조하는 공정을 포함하는, 프레가발린의 개선된 제조방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 높은 입체선택성 및 높은 수율로 순수하게 프레가발린을 제조할 수 있는, 프레가발린의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 화학식 3의 화합물을 칸디다 안타크티카 리파아제 B(Candida antarctica lipase B) 또는 포르신 리버 에스터라아제(porcine liver esterase)와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 화학식 4의 화합물과 마그네슘 나이트라이드(Mg3N2)를 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 화학식 5의 화합물의 아미드 모이어티를 아민화하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112011027296170-pat00003
<화학식 3>
Figure 112011027296170-pat00004
<화학식 4>
Figure 112011027296170-pat00005
<화학식 5>
Figure 112011027296170-pat00006
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 반응이 유기용매가 함유되어 있지 않은 pH 6.5∼7.5 의 수성매질 중에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 단계(b)가 화학식 4의 화합물과 마그네슘 나이트라이드(Mg3N2)와의 반응으로부터 얻어진 조 생성물(crude product)을 디에틸 에테르 중에서 재결정함으로써 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 알릴 할라이드와 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 또는 암모늄 세륨 니트레이트 존재하에서 반응시킴으로써 바람직하게 얻어질 수 있다:
<화학식 2>
Figure 112011027296170-pat00007
본 발명에 따른 제조방법은 알릴기를 갖는 중간체 즉 디알릴 3-이소부틸펜탄디오에이트(화학식 3의 화합물)를 사용하여, 무-유기용매(organic solvent-free) 조건하에서 효소반응을 수행함으로써, 약 93.3%ee 의 높은 광학적 순도로 모노-에스테르 중간체를 제조할 수 있으며, 유기용매가 잔류하는 것을 근본적으로 회피할 수 있다. 또한, 얻어진 모노-에스테르 중간체(화학식 4의 화합물)를 마그네슘 나이트라이드(Mg3N2)와 반응시킴으로써 93%의 높은 수율로 아미드 모이이티를 갖는 중간체를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 높은 입체선택성 및 높은 수율로 순수하게 프레가발린을 제조할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.
본 발명의 제조방법에 따른 프레가발린의 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
<반응식 2>
Figure 112011027296170-pat00008
상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 알릴 할라이드(예를 들어, 알릴 아이오다이드 등)와 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 또는 암모늄 세륨 니트레이트(ammonium cerium nitrate) 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물(3-이소부틸펜탄다이오닉 산)은 공지의 화합물로서 Organic Process Reserch & Development 1 (1997) 26-38 등에 개시된 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물과 알릴 할라이드의 반응은 아세토니트릴 등의 통상의 유기용매 중에서 수행될 수 있으며, 알릴 할라이드의 사용량은 약간 과량 즉, 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 약 2.2 몰 당량으로 사용될 수 있다. 상기 반응은 약 0℃에서 8∼12 시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 커플링화제로서 가해지는 상기 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 또는 암모늄 세륨 니트레이트의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 2 내지 5 당량의 범위로 사용될 수 있다. 생성물 즉, 화학식 3의 화합물은 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 등의 유기용매를 사용하여 추출하여 분리할 수 있으며, 필요할 경우 컬럼크로마토그래피로 정제할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기와 같이 얻어진 화학식 3의 화합물을 높은 광학적 순도로 비대칭화하여 화학식 4의 화합물을 제조한 후, 93%의 높은 수율로 아미드 모이어티를 갖는 화학식 5를 제조한 다음, 이를 프레가발린으로 전환하는 공정을 포함한다. 즉, 본 발명은 (a) 화학식 3의 화합물을 칸디다 안타크티카 리파아제 B(Candida antarctica lipase B) 또는 포르신 리버 에스터라아제(porcine liver esterase)와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 화학식 4의 화합물과 마그네슘 나이트라이드(Mg3N2)를 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 화학식 5의 화합물의 아미드 모이어티를 아민화하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 단계(a)에서, 디알릴 에스테르 모이어티를 갖는 화합물(화학식 3의 화합물)을 사용함으로써, 높은 약 93.3%ee 의 높은 광학적 순도로 모노-에스테르 중간체(화학식 4의 화합물)을 제조할 수 있다. 상기 칸디다 안타크티카 리파아제 B(Candida antarctica lipase B, CalB) 또는 포르신 리버 에스터라아제(porcine liver esterase, PLE)는 고정화-효소(immobilized enzyme) 형태로 바람직하게 사용될 수 있다. 이들은 각각 공지의 방법으로 제조될 수 있다(예를 들어, 국제특허공개 제WO/2010/005235호, Appl Biochem Biotechnol. 2008 Mar;146(1-3):173-87 등). 또한, 상기 PLE 및 CalB는 상업적으로 구입할 수도 있으며, 예를 들어 상기 PLE는 Sigma-Aldrich 사로부터 구입할 수 있고(제품명: E3019 Esterase), CalB는 Roche Applied Science사로부터 구입할 수 있다(제품명: CHIRAZYME L-2, c.-f., lyo). 상기 효소의 사용량은 화학식 3의 화합물 0.1mmol에 대하여 110∼120mg 의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 3의 화합물과 효소와의 반응은 특히 유기용매가 함유되어 있지 않은(즉, organic solvent-free) pH 6.5∼7.5 의 수성매질(예를 들어, 약 pH 7의 인산완충액) 중에서 바람직하게 수행될 수 있다. 이와 같이 상기 화학식 3의 화합물과 효소와의 반응을 수성매질 중에서 수행함으로써, DMSO 등의 유기용매가 잔류하는 것을 근본적으로 회피할 수 있다. 상기 효소 반응은 실온에서 6∼20 시간 동안 수행될 수 있으며, 얻어진 생성물은 에틸 아세테이트 등으로 추출하여 분리할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물과 마그네슘 나이트라이드(Mg3N2)를 반응시키는 단계[단계(b)]를 포함한다. 아미드 형성시약으로서 마그네슘 나이트라이드를 사용할 경우 높은 수율(약 93%)로 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이는 종래의 제조방법에 있어서의 수율(66%)와 대조된다.
상기 화학식 4의 화합물과 마그네슘 나이트라이드와의 반응은 메탄올 등의 극성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 마그네슘 나이트라이드는 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 4∼5 당량, 바람직하게는 약 5 당량의 범위로 사용될 수 있다. 상기 반응은 80∼85℃에서 약 16 시간 동안 수행될 수 있다. 얻어진 생성물은 바람직하게는 디에틸 에테르를 사용하여 재결정함으로써, 더욱 정제될 수 있다. 즉, 단계(b)는 화학식 4의 화합물과 마그네슘 나이트라이드(Mg3N2)와의 반응으로부터 얻어진 조 생성물(crude product)을 디에틸 에테르 중에서 재결정함으로써 바람직하게 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 또한 단계(b)에서 얻어진 화학식 5의 화합물의 아미드 모이어티를 아민화하여 화학식 1의 화합물(즉, 프레가발린)을 얻는 단계[즉, 단계(c)]를 포함한다. 상기 단계(c)의 반응은 호프만 전이(Hoffman rearrangement)를 이용한 공지의 방법(Organic Process Reserch & Development 1 (1997) 26-38 등)에 따라 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1. 디알릴 3-이소부틸펜탄디오에이트의 제조
둥근바닥 플라스크에 3-이소부틸펜탄디오익 산 0.8902g을 넣고 아세토나이트릴 10ml을 가하여 용해시켰다. 상기 용액을 0℃에서 교반하면서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 1.7mL을 가하고, 15분 후 알릴 아이오다이드 0.95mL를 가하였다. TLC상 출발물질의 스팟이 사라졌을 때(반응시간: 약 12시간), 반응혼합물에 증류수 50ml 및 디클로로메탄 100 ml를 가한 다음, 유기층을 분리하였다. 남아있는 수층에 디클로로메탄 100 ml를 가하여 2회 추출하였다. 유기층을 모두 합하여 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압농축하여 용매를 완전히 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:15, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 93%.
1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz); d 0.89 (6H, d, J=6.6Hz, (CH 3 )2CH), 1.21 (2H, t. J = 6.2Hz, CHCH 2 CH), 1.63 (1H, m,(CH3)2 CH) 2.39 (5H, m, CH 2 CO2Allyl, CH2 CH(CH2)2), 4.57 (4H, d, J = 5.6Hz, OCH 2 CHCH2), 5.26 (4H, dd, J = 14, 15.6 Hz, OCH2CHCH 2 ), 5.26 (4H, ddt, J = 5.6, 14, 15.6Hz, OCH2 CHCH2).
13C NMR (50MHz; CDCl3; J/Hz); 171.9, 132.0, 118.0 64.8, 43.2, 38.4, 29.7, 25.0, 22.4.
MS(ES+) m/z 291.02 (M+ +Na).
실시예 2. (S)-3-(2-알릴옥시-2-옥소에틸)-5-메틸헥사노익 산의 제조
둥근바닥 플라스크에 실시예 1에서 제조한 디알릴 3-이소부틸펜탄디오에이트 0.1744g을 넣고, 인산완충액(pH=7) 7mL을 가하여 용해시켰다. pH 메터(pH meter)를 용액 속에 설치하고, 상기 용액을 교반하면서, 고정화된 칸디다 안타크티카 리파아제 B(Candida antarctica lipase B, CalB)(CHIRAZYME L-2, c.-f., lyo, Roche Applied Science) 180mg을 가하였다. 반응이 진행되는 동안 pH 변화를 보정하기 위해 0.25M NaOH 용액을 가하여 pH를 7로 유지시켰다. 출발물질의 스팟이 사라졌을 때(반응시간: 약 6시간), 반응혼합물에 에틸 아세테이트 50ml를 가하여 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 완전히 제거하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: >99%.
광학적 순도: 93.3%ee. [a]D = 2.169 (c=0.507, 클로로포름).
1H NMR (200MHz; CDCl3; J/Hz); d 0.86 (6H, d, J=6.4Hz, (CH 3 )2CH), 1.19 (2H, m. CHCH 2 CH), 1.60 (1H, m,(CH3)2 CH) 2.37 (5H, m, CH 2 CO2Allyl, CH 2 CO2H CH2 CH(CH2)2), 4.54 (2H, d, J = 5.6Hz, OCH 2 CHCH2), 5.23 (2H, dd, J = 14, 15.6 Hz, OCH2CHCH 2 ), 5.86 (2H, ddt, J = 5.6, 14, 15.6Hz, OCH2 CHCH2), 10.52 (1H, s, CO2 H).
13C NMR (50MHz; CDCl3; J/Hz); 178.9, 172.3, 132.1, 118.5, 65.2, 43.4, 38.6, 38.5, 29.7, 25.2, 22.6.
MS (m/z) m/z 250.92 (M+ +Na, 100%).
실시예 3. (R)-3-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-메틸헥사노익 산의 제조.
실시예 2에서 얻어진 (S)-3-(2-알릴옥시-2-옥소에틸)-5-메틸헥사노익 산 70.1mg을 실링튜브(pressure tube)에 MeOH 1.3mL를 가하여 용해시켰다. 상기 용액에 Mg3N2(마그네슘 나이트라이드) 0.1549g을 가한 후, 80∼85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발물질이 TLC에서 사라졌을 때, 6N HCl을 이용하여 pH를 3으로 조절한 후, 반응혼합물에 에틸 아세테이트 100ml를 가하여 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 디에틸 에테르 2mL에 용해시켜 재결정하여, 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 93%.
광학적 순도: 99.9%ee
1H NMR (200MHz; DMSO-d 6; J/Hz) d 0.80 (6H, d, J=6.4Hz, (CH 3 )2CH), 1.07 (2H, t. J = 6.4, CHCH 2 CH), 1.57 (1H, m,(CH3)2 CH) 1.97-2.22 (5H, m, CH 2 CO2H, CH 2 CONH2 CH2 CH(CH2)2), 6.77 (1H, s, CONH2), 6.37 (1H, s, CONH2).
13C NMR (50MHz; DMSO-d 6; J/Hz); 174.7, 174.6, 43.8, 40.4, 30.4, 25.2, 23.3, 23.3.
MS (m/z) m/z 209.88 (M+ +Na).
실시예 4. 프레가발린의 제조.
환류콘덴서가 장착된 둥근바닥 플라스크에 실시예 3에서 얻어진 (R)-3-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-메틸헥사노익 산 140.8mg을 가하고, 증류수 7.5mL 및 50% 수산화나트륨 수용액 0.15mL을 0℃에서 가하여 용해시켰다. 또다른 둥근바닥 플라스크에 증류수 21mL와 50% 수산화나트륨 수용액 0.56mL을 가하고 0℃에서 브로민 0.144g을 용핵시켰다. 얻어진 브로민 용액을 상기 (R)-3-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-메틸헥사노익 산의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반한 다음, 45℃로 냉각하고, 37% HCl 0.16mL를 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여 표제화합물을 제조하였다.
수율: 65%.
1H NMR (200MHz; D2O; J/Hz) d 0.88 (6H, d, J=6.4Hz, (CH 3 )2CH), 1.21 (2H, t. J = 6.4, CHCH 2 CH), 1.52-1.75 (1H, m,(CH3)2 CH) 2.1-2.4 (3H, m, CH 2 CO2H, CH2 CH(CH2)2), 2.89-3.06 (2H, m, CH2NH2).

Claims (4)

  1. (a) 화학식 3의 화합물을 칸디다 안타크티카 리파아제 B(Candida antarctica lipase B) 또는 포르신 리버 에스터라아제(porcine liver esterase)와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;
    (b) 단계(a)에서 얻어진 화학식 4의 화합물과 마그네슘 나이트라이드(Mg3N2)를 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및
    (c) 단계(b)에서 얻어진 화학식 5의 화합물의 아미드 모이어티를 아민화하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112011027296170-pat00009

    <화학식 3>
    Figure 112011027296170-pat00010

    <화학식 4>
    Figure 112011027296170-pat00011

    <화학식 5>
    Figure 112011027296170-pat00012
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응이 유기용매가 함유되어 있지 않은 pH 6.5∼7.5 의 수성매질 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(b)가 화학식 4의 화합물과 마그네슘 나이트라이드(Mg3N2)와의 반응으로부터 얻어진 조 생성물(crude product)을 디에틸 에테르 중에서 재결정함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물이 화학식 2의 화합물을 알릴 할라이드와 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 또는 암모늄 세륨 니트레이트 존재하에서 반응시킴으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112011027296170-pat00013
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