JP5683761B1 - 光学活性な二環性γ−アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
また、出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献5及び特許文献6を報告している。
特許文献5及び特許文献6には、Scheme 1に記載のような化合物(1−6)の製造方法が報告されている。
これまでの製法では、化合物(1−2)から化合物(1−3)を製造する際の、4級炭素の立体選択性があまり優れておらずジアステレオマーが混在してしまうという問題点があり、後の工程で、そのジアステレオマーを分離しなければならないという問題があった。
また、化合物(1−5)から化合物(1−6)を製造する際、tert−ブチルエステル基を脱保護する為に、酸の存在下で加熱する必要があり、その際に二重結合の位置異性化が副反応として進行し、その位置異性体が化合物(1−6)中に比較的多く混在してしまうという問題があった。さらに、如何にして高純度な化合物(1−6)を取得するかという課題があった。
すなわち、本発明が解決しようとする課題は、化合物(1−2)から化合物(1−3)へと変換する際に、その生成する4級炭素を如何にして高い立体選択性により取得するかとともに、製造過程での副生する類縁物質を抑制し、如何にして高純度な化合物(1−6)を取得するかという問題を解決することである。
本出願の発明者らは、この課題を解決するために鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。
[1]
一般式(I)及び一般式(I’)を有する化合物の混合物。
[2]
一般式(I)又は一般式(I’)を有する化合物のどちらか一方のみの立体配置を有する化合物。
[3]
一般式(Ia)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、
一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)とシアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式(Ia)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
[4]
一般式(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)と、塩基の存在下、ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
[5]
一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、
一般式(III)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)と一般式(IV)を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造した後に、[3]又は[4]に記載の方法により、一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
[6]
一般式(I)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を、溶媒中、塩基で処理することによって、一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
[7]
一般式(V)を有する化合物及び一般式(V’)を有する化合物の混合物を、光学活性な有機アミンと塩を形成させて、一般式(V)を有する化合物と一般式(V’)を有する化合物とを分離させる方法。
[8]
一般式(V)を有する化合物を、有機アミンと溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VI)を有する化合物を製造する方法。
[9]
R3が、ニトロメチル基、使用する有機アミンが、光学活性な有機アミンである、一般式(V)を有する化合物のラセミ混合物を光学分割することにより、[8]に記載の一般式(VI)を有する化合物を製造する方法。
[10]
一般式(V)又は一般式(VI)を有する化合物から、式(VII)を有する化合物を製造する方法であり、
(1)一般式(V)を有する化合物を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、
又は、(2)一般式(VI)を有する化合物を解塩することにより得られる一般式(V)を有する化合物の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、
ことによって、式(VII)を有する化合物を製造する方法。
[11]
金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒である、[10]に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
[12]
R3が、シアノ基である、
[11]に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
[13]
溶媒が水であり、アルカリ金属の水酸化物を添加し、塩基性条件下で還元反応を行う、[11]又は[12]に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
[14]
[10]−[13]のいずれかの方法により製造された式(VII)を有する化合物を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VIII)を有する化合物を製造する方法。
有機酸が、ベンゼンスルホン酸である、[14]に記載の一般式(VIII)を有する化合物を製造する方法。
[16]
混入する不純物の量が、以下のとおりである、式(IX)を有する化合物。
式(X)で表されるジアステレオマーの含有量:0.1%未満
式(XI)で表されるエナンチオマーの含有量:1.0%未満
式(XII)及び式(XIII)で表される二重結合の位置異性体の総含有量:0.5%未満
(なお、各含有量は、高速液体クロマトグラフィーによる試験における式(IX)中のフリー体(VI)との面積百分率から算出する)
以下に、製造工程毎に本発明を説明する。
なお、本明細書の説明で使用するおもな略号は、以下に列挙したとおりである。
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
THF:テトラヒドロフラン
Me-THF:2-メチルテトラヒドロフラン
DME:1,2-ジメトキシエタン
DCM:塩化メチレン
AlCl3:塩化アルミニウム
TiCl4:四塩化チタン
Ti(Oi-Pr)4:チタンテトライソプロポキシド
DMAc:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
CH3CN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン
DBN:1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
DMSO:ジメチルスルホキシド
MTBE:tert−ブチルメチルエーテル
BsOH:ベンゼンスルホン酸
EPE:(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル
CyNH2:シクロヘキシルアミン
BnNH2:ベンジルアミン
t-BuNH2:t−ブチルアミン
PTLC:分取薄層クロマトグラフィー
一般式(III)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)と一般式(IV)を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する工程である。
本工程で使用される溶媒は、CPME、THF、Me-THF、DMEのようなエーテル類、DCMのようなハロゲン化炭化水素類、トルエンのような芳香族炭化水素類であるが、好適には、CPME、THF、Me-THF、DMEのようなエーテル系溶媒であり、好適には、CPME、Me-THFである。
本工程で使用されるルイス酸は、好適には、チタン又はアルミニウムを中心金属とするルイス酸であるが、より好適には、TiCl4、三塩化イソプロポキシチタン、二塩化ジイソプロポキシチタン、TiCl4−2THF錯体、TiCl4とTi(Oi-Pr)4の混合品(約3:1)、又はAlCl3等であり、特に好適には、三塩化イソプロポキシチタン、又はTiCl4とTi(Oi-Pr)4の混合品(約3:1)、である。
本工程は、上記以外の添加物を必ずしも必要としないが、アミン化合物を添加しても良く、アミン化合物としては、ピリジンなどが好ましい。
本工程の反応温度は、通常50℃以下で実施されるが、好適には、0-40℃の範囲である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常2時間乃至6時間程度である。
一般式(Ia)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)と、シアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式(Ia)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法である。
本工程においては、シアノ基が、非常に高い立体選択性で付加して、ほぼ単一のジアステレオマーが製造できることが特徴である。
本工程で使用されるシアン化水素のアルカリ金属塩は、シアン化ナトリウム、又は、シアン化カリウムである。
本工程の溶媒は、好適には、C1−C4のアルコール系溶媒、DMAcやCH3CN等の含窒素溶媒であり、より好適には、MeOH、又は、EtOHである。また、これらの溶媒に、Me-THFやCPMEなどのエーテル溶媒を混合させてもよい。
本工程の反応温度は、好適には、0-50℃程度であり、より好適には、20-40℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常2乃至8時間程度である。
一般式(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)と塩基の存在下ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法である。
本工程においては、ニトロメチル基が、非常に高い立体選択性で付加して、ほぼ単一のジアステレオマーが製造できることが特徴である。
本工程で用いられる塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、好適には、DBU、DBN、テトラn−ブチルアンモニウムフルオリドなどであり、特に好適には、DBUである。
本工程で用いられる溶媒としては、好適には、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、DCM等のハロゲン化炭化水素溶媒、DMAcやCH3CN等の含窒素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、THF等のエーテル溶媒、DMSOなどであり、特に好適には、トルエン、THFである。
本工程の反応温度は、0-60℃程度であり、より好適には、20-40℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常2乃至16時間程度である。
一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、一般式(I)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を溶媒中、(1)塩基の存在下で加熱することによって、一般式(IV)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造し(脱炭酸工程)、続いて、(2)一般式(IV)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を加水分解して一般式(V)を有する化合物を製造する(加水分解工程)、方法である。
一般式(IV)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)は単離することもできるが、通常、一般式(IV)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)は単離せずに、連続的に脱炭酸工程と加水分解工程を実施することにより、一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造することができる。
(1)脱炭酸工程
本工程は、一般式(I)で表される化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を溶媒に溶解し、加熱下にて、ゆっくりと塩基を含む溶液を添加して反応を実施するのが好ましい。本工程で使用される塩基としては、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどであり、より好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、特に好適には水酸化カリウムである。
本工程の溶媒としては、好適には、C1−C4のアルコール系溶媒であり、より好適には、MeOH、EtOH、n−プロパノールであり、特に好適にはEtOHである。また、これらのアルコール溶媒に少量の水を添加して反応を行ってもよい。
本工程の反応温度は、60-100℃程度であり、好適には、70-80℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常2乃至20時間程度であり、好適には、4乃至10時間程度である。
(2)加水分解工程
本工程は、一般式(IV)で表される化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を溶媒に溶解し、塩基と水の存在下でエステル部位を加水分解させることにより実施する。本工程は、通常、脱炭酸工程により得られる一般式(IV)で表される化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を含む溶液を用いて、連続的に実施する。
本工程で使用される塩基としては、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、などのアルカリ金属の水酸化物である。
本工程の溶媒としては、好適には、C1−C4のアルコール類;THF、DME、1,4−ジオキサンなどのエーテル類;CH3CN、DMF、DMAcなどの含窒素溶媒類;DMSOなどであり、より好適には、MeOH、EtOH、n−プロパノールであり、特に好適にはEtOHである。
本工程の反応温度は、0-60℃程度であり、好適には、20-40℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常1乃至10時間程度であり、好適には、1乃至5時間程度である。
一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を、溶媒の存在下、有機アミンと塩を形成させて一般式(VI)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法である。一般式(VI)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を結晶として取得することにより、副生成物をろ液中へ効率的に除去し、高純度の製品を取得できる。
本工程で使用される溶媒は、MTBE、CPME、THFのようなエーテル類;トルエンのような芳香族炭化水素類;酢酸エチルのようなエステル類;EtOH、ジイソプロピルアルコールのようなアルコール類;CH3CNのようなニトリル類;アセトンのようなケトン類;又は、これらの溶媒と水との混合溶媒などであり、好適には、トルエン、酢酸エチル、CH3CN、MTBEであり、より好適には、トルエン、MTBEである。
本工程で使用される有機アミンは、R3の置換基がシアノ基の場合は、好適には、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、(R)−1−フェニルエチルアミン、tert−ブチルアミン等であり、より好適には、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、tert−ブチルアミンである。一方、R3の置換基がニトロメチル基の場合は、ベンジルアミン、(R)−1−フェニルエチルアミンである。
使用される有機アミンの当量は、一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)に対して、0.9-1.5当量程度である。
本工程の反応温度は、0-50℃程度等であり、好適には、0-30℃程度(さらに好適には、0-5℃)で結晶を熟成した後、一般式(VI)を有する化合物をろ過により取得する。
本工程における塩化に要する時間は、特に限定されないが、通常2乃至24時間程度である。
式(Va)を有する化合物(及びそのエナンチオマー)を、光学活性な有機アミンと塩化することにより光学分割を実施し、一般式(VIa)を有する化合物を製造する方法である。
本工程で使用される光学活性な有機アミンは、好適には、(1R,2R)−trans−1−アミノ−2−インダノール、(S)−2−フェニルグリシノール、(R)−1−(p−トルイル)エチルアミン、(1R,2S)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、(S) −1−(2−ナフチル)エチルアミン、(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン、(1S,2R)−(+)−1−アミノ−2−インダノール、L−フェニルアラニノール等であり、より好適には、(1R,2R)−trans−1−アミノ−2−インダノール、(S)−2−フェニルグリシノールである。
使用される光学活性有機アミンの当量は、一般式(Va)を有する化合物(及びそのエナンチオマー)に対して、0.5-1.1当量である。
本工程の反応温度は、0-50℃程度等であり、好適には、10-30℃程度で結晶を熟成した後、式(VIa)を有する化合物をろ過により取得する。
本工程の塩化に要する時間は、特に限定されないが、通常4乃至48時間程度である。
本工程においては、
(1)式(Va)を有する化合物(及びそのエナンチオマー)に対して、上記の光学活性アミンを作用させて所望の立体配置を有する式(VIa)を有する化合物を直接的に得る方法、又は、
(2)式(Va)を有する化合物(及びそのエナンチオマー)に対して、まず、キニン、(1S,2S)−trans−1−アミノ−2−インダノール、(R)−2−フェニルグリシノール等の光学活性アミンを作用させ、不要の立体配置を有するエナンチオマーを一旦析出させ、ろ過により析出物を除去した後、続いて、ろ液から得られる化合物に対して、(1R,2R)−trans−1−アミノ−2−インダノール、(S)−2−フェニルグリシノール等の光学活性アミンを作用させることにより、所望の立体配置を有する式(VIa)を有する化合物の塩を析出させて取得する方法、のいずれかの方法が用いられる。
一般式(V)又は一般式(VI)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)から、式(VII)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であり、一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、又は、一般式(VI)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を解塩することにより得られる一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、ことによって、式(VII)を有する化合物を製造する方法である。
一般式(VI)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を有機溶媒に懸濁させ、酸を加えた水溶液で洗浄し、有機層を分液することにより、一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を含む溶液を取得できる。
本工程で使用される溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素類、MTBE等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、などであり、好適には、トルエン、又は、MTBEである。
本工程で用いる酸は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マロン酸などが使用できる。
一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元し、シアノ基(又は、ニトロ基)をアミノ基へ変換し、式(VII)を有する化合物を製造する工程である。本反応は、通常、中性又は塩基性条件下で実施する。
本工程で使用される溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素類、MTBE、THF等のエーテル類、C1−C4のアルコール類、又は、水であり、好適には、トルエン、MTBE、又は、水であり、特に好適には、水である。
本工程で使用される金属触媒は、スボンジニッケル、スポンジコバルト、又は、パラジウム−炭素であり、好適には、スポンジニッケル(例えば、川研ファインケミカル株式会社製のPL-9T、NDT-65、NDT-90、NDHT-90M、NDHT-M3など、又は、日興リカ株式会社製のR-100, R-200, R-205, R-211, R-2311など)、又は、スポンジコバルト(例えば、川研ファインケミカル株式会社製のODHT-60、OFT-55など、又は、日興リカ株式会社製のR-400、R-400K、R-401、R-455など、ジョンソンマッセイ製のA-8B46など)である。
本工程では、水を溶媒として実施する場合は、通常、塩基を添加する。使用する塩基としては、好適には、無機塩基であり、特に好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物である。
本工程では、アンモニア水を添加することにより、収率を向上させることができるが、アンモニア水を必ずしも添加しなくてもよい。
本工程では、ジメチルポリシロキサンを添加することによって、反応液からの泡の発生を抑制することができるが、ジメチルポリシロキサンを必ずしも添加しなくてもよい。
本工程の反応温度は、20-60℃程度であり、好適には、30-50℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常2乃至12時間程度である。
本工程では、反応終了後、ろ過により触媒を除去し、ろ液に酸を加えることにより、式(VII)を有する化合物を晶析し、析出物をろ過・洗浄することにより、高純度の製品を取得できる。
式(VII)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて式(VIII)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法である。
本工程で使用される有機酸は、薬理上供される有機酸であるが、好適には、ベンゼンスルホン酸である。
本工程で使用される有機酸の当量は、好適には、式(VII)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)に対して、1.00-1.10当量程度である。
本工程は、通常−15‐50℃程度の範囲で実施されるが、好適には、−10‐30℃程度の温度で結晶を熟成後、ろ過、洗浄することにより、一般式(VIII)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を取得する。
本工程の塩化に要する時間は、特に限定はされないが、通常1乃至24時間程度である。
式(X)で表されるジアステレオマーの含有量:0.1%未満
式(XI)で表されるエナンチオマーの含有量:1.0%未満
式(XII)及び式(XIII)で表される二重結合の位置異性体の総含有量:0.5%未満
(なお、各含有量は、高速液体クロマトグラフィーによる試験における式(IX)中のフリー体(VII)との面積百分率から算出する)
磁気共鳴スペクトル(NMR)における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、及びbrs=broad singletを示す。
化合物の名称において、「R」及び「S」は、不斉炭素における絶対配置を示す。また、「RS」及び「SR」は、不斉炭素がラセミであることを示す。また、「(1RS,5SR)-」のような場合には、1位と5位との相対配置を示しており、一方のジアステレオマーのみを示すとともに、そのジアステレオマーがラセミ体であることを示す。
化合物の名称において、「E」及び「Z」は、位置異性を有する化合物の構造における位置異性体の配置を示す。また、「EZ」及び「ZE」は、位置異性体の混合物であることを示す。以上の表記方法は、通常のこの分野における表記に従うものである。
また、Me、Et、t-Bu等は、通常のこの分野における略号であり、それぞれメチル基、エチル基、t−ブチル基等を示すものである。
(2EZ)-3-エトキシ-2-[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン酸
(2EZ)-3-Ethoxy-2-[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid
水層1をCPME (20 mL)で抽出し、有機層2を分離し、有機層1と合わせて有機層とした。その合わせた有機層を1規定塩酸(6 mL)で洗浄後、外温40 °Cにて減圧濃縮し、標記化合物(4.8 g)を粗生成物として得た。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35 (1.5H, t, 7.2 Hz), 1.41 (1.5H, t, 7.2 Hz), 2.08-2.16 (2H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 2.83-3.05 (2H, m), 3.40-3.48 (0.5H, m), 3.57-3.64 (0.5H, m), 4.27-4.41 (3H, m), 5.29 (0.5H, s), 5.50 (0.5H, s)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジメチル
(ラセミ体)
Dimethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
トルエン層を飽和重曹水(6 mL)、飽和食塩水(6 mL)で洗浄し、溶媒留去後、PTLC (ヘキサン:酢酸エチル= 5 : 1)で精製を行い、無色油状物質として標記化合物を得た(135 mg, 65%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.05 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.8, 3.2 Hz), 2.60-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, quint, J = 7.2 Hz), 3.30 (1H, ddd, J = 19.1, 8.4, 3.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.34 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 24.2, 32.6, 39.8, 42.7, 51.6, 51.7, 117.5, 120.9, 148.9, 164.6, 164.9, 177.6.
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジメチル
Dimethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24-1.35 (6H, m), 2.10 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.16-2.26 (1H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, quint, J = 7.2 Hz), 3.31 (1H, ddd, J = 18.8, 8.4, 3.6 Hz), 4.16-4.30 (1H, m), 5.35 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.1, 14.18, 14.20, 24.2, 32.7, 39.7, 42.7, 58.3, 60.5, 60.6, 118.2, 121.1, 148.8, 164.2, 164.5, 176.0.
(HPLC分析条件)
カラム:Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm)
カラム温度:40 °C
検出波長:UV 205 nm
移動相:MeCN:0.1%AcOH水溶液 = 10:90−80:20 (gradient)
(0‐2 min:MeCN 10%、2‐17 min:MeCN 10→80%、17‐25 min:MeCN 80%、25‐30 min:MeCN 80→10%、40 min:STOP)
測定時間:40 min
流速:1.0 mL / min
保持時間:
(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one :15.0 min
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate: 19.7 min
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル (ラセミ体)
Diethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル (ラセミ体)
Diethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
hept-3-en-6-one (104.2 mg, 0.765 mmol)、マロン酸ジエチル(128 μL, 0.843 mmol)を添加し、1.5時間撹拌後、ピリジン(248 mL, 3.07 mmol)を添加した。0 °Cで1.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(6 mL)で反応を停止し、トルエン(6 mL)で3回抽出した。トルエン層を飽和食塩水(6 mL)で洗浄し、溶媒留去した。得られた粗生成物中の標記化合物をHPLCにて定量した(230 mg, 86%)。
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジ-tert-ブチル (ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.06-2.14 (2H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.90 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 18.6, 8.5, 3.5 Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 5.36 (1H, s).
5-[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-6-ジオン (ラセミ体)
5-[(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-6-dione (racemate)
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.11 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 2.92-3.13 (2H, m), 3.47-3.63 (1H, m), 4.45-4.59 (1H, m), 5.43 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.1, 24.3, 27.59, 27.64, 34.1, 42.3, 42.8, 60.7, 104.4, 108.5, 119.4, 150.3, 160.1, 160.7.
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジメチル
Dimethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 12.4, 8.0 Hz), 2.01-2.22 (3H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 12.8, 8.8, 2.8 Hz), 3.18 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.67 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.16-5.28 (1H, m).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 24.4, 32.1, 37.5, 39.2, 42.5, 52.9, 53.0, 54.6, 55.0, 118.8, 123.2, 153.9, 166.62, 166.63.
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
propanedioate粗生成物(43.61 g, 146 mmol)をEtOH (262 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(7.15 g, 146 mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。酢酸(8.76 g)、水(180 mL)で反応停止後、減圧下で溶媒を約340 mL濃縮した。水 (80 mL)を添加し、酢酸エチル(150 mL)で3回抽出した後、減圧下溶媒を留去し、油状物質として標記化合物を得た(HPLC定量値:44.29 g, 96.3% ((1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-oneからの通算収率))。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 2.01-2.19 (3H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.72 (1H, ddd, J = 12.6, 9.2, 2.8 Hz), 3.16 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.61 (1H, s), 3.67-3.82 (1H, m), 4.15-4.33 (4H, m), 5.21-5.26 (1H, m).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 14.0, 24.4, 32.2, 37.7, 39.3, 42.5, 55.0, 55.2, 62.00, 62.02, 119.0, 123.3, 153.7, 166.21, 166.23.
(HPLC分析条件)
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate定量方法
カラム:Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長:UV 205 nm
移動相: MeCN:0.1%AcOH水溶液 = 10:90−80:20 (gradient)
(0−2 min:MeCN 10%、2−17 min:MeCN 10→80%、17−25 min:MeCN 80%、25−30 min:MeCN 80→10%、40 min:STOP)
測定時間:40 min
流速:1.0 mL / min
保持時間:
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate:18.6 min,
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate:19.7 min
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
窒素雰囲気下、上記の溶液にEtOH (150 mL)を加えた後、シアン化ナトリウム(10.8 g, 220 mmol)を加え、27-29 °Cにて4.5時間撹拌した。14℃まで冷却した後、濃硫酸(10.8 g) を水(60 mL)で希釈した溶液を加え、さらに水(150 mL)を加えた。外温35-45 °Cにて240 mLまで減圧濃縮し、CPME (60 mL)を加え水層を除去した後、有機層を20%食塩水(60 mL)にて洗浄し、標記化合物のCPME溶液を得た(91.4%、HPLC定量値)。
[(1RS,5SR,6RS)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチル (ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (racemate)
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.78 (1H, dd, J = 12.3, 8.0 Hz), 2.00-2.18 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 17.0, 7.5 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 12.6, 8.5, 3.0 Hz), 3.13 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 3.40 (1H, s), 3.65-3.73 (1H, m), 5.24 (1H, s).
(1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-カルボニトリル (ラセミ体)
(1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-ene-6-carbonitrile (racemate)
1H NMR (CD3OD) (400 MHz): δ = 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (3H, s), 1.92-2.25 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J = 16.8, 7.2 Hz), 2.66-2.80 (1H, m), 3.00 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.72-3.87 (1H, m), 4.85 (1H, s), 5.23-5.33 (1H, m).
13C NMR (CD3OD) (100 MHz): δ = 12.66, 12.69, 25.3, 34.1, 38.8, 39.4, 43.3, 57.0, 75.8, 102.9, 123.67, 123.70, 127.9, 150.5, 167.9.
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル (ラセミ体)
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (racemate)
得られたDiethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]-
propanedioate (336.9 mg)をDMSO (3.4 mL)に溶解させ、水(50 μL, 2.78 mmol)、塩化ナトリウム(64.8 mg, 1.11 mmol)を添加し、140 °Cで10時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、1 M塩酸(5 mL)で反応を停止し、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出後、得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、褐色油状物質として標記化合物を得た(261.6 mg, 2工程通算収率72.4%)。
Diethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.17-1.35 (6H, m), 1.73 (1H, dd, J = 13.2, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.05-2.22 (2H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 2.75 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.46 (1H, brs), 3.79 (1H, s), 4.09-4.27 (4H, m), 4.96 (2H, s), 5.27 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.3, 13.97, 14.04, 24.4, 31.6, 36.1, 42.5, 45.6, 53.6, 55.5, 61.49, 61.53, 80.1, 120.7, 152.0, 167.7, 167.8.
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (1H, dd, J = 12.6, 7.2 Hz), 2.04 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.05-2.19 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J = 15.8, 7.6 Hz), 2.62 (2H, s), 2.86 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.21 (1H, brs), 4.12 (4H, q, J = 7.6 Hz), 4.76 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.83 (2H, d, J = 11.6 Hz), 5.24 (1H, s).
[(1RS,5SR,6RS)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチル (ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
(racemate)
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1,45 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.71 (dd, 1H, J = 12.9, 7.4 Hz), 2.03 (d, 1H, 16.7 Hz), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.47 (dd, 2H, J = 16.7, 7.9 Hz), 2.59 (ddd, 1H, J =11.7, 8.9, 2.7 Hz), 2.67 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.52 (brs, 1H), 3.64 (s, 1H), 4.88 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.28 (m, 1H).
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸の光学分割
[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acidの光学分割
**(1R,5S,6S)-体が主生成物
カラム:CHIRALPAK AD-RH 4.6×250 mm
移動相:10 mM pH 2.0リン酸バッファー / MeCN = 25 / 75 (isocratic)
流速:1.0 mL / min
カラム温度:40 °C
検出波長:UV 210 nm
分析時間:80分間
保持時間:(1S,5R,6R)-体:35.2 min, (1R,5S,6S)-体:42.1 min
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (10.0 g, 33.4 mmol)を添加した。室温下20時間撹拌後、0 °Cに冷却して5時間撹拌を実施した。固体を濾去した後、冷アセトンで洗浄後、ろ洗液を減圧濃縮し、さらにCH3CNを加えて再度濃縮して濃縮残渣(6.4 g, 65.2%ee)を得た。
得られた残渣(6.4 g, 65.2%ee)をCH3CN (43 mL)に溶解させ、(S)−(+)−フェニルグリシノール(1.37 g、1当量分)を添加した。室温にて20時間撹拌後、0 °Cに冷却して5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、希塩酸と酢酸エチルを加えて溶解分液させて、有機層を濃縮した後に減圧乾燥し、標記化合物を得た(1.39 g, 14%、92.0%ee)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.47-1.57 (m 2H), 2.06-2.17 (m, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), , 2.88 (quint, 1H, J = 7.6 Hz), 3.17 (bs, 1H), 4.78 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 11.5Hz), 5.27-5.28 (m, 1H)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸(1R)-1-フェニルエタンアミン塩
(1R)-1-Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
yl]acetate (44.5 g (net), 167 mmol, 74%de)に5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(180 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液にトルエン(300 mL)を加え、10 °C以下に冷却した後、30% (w/v)クエン酸水(600 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(300 mL)にて洗浄した。各水層はトルエン(300 mL)で再抽出した。有機層を混合して濃縮した後、残渣にMTBE (675 mL)、(R)−フェネチルアミン(17.6 g, 145 mmol)を加えた。室温にて約1時間撹拌した後、60 °Cにてさらに1.5時間撹拌した。その後1.5時間かけて0 °Cまで冷却し、1時間撹拌後、結晶をろ過した。結晶を冷却したMTBE (90 mL)で洗浄した後、40 °Cにて減圧乾燥し、標記化合物を得た(49.3 g, 82%, 95.7%de)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (dd, 1H, J =1 2.6, 7.4 Hz), 1.60 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.04 (d, 1H, 16.6 Hz), 2.14 (dd, 2H, J = 14.9, 7.4 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.34 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.39 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 16.6, 8.0 Hz), 2.81 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.22 (bs, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 13.7, 6.9 Hz), 4.94 (s, 2H), 5.37 (bs, 1H), 7.36-7.46 (m 5H)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
yl]acetate (5.19 g (net), 19.4 mmol, 74%de)に5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を0 °Cに冷却した後、6 mol/L塩酸(32 mL)、酢酸エチル(56 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を飽和食塩水(14 mL)にて2回洗浄した。各水層は酢酸エチル(56 mL)で再抽出した。有機層を混合して濃縮した後、残渣にMTBE(75 mL)、ベンジルアミン(1.6 mL)を加えた。室温にて終夜撹拌した後、0 °Cにてさらに3時間撹拌後、結晶をろ過した。結晶を冷却したMTBE (14 mL)で洗浄した後、40 °Cにて減圧乾燥し、標記化合物を得た(4.01g, 62%, 98.5%de, 99.8%ee)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (dd, 1H, J = 12.6, 7.4 Hz), 2.04 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.14 (dd, 2H, J = 14.9, 7.4 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.34 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.39 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 16.6, 8.0 Hz), 2.81 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.22 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.37 (bs, 1H), 7.37-7.46 (m 5H)
[(1RS,5SR,6SR)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル (ラセミ体)
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (racemate)
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.2, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 2.61 (2H, s), 2.66-2.79 (1H, m), 3.14 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.65-3.77 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.3, 14.1, 24.4, 32.3, 36.2, 38.1, 38.6, 42.5, 54.5, 61.0, 119.2, 125.0, 152.8, 169.6.
[(1RS,5SR,6SR)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
及び[(1RS,5SR,6RS)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸 (ラセミ体)
[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
及び[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid (racemate)
[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.69 (2H, s), 2.69-2.80 (1H, m), 3.15 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.65-3.79 (1H, m), 5.27 (1H, s), 11.17 (1H, brs).
[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.86 (1H, dd, J = 12.6, 8.0 Hz), 2.00-2.23 (3H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.66-2.83 (1H, m), 3.17 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.73 (1H, s), 3.73-3.82 (1H, m), 5.31 (1H, s), 11.57 (2H, brs).
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸シクロヘキシルアミン塩
Cyclohexylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.08-1.47 (6H, m), 1.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.69 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 1.69-1.86 (2H, m), 1.93-2.20 (5H, m), 2.45 (2H, s), 2.39-2.56 (1H, m), 2.66 (1H, ddd, J = 13.7, 9.0, 2.4 Hz), 2.92-3.16 (2H, m), 3.57-3.72 (1H, m), 5.28 (1H, s), 7.30 (2H, brs).
(光学純度測定法)
カラム:CHIRALPAK AS-RH (Daicel, 5 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長:UV 210 nm
移動相:MeCN:10 mMリン酸緩衝液 (リン酸でpH 2に調製) = 22:78
測定時間:30 min
流速:1.0 mL / min
保持時間:
[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid:21.8 min
[(1S,5R,6R)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid:19.1 min
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸(1R)-1-フェニルエタンアミン塩
(1R)-1-Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
減圧下EtOHを留去し、トルエン(8 mL)で洗浄した。得られた水層に対して0 °Cにてトルエン(8 mL)、濃塩酸(1 mL)を添加し分液抽出を行い、水層にトルエン(8 mL)を加えて再抽出を行った。有機層を合わせて飽和食塩水(8 mL)で洗浄後、得られた溶液(31.6992 g)のうち15.8124 gを以降に使用した。減圧下で溶媒を留去し得られた油状物質をCH3CN (15 mL)に溶解させ、(R)-フェネチルアミン(264 μL, 2.07 mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、0 °Cに冷却し、生じた結晶をろ過、CH3CN (5 mL)で洗浄し、40 °Cで真空乾燥することで標記化合物を得た(520.6 mg, 77%, 98.2%ee)。
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチルアミン塩
tert-Butylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
1H NMR (CD3OD) (400 MHz): δ = 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.2, 8.0 Hz), 2.07 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.41-2.55 (3H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 3.06 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.57-3.62 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.36 (1H, s), 7.28-7.50 (5H, m).
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid粗生成物(4.7 g)にEtOH (30 mL)とシアン化ナトリウム (1.4 g, 14.54 mmol) を加え、25 °Cにて46時間撹拌した後、5時間還流した。1規定水酸化カリウム水溶液(21.8 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。減圧濃縮により溶媒を留去し、水(12 mL)およびトルエン(8 mL)を加え分液により有機層を除去した後、水層にトルエン(10 mL)を加え冷却し、6規定塩酸を加え、pHを2.5に調整した。分液により水層を除去し、減圧濃縮により溶媒を留去した後、トルエン(16 mL)ならびにとベンジルアミン(1.6 g, 14.54 mmol) を加えた。室温にて5時間撹拌した後、結晶をろ過した。その後、40 °Cで減圧乾燥し、白色結晶として標記化合物を得た(2.8 g, 58.9%)。
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
3-en-6-yl]propanedioateのCPME溶液にEtOH (390 mL) を加えた後、加熱還流下、8規定水酸化カリウム水溶液(6.9 mL, 55.07 mmol)を1時間ごとに計5回加えた後、5時間還流し、室温へ戻した。
上記のEtOH溶液に水(60 mL)と8規定水酸化カリウム水溶液(24 mL)を加え、26-27 °Cにて2時間撹拌した後、外温40-45 °Cにて150 mLまで減圧濃縮した。水(180 mL)およびトルエン(90 mL)を加え分液により有機層を除去した。
得られた水溶液にトルエン(150 mL)を加え冷却し、2-9 °Cにて濃塩酸42.5 mLを加え、pHを1.4に調整した。分液により水層を除去し、トルエン(300 mL)とベンジルアミン(23.6 g, 220.28 mmol)を加えた。接種を行い44-46 °Cにて30分間撹拌した後、44-46 °Cにて300 mLまで減圧濃縮した。22-23 °Cで終夜撹拌した後、結晶をろ過した。40 °Cで減圧乾燥し、白色結晶として標記化合物54.4 g (79.2% from (1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one)を得た。
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
[(1RS,5SR,6RS)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチルベンゼンスルホン酸塩(ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate benzenesulfonate
この溶液を濃縮後、トルエン(170 mL)を加え、さらに濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル(100 mL)とBsOH (7.35 g)を加え、室温にて2時間程度撹拌した後、ヘプタン(100 mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後、0 °Cに冷却して、さらに1時間撹拌した。析出した結晶をろ過、乾燥し、標記化合物 (17.36 g, 64%)を得た。
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.07 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.95 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.05-2.17 (m, 3H), 2.25 (ddd, 1H, J = 11.5, 8.0, 2.3 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 16.6, 7.4 Hz), 2.84 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.20 (brs, 1H), 3.36 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.37 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.67 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.27 (s, 3H).
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
得られた溶液に活性炭(1.5 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(90 mL)で洗浄した。この溶液を約0 °Cに冷却し、50%マロン酸水溶液(約42 mL)を2.5時間かけて滴下し約pH 6.0に調整した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した水(120 mL)で洗浄し、真空下50°Cにて一夜乾燥し標記固体を白色結晶として得た(36.19 g, 90.0%)。得られた標記化合物の各種スペクトルデータは、公知の情報(特許文献5及び6に記載)とほぼ(構造を特定できる程度)一致した。
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
得られた溶液に活性炭(0.125 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(7.5 mL)で洗浄した。この溶液を約0℃に冷却し、50%クエン酸水溶液(約7.5 mL)を3時間かけて滴下し約pH 6.0に調整した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した水(10 mL)で洗浄し、真空下50℃にて一夜乾燥し標記化合物を白色結晶として得た(2.90 g、86.6%)。
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
この溶液にスポンジコバルト(10 g)、28%アンモニア水(13 mL)、2%ジメチルポリシロキサン/トルエン溶液(2 mL)を加え、水素ガス加圧下(0.45 MPa)で40 °Cに加温し8時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジコバルトを除去した。ろ過器上のスポンジコバルトを水(80 mL)で洗浄した。得られた溶液に活性炭(4 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(60 mL)で洗浄した。この溶液を濃塩酸(約32.7g)で約pH 6.0に調整した。その後、塩化カリウム(55.0 g)を加え0.5時間撹拌した後、0 °Cに冷却した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した20%食塩水(80 mL)で洗浄し、真空下50 °Cにて一夜乾燥し標記化合物を白色結晶として得た(26.9 g、含量88.3%、含量換算収率88.7%)。
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
(純度測定法−1)
カラム: Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長: UV 205 nm
移動相: MeCN:5 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液 = 10:90‐80:20 (gradient)
(0‐12 min:MeCN 10%、12‐27 min:MeCN 10→80%、27-45 min:MeCN 80%、45‐50 min:MeCN 80→10%、50‐60 min:MeCN 10%、60 min:STOP)
測定時間: 60 min
流速: 1.0 mL / min
注入サンプル濃度: 5mg/mL
サンプル注入量: 2μL
保持時間:
標記化合物(フリー体として):12.5 min
ジアステレオマー(化合物X):13.5 min
二重結合の位置異性体(化合物XII又はXIII):9.4 min, 9.6 min, 11.4 min
カラム: TSKgel ODS-100V (Tosoh, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長: UV 215 nm
移動相: MeCN:10 mMリン酸緩衝液 (pH 6.4) / MeCN混液 (2 : 8)= 0:100‐94:6 (gradient)
(0‐40 min:MeCN 0→55%、40‐40.1 min:MeCN 55→94%、40.1‐50 min:MeCN 94%、50 min:STOP)
測定時間: 50 min
流速: 1.0 mL / min
注入サンプル濃度: 5mg/mL
サンプル注入量: 10μL
保持時間:
標記化合物(フリー体として):22.6 min
ジアステレオマー(化合物X):22.9 min
二重結合の位置異性体(化合物XII又はXIII):21.3 min, 21.4 min, 22.2 min
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
**キラルカラムによる分析値
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル
Ethyl [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
-6-ylidene]acetate (14.4 g, 95%, E/Z=7/3)を油状物として得た。
上記の油状物(13.0 g)をDMSO (60 mL)に溶解させ、室温にてDBU (8.96 g, 110 mmol)とニトロメタン(8.96 g, 147 mmol)を加えた。60 °Cにて3時間撹拌した後、水(60 mL)とトルエン(120 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(60 mL)で2回洗浄し、濃縮して標記化合物(6.4 g, 97%, ジアステレオマー比率87 : 13)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 2.6H, J = 7.4 Hz), 1.09 (t, 0.39H, J = 7.4 Hz), 1.27 (t, 2.6H, J = 7.4 Hz), 1.27 (t, 0.39H, J = 7.4 Hz), 1.54 (dd, 0.87H, J = 12.6, 7.4 Hz), 1.56 (s, 0.26H), 1.63 (dd, 0.13H, J = 12.6, 7.4 Hz), 2.06 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.30 (ddd, 0.87H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.57 (s, 1.7H), 2.77 (d, 0.26H, J = 4.6 Hz), 2.88 (quint, 0.87H, J = 7.4 Hz), 3.17 (bs, 0.13H), 3.23 (bs, 0.87H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.57 (d, 0.13H, J = 12.6 Hz), 4.65 (d, 0.13H, J = 12.6 Hz), 4.78 (d, 0.87H, J = 11.5 Hz), 4.85 (d, 0.87H, J = 11.5Hz), 5.25-5.26 (m, 0.87H), 5.36-5.37 (m, 0.13H).
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 (ラセミ体)
[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (racemate)
上記のDMSO溶液に室温にてDBU(111.8 g, 740 mmol)とニトロメタン(89.6 g, 1480 mmol)を加えた。60 °Cにて5時間加熱撹拌した後、放冷して水(300 mL)と酢酸エチル(300 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(300 mL)で洗浄して濃縮し、Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (104.3 g, 71%de)を油状物として得た。
上記油状物をEtOH (100 mL)に溶解させ5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(250 mL)を加え、30 °Cにて2時間撹拌した。この反応液にトルエン(150 mL)を加え分液し、分離した水層に6 mol/L塩酸(220 mL)と酢酸エチル(200 mL)を加えた。分液して水層をさらに酢酸エチル(200 mL)で再抽出した。有機層を混合して硫酸マグネシウムを加えて脱水して、ろ過後、濃縮した。濃縮残渣を5 °Cで結晶化させ標記化合物の粗生成物(89.2 g)を得た。得られた粗生成物のうち40.0 gをヘキサン:酢酸エチル=10 : 1の混液(200 mL)に室温下で懸濁させた後に0℃にて撹拌した。1時間後、懸濁液をろ過し、冷やしたヘキサン:酢酸エチル=10 : 1の混液(40 mL)で洗浄した。得られた結晶を乾燥させて標記化合物(22.4 g)を単一のジアステレオマーの結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.47-1.57 (m 2H), 2.06-2.17 (m, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), , 2.88 (quint, 1H, J = 7.6 Hz), 3.17 (bs, 1H), 4.78 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 11.5Hz), 5.27-5.28 (m, 1H).
Claims (18)
- 一般式(I)及び一般式(I’)を有する化合物の混合物。
- 一般式(I)又は一般式(I’)を有する化合物のどちらか一方のみの立体配置を有する化合物。
- 一般式(Ia)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、
一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)とシアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式(Ia)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
- 一般式(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)と塩基の存在下、ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
- 一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、
一般式(III)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)と一般式(IV)を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式(II)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造した後に、当該一般式(II)有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を、請求項3又は4に記載の方法により、一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)へと製造する方法。
- 一般式(I)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を、溶媒中、塩基で処理することによって、一般式(V)を有する化合物(及び/又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
- 一般式(V)を有する化合物及び一般式(V’)を有する化合物の混合物を、光学活性な有機アミンと塩を形成させて、一般式(V)を有する化合物と一般式(V’)を有する化合物とを分離させる方法。
- 一般式(V)を有する化合物を、有機アミンと溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VI)を有する化合物を製造する方法。
- R3が、ニトロメチル基、使用する有機アミンが、光学活性な有機アミンであり、一般式(V)を有する化合物のラセミ混合物を光学分割することにより、請求項8に記載の一般式(VI)を有する化合物を製造する方法。
- 一般式(V)又は一般式(VI)を有する化合物から、式(VII)を有する化合物を製造する方法であり、
(1)一般式(V)を有する化合物を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、
又は、(2)一般式(VI)を有する化合物を解塩することにより得られる一般式(V)を有する化合物の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、
ことによって、式(VII)を有する化合物を製造する方法。
- 一般式(VI)を有する化合物から、式(VII)を有する化合物を製造する請求項10に記載の方法であり、
一般式(VI)を有する化合物を解塩して一般式(V)とした後、
当該一般式(V)を有する化合物を溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行うことによって、式(VII)を有する化合物を製造する方法。 - 金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒である請求項10又は11に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
- R3が、シアノ基である、
請求項10-12から選択されるいずれか1項に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。 - 溶媒が水であり、アルカリ金属の水酸化物を添加して、その塩基性条件下で還元反応を行う、請求項10-13から選択されるいずれか1項に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
- 請求項11に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法において、
金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒であり、
R3が、シアノ基であり、
溶媒が水であり、
さらに、アルカリ金属の水酸化物を添加して、その塩基性条件下で還元反応を行う、式(VII)を有する化合物を製造する方法。 - 請求項10-15から選択されるいずれか1項の方法により製造された式(VII)を有する化合物を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VIII)を有する化合物を製造する方法。
- 有機酸が、ベンゼンスルホン酸である、
請求項16に記載の一般式(VIII)を有する化合物を製造する方法。 - 請求項16において、
請求項15に記載の方法により製造された式(VII)を有する化合物を、ベンゼンスルホン酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VIII-a)を有する化合物を製造する方法。
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