CN104755456B - 光学活性的二环γ-氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是以高纯度提供一种光学活性的二环γ‑氨基酸衍生物。该目的可通过通式(I)和(I’)所示的化合物的混合物，或经由化合物(I)制备通式(VII)所示的化合物或其盐的方法来实现：[式1]其中R1和R2各自表示选自C1‑6烷基等，且R3表示氰基等。[式2]

Description

光学活性的二环γ-氨基酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及光学活性的二环化合物的制备方法。根据本发明，可有效率地生产高纯度的二环化合物。
背景技术
目前已知α2δ配体是神经性疼痛的治疗药物。这样的α2δ配体的包括例如加巴喷丁(gabapentine)和普瑞巴林。包含这些化合物的α2δ配体可用于治疗癫痫和神经性疼痛等(例如专利文献1)。其它化合物公开于例如专利文献2、3和4。
本申请人以前还在专利文献5和6报道了α2δ配体和其制备方法。
引用文献
专利文献
专利文献1：US 2006/154929
专利文献2：US 2003220397
专利文献3：US 2004/152779
专利文献4：US 2003/78300
专利文献5：US 2010/249229
专利文献6：US 2012/71685
发明概述
发明要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种制备光学活性的二环化合物的方法，特别是以高纯度、以立体特异性的方式制备二环γ-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，或该化合物或该盐的合成用中间体。
专利文献5和6报道了如路线1中所记载的化合物(1-6)的制备方法。
[式1]
本申请的发明人通过着眼于制备化合物(1-6)的方法中的立体控制不对称碳的方法和制备高纯度化合物(1-6)的方法，已经连续地进行了深入研究。
以前的生产方法在由化合物(1-2)制备化合物(1-3)的季碳的立体选择性方面不是很好，并且由于非对映体造成了不利的污染，其中不利的是，必须在后续步骤中进行分离。
此外，由化合物(1-5)生产化合物(1-6)需要在酸的存在下进行加热以将叔丁酯基团脱保护。在这个过程中，发生作为副反应的双键的位置异构。不利的是，化合物(1-6)由于较大量的所得位置异构体，因而受到污染。上述方法的进一步挑战是如何获得高纯度的化合物(1-6)。
具体地，本发明所要解决的问题是如何以高立体选择性获得在化合物(1-2)转化为化合物(1-3)的过程中形成的季碳，以及如何通过在生产过程中抑制作为副产物的相关物质来获得高纯度的化合物(1-6)。
本申请的发明人为了解决这些问题已不断地进行了深入研究，并且结果解决了这些问题，从而完成了本发明。
问题的解决方法
下面将对本发明进行描述。
[1]
通式(I)和(I’)所示的化合物的混合物
[式2]
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基中的任意基团(优选，当R1和R2中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团为氢原子)，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基；且R3表示氰基或硝基甲基。
[2]
具有通式(I)和(I′)所示化合物中的仅一者的构型的化合物
[式3]
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团(优选，当R1和R2中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团为氢原子)，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基；且R3表示氰基或硝基甲基。
[3]
一种制备通式(Ia)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，包括
将式(II)所示的化合物(和/或其对映体)与氢氰酸的碱金属盐在溶剂中混合，以制备通式(Ia)所示的化合物(和/或其对映体)：
[式4]
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团(优选，当R1和R2中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团 为氢原子)，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基。
[4]
一种制备通式(Ib)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，包括
将式(II)所示的化合物(和/或其对映体)与硝基甲烷在碱存在下，在溶剂中混合，以制备通式(Ib)所示的化合物(和/或其对映体)：
[式5]
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团(优选，当R1和R2中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团为氢原子)，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基。
[5]
一种制备通式(Ia)或(Ib)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，包括
从通式(III)所示的化合物(和/或其对映体)和通式(IV)所示的化合物，使用路易斯酸制备通式(II)所示的化合物(和/或其对映体)，然后通过[3]或[4]所述的方法制备通式(Ia)或(Ib)所示的化合物(和/或其对映体)：
[式6]
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团(优选，当R1和R2中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团为氢原子)，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基。
[6]
一种制备通式(V)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，包括将式(I)所示的化合物(和/或其对映体)用碱在溶剂中进行处理：
[式7]
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团(优选，当R1和R2中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团为氢原子)，且R3表示氰基或硝基甲基。
[7]
用于分离通式(V)和通式(V’)所示的化合物的方法，其包括：使通式(V)所示的化合物和通式(V’)所示的化合物的混合物与光学活性有机胺形成盐：
[式8]
其中R3表示氰基或硝基甲基。
[8]
一种制备通式(VI)所示的化合物的方法，其包括使式(V)所示的化 合物与有机胺在溶剂的存在下形成盐：
[式9]
其中R3表示氰基或硝基甲基。
[9]
根据[8]的制备通式(VI)所示的化合物的方法，其中R3是硝基甲基，所用的有机胺是光学活性有机胺，并且将通式(V)所示的化合物的外消旋混合物光学拆分。
[10]
一种由通式(V)或(VI)所示的化合物制备通式(VII)所示的化合物的方法，其包括
(1)在金属催化剂存在下，在溶剂中在氢气氛下还原通式(V)所示的化合物，或
(2)使通过通式(VI)所示的化合物的盐解离得到的通式(V)所示的化合物的溶液，在金属催化剂的存在下在氢气氛下进行还原反应，
以制备式(VII)所示的化合物：
[式10]
其中R3表示氰基或硝基甲基。
[11]
根据[10]的制备式(VII)所示的化合物的方法，其中金属催化剂是海绵镍催化剂或海绵钴催化剂。
[12]
根据[11]的制备式(VII)所示的化合物的方法，其中R3是氰基。
[13]
根据[11]或[12]的制备式(VII)所示的化合物的方法，其中溶剂是水，并且通过加入碱金属的氢氧化物在碱性条件下进行还原反应。
[14]
一种制备通式(VIII)所示的化合物的方法，包括将通过[10]至[13]中任一方法制备的式(VII)所示的化合物与有机酸在溶剂的存在下形成盐：
[式11]
[15]
根据[14]的制备通式(VIII)所示的化合物的方法，其中有机酸是苯磺酸。
[16]
式(IX)所示的化合物，其中污染杂质的量如下：式(X)所示的非对映体的含量：小于0.1％，
式(XI)所示的对映体的含量：小于1.0％，并且
式(XII)和(XIII)所示的双键的位置异构体的总含量：小于0.5％，
其中，各含量是在利用高效液相色谱法的试验中，由相对于所述式(IX)中的游离形式(VII)的面积归一化计算得到：
[式12]
[式13]
发明的有利效果
本发明是有用的，因为本发明提供一种制备光学活性的二环化合物的方法，特别是以高纯度、以立体特异性的方式制备二环γ-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，或该化合物或该盐的合成用中间体的方法。
实施方案的描述
C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。C1-C6烷基优选是甲基、乙基、丙基或叔丁基。
在下文中，描述本发明的各制备步骤。
在本说明书的描述中所用的主要的缩写如下所示。
CPME：环戊基甲基醚
THF：四氢呋喃
Me-THF：2-甲基四氢呋喃
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DCM：二氯甲烷
AlCl3：氯化铝
TiCl4：四氯化钛
Ti(Oi-Pr)4：四异丙醇钛
DMAc：N，N-二甲基乙酰胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
CH3CN：乙腈
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBN：1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
DMSO：二甲基亚砜
MTBE：叔丁基甲基醚
BsOH：苯磺酸
EPE：(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯
CyNH2：环己胺
BnNH2：苄胺
t-BuNH2：叔丁基胺
PTLC：制备型薄层色谱法
[步骤A]
此步骤包括由通式(III)所示的化合物(和/或其对映体)和通式(IV)所示的化合物使用路易斯酸制备通式(II)所示的化合物(和/或其对映体)。
[式14]
其中R1和R2如上定义。
在该步骤中使用的溶剂包括：醚如CPME、THF、Me-THF和DME；卤代烃如DCM；以及芳香族烃类如甲苯。醚类溶剂如CPME，THF，Me-THF和DME是优选的。CPME或Me-THF是更优选的。
在该步骤中使用的路易斯酸优选为含有钛或铝作为中心金属的路易斯酸，更优选TiCl4，三氯化异丙氧基钛，二氯化二异丙氧基钛，TiCl4-2THF络合物，TiCl4和Ti(Oi-Pr)4的混合物(约3∶1)，或AlCl3等，特别优选三氯化异丙氧基钛或TiCl4和Ti(Oi-Pr)4的混合物(约3∶1)。
尽管该步骤并不一定需要上述以外的添加剂，但可将胺化合物加入到反应体系中。胺化合物优选为吡啶等。
该步骤在通常50℃或更低、优选0至40℃的范围内的反应温度下进行。
该步骤的反应时间没有特别限制，只要起始原料在反应时间内大致完全消耗掉。反应时间通常为2小时至6小时的程度。
[步骤B-1]
该步骤提供一种制备通式(Ia)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，其包括将通式(II)所示的化合物(和/或其对映体)与氢氰酸的碱金属盐在溶剂中混合，以制备通式(Ia)所示的化合物(和/或其对映体)。
该步骤的特征在于，实质上单一的非对映体可借助以非常高的立体选择性添加氰基来进行制备。
[式15]
其中R1和R2如上定义。
该步骤使用的氢氰酸的碱金属盐是氰化钠或氰化钾。
该步骤中的溶剂优选为C1-C4醇溶剂或含氮溶剂(例如DMAc和CH3CN)，更优选为MeOH或EtOH。
可替代地，这种溶剂可以与醚溶剂如Me-THF或CPME混合。
该步骤的反应温度优选在0至50℃的程度、更优选20至40℃的程度。
该步骤的反应时间没有特别限制，只要起始原料在反应时间内大致完全消耗掉。反应时间通常为2至8小时的程度。
[步骤B-2]
该步骤提供一种制备通式(Ib)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，其包括将通式(II)所示的化合物(和/或其对映体)与硝基甲烷在碱的存在下在溶剂中混合，以制备通式(Ib)所示的化合物(和/或其对映体)。
该步骤的特征在于，实质上单一的非对映体可借助以非常高的立体选择性添加硝基甲基来进行制备。
[式16]
其中R1和R2如上定义。
在该步骤中使用的碱可以是任何的有机和无机碱，并且优选DBU，DBN，四正丁基氟化铵等，特别优选DBU。
该步骤中所用的溶剂优选为芳香族烃类溶剂(例如，甲苯)，卤代烃溶剂(例如，DGM)，含氮溶剂(例如，DMAc和CH3CN)，酯类溶剂(例如，乙酸乙酯)，醚类溶剂(例如，THF)，DMSO等，特别优选甲苯或THF。
该步骤的反应温度为0至60℃的程度，更优选为20至40℃的程度。
该步骤的反应时间没有特别限制，只要起始原料在反应时间内大致完全消耗掉。反应时间通常为2至16小时的程度。
[步骤C]
该步骤提供一种制备通式(V)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，其包括：(1)在碱的存在下，在溶剂中加热通式(I)所示的化合物(和/或其对映体)，以制备通式(IV)所示的化合物(和/或其对映体)(脱羧步骤)，并且接着(2)水解通式(IV)所示的化合物(和/或其对映体)，以制备通式(V)所示的化合物(水解步骤)。
通式(IV)所示的化合物(和/或其对映体)可以被分离。典型地，脱羧步骤和水解步骤可以在不分离通式(IV)所示的化合物(和/或其对映体)的情形下连续地进行，以制备通式(V)所示的化合物(和/或其对映体)。
[式17]
其中R1、R2和R3如上定义。
(1)脱羧步骤
该步骤中的反应优选通过在溶剂中溶解通式(I)所示的化合物(和/或其对映体)，并在加热下逐渐加入含有碱的溶液来进行。该步骤中所用的碱优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等，更优选氢氧化钠或氢氧化钾，特别优选氢氧化钾。
该步骤中的溶剂优选为C1-C4醇溶剂，更优选MeOH，EtOH或正丙醇，特别优选EtOH。可替代地，该醇溶剂可以补充少量的水用于反应。
该步骤的反应温度为60至100℃的程度，优选为70至80℃的程度。
该步骤的反应时间没有特别限制，只要起始原料在反应时间内大致完全消耗掉。反应时间通常为2至20小时的程度，优选为4至10小时的程度。
(2)水解步骤
该步骤是通过在溶剂中溶解通式(IV)所示的化合物(和/或其对映体)，并在碱和水的存在下水解酯部位来进行。典型地，该步骤是使用含有由脱羧步骤获得的通式(IV)所示的化合物(和/或它们的对映体)的溶液，在脱羧步骤之后进行。
该步骤中所用的碱优选为碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。
该步骤中的溶剂的优选实例包括：C1-C4醇；醚如THF、DME和1，4-二噁烷；含氮溶剂如CH3CN、DMF和DMAc；以及DMSO。该溶剂更优选为MeOH、EtOH或正丙醇，特别优选EtOH。
该步骤的反应温度为0至60℃的程度，优选为20至40℃的程度。
该步骤的反应时间没有特别限制，只要起始原料在反应时间内大致完全消耗掉。反应时间通常为1至10小时的程度，优选为1至5小时的程度。
[步骤D-1]
该步骤提供一种制备通式(VI)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，其包括：使通式(V)所示的化合物(和/或其对映体)在溶剂的存在下与有机胺形成盐。通式(VI)所示的化合物(和/或其对映体)可以作为晶体得到，从而有效地将进入滤液中的副产物除去并获得高纯度的产物。
[式18]
其中R3如上定义。
该步骤中所用的溶剂的实例包括：醚如MTBE，CPME和THF；芳香族烃类如甲苯；酯类如乙酸乙酯；醇类如EtOH和二异丙醇；腈类如CH3CN；酮类如丙酮；以及这些溶剂与水的混合溶剂。该溶剂优选为甲苯，乙酸乙酯，CH3CN或MTBE，更优选为甲苯或MTBE。
当R3所示的取代基为氰基时，该步骤中所用的有机胺优选为苄胺，环己基胺、二环己基胺、(R)-1-苯乙胺、叔丁基胺等，更优选环己基胺、苄胺或叔丁基胺。当R3所示的取代基为硝基甲基时，该有机胺是苄胺或(R)-1-苯乙胺。
该有机胺以相对于通式(V)所示的化合物(和/或其对映体)为约0.9至1.5当量来使用。
该步骤的反应温度为例如0至50℃的程度，优选为0至30℃(更优选0-5℃)的程度用于晶体的老化。然后通过过滤获得通式(VI)所示的化合物。
该步骤中的盐形成所需的时间没有特别限制，通常为2至24小时的程度。
[步骤D-2]
该步骤提供一种制备通式(VIa)所示的化合物的方法，其包括：使式(Va)所示的化合物(和/或其对映体)与光学活性的有机胺形成盐，从而进行光学拆分。
[式19]
该步骤中所用的溶剂的实例包括：醚如MTBE，CPME和THF；芳香族烃类如甲苯；酯类如乙酸乙酯；醇类如EtOH和二异丙醇；腈类如CH3CN；酮 类如丙酮；以及这些溶剂与水的混合溶剂。该溶剂优选为甲苯，乙酸乙酯，CH3CN，或MTBE，更优选为甲苯或MTBE。
该步骤中所用的光学活性有机胺优选为(1R，2R)-反式-1-氨基-2-茚满醇，(S)-2-苯基甘氨醇，(R)-1-(对甲苯基)乙胺，(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，(S)-1-(2-萘基)乙胺，(R)-1-(4-溴苯基)乙胺，(1S，2R)-(+)-1-氨基-2-茚满醇，L-苯基丙氨醇等，更优选(1R，2R)-反式-1-氨基-2-茚满醇或(S)-2-苯基甘氨醇。
该光学活性有机胺以相对于通式(Va)所示的化合物(和/或其对映体)为约0.5至1.1当量来使用。
该步骤的反应温度为例如0至50℃的程度，优选为10至30℃的程度，用于晶体的老化。接着，通过过滤获得通式(VIa)所示的化合物。
该步骤中的盐形成所需的时间没有特别限制，通常为4至48小时的程度。
该步骤采用以下任何一种方法：
(1)使上述光学活性胺作用于式(Va)的所示的化合物(和/或其对映体)，以直接获得具有所需构型的式(VIa)所示的化合物的方法；和
(2)首先使光学活性胺如激肽，(1S，2S)-反式-1-氨基-2-茚满醇或(R)-2-苯基甘氨醇作用于式(Va)所示的化合物(和/或其对映体)，以暂时析出具有不需要的构型的对映体，滤出析出物，随后使光学活性胺如(1R，2R)-反式-1-氨基-2-茚满醇或(S)-2-苯基甘氨醇作用于由滤液得到的化合物，以析出并获得具有所需构型的式(VIa)所示的化合物的盐的方法。
步骤D-1或步骤D-2中所用的通式(Va)所示的化合物，可根据步骤A-C来制备，或者也可以通过如专利文献5所示的本领域已知的其它方法来制备(路线如下所示)。
[式20]
基于该方法的具体制备方法将在之后的参考实施例中描述。
[步骤E]
该步骤提供一种从通式(V)或(VI)所示的化合物(和/或其对映体)制备式(VII)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，其包括：在氢气氛下，在金属催化剂的存在下，在溶剂中还原通式(V)所示的化合物(和/或其对映体)，或将通过通式(VI)所示的化合物(和/或其对映体)的盐解离得到的通式(V)所示的化合物(和/或其对映体)的溶液，在氢气氛下，在金属催化剂的存在下进行还原反应，以制备通式(VII)所示的化合物。
[式21]
(1)盐解离步骤
将通式(VI)所示的化合物(和/或其对映体)悬浮于有机溶剂中。将悬浮液用加有酸的水溶液洗涤。有机层可被分离而得到含有上述通式(V)所示的化合物 (和/或其对映体)的溶液。
该步骤中所用的溶剂的例子包括：芳香族烃类如甲苯；醚类如MTBE；和酯类如乙酸乙酯。所述溶剂优选为甲苯或MTBE。
该步骤中所用的酸没有特别的限制，盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、丙二酸等都可以使用。
(2)还原反应步骤
该步骤包括在氢气氛下在溶剂中在金属催化剂的存在下，还原通式(V)所示的化合物(和/或其对映体)以将氰基(或硝基)转化为氨基，从而制备式(VII)所示的化合物。该反应通常在中性或碱性条件下进行。
该步骤中所用的溶剂包括：芳香族烃类如甲苯；醚类如MTBE和THF；C1-C4醇类；以及水。溶剂优选为甲苯，MTBE或水，特别优选为水。
该步骤中所用的金属催化剂是海绵镍，海绵钴，或钯-碳，优选海绵镍(例如，PL-9T，NDT-65，NDT-90，NDHT-90M，NDHT-M3等。由Kawaken精细化学品有限公司制造，或R-100，R-200，R-205，R-211，R-2311等。由Nikko Rica公司制造)或海绵钴(例如，ODHT-60，OFT-55等，由Kawaken精细化学品有限公司制造，R-400，R-400K，R-401，R-455等，由Nikko Rica公司制造，或A-8B46等，由Johnson Matthey制造)。
当该步骤使用水作为溶剂来进行时，通常将碱添加到反应体系中。所用的碱优选为无机碱，特别优选碱金属的氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。
该步骤的产率可通过添加氨水来改善，尽管氨水的添加不是必须的。
在该步骤中，二甲基聚硅氧烷的添加可以防止反应溶液的起泡，尽管二甲基聚硅氧烷的添加不是必须的。
该步骤的反应温度为20至60℃的程度，优选为30至50℃的程度。
该步骤的反应时间没有特别限制，只要起始原料在反应时间内大致完全消耗掉。反应时间通常为2至12小时的程度。
在该步骤中，在反应完成后将催化剂滤出。通过向滤液添加酸将式(VII)所示的化合物结晶。可以对析出物进行过滤和洗涤，以获得高纯度的产物。
[步骤F]
该步骤提供一种制备式(VIII)所示的化合物(和/或其对映体)的方法， 其包括：使式(VII)所示的化合物(和/或其对映体)在溶剂的存在下与有机酸形成盐。
[式22]
该步骤中所用的溶剂是单一或混合溶剂，例如水，苯甲醚，含水丙酮，含水CH3CN，MTBE-水-丙酮，苯甲醚-乙酸，苯甲醚-丙酮，苯甲醚-乙酸-丙酮或丙酮-水-CH3CN，优选为水或苯甲醚。
该步骤中所用的有机酸是药理学上可接受的有机酸，优选苯磺酸。
在该步骤中，有机酸优选以相对于式(VII)所示的化合物(和/或其对映体)为约1.00至1.10当量来使用。
典型地，该步骤在约-15至50℃的温度范围内进行。优选在-10至30℃的程度的温度下将晶体老化，然后进行过滤并洗涤以获得通式(VIII)所示的化合物(和/或其对映体)。
该步骤中的盐形成所需的时间没有特别的限制，通常为1至24小时的程度。
在本发明中，通过步骤A至F制备的式(IX)所示的化合物(和/或其对映体)可以制备为非常高纯度的化合物。可根据本发明获得的式(IX)所示的化合物通常具有以下性质：
式(X)所示的非对映体的含量：小于0.1％，
式(XI)所示的对映体的含量：小于1.0％，并且
式(XII)和(XIII)所示的双键位置异构体的总含量：小于0.5％；
其中，各含量是在利用高效液相色谱法的试验中，由相对于所述式(IX)中的游离形式(VII)的面积归一化计算得到。
[式23]
[式24]
实施例
以下，将参照实施例对本发明进行详细说明。然而，本发明不以任何方式受这些实施例的限制。
四甲基硅烷用作核磁共振(NMR)光谱用内标。表示多重度的缩写如下所示：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，以及brs＝宽单峰。
各化合物的名称中的“R”和“S”表示一个不对称碳处的绝对构型。另外，“RS”和“SR”表示基于不对称碳的外消旋体。例如，“(1RS，5SR)-”表示在1位和5位的相对构型，仅表示非对映体的一者，并表明该非对映体为外消旋体。
各化合物的名称中的“E”和“Z”表示在具有位置异构的化合物的结构中的位置异构体的构型，而且，“EZ”和“ZE”表示位置异构体的混合物。该命名遵循这一领域的典型含义。
缩写如Me，Et，t-Bu通常用于本领域，并分别表示甲基，乙基和叔丁基。
[实施例1]
(2EZ)-3-乙氧基-2-[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]-3-氧代丙酸
[式25]
向丙二酸单乙酯(2.9g，22.0mmol)的THF(20mL)溶液，在-10℃加入AlCl3(3.9g，29.4mmol)，然后加入(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.0g，14.7mmol)，并将该混合物在-10℃搅拌25小时。在冰冷却下，将水(10mL)和CPME(10mL)加入其中，并将该混合物搅拌。然后，在25℃下由其分离出有机层1和水层1。
将水层1用CPME(20mL)进行萃取以分离有机层2，然后将其与有机层1合并而制备有机层。将合并的有机层用1N盐酸(6mL)洗涤，然后在40℃的外部温度下减压浓缩，得到作为粗产物的标题化合物(4.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.07(3H，t，J＝7.6Hz)，(1.5H，t，7.2Hz)，1.41(1.5H，t，7.2Hz)，2.08-2.16(2H，m)，2.23-2.31(1H，m)，2.67-2.75(1H，m)，2.83-3.05(2H，m)，3.40-3.48(0.5H，m)，3.57-3.64(0.5H，m)，4.27-4.41(3H，m)，5.29(0.5H，s)，5.50(0.5H，s)
[实施例2]
[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二甲酯(外消旋体)
[式26]
在0℃向THF(3.2mL)加入TiCl4(0.175mL，1.60mmol)，将该混合物搅拌20分钟。接着，将(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(112mg，0.819mmol)和丙二酸二甲酯(113μL，0.989mmol)加入其中，并将混合物搅拌50分钟，随后加入吡啶(265μL，3.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时， 然后加热至室温，并搅拌过夜。通过加入水(6mL)将反应终止，接着用甲苯萃取(6mL)三次。
将甲苯层用碳酸氢钠的饱和水溶液(6mL)和饱和盐水(6mL)洗涤。将溶剂馏去，然后将残余物用PTLC(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，以无色油的形式得到标题化合物(135mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3)(400MHz)：δ＝1.05(3H，d，J＝7.6Hz)，2.09(2H，q，J＝7.6Hz)，2.21(1H，dd，J＝16.8，3.2Hz)，2.60-2.76(2H，m)，2.91(1H，五重峰，J＝7.2Hz)，3.30(1H，ddd，J＝19.1，8.4，3.6Hz)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，4.29(1H，m)，5.34(1H，s)。
13C-NMR(CDCl3)(100MHz)：δ＝12.2，24.2，32.6，39.8，51.6，51.7，117.5，120.9，148.9，164.6，164.9，177.6。
[实施例3]
[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2，0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二甲酯
[式27]
在0℃向THF(300mL)加入TiCl4(16.0mL，146mmol)，并将该混合物搅拌20分钟。接着，将(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(10.04g，73.7mmol)和丙二酸二甲酯(11.64g，mmol)加入其中，将混合物搅拌2小时，接着加入吡啶(23.4g，296mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，然后加热至室温，并搅拌过夜。通过加入水(100mL)将反应终止，接着用甲苯(100mL)萃取两次。将甲苯层用饱和盐水(100mL)洗涤并减压浓缩，以红棕色油的形式得到标题化合物的粗产物(22.89g)。
[实施例4]
[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯
[式28]
在0℃向THF(450mL)加入TiCl4(24mL，221mmol)，并将该混合物搅拌20分钟。接着，将(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(15.02g，110mmol)和丙二酸二乙酯(19.43g，121mmol)加入其中，并将该混合物搅拌2小时，然后加入吡啶(35.0g，442mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后加热至室温，并搅拌过夜。通过加入水(150mL)将反应终止，接着用甲苯(150mL)萃取两次。将甲苯层用饱和盐水(90mL)洗涤，并减压浓缩，以红棕色油的形式得到标题化合物的粗产物(43.87g)。
1H-NMR(CDCl3)(400MHz)：δ＝1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，1.24-1.35(6H，m)，2.10(2H，q，J＝7.6Hz)，2.16-2.26(1H，m)，2.60-2.76(2H，m)，2.91(1H，五重峰，J＝7.2Hz)，3.31(1H，ddd，J＝18.8，8.4，3.6Hz)，4.16-4.30(1H，m)，5.35(1H，s)。
13C-NMR(CDCl3)(100MHz)：δ＝12.1，14.18，14.20，24.2，32.7，39.7，42.7，58.3，60.5，60.6，118.2，121.1，148.8，164.2，164.5，176.0。
(HPLC分析条件)
柱：Cadenza CW-C18(Imtakt，3μm，4.6mm×150mm)
柱温：40℃
检测波长：UV205nm
流动相：MeCN：0.1％AcOH水溶液＝10∶90-80∶20(梯度)
(0-2分钟：MeCN 10％，2-17分钟：MeCN 10→80％，17-25分钟：MeCN 80％，25-30分钟：MeCN 80→10％，40分钟：停止)
测量时间：40分钟
流速：1.0mL/分钟
保留时间：
(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮：15.0分钟
[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯：19.7分钟
[实施例5]
[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯(外消旋体)
[式29]
在0℃向Me-THF(8.1mL)加入Ti(Oi-Pr)4(0.87mL，2.97mmol)，然后用10分钟滴加TiCl4(0.98mL，8.94mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。随后，将丙二酸二乙酯(1.00mL，6.59mmol)和(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(813mg，5.97mmol)加入其中，并将该混合物在20至30℃搅拌45小时。通过加入水(10mL)将反应终止，接着用甲苯(10mL)萃取两次。将有机层用CH3CN稀释后，将标题化合物通过HPLC定量(85％)。
[实施例6]
[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯(外消旋体)
[式30]
在0℃向THF(3.1mL)加入TiCl4·2THF(509mg，1.52mmol)，(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(104.2mg，0.765mmol)和丙二酸二乙酯(128μL，0.843mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时，随后加入吡啶(248μL，3.07mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，然后加热至室温，并搅拌过夜。通过加入水(6mL)终止反应，接着用甲苯(6mL)萃取三次。将甲苯层用饱和盐水(6mL)洗涤，将溶剂馏去。通过HPLC定量所得粗产物中的标题化合物(230mg，86％)。
[实施例7]
[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯
[式31]
在0℃向CPME(159mL)加入Ti(Oi-Pr)4(16.0mL，54.6mmol)，然后用8分钟滴加TiCl4(18.0mL，164mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。随后，将丙二酸二乙酯(25.72g，161mmol)和(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(19.87g，146mmol)加入其中，并将该混合物在30至40℃搅拌4小时。通过加入水(100mL)将反应终止，接着用甲苯(40mL)萃取。将有机层减压浓缩，以黄色油的形式得到标题化合物的粗产物(43.61g)。
[实施例8]
[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二叔丁酯(外消旋体)
[式32]
在0℃向THF(30mL)加入TiCl4(1.6mL，14.7mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。接着，将(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1.00g，7.34mmol)和丙二酸二叔丁酯(1.91g，8.81mmol)加入其中，并将该混合物搅拌1.5小时，然后加入吡啶(2.2mL，29.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌3.5小时，然后加热至室温，并搅拌过夜。通过加入水(10mL)将反应终止，接着用甲苯(10mL)萃取两次。将有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，接着将溶剂在减压下馏去。将残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到标题化合物(2.26g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)(400MHz)：δ＝1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，1.47(9H，s)，1.52(9H，s)，2.06-2.14(1H，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.60-2.69(2H，m)，2.90(1H，五重峰，J＝7.0Hz)，3.25(1H，ddd，J＝18.6，8.5，3.5Hz)，4.12-4.23(1H，m)，5.36(1H，s)。
[实施例9]
5-[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-6-二酮(外消旋体)
[式33]
在0℃向THF(80mL)加入TiCl4(4.5mL，41mmol)，将混合物搅拌10分钟。接着，将(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.81g，20.6mmol)和Meldrum’s酸(3.57g，24.8mmol)加入其中，并将该混合物搅拌50分钟，随后加入吡啶(6.53g，82.6mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，然后加热至室温，并搅拌过夜。通过加入水(80mL)将反应终止，接着用甲苯(50mL)萃取三次。将有机层用饱和盐水(50mL)和1M盐酸(10mL)洗涤，将溶剂馏去。然后用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-6∶1)纯化残余物，以白色固体的形式得到标题化合物(4.51g，83.2％)。
1H-NMR(CDCl3)(400MHz)：δ＝1.05(3H，t，J＝7.6Hz)，1.69(3H，s)，1.71(3H，s)，2.11(2H，q，J＝7.6Hz)，2.20-2.35(1H，m)，2.65-2.85(1H，m)，2.92-3.13(2H，m)，3.47-3.63(1H，m)，4.45-4.59(1H，m)，5.43(1H，s)。
13C-NMR(CDCl3)(100MHz)：δ＝12.1，24.3，27.59，27.64，34.1，42.3，42.8，60.7，104.4，108.5，119.4，150.3，160.1，160.7。
[实施例10]
[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二甲酯
[式34]
将[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二甲酯(517mg，1.66mmol)溶于MeOH(5.2mL)中。在室温下向该溶液加入氰化钠(90mg，1.84mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过加入10％乙酸水溶液(5mL)将反应终止，随后用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。在减压下馏去溶剂，以油的形式得到标题化合物(667mg)。
1H-NMR(CDCl3)(400MHz)：δ＝1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.80(1H，dd，J＝12.4，8.0Hz)，2.01-2.22(3H，m)，2.54(1H，dd，J＝16.8，7.6Hz)，2.73(1H，ddd，J＝12.8，8.8，2.8Hz)，3.18(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.82(3H，s)，5.16-5.28(1H，m)。
13C-NMR(CDCl3)(100MHz)：δ＝12.2，24.4，32.1，37.5，39.2，42.5，52.9，53.0，54.6，55.0，118.8，123.2，153.9，166.62，166.63。
[实施例11]
[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯
二乙基[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸酯
[式35]
将通过实施例7中所示的方法得到的[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯的粗产物(43.61g，146mmol)溶解于EtOH(262mL)中。在室温向该溶液加入氰化钠(7.15g，146mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。通过加入乙酸(8.76g)和水(180mL)将反应终止。然后将大约340mL溶剂减压浓缩。向残余物中加入水(80mL)，接着用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。然后，在减压下将溶剂馏去，以油的形式得到标题化合物(HPLC定量值：44.29g，96.3％(由(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮计算的收率))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.07(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80(1H，dd，J＝12.6，7.6Hz)，2.01-2.19(3H，m)，2.53(1H，dd，J＝16.8，7.6Hz)，2.72(1H，ddd，J＝12.6，9.2，2.8Hz)，3.16(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.61(1H，s)，3.67-3.82(1H，m)， 4.15-4.33(4H，m)，5.21-5.26(1H，m)。
13C-NMR(CDCl3)(100MHz)：δ＝12.2，14.0，24.4，32.2，37.7，39.3，42.5，55.0，55.2，62.00，62.02，119.0，123.3，153.7，166.21，166.23。
(HPLC分析条件)
[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯定量方法柱：Cadenza CW-C18(Imtakt，3μm，4.6mm×150mm)，40℃
检测波长：UV 205nm
流动相：MeCN：0.1％AcOH水溶液＝10∶90-80∶20(梯度)
(0-2分钟：MeCN 10％，2-17分钟：MeCN 10→80％，17-25分钟：MeCN 80％，25-30分钟：MeCN 80→10％，40分钟：停止)
测量时间：40分钟
流速：1.0mL/分钟
保留时间：
[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯：18.6分钟，
[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯：19.7分钟
[实施例12]
[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯
[式36]
在氮气氛下将Ti(Oi-Pr)4(25.1g，88.11mmol)加入至CPME(210mL)中，在10-30℃下用1小时向其中滴加TiCl4(29.0mL，264mmol)。之后在25至30℃混合30分钟，在3-4℃将丙二酸二乙酯(38.8g，242mmol)加入其中，并将混合物在1至4℃搅拌30分钟。在1至4℃向其中添加(1R，5S)-3-乙基二环-[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(30.0g，220mmol)，并将混合物在32至33℃下搅拌2.5小时。然后，在冰冷却下向其中加入冷水(150mL)，并在室温下除去水层。将有机层用1N盐酸(60mL)洗涤，然后在40至45℃的外部温度下减压浓缩成120mL，得到[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯的CPME 溶液。
在氮气氛下向该溶液加入EtOH(150mL)，然后加入氰化钠(10.8g，220mmol)，并将该混合物在27至29℃下搅拌4.5小时。在冷却至14℃后，向该混合物中加入含有用水(60mL)稀释的浓硫酸(10.8g)的溶液，并向其中进一步加入水(150mL)。将反应混合物在35-45℃的外部温度下减压浓缩成240mL。将CPME(60mL)加入其中，除去水层。然后将有机层用20％盐水(60mL)洗涤，得到标题化合物的CPME溶液(91.4％，HPLC定量值)。
[实施例13]
[(1RS，5SR，6RS)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二叔丁酯(外消旋体)
[式37]
将[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二叔丁酯(5.00g，14.9mmol)溶解于DMAc(50mL)中。在室温向该溶液加入氰化钠(586mg，12.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过加入1M盐酸(30mL)将反应终止，接着用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将溶剂在减压下馏去。残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，以油的形式得到标题化合物(5.10g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.06(3H，t，J 7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.50(9H，s)，1.78(1H，dd，J 12.3，8.0Hz)，2.00-2.18(3H，m)，2.51(1H，dd，J＝17.0，7.5Hz)，2.68(1H，ddd，J＝12.6，8.5，3.0Hz)，3.13(1H，五重峰，J＝7.5Hz)，3.40(1H，s)，3.65-3.73(1H，m)，5.24(1H，s)。
[实施例14]
(1RS，5SR，6RS)-6-(2，2-二甲基一4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-甲腈(外消旋体)
[式38]
将5-[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]-2，2-二甲基1，3-二噁烷-4，6-二酮(100.8mg，0.384mmol)溶解在EtOH(1.0mL)中。在室温下向该溶液加入氰化钠(22.0mg，0.449mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。通过加入磷酸盐缓冲溶液(pH7)(5mL)将反应终止，接着用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。将溶剂在减压下馏去，以白色固体的形式得到标题化合物(23.6mg，21.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.03(3H，t，J＝7.6Hz)，1.61(3H，s)，1.92-2.25(4H，m)，2.45(1H，dd，J＝16.8，7.2Hz)，2.66-2.80(1H，m)，3.00(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.72-3.87(1H，m)，4.85(1H，s)，5.23-5.33(1H，m)。
13C-NMR(CDCl3)(100MHz)：δ＝12.66，12.69，25.3，34.1，38.8，39.4，43.3，57.0，75.8，102.9，123.67，123.70，127.9，150.5，167.9。
[实施例15]
[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯(外消旋体)
[式39]
将[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二乙酯(256.0mg，0.920mmol)溶解在甲苯(2.5mL)中。向该溶液中加入DBU(152mL)和硝基甲烷(55mL)，并将该混合物在室温下搅拌17小时。通过加入1M盐酸(5mL)将反应终止，接着用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。将得到的乙酸乙酯溶液用饱和盐水(5mL)洗涤。在减压下将溶剂馏去，以浅黄色油的形式得到[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(336.9mg)。
将所得的[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]-丙二酸二乙酯(336.9mg)溶解于DMSO(3.4mL)。向该溶液加入水(50μL，2.78mmol)和氯化钠(64.8mg，1.11mmol)，并将该混合物在140℃下加热搅拌10小时。在冷却至室温后，通过加入1M盐酸(5mL)将反应终止，随后用乙酸乙酯萃取(5mL)3次。然后将所得乙酸乙酯溶液用饱和盐水(5mL)洗涤。将溶剂在减压下馏去，以棕色油的形式得到标题化合物(261.6mg，经两个步骤的产率：72.4％)。
[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.17-1.35(6H，m)，1.73(1H，dd，J＝13.2，7.6Hz)，2.05(1H，d，J＝16.4Hz)，2.05-2.22(2H，m)，2.42-2.58(2H，m)，2.75(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.46(1H，brs)，3.79(1H，s)，4.09-4.27(4H，m)，4.96(2H，s)，5.27(1H，s)。
13C-NMR(CDCl3)(100MHz)：δ＝12.3，13.97，14.04，24.4，31.6，36.1，42.5，45.6，53.6，55.5，61.49，61.53，80.1，120.7，152.0，167.7，167.8。
[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.07(3H，t，J＝7.6Hz)，1.25(3H，t，J 7.6Hz)，1.52(1H，dd，J 12.6，7.2Hz)，2.04(1H，d，J 16.4Hz)，2.05-2.19(2H，m)，2.23-2.35(1H，m)，2.50(1H，dd，J 15.8，7.6Hz)，2.62(2H，s)，2.86(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.21(1H，brs)，4.12(4H，q，J＝7.6Hz)，4.76(2H，d，J＝11.6Hz)，4.83(2H，d，J＝11.6Hz)，5.24(1H，s)。
[实施例16]
[(1RS，5SR，6RS)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二叔丁酯(外消旋体)
[式40]
将[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]丙二酸二叔丁酯(2.55g)溶解在甲苯(26mL)中。向该溶液加入DBU(1.45mL)和硝基甲烷(1.05mL)，并将该混合物在室温下搅拌49小时。通过加入1M盐酸(50mL)将反应终止，随后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将所得乙酸乙酯溶液用饱和盐水(50mL)洗涤。将溶剂在减压下馏去，以浅黄色油的形式得到标题化合物(2.36g，收率：78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(t，3H，J 7.4Hz)，1，45(s，9H)，1.49(s，9H)，1.71(dd，1H，J 12.9，7.4Hz)，2.03(d，1H，16.7Hz)，2.09-2.19(m，2H)，2.47(dd，2H，J＝16.7，7.9Hz)，2.59(ddd，1H，J＝11.7，8.9，2.7Hz)，2.67(五重峰，1H，J 7.4Hz)，3.52(brs，1H)，3.64(s，1H)，4.88(d，1H，J 10.9Hz)，4.95(d，1H，J＝10.9
Hz)，5.28(m，1H)。
[实施例17]
[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸的光学拆分
[式41]
将[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(0.2g，0.84mmol)溶解于CH3CN(3.0mL)。向该溶液加入下表中所示的各光学活性有机胺(0.42mmol)，并将该混合物在室温下搅拌。对析出的晶体进行过滤和干燥。测定选择性和产率。结果示于下表。
(表1)
条目 光学活性有机胺 选择性(％ee) 产率(％)
1 (1S，2S)-(+)-反式-1-氨基-2-茚满醇 -83.1* 14.3
2 (R)-(-)-2-苯基甘氨醇 -69.2* 30.7
3 奎宁 -62.0* 44.2
4 (R)-(+)-1-(对甲苯基)乙胺 47.6** 33.1
*(1S，5R，6R)-形式是主要产物
**(1R，5S，6S)-形式是主要产物
(HPLC光学分析条件)
柱：CHIRALPAKAD-RH4.6×250mm
流动相：10mM磷酸盐缓冲液(pH2.0)/MeCN＝25/75(等梯度)
流速：1.0mL/分钟
柱温：40℃
检测波长：UV210nm
分析时间：80分钟
保留时间：(1S，5R，6R)-形式：35.2分钟，(1R，5S，6S)-形式：42.1分钟
[实施例18]
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
[式42]
将激肽(5.97g，18.4mmol)溶解在丙酮(300mL)中。向该溶液加入[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)-二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(10.0g，33.4mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时，然后冷却至0℃，并搅拌5小时。将固体滤去，然后用冷的丙酮洗涤。然后，将滤液和洗液在减压下浓缩。向残余物中进一步加入CH3CN，并将该混合物再次浓缩，获得浓缩的残余物(6.4g，65.2％ee值)。
将所得残余物(6.4g，65.2％ee的)溶解于CH3CN(43mL)中。向该溶液加入(S)-(+)-苯基甘氨醇(1.37g，1当量)。将该混合物在室温下搅拌20小时，然后冷却至0℃并搅拌5小时。通过过滤收集析出的晶体，通过添加稀盐酸和乙酸乙酯而溶解并分离成水层和有机层。将有机层浓缩，然后在减压下干燥，得到标题化合物(1.39g，14％，92.0％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(t，3H，J＝7.6Hz)，1.47-1.57(m 2H)， 2.06-2.17(m，3H)，2.27-2.33(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.66(s，2H)，，2.88(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.17(bs，1H)，4.78(d，1H，J＝11.5Hz)，4.86(d，1H，J＝11.5Hz)，5.27-5.28(m，1H)
[实施例19]
(1R)-1-苯乙铵[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐
[式43]
向通过参考实施例1中所示方法得到的[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯(44.5g(净值)，167mmol，74％de)中加入5摩尔/升的氢氧化钠水溶液(180mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应溶液中加入甲苯(300mL)，并将该混合物冷却至10℃或更低，接着添加30％(w/v)柠檬酸水溶液(600mL)。除去水层，然后将有机层用水(300mL)洗涤。各水层用甲苯(300mL)进行再萃取。将有机层混合并浓缩，接着向残余物中加入MTBE(675mL)和(R)-苯乙胺(17.6g，145mmol)。将混合物在室温下搅拌约1小时，然后在60℃进一步搅拌1.5小时。然后，将反应混合物用1.5小时冷却至0℃，搅拌1小时，随后过滤结晶。将该晶体用冷的MTBE(90mL)洗涤，然后在减压下在40℃干燥，得到标题化合物(49.3g，82％，95.7％de)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ＝1.09(t，3H，J＝7.4Hz)，1.49(dd，1H，J＝12.6，7.4Hz)，1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，2.04(d，1H，16.6Hz)，2.14(dd，2H，J＝14.9，7.4Hz)，2.28(ddd，1H，J＝11.5，9.2，2.9Hz)，2.34(d，1H，J＝16.6Hz)，2.39(d，1H，J＝16.6Hz)，2.48(dd，1H，J＝16.6，8.0Hz)，2.81(五重峰，1H，J＝7.4Hz)，3.22(bs，1H)，4.40(dd，1H，J＝13.7，6.9Hz)，4.94(s，2H)，5.37(bs，1H)，7.36-7.46(m 5H)。
[实施例20]
苄基铵[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基] 乙酸盐
[式44]
向通过参考实施例1所示方法得到的[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯(5.19g(净值)，19.4mmol，74％de)中加入5mol/L的氢氧化钠水溶液(35mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应溶液冷却至0℃，然后向其中加入6mol/L盐酸(32mL)和乙酸乙酯(56mL)。除去水层，然后将有机层用饱和盐水(14mL)洗涤两次。将各水层用乙酸乙酯(56mL)进行再萃取。将有机层混合并浓缩，然后向残余物加入MTBE(75mL)和苄胺(1.6mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后进一步在0℃下搅拌3小时，随后过滤结晶。将该晶体用冷的MTBE(14mL)洗涤，然后在40℃在减压下干燥，得到的标题化合物(4.01g，62％，98.5％de，99.8％ee)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ＝1.09(t，3H，J＝7.4Hz)，1.49(dd，1H，J＝12.6，7.4Hz)，2.04(d，1H，J＝16.6Hz)，2.14(dd，2H，J＝14.9，7.4Hz)，2.28(ddd，1H，J＝11.5，9.2，2.9Hz)，2.34(d，1H，J＝16.6Hz)，2.39(d，1H，J 16.6Hz)，2.48(dd，1H，J＝16.6，8.0Hz)，2.81(五重峰，1H，J＝7.4Hz)，3.22(bs，1H)，4.08(s，2H)，4.94(s，2H)，5.37(bs，1H)，7.37-7.46(m 5H)。
[实施例21]
[(1RS，5SR，6SR)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯(外消旋体)
[式45]
[(1RS，5SR，6RS)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(63.9mg，0.209mmol)溶解在EtOH(0.8mL)中。向该溶液中加入2.0M的氢氧化钾的EtOH溶液(210μL，0.420mmol)。将混合物在70℃下加热搅拌6小时，然后通过加入1M盐酸(5mL)将反应终止，用DCM(5mL)萃取三次，将溶剂在减压下馏去，然后将残余物用PTLC(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，以澄清无色油的形式得到标题化合物(10.0mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.73(1H，dd，J＝12.2，7.6Hz)，2.05(1H，d，J＝16.8Hz)，2.14(2H，q，J＝7.6Hz)，2.52(1H，dd，J＝16.6，7.6Hz)，2.61(2H，s)，2.66-2.79(1H，m)，3.14(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.65-3.77(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.25(1H，s)。
[实施例22]
[(1RS，5SR，6SR)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸和[(1RS，5SR，6RS)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸(外消旋体)
[式46]
将[(1RS，5SR，6RS)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二甲酯(502.5mg，1.81mmol)溶解在EtOH(1.0mL)中。向该溶液中加入1.5M的氢氧化钾的EtOH溶液(1.21mL，1.82mmol)，将该混合物加热回流4小时。在冷却至室温后，加入2M氢氧化钾水溶液(1.81mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将乙醇在减压下馏去，接着用DCM(5mL)、然后用1M氢氧化钠水溶液萃取。通过添加浓盐酸将所得水层中和至酸性，接着用DCM(5mL)萃取三次。将溶剂在减压下馏去，以黄色油的形式得到产物(350.6mg)。该产物通过1H NMR和HPLC证实为[(1RS，5SR，6SR)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸和[(1RS，5SR，6RS)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸的混合物(84∶16)。
[(1RS，5SR，6SR)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.07(3H，t，J＝7.6Hz)，1.73(1H，dd，J＝12.6，7.6Hz)，2.05(1H，d，J＝17.2Hz)，2.14(2H，q，J＝7.2Hz)，2.52(1H，dd，J＝16.8，7.6Hz)，2.69(2H，s)，2.69-2.80(1H，m)，3.15(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.65-3.79(1H，m)，5.27(1H，s)，11.17(1H，brs)。
[(1RS，5SR，6RS)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.86(1H，dd，J＝12.6，8.0Hz)，2.00-2.23(3H，m)，2.53(1H，dd，J＝16.8，7.6Hz)，2.66-2.83(1H，m)，3.17(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.73(1H，s)，3.73-3.82(1H，m)，5.31(1H，s)，11.57(2H，brs)。
[实施例23]
环己基铵[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐
[式47]
将[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(34.16g，103.7mmol)溶解于EtOH(95mL)中。加热回流下，用8小时向该溶液滴加0.5M的氢氧化钾的EtOH(275mL，138mmol)溶液。冷却至室温后，过滤不溶物，并用EtOH(95mL)洗涤。向得到的溶液加入1M的氢氧化钾水溶液(95mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。在减压下馏去大约480mL的EtOH。加入水(160mL)后，将混合物用甲苯(160mL)洗涤。在0℃下向所得水层加入甲苯(160mL)和浓盐酸(20mL)，分离成水层和有机层并萃取。通过加入甲苯(160mL)对水层进行再萃取。将有机层合并，用饱和盐水(160mL)洗涤，接着将溶剂在减压下馏去。将所得的油(22.92g)溶解在甲苯(470mL)中。向该溶液中加入CyNH2(10.29g，103.7mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，然后过滤所得晶体，用甲苯(80mL)洗涤，并在40℃真空干燥，得到标题化合物(28.89g，92％，97.4％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，1.08-1.47(6H， m)，1.62(1H，d，J＝12.0Hz)，1.69(1H，dd，J＝12.6，7.6Hz)，1.69-1.86(2H，m)，1.93-2.20(5H，m)，2.45(2H，s)，2.39-2.56(1H，m)，2.66(1H，ddd，J＝13.7，9.0，2.4Hz)，2.92-3.16(2H，m)，3.57-3.72(1H，m)，5.28(1H，s)，7.30(2H，brs)。
(光学纯度的测定方法)
柱：CHIRALPAKAS-RH(Daicel，5μm，4.6mm×150mm)，40℃
检测波长：UV210nm
流动相：MeCN：10mM磷酸盐缓冲溶液(用磷酸在pH2制备)＝22∶78
测量时间：30分钟
流速：1.0mL/分钟
保留时间：
[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸：21.8分钟
[(1S，5R，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸：19.1分钟
[实施例24]
(1R)-1-苯乙铵[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐
[式48]
将[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(1.309g，4.153mmol，97.4％ee)溶解在EtOH(3.9mL)中。加热回流下，用7.5小时向该溶液中滴加0.5M的氢氧化钾的EtOH(10.8mL，5.40mmol)溶液。在冷却至室温后，过滤不溶物，并用乙醇(4mL)洗涤。向所得溶液加入1M的氢氧化钾水溶液(4.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。
在减压下馏去EtOH，并将残余物用甲苯(8mL)洗涤。在0℃下向所得的水层加入甲苯(8mL)和浓盐酸(1mL)以分离成水层和有机层并萃取。通过加入甲苯(8mL)对水层进行再萃取。将有机层合并，并用饱和盐水(8mL)洗涤。然后，将15.8124g的所得溶液(31.6992g)用于后续步骤。减压下将溶 剂馏去，将所得的油溶解于CH3CN(15mL)中。向该溶液加入(R)-苯乙胺(264μL，2.07mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃，过滤所得晶体，用CH3CN(5mL)洗涤，并在40℃下在真空中干燥，得到标题化合物(520.6mg，77％，98.2％ee)。
[实施例25]
[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2，0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁基铵盐
[式49]
向[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(100mg，0.487mmol，90％ee)的甲苯(1mL)溶液加入叔丁基胺(52μL，0.495mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得晶体，得到标题化合物(64.9％，97.8％ee值)。
[实施例26]
[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苄基铵盐
[式50]
将[(1R，5S，6R)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯(22.0mmol)的EtOH(16体积)溶液加热回流，将8M氢氧化钾水溶液(3.44mL)以5份每1小时添加1份。然后，将混合物加热回流8小时，冷却至室温。然后，将8M氢氧化钾水溶液(2.1mL)加入其中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压下将溶剂浓缩至18mL，并向残余物添加水(18mL)和甲苯(18mL)。将混合物冷却至0℃，然后通过加入浓盐酸(4.56g)中和至pH2.5，然后分离为水层和有机层并萃取。向得到的有机层加入甲苯(24mL)，并将该混合物冷却至10℃或更低，随后加入苄基胺(2.36g)。将溶剂减压浓缩到18mL。然后 向残余物添加甲苯(12mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得晶体，用甲苯(15mL)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到标题化合物(5.27g，76.6％，98.6％ee)。
1H-NMR(400MHz)，(CD3OD)：δ＝1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，1.73(1H，dd，J＝12.2，8.0Hz)，2.07(1H，d，J＝16.8Hz)，2.15(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41-2.55(3H，m)，2.58-2.67(1H，m)，3.06(1H，五重峰，J＝7.6Hz)，3.57-3.62(1H，m)，4.09(2H，s)，5.36(1H，s)，7.28-7.50(5H，m)。
[实施例27]
[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苄基铵盐
[式51]
向通过实施例1中所示方法得到的(2EZ)-3-乙氧基-2-[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]-3-氧代丙酸的粗产物(4.7g)中，加入乙醇(30mL)和氰化钠(1.4g，14.54mmol)，并将该混合物在25℃下搅拌46小时，然后回流5小时。将1N氢氧化钾水溶液(21.8mL)加入其中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过减压浓缩将溶剂馏去。向残余物添加水(12mL)和甲苯(8mL)用于分离成水层和有机层，并除去有机层。然后将甲苯(10mL)加入水层中，将该混合物冷却并通过加入6N盐酸调节至pH2.5。分离成水层和有机层后，除去水层，并且通过减压浓缩将溶剂馏去。然后，向残余物添加甲苯(16mL)和苄基胺(1.6g，14.54mmol)。在室温下搅拌5小时后，过滤结晶。然后，将晶体在40℃下减压干燥，以白色结晶的形式得到标题化合物(2.8g，58.9％)。
[实施例28]
[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苄基铵盐
[式52]
向通过实施例12的方法得到的[(1RS，5SR，6RS)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二乙酯的CPME溶液加入EtOH(390mL)，加热回流下，将8N氢氧化钾水溶液(6.9mL，55.07mmol)每小时添加1次总计5次。然后将混合物回流5小时，恢复至室温。
向该EtOH溶液中加入水(60mL)和8N的氢氧化钾水溶液(24mL)，并将该混合物在26至27℃下搅拌2小时，然后在40-45℃的外部温度减压浓缩成150mL。向残余物加入水(180mL)和甲苯(90mL)用于分离成水层和有机层，并除去有机层。
向得到的水溶液中加入甲苯(150mL)，并将该混合物冷却，通过在2至9℃下加入浓盐酸(42.5mL)调节为pH1.4。分离成水层和有机层后，除去水层，向残余物加入甲苯(300mL)和苄基胺(23.6g，220.28mmol)。接种后，将混合物在44至46℃下搅拌30分钟，然后在44至46℃下减压浓缩到300mL。在22至23℃搅拌过夜后，过滤结晶。将结晶在40℃减压干燥，以白色晶体的形式得到标题化合物(54.4g，79.2％由(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮计算)。
[实施例29]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
[式53]
将[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸环己基铵盐(6.00g，19.7mmol)溶解于甲苯(30mL)和1M盐酸(30mL)，分离成水 层和有机层并萃取。将得到的有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，然后将溶剂在减压下馏去，以红棕色油的形式得到[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(4.86g)。向其中加入8M氢氧化钾水溶液(3.7mL，29.6mmol)，28％氨水(16.6mL)和海绵镍(Kawaken NDHT-M3，2.05g)，并且将混合物在4巴的氢气压力下，在40℃下加热搅拌15小时，。在冷却到室温后，进行氮气置换，过滤海绵镍并用1M氢氧化钾水溶液(9mL)洗涤。向所获得的溶液(33.08g)的16.51g(相当于9.83mmol的[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸环己基铵盐)中，加入活性炭(Purified Shirasagi，0.300g)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。过滤活性炭，并用1M的氢氧化钾水溶液(4.0mL)洗涤。然后，将所得溶液冷却至0℃，通过加入浓盐酸(3.2mL)调节至pH6.6，进行搅拌。过滤所得晶体，用水(4.0mL)洗涤，然后在50℃真空干燥，以白色晶体的形式得到标题化合物(1.72g，77％)。
所得标题化合物的各种光谱数据与公开信息(专利文献5和6的描述)大致(结构可识别)一致。
[实施例30]
[(1RS，5SR，6RS)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二叔丁酯苯磺酸盐(外消旋体)
[式54]
向[(1RS，5SR，6RS)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]丙二酸二叔丁酯(20.6g)中，加入EtOH(85mL)和海绵镍(6.18g)，并在施加氢气压力(0.45MPa)下将该混合物加热至35℃，搅拌10小时。然后，将反应溶液冷却至室温并进行过滤以除去海绵镍。过滤器上的海绵镍用EtOH(60mL)洗涤，并将洗涤液与反应溶液合并。
浓缩该溶液后，向残余物加入甲苯(170mL)，并将混合物进一步浓缩。向残余物加入二异丙醚(100mL)和BsOH(7.35g)，将该混合物在室温下搅 拌约2小时，接着加入庚烷(100mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃，进一步搅拌1小时。对析出的晶体进行过滤并干燥，得到标题化合物(17.36g，64％)。
1H-NMR(500MHz)，(CDCl3)：δ＝1.07(t，3H，J＝7.4Hz)，1.40(s，9H)，1.44(s，9H)，1.95(d，1H，J＝16.6Hz)，2.05-2.17(m，3H)，2.25(ddd，1H，J＝11.5，8.0，2.3Hz)，2.39(dd，1H，J＝16.6，7.4Hz)，2.84(五重峰，1H，J＝7.4Hz)，3.20(brs，1H)，3.36(d，1H，J＝11.5Hz)，3.37(d，1H，J＝11.5Hz)，3.67(s，1H)，5.18(brs，1H)，7.33-7.38(m，3H)，7.89-7.93(m，2H)，8.27(s，3H)。
[实施例31]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
[式55]
将[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苄基铵(60g)通过在室温下添加MTBE(300mL)、水(127mL)和浓盐酸(23mL)而溶解。将该溶液静置，除去水层，得到有机层。向其中加入1.75mol/L氢氧化锂水溶液(约336mL)，直至反应溶液的pH变为10.0。将该混合物静置，然后除去有机层。向得到的水溶液中加入海绵钴(16g)，25％氨水(21.6mL)和20％的二甲基聚硅氧烷的MTBE溶液(0.3mL)，并将该混合物在施加氢气压力(0.45MPa)下加热至40℃，搅拌7.5小时。然后，将反应溶液冷却至室温并过滤以除去海绵钴。过滤器上的海绵钴用纯水(90mL)洗涤。
向得到的溶液中加入活性炭(1.5g)，并将该混合物搅拌0.5小时，过滤除去活性炭。过滤器上的活性炭用水(90mL)洗涤。将该溶液冷却至约0℃，通过用2.5小时滴加50％丙二酸水溶液(约42mL)调节至约pH6.0。过滤所得晶体，用冷却至约0℃的水(120mL)洗涤，并在50℃下在真空干燥过夜，以白色晶体的形式得到标题固体(36.19g，90.0％)。得到的标题化合物的各种光谱数据与公开信息(专利文献5和6中描述)大致(结构可识别)一致。
[实施例32]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
[式56]
将[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苄基铵盐(5.0g)通过在室温下添加MTBE(25mL)，水(10mL)和浓盐酸(1.94mL)而溶解，将该溶液静置，除去水层，得到有机层。将4mol/L的氢氧化锂水溶液(约6.0mL)和水(3mL)加入其中。将混合物搅拌并静置后，除去有机层。向得到的水溶液中加入海绵镍(1.25g)、25％氨水(3.6mL)和20％的二甲基聚硅氧烷的MTBE溶液(0.025mL)，在施加氢气压力(0.45MPa)下将该混合物加热至40℃并搅拌4小时。然后，将反应溶液冷却至室温并过滤以除去海绵镍。过滤器上的海绵镍用水(7.5mL)洗涤。
向得到的溶液中加入活性炭(0.125g)，并将该混合物搅拌0.5小时，过滤除去活性炭。过滤器上的活性炭用水(7.5mL)洗涤。将该溶液冷却至约0℃，用3小时滴加50％柠檬酸水溶液(约7.5mL)，调节至约pH6.0。过滤所得晶体，用冷却至约0℃的水(10mL)洗涤，并在50℃下真空干燥过夜，以白色晶体的形式得到标题化合物(2.90g，86.6％)。
[实施例33]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
[式57]
将[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苄基铵盐(40.0g)通过在室温下添加甲苯(200mL)和2mol/L的盐酸(100mL)而溶解。将溶液静置，除去水层，得到有机层。将10％盐水(约100mL)加入其中。将混合物搅拌并静置后，除去水层。向该溶液中加入水(100mL)，然后通过添加 8mol/L的氢氧化钾水溶液(约15.7mL)将该混合物调节至pH 10.0，并静置。然后除去有机层。
向该溶液中加入海绵钴(10g)、28％氨水(13mL)和2％的二甲基聚硅氧烷的甲苯溶液(2mL)，并将该混合物在施加氢气的压力(0.45MPa)下加热至40℃，并搅拌8小时。然后将反应溶液冷却至室温并过滤，以除去海绵钴。过滤器上的海绵钴用水(80mL)洗涤。向得到的溶液中加入活性炭(4g)，并将该混合物搅拌0.5小时，过滤除去活性炭。过滤器上的活性炭用水洗涤(60mL)。将该溶液通过添加浓盐酸(约32.7g)而调节至约pH 6.0。然后将氯化钾(55.0g)加入其中，将该混合物搅拌0.5小时，然后冷却至0℃。过滤所得晶体，用冷却至约0℃的20％盐水(80mL)洗涤，并在50℃下真空干燥过夜，以白色晶体的形式得到标题化合物(26.9g，含量：88.3％，基于含量的产率：88.7％)。
[实施例34]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
[式58]
向(R)-苯乙铵[(1R，5S，6S)-6-氰基-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐(35.9g，99.2mmol，95.7％de，99.2％ee)加入甲苯(120mL)和1mol/L盐酸(150mL)，并对该混合物进行搅拌。除去水层，然后将有机层用水(120mL)洗涤两次并浓缩。向得到的残余物中加入MTBE(150mL)和海绵镍(10.1g)，将该混合物在施加氢气压力(约4个大气压)下，在室温下搅拌3小时。向该反应溶液中加入2mol/L的氢氧化钾水溶液(72mL)，将混合物搅拌30分钟。然后将海绵镍滤出。将过滤的海绵镍用2mol/L的氢氧化钾水溶液(12mL)洗涤。将滤液和洗液合并，然后将有机层除去，得到水层，将有机层用2M的氢氧化钾水溶液进行再萃取。将合并的水层冷却，通过加入浓盐酸(约12mL)调节至pH7.5，然后在0℃下搅拌约3小时。过滤析出的晶体，用冰冷的水(24 mL)洗涤，然后在50℃下减压干燥，得到标题化合物(18.3g，88％，99.8％de)。
[实施例35]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐
[式59]
在0℃向MTBE(83mL)、丙酮(4.0mL)和水(0.98mL)的混合溶液中加入[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(4.07g，19.5mmol)，搅拌该混合物以制备浆料。向其中加入BsOH(3.08g，19.5mmol)的丙酮(10.1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加热至室温，并搅拌2小时。将反应混合物用1小时缓慢冷却至-10℃，搅拌2.5小时。过滤所得晶体，用冷却至0℃的丙酮(12mL)洗涤，然后在40℃下真空干燥，以白色晶体的形式得到标题化合物(6.44g，90.1％)。所得标题化合物的各种光谱数据与公开信息(专利文献5和6中描述)大致(结构可识别)一致。
(纯度测定方法-1)
柱：Cadenza CW-C18(Iimtakt，3μm，4.6mm×150mm)，40℃
检测波长：UV205nm
流动相：MeCN：5mM的碳酸氢铵水溶液＝10∶90-80∶20(梯度)
(0-12分钟：MeCN 10％，12-27分钟：MeCN 10→80％，27-45分钟：MeCN 80％，45-50分钟：MeCN 80→10％，50-60分钟：MeCN 10％，60分钟：停止)测量时间：60分钟
流速：1.0mL/分钟
注入样品的浓度：5mg/mL
样品注入量：2μL
保留时间：
标题化合物(以游离形式计)：12.5分钟
非对映体(化合物X)：13.5分钟
双键的位置异构体(化合物XII或XIII)：9.4分钟，9.6分钟，11.4分钟
(纯度测量方法-2)
柱：TSKgel ODS-IOOV(Tosoh，3μm，4.6mm×150mm)，40℃
检测波长：UV 215nm
流动相：MeCN：10mM磷酸盐缓冲溶液(pH6.4)/MeCN混合溶液(2∶8)＝0∶100-94∶6(梯度)(0-40分钟：MeCN 0→55％，40-40.1分钟：MeCN 55→94％，40.1-50分钟：MeCN94％，50分钟：停止)
测量时间：50分钟
流速：1.0mL/分钟
注入样品的浓度：5mg/mL
样品注射量：10μL
保留时间：
标题化合物(以游离形式计)：22.6分钟
非对映体(化合物X)：22.9分
双键的位置异构体(化合物XII或XIII)：21.3分钟，21.4分钟，22.2分钟
[实施例36]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐
[式60]
在约25℃向BsOH(5.29g)的水溶液(35mL)加入[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(7.00g)，将混合物加热到约50℃。确认结晶溶解后，用2.5小时将混合物冷却到约0℃，过滤结晶，用冷水 (21mL)洗涤，然后在55℃下真空干燥，以白色晶体的形式得到标题化合物(10.50g，85.4％)。
[实施例37]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐
[式61]
向[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(13.00g)加入CH3CN(195mL)和水(2.6mL)，并将混合物的温度调节至约20℃。然后，用约20分钟滴加BsOH(9.83g)的CH3CN(39mL)溶液。加入CH3CN(23.4mL)后，用2小时将混合物冷却到约0℃。过滤晶体，用冷的CH3CN(39mL)洗涤，然后在55℃真空干燥，以白色晶体的形式得到标题化合物(21.64g，94.8％)。
[实施例38]
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐
[式62]
向[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(13.00g)加入苯甲醚(130mL)，并将混合物的温度调节至20至25℃。然后用27分钟滴加BsOH(9.83g)的苯甲醚(26mL)溶液。加入苯甲醚(26mL)后，将混合物在20至25℃下搅拌2小时，用2小时冷却至3℃。过滤晶体，用冷至0℃的丙酮(39mL)洗涤，然后在55℃下真空干燥，以白色晶体的形式得到标题化合物(21.88g，95.9％)。
[实施例39][(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐
[式63]
向[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(13.00g)加入苯甲醚(130mL)，并将混合物的温度调节至20至25℃。然后，加入乙酸(10.66mL)，过滤不溶物并用3％的乙酸的苯甲醚溶液(10.66mL)洗涤。用40分钟向得到的溶液中滴加BsOH(9.83g)的苯甲醚(26mL)溶液。加入苯甲醚(6.5mL)后，将混合物在20至25℃下搅拌1小时，然后用2小时冷却至3℃，过滤晶体，用冷却至0℃的丙酮(39mL)洗涤，然后在55℃真空干燥，以白色晶体的形式得到标题化合物(21.58g，94.5％)。
[表2]
*基于实施例35中描述的纯度测试方法
**使用手性柱获得的分析值
[参考实施例1]
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯
[式64]
将叔丁醇钠(7.41g，77.1mmol)溶解于THF(50mL)中。将溶液冷却至10℃或更低。然后，分别向其中滴加EPE(17.3g，77.1mmol)和(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(10.0g，73.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中加入甲苯(85mL)和水(40mL)。除去水层，然后将有机层用水(20mL)洗涤两次并浓缩，以油的形式得到[(1R，5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸乙酯(14.4g，95％，E/Z＝7/3)。
将该油(13.0g)溶解在DMSO(60mL)中。在室温下向该溶液中加入DBU(8.96g，110mmol)和硝基甲烷(8.96g，147mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时，然后加入水(60mL)和甲苯(120mL)。除去水层，然后将有机层用水(60mL)洗涤两次并浓缩，得到标题化合物(6.4g，97％，非对映体比率：87∶13)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.08(t，2.6H，J＝7.4Hz)，1.09(t，0.39H，J＝7.4Hz)，1.27(t，2.6H，J 7.4Hz)，1.27(t，0.39H，J 7.4Hz)，1.54(dd，0.87H，J＝12.6，7.4Hz)，1.56(s，0.26H)，1.63(dd，0.13H，J＝12.6，7.4Hz)，2.06(d，1H，J＝16.6Hz)，2.12-2.16(m，2H)，2.30(ddd，0.87H，J＝11.5，9.2，2.9Hz)，2.49-2.54(m，1H)，2.57(s，1.7H)，2.77(d，0.26H，J＝4.6Hz)，2.88(五重峰，0.87H，J＝7.4Hz)，3.17(bs，0.13H)，3.23(bs，0.87H)，4.11-4.18(m，2H)，4.57(d，0.13H，J 12.6Hz)，4.65(d，0.13H，J＝12.6Hz)，4.78(d，0.87H，J＝11.5Hz)，4.85(d，0.87H，J＝11.5Hz)，5.25-5.26(m，0.87H)，5.36-5.37(m，0.13H)。
[参考实施例2]
[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(外消旋体)
[式65]
将氢化钠(16.2g，407mmol)加入到THF(500mL)，并将该混合物冷却至10℃或更低。分别向其中滴加EPE(90.5g，407mmol)和(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(50.0g，370mmol)。在滴加完成后，将混合物在室温下搅拌19小时，然后加入水(150mL)。除去水层，然后将有机层用饱和盐水(100mL)洗涤并浓缩。向残余物中进一步添加DMSO(200mL)，并将该混合物脱水和浓缩，以DMSO溶液的形式得到[(1RS，5SR)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸乙酯的粗产物(308.9g，E/Z＝75/25)。
在室温下向该DMSO溶液中加入DBU(111.8g，740mmol)和硝基甲烷(89.6g，1480mmol)。在60℃下将该混合物加热搅拌5小时，然后使其冷却，并将水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)加入其中。除去水层，然后将有机层用水(300mL)洗涤并浓缩，以油的形式得到[(1RS，5SR，6SR)-3-乙基-6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸乙酯(104.3g，71％de)。
将该油溶解在EtOH(100mL)中。向该溶液中加入5mol/L的氢氧化钠水溶液(250mL)，并将该混合物在30℃下搅拌2小时。向该反应溶液中加入甲苯(150mL)溶液，用于分离成水层和有机层。向分离的水层加入6mol/L的盐酸(220mL)和乙酸乙酯(200mL)。分离成水层和有机层后，将水层进一步用乙酸乙酯(200mL)再萃取。将有机层混合，并通过加入硫酸镁进行脱水，过滤，然后浓缩。将浓缩的残余物在5℃结晶，得到标题化合物的粗产物(89.2g)。在室温下将所得粗产物的40.0g等分试样在己烷∶乙酸乙酯＝10∶1的混合溶液(200mL)中悬浮，然后将该悬浮液在0℃下搅拌。1小时后，过滤悬浮液并用冷的己烷∶乙酸乙酯＝10∶1混合溶液(40mL)洗涤。干燥所得结晶，以晶体的形式得到标题化合物的单一非对映体(22.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(t，3H，J＝7.6Hz)，1.47-1.57(m2H)，2.06-2.17(m，3H)，2.27-2.33(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.66(s，2H)，， 2.88(五重峰，1H，J＝7.6Hz)，3.17(bs，1H)，4.78(d，1H，J＝11.5Hz)，4.86(d，1H，J＝1105Hz)，5.27-5.28(m，1H)。

Claims (17)

1.通式(I)和(I’)所示的化合物的混合物
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基；并且R3表示氰基或硝基甲基。
2.具有通式(I)和(I')所示化合物中的仅一者的构型的化合物
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基；且R3表示氰基或硝基甲基。
3.一种制备通式(Ia)所示的化合物和/或其对映体的方法，其包括
将式(II)所示的化合物和/或其对映体与氢氰酸的碱金属盐在溶剂中混合，以制备通式(Ia)所示的化合物和/或其对映体：
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基。
4.一种制备通式(Ib)所示的化合物和/或其对映体的方法，其包括
将式(II)所示的化合物和/或其对映体与硝基甲烷在碱存在下，在溶剂中混合，以制备通式(Ib)所示的化合物和/或其对映体：
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基。
5.一种制备通式(Ia)或(Ib)所示的化合物和/或其对映体的方法，其包括
从通式(III)所示的化合物和/或其对映体和通式(IV)所示的化合物，使用路易斯酸制备通式(II)所示的化合物和/或其对映体，然后通过权利要求3或4所述的方法从通式(II)所示的化合物和/或其对映体制备通式(Ia)或(Ib)所示的化合物和/或其对映体：
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团，或R1和R2彼此键合而形成亚异丙基。
6.一种制备通式(V)所示的化合物和/或其对映体的方法，其包括将式(I)所示的化合物和/或其对映体用碱在溶剂中进行处理：
其中R1和R2相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团；且R3表示氰基或硝基甲基。
7.用于分离通式(V)和通式(V’)所示的化合物的方法，其包括：通过权利要求6的方法制备通式(V)所示的化合物，以及使通式(V)所示的化合物和通式(V’)所示的化合物的混合物与光学活性有机胺形成盐：
其中R3表示氰基或硝基甲基。
8.一种制备通式(VI)所示的化合物的方法，其包括通过权利要求6的方法制备通式(V)所示的化合物，以及使所述式(V)所示的化合物与有机胺在溶剂的存在下形成盐：
其中R3表示氰基或硝基甲基。
9.根据权利要求8的制备通式(VI)所示的化合物的方法，其中R3是硝基甲基，所用的有机胺是光学活性有机胺，并且将该通式(V)所示的化合物的外消旋混合物光学拆分。
10.一种从通式(VI)所示的化合物制备通式(VII)所示的化合物的方法，其包括
通过权利要求8的方法制备通式(VI)所示的化合物，
通过盐解离将通式(VI)所示的化合物转化为通式(Ⅴ)所示的化合物，然后在金属催化剂的存在下，在溶剂中在氢气氛下，使通式(Ⅴ)所示的化合物进行还原反应以制备式(VII)所示的化合物，
其中R3表示氰基或硝基甲基。
11.根据权利要求10的制备式(VII)所示的化合物的方法，其中金属催化剂是海绵镍催化剂或海绵钴催化剂。
12.根据权利要求10或11的制备式(VII)所示的化合物的方法，其中R3是氰基。
13.根据权利要求10或11的制备式(VII)所示的化合物的方法，其中溶剂是水，并且通过加入碱金属的氢氧化物在碱性条件下进行还原反应。
14.根据权利要求10的制备式(VII)所示的化合物的方法，其中金属催化剂是海绵镍催化剂或海绵钴催化剂，
R3是氰基，
溶剂是水，并且
通过加入碱金属的氢氧化物在碱性条件下进行还原反应。
15.一种制备通式(VIII)所示的化合物的方法，其包括：通过权利要求10或11所述的方法制备式(VII)所示的化合物，以及将所述式(VII)所示的化合物与有机酸在溶剂的存在下形成盐：
16.根据权利要求15的制备通式(VIII)所示的化合物的方法，其中有机酸是苯磺酸。
17.根据权利要求15的方法，其包括：通过权利要求14所述的方法制备式(VII)所示的化合物，以及将所述式(VII)所示的化合物与苯磺酸在溶剂的存在下以形成盐，由此制备通式(VIII-a)所示的化合物：
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